Manejo de las alteraciones óseo- metabólicas en el ... · Anticalcineurinicos Disminución...

Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas en el trasplante renal

JV TorregrosaHospital Clínic. Barcelona

4º Congreso de la Sociedad Gallega de NefrologíaLugo, noviembre 2017

JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

• Mujer de 59 años que va a recibir un segundo trasplante renal de donante en muerte encefálica

• Antecedentes médicos relevantes:– LES a los 21 años. Recibió altas dosis esteroides– HD a los 39 años– A los 41 años, recibió TR donante muerte encefálica– Regreso a HD a los 56 años (Rechazo crónico)– PRA >50%– Amenorrea

Manejo de las alteraciones óseo-metabólicas post TR


• Medicación en diálisis:– Captores de fósforo (Ac. cálcico 500 mg/2 al dia y Sevelamer

800 mg en cada comida)– Cinacalcet 60 mg/dia

• En el momento del trasplante:– PTHi: 370 pg/ml– Ca: 9.1 mg/dL– P: 5.1 mg/dL– Fosfatasas alcalinas: 314 IU/L– 25(OH)D: 35 ng/ml

• Immunosupresion de inducción:– Timoglobulina, Tacrolimus, MMF and Steroids



• Clinicamente bien

• Analítica sanguínea:– Creatinina: 1.5 mg/dL– Ca: 10.4 mg/dL– P: 1.9 mg/dL– Fosfatasas alcalinas: 371 UI/L

• Rx dorso-lumbar:No fracturas

• DEXA– T-score columna lumbar: -2– T-score cuello femoral: -1,8– T-score radio: -1,9

A los 10 dias del TR



• Hipercalcemia

• Hipofosfatemia

• Pérdida de masa ósea. Fracturas


Alteraciones óseo-metabólicas más frecuentes post TR:

n: 201

Evenepoel P., et al. J Am Soc Nephrol 2009;

Evolución del balance mineral en los 3 m postrasplante


¿ Cómo esta la Calcemia post TR ?

7 % de pacientes con Ca corregido >10,3 mg/dl

■ NO hipercalcemia■ SÍ hipercalcemia

PORCENTAJE DE PACIENTES CON Y SIN HIPERCALCEMIA

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67.

¿ Cómo esta la Calcemia post TR ?


Evenepoel P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:665

Factores asociados con la hiperCa post TR

PTH pre RT


¿ Porqué se produce la hiperCalcemia post TR ?

9Barros X, Torregrosa JV. Transplantation 2012;94:

Cinacalcet pre-TR mayor incidencia de hiperCa postTR

Cinacalcet Without



10

Time

Perc

ent R

ebou

nd

0 100 200 300 4000

20

40

60

80 60 mg< 60 mg

Median survival 60 mg< 60 mg

Hazard RatioRatio95% CI of ratio

90.00Undefined

2.4051.140 to 5.073

Log-rank (Mantel-Cox) TestChi squaredfP valueP value summaryAre the survival curves sig different?

5.31310.0212*Yes

n: 156

Torregrosa JV, et al. Transp Proc 2009;41:2396-8.

A mayor dosis Cinacalcet pre-TR, mayor hiperCa postTR



PTHi POST-TRASPLANTE RENAL(según PTHi pre-TR)

Torregrosa JV, et al Transp Int 2011.JV Torregrosa. Hospital Clinic. BarcelonaJV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

¿ Persiste ?

Variación set-point de Ca

Torregrosa JV, et al Endocrine 2015;48:709-11. 2014. JV Torregrosa. Hospital Clinic. BarcelonaJV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

¿ Persiste ?

PTHi a los 12 meses del trasplante y enpre-trasplante con la PTH actual

LN PTH pretrasplante765432

LN P

TH

act

ua

l

7

6

5

4

3

2

1

R=0,236P<0,001

LN PTH 12 meses765432

LN P

TH

act

ua

l

7

6

5

4

3

2

1

R=0,495P<0,001

PTH a los 12 meses se correlaciona con PTH actual

PTH en el pre-trasplante se correlaciona con PTH actual


Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67

¿ Persiste ?

Correlación inversa entre Vitamina D (25OHD3 y 1,25OH2D3) y PTH

LN PTH7654321

LN V

IT 2

5O

HD

3

5

4

3

2

R=-0,23P<0,001

LN PTH7654321

LN V

it.

1,2

5(O

H)2

D3

5

4

3

2

R=-0,084P<0,05

Correlación entre niveles de PTH y 25 (OH) Vit. D

Correlación entre niveles de PTH y de 1,25 (OH) Vit. D


Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67

¿ Persiste ?

Consecuencias


-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0BASAL 6 MES 1 AÑO 2 AÑO

PTH>240PTH<240

Evolución DMO (z-score): HPT versus NO HPT

n=337

Descenso persistente de la DMO

Torregrosa JV, et al. Nephrol Dial Transplant 1995;10:111-3.JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Calcificaciones túbulo-intersticialesCalcificaciones túbulo-intersticiales

Peng LW, et al. Am J Med 2007JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Calcificación tubular (HE x400)1

Personal data

Calcificaciones túbulo-intersticialesCalcificaciones túbulo-intersticiales


Calcificación ureteralCalcificación ureteral

Personal data


Fuster D, Monegal A, Torregrosa JV. Kidney Int 2006;70:1533

Brown tumorBrown tumor


21

- Conducta expectante

- Calcimiméticos (Cinacalcet)

- Paratiroidectomia

Posibilidades de manejo de la hiperCa post TR


Manejo hiperCa post TR

Conducta expectante, excepto:

• HiperCa > 11 mg/dL

• HiperCa > 10,5 mg/dL más de 6 meses

• HiperCa sintomática

Torregrosa JV. Protocolos SNiTR 2014. ISBN 978-84-16269-00-6.JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

23



- Paratiroidectomia



Torregrosa JV, et al. Nephrology 2014;19:84-93

% change at 6 months Valor p

Ca 11,1-10,19,0% <0,0001

iPTH -23,0% 0,0005

P 11,1% <0,0001


2,02,53,03,54,04,55,05,56,06,57,07,58,0

120

160

200

240

280

320

PTHi

P

8.07.57.0

6.05.55.04.5

3.53.02.52.0

0 1 3 6 12 18 24 30 362

2,53

3,54

4,55

5,56

6,57

7,58

8,59

9,510

10,511

11,5

meses

Evolución Ca/P/iPTH

Ca

iPTH

P

11.511.010.510.09.59.08.58.07.57.06.56.05.55.04.54.03.53.02.52.0 80

120

160

200

240

280

440

360

320

400

Cinacalcet controla hiperCa



Evenepoel P, et al. Am J Transplant 2014;14:2545-55.

Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study


Cinacalcet controla hiperCa


Serum Calcium and Dose of Cinacalcet

9,29,49,69,810

10,210,410,610,8

1111,2

0 3 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Time (months) on Cinacalcet

0

10

20

30

40

50

60

Cin

acal

cet(

mg/

day)

Serum calcium Mean dose of Cinacalcet

Cal

cium

(mg/

dL)

Paschoalin RP, Torregrosa JV. Transp Proc 2012;44:2588-9.

Long-term follow-up



Cinacalcet controla hiperCa a largo plazo


¿Cinacalcetpara

siempre ?

28

Ca > 10,5 mg/dL & iPTH > 120 pg/mL

Cinacalcet 30 mg/dia

Ca > 10,2 mg/dL: Aumento dosis

Ca < 10,2 mg/dL: Mantener dosis

60 mg/dia:Reducir 30 mg/dia

Ca < 10,2 mg/dLSTOP

Ca > 10,2 mg/dL: Re-iniciar o aumentar dosis

30 mg/diaSTOP

Ca > 10,2 mg/dL: Paratiroidectomia

6 meses6 meses

6 meses

6 meses

6 meses

6 meses

6 meses6 meses

Torregrosa JV, Barros X. Nefrologia 2013;33:751-7JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Algoritmo manejo hiperCa postTR

29



- Paratiroidectomia



0,00

0,50

1,00

1,50

2,00

2,50

3,00

3,50

Baseline 3m 6m 12m

CinalcalcetParathyroidectomy

Mayor descenso Ca con PTx

Normocalcemia (12 months): 67% Cinacalcet and 100% Parathyroidectomy (p=0.04)

p=0.3p=0.1 p= 0.04 p= 0.06

mm

ol/L

Cruzado JM, Torregrosa JV, et al J Am Soc Nephrol 2016;27:2487-94

In parathyroidectomy group : - Hypocalcemia (n=40%) (10% requiring hospitalization )-Transient dysphonia (n=2)

Randomized Study Comparing Parathyroidectomy Versus Cinacalcet



0

10

20

30

40

50

60

70

Baseline 3m 6m 12m


Mayor descenso de PTH con PTx

p=0.22

p=0.02 p= 0.001p= 0.001

pmol

/L





0,00

0,20

0,40

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

1,60

1,80

Baseline 3m 6m 12m


Mayor incremento de P con PTx

p=0.9

p=0.01 p= 0.001p= 0.01

mm

ol/L





Fernandes G, et al. Clinics 2011;66:431

Aumento de creatinina trás paratiroidectomia

n: 19



Yang RL, et al.Transplantation 2012;94:70-6



Paratiroidectomia CinacalcetVentaja Inconveniente Ventaja Inconveniente

Buen controlhiperCa

-Puede disminuir FG-Riesgo hipoCa-Riesgo quirurg

-Recidiva

Control Ca

Seguro

Reducción tamaño gland.?

Tolerancia

Necesidad trat. persistente



Torregrosa JV. Personal design

• Hipercalcemia

• Hipofosfatemia




n: 201

Evenepoel P., et al. J Am Soc Nephrol 2009;

Evolución del balance mineral en los 3 m postrasplante

Fosfatemia post TR


38Barros X, Torregrosa JV, et al Transplantation 2012;94:830-6


Fosfatemia post TR

FGF23 preTR condiciona mayor hipoP postTR precozPTH la condiciona a más largo plazo

Estadio I/IIN = 136

Estadio IIIN = 375

Estadio IVN = 198

Estadio VN = 17

Porc

enta

je d

e pa

cien

tes

(%)

■ <2,5■ 2,5 a 4,5■ >4,5

Torres A, Torregrosa JV, et al. Nefrologia 2016;36:255-67.JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Fosfatemia post TR

HipoP se relaciona con función renal(a mejor funcion renal más % hipoP)

Fósforo post TR y apoptosis osteoblastos

1

1,5

2

2,5

3

3,5

No apoptosis Apoptosis

P < 0.01

0

Rojas E, et al Kidney Int 2003;63:1915-23.

0,5P (mg/dl)


Fosfatemia post TR

2,62

3,37

2

2,4

2,8

3,2

3,6

4

Baseline P supplements

serum phosphate (mg/dl)

132

172

100

120

140

160

180

200


PTH (pg/ml)

40,5

33,8

25

35

45


1,25(OH)2D (pg/ml)

Caravaca F et al Nephrol Dial Transpl 1998;13:2605-2611

La administración oral de P no es lo más aconsejable

Fosfatemia post TR


Evenepoel P et al. AJT 2014;14:2545-55

Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, phase III study

Fosfatemia post TR


Cinacalcet mejora hipoP

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Fosfatemia

Basal6 mes

30 mg / dia

Torregrosa JV, et al. J Nephrol (submitted)

n = 27

Cinacalcet mejora hipoP


Fosfatemia post TR

• Hipercalcemia

• Hipofosfatemia




Torax costillas 7%

Colum Dorsal4%

Colum Lumbar 4%

MsSs31%

MsIs54%

Local. Fx oseas

Torax costillas Colum Dorsal Colum Lumbar MsSs MsIs

Lumbar spine

Torregrosa JV, et al. Endocrinology 2017 (accepted)

Fracturas (12%) (n=1001)


Fracturas postTR


Prednisona(altas dosis)

DisminuyeFormación ósea

Anticalcineurinicos

Disminución Calcitriol

Aumento PTH

AumentaResorción ósea

DESACOPLAMIENTO

HPT2

HipoP

FGF-23

Fisiopatología de la disminución de la masa ósea posTR

Torregrosa JV. Personal design

Torregrosa JV, et al. Endocrinology 2017 (accepted)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

Deficiente 17,2 % Insuficiente 65,7 % Suficiente 16,9 %

Sufficient: 16,9%


Fracturas postTR

Correlación positiva de vit. D y fracturas

Alternativas de tratamiento


Vitamina D + CaFármacos antiresortivos

- Bifosfonatos- Denosumab

Fracturas postTR

3 Meses 6 Meses

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 6 Meses

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 3 Meses

De Sevaux RG, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1608

Lumbar spine(% change from basal)

Femoral neck(% change from basal)

p=0.02 p<0.001

N=65N=46

No Treatment (n=36)1 OH-D3: 0.25 mcg/day + 1 gr Ca (n=65)

BMD (Alfacalcidol / Placebo)

Vitamina D + Ca


Placebo

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

3 Months

12 Months

Calcitriol

BMD Change (%)(Lumbar spine)

Torres A, et al. Kidney Int 2004;65:705

BMD Lumbar spine (Calcitriol / Placebo)

Vitamina D + Ca


Calcitriol

Placebo

-3.0

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

1.0

3 months

12 monthsBMD Change (%)(Proximal Femur)

P=0.025

P=0.03

BMD Femoral neck (Calcitriol / Placebo)

Torres A, et al. Kidney Int 2004;65:705

Vitamina D + Ca


JV Torregrosa. Hospital Clinic. BarcelonaVersele EB, et al. Transplant Int 2016;29:153.164.

Densidad mineral ósea (Columna lumbar -12 meses)

Mejoría de la DMO

Bifosfonatos en TR


Mejoría de la DMO

Bifosfonatos en TR

Densidad mineral ósea (Cuello femoral -12 meses)


Menor número de fracturas

Bifosfonatos en TR

Fracturas vertebrales (12 meses)

0

5

10

15

20

25

Bisphosphonates Placebo

Lumbar spine Hip

Fracturas en pacientes de riesgo(% 5 años)

-1,6

-1,5

-1,4

-1,3

-1,2

-1,1

-1Bifosfonatos Placebo

t-score % fractures

Torregrosa JV. Personal dataJV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Bifosfonatos en TR


Bifosfonatos en TR

Episodios de rechazo agudo (confirmados por biopsia)

Menor número rechazos agudos

Effect of Twice‐Yearly Denosumab on Prevention of Bone Mineral Density Loss in De Novo Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial

Bonani M, et al. Am Journal Transplant 2016;6:1882-91.JV Torregrosa. Hospital Clinic. Barcelona

Denosumab

Densidad mineral ósea Franca mejoria en columna lumbar y cuello femoral


¿Y como lo hacemos?


Factores riesgo fracturaNO

Esteroides

Calcitriol 0.5 mcg/ 48hó

Alfa-calcidol 1 mcg/ 48h+

Calcio 0,5 gr /dia

No esteroides

No tratamiento

Adaptado de Torregrosa JV, et al. Nefrologia. 2011;31 Suppl 1:3-32

Algoritmo de manejo de la prevención de pérdida de masa ósea postrasplante renal.

JV Torregrosa. Hospital Clinic. BarcelonaAdaptado de Torregrosa JV, et al. Nefrologia. 2011;31 Suppl 1:3-32

No osteoporosis

DEXA basal

Calcitriol 0.5 mcg/ 48hó

Alfa-calcidol 1 mcg/ 48h+

Calcio 0,5 gr /dia

Osteoporosis(PTHi > 60 pg/ml)

Bifosfonatos:Risedronato oral mensualAlendronato oral mensualPamidronato iv 60 mg x 2Ibandronato iv 3 mg x 2

Denosumab

Factores riesgo fracturaSI

Mujer > 60 añosFracturas previasEsteroides previosPTH > 500 ó PTHi < 50 pg/mRecibirá altas dosis estero

Algoritmo de manejo de la prevención de pérdida de masa ósea postrasplante renal

Mensajes,


- Depende severidad HPT2º- Consecuencia negativas sobre hueso e inj- Manejo: Mantener valores adecuado

Cinacalcet y si fracasa PTx

Hipercalcemia:

Hipofosfatemia:

- Depende de FGF-23 y PTH y de la función- Manejo: evitar altas dosis P oral, Cinacalc


Mensajes,


- Prevalencia entre 10-15% (sobre todo fra- Prevención-Importante mantener valores adecuado-Controlar PTH-Evitar altas dosis de esteroides-Emplear fármacos antiresortivos

Pérdida masa ósea - Fracturas:


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