Manejo del niño con enfermedad reumática

Santiago de Compostela22 de Febrero de 2007

Datos clínicos sugestivos de enfermedad reumática

¿Estamos ante una enfermedad reumática?

¿De qué enfermedad se trata? Precisión del grupo al que pertenece.

Clasificación de la enfermedades reumáticas infantiles

Artritis idiopática juvenilPatología infecciosa osteoarticular: artritis séptica y osteomielitisFiebre reumática y artritis postestreptocócicaColagenosis: LES, esclerosis sistémica, dermatomiositisjuvenil, EMTC.Vasculitis: Schönlein-Henoch, Kawasaki, Behçet, PAN…Elastopatías. Síndrome de hiperlaxitud ligamentaria.Fibromialgia. Síndrome de fatiga crónicaSíndromes de fiebre periódica en niñosDolores del crecimiento (?)Manifest. reumatológicas de enfermedad neoplásica

Lo más importante…la historia

Acontecimientos precedentes: traumatismos, infecciones, diarreas, inf. urinarias, inmunizaciones…Antec. familiares de enfermedades reumáticasArtralgia vs artritisCcas. de la manifest articular: migratoria, persistente, intermitente, duración Ccas. / localización del dolorManifest. de entesopatíaManifest. cutáneas y oculares¿Fiebre? ¿Características?

Tipos de tumefacción articular:-de tejidos periarticulares-engrosamiento sinovial-derrame articular-aumento de tamaño óseo

Alt. cutáneas:-exantemas-Raynaud, lívedo reticularis-psoriasis-Gottrom, heliotropo-esclerosis cutánea-paniculitis / eritema nodoso-exantema del KawasakiExploración ocular, incluso sin sintomatología

¿Papel del Laboratorio?

Desterrar el concepto de “pruebas reumáticas” (VSG, PCR y ASLO) y situarlo en su correcto lugar

Pruebas inmunológicasFactor reumatoideAnticuerpos antinucleares y contra otros autoantígenos Estudios del sistema del complementoTipaje HLA

Estudio del líquido sinovial

Valor de títulos ASLO

Prueba más específica de infección estreptocócica, después del aislamiento del germen por cultivo.

Más significativa la demostración de aumento progresivo en determinaciones repetidas.

La suma de dolor articular y aumento de ASLO no permite hacer diagnóstico de “reumatismo” ni de fiebre reumática.

Utilidad de VSG y PCR

Grado de actividad inflamatoria de un proceso.

Respuesta al tratamiento.

Aparición de complicaciones (infecciones, vasculitis, etc)

Elevada en 1/3 de pacientes con AIJ.

Grado de actividad inflamatoria de un proceso.

Respuesta al tratamiento.

Aparición de complicaciones (infecciones, vasculitis, etc)

Aumenta a las pocas horas de iniciada la inflamación o daño tisular y se normaliza rápidamente cuando cesan

Elevadas en procesos inflamatorios (reumáticos o no), infecciones y neoplasias

VSG PCR

núcleo celular (ANA)

extractables del núcleo celular (ENA).

citoplasma del neutrófilo (ANCA)

fosfolípidos

citoesqueleto

células endoteliales

matriz extracelular

inmunoglobulinas (p.e. factor reumatoide)

Grandes grupos de autoantígenos

Factor reumatoide

• El más frecuente es el de isotipo IgM (IgM contra fracción constante de IgG).

• Reacción de látex más sensible que Waaler-Rose. Cuantificación con nefelometría y ELISA.

• Sólo es útil para diferenciar AIJ poliarticular en FR positiva o negativa.

• Se asocia a presencia de hipergammaglobulinemia e hipocomplementemia.

• Se puede dar en LES (25%), AIJ (10%), Sjögren (80-90%) y otros.

• No se sabe el porcentaje de positividad en niños sanos de la población general.

Sistema del complemento

• Se suelen medir niveles de C3, C4 y CH50.• Niveles disminuidos orientan a procesos mediados o con

participación de inmunocomplejos: LES, vasculitis,crioglobulinemia, etc

• Sus niveles orientan sobre la actividad de estos procesos.

• Los resultados deben valorarse en función del contexto clínico-biológico del paciente.

Autoantígenos en el núcleo celular

ANA. Antígenos nucleares. Los antígenos son moléculas de ADN, de ARN unidas o no a proteínas. Los epitopospuede estar en el ADN de cadena simple o doble, en histonas, componentes de la cromatina, partículas de RNP, etc. Positivos en 30-70% de AIJ

ENA. Antígenos nucleares extractables. Moléculas extraíbles de componentes celulares por ser solubles en suero fisiológico. En realidad son componentes solubles de toda la célula y la mayoría de los auto antígenos están en el núcleo.

Estos autoanticuerpos se detectan por inmunofluorescencia sobre un sustrato de células.

Actualmente se emplea mayoritariamente la línea celular Hep-2

Hep-2 línea celular establecida de epitelioma de laringe, con gran núcleo y nucleolo

La preparación Hep-2 debe incluir células en todas las fases mitóticas, para diferenciar autoanticuerpos reactivos a proteínas asociadas a la cromatina.

Antes de usaban cortes de hígado de rata

Patrones de fluorescenicasobre células Hep-2

Patrón moteado

Patrón homogéneo

Varios patrones de fluorescencia sobre células Hep-2

Varios patrones de fluorescencia sobre células Hep-2

Patrones nucleares de fluorescencia (ANA )Patrón de fluorescencia

Auto antígenos

Homogéneo ADN cadena simple y doble. Histonas

Moteado

SmU1-RNPRo (SS-A)La (SS-B)PCNA (proliferating cell nuclear antigen)

Nucleolar ARN polimerasa I (nucleolo moteado en el centro)

Moteado grueso, muy común

Moteado fino, muy común

Patrón de fluorescencia Enfermedades asociadas mas comunes

Homogéneo Lupus eritematoso, artritis reumatoidea,

MoteadoLupus (moteado grueso)Lupus, Sjögren, Esclerodermia (moteado fino a muy fino)

Nucleolar PM-Scl, Esclerodermia

Patrones nucleares de fluorescencia (ANA )

Ante una sospecha clínica de enfermedad autoinmune debe realizarse la determinación de ANA por IFI.

Si resulta positiva conviene emplear otra técnica que pueda identificar el antígeno.

ELISA. Permite identificar la especificidad del autoanticuerpo y cuantificarlo . Puede haber problemas con la pureza de los preparados.

INMUNOBLOT. Permite identificar con más seguridad el autoantígeno. Es una técnica complicada.

Anticuerpos anti ADN

• pueden aparecer anticuerpos contra una hebra (ssDNA, desnaturalizado) o las dos (ds-DNA, nativo).

• los anticuerpos anti ds DNA son de gran valor en lupus, los ss DNA no son específicos aparecen en muchas enf. autoinmnes

núcleo

cinetoplastoflagelo

Mitocondria delflagelo

Investigación de anticuerpos anti-DNA nativo (IFI)

Lectura positiva:-Fluorescencia clara del cinetoplasto solo o el cinetoplasto y el núcleo-Si el suero es positivo se hacen diluciones para encontrar el título

IFI sobre Crithidia Luciliae

También detectables con RIA y ELISA

pueden dar información adicional en subtipos de lupus

lupus inducido por fármacos (anticuerpos antihistonas+ anti ssDNA)

Anticuerpos anti HISTONAS

ANTICUERPOS ANTI ANTÍGENOS NUCLEARES EXTRAÍBLES (ENA)

Son componentes nucleares y citoplasmáticos solubles:

ARN polimerasa I, II y III

topoisomerasa

proteínas asociadas al ARN nuclear pequeño (snRNP; smallnuclear RNP)

antigeno patología asociada% pacientes que presentan

autoanticuerposSm Lupus 15-25 (muy específico)

U1 snRNP Lupus, Enf. Mix. Tej. Conec. 95; 23

rRNP Lupus (asociado a síndrome psicótico) 25

SSA Lupus, síndrome de Sjögren 40; 85

SSB Lupus, síndrome de Sjögren 50; 45

Scl-70 Esclerodermia 77

PM-1 Solapamiento esclerodermia polimiositis 67

Ku Solapamiento esclerodermia polimiositis 55

Mi-1 Dermatomiositis, lupus 10; 10

Mi-2 Dermatomiositis, polimiositis 10; 20

Jo-1 Polimiositis, dermatomiositis, lupus 65; 7; 3

PCNA Lupus 5 (muy específico)

Antígenos nucleares extractables (ENA)

Scl-70. Proteína básica no histona (ADN topoisomerasa I. Detectada en 70% pacientes con esclerosis sistémica con afectación cutánea difusa y 10%-15% limitada. Se asocia con desarrollo de esclerodermia difusa y enf. intersticial pulmonar.

Centrómero. Proteína centromérica (19 kD). En eslcerosis sistémica cutánea limitada (70-85%) y formas cutáneas difusas (10-30%). Se asocia a manifestaciones del CREST e hipertensión pulmonar

Proteínas no histonas asociadas a ADN

Sm. Los autoanticuerpos reconocen los complejos snRNP; está compuesto por cuatro proteínas B (28 kD), B’ (29 kD), D (19 kD) y E (13 kD). Son marcadores especificos de LES (pero sólo en un 15 –20% de los pacientes diagnosticados).

U1RNP. Los autoanticuerpos reconocen el mismo complejo snRNP que Sm pero el epitopo no es el mismo. Son característicos de la EMTC, pero también con LES y otras EITC.

Proteínas no histonas asociadas al ARN

Ro / SSA. Reconocen isoformas de dos proteínas diferentes de 52 y 60 kD. Se detectan sobre todo en LES y Sjögren primario. Característicos del lupus neonatal y del lupus cutáneo subagudo. Se asocian a mayor fotosensibilidad, citopenias, vasculitis y lesiones neurológicas.

La / SSB es una ribonucleoproteína, fosfoproteínade 50 kD. Suelen aparecer junto al Ro/SSA.

Proteínas no histonas asociadas al ARN

AMBOS SE ASOCIAN A LUPUS NEONATAL

PM-1. Proteína nuclear, resistente a ácidos, calor y sensible a tripsina. No está caracterizada. Vinculada a polimiositis

Ku. Proteína nuclear ácida de alto peso molecular. Es un componente de 75 kD de un complejo con actividad proteína quinasa dependiente de ADN, que interviene en la fosforilación de varios factores de transcripción. Vinculada a cuadros de solapamiento esclerodermia-polimiositis.

Mi-1 y Mi-2. La identificación de los antígenos proviene del mismo paciente (Mi). Mi-1 proteína nuclear básica de 150 kD con una subunidad de 75 kD. Mi-2 es un complejo proteico nuclear con una subunidad mayor de 218 kD; se supone implicado en la reparación de ADN por escisión de nucléotidos. Los autoanticuerposanti Mi-2 se consideran específicos para polimiositis.

Jo-1. Histidil tRNA sintetasa, implicada en la traducción uniendo histidina a su correspondiente ARN de transferencia. En el 20-30% de pacientes con dermatomiositis-polimiositis y se asocian a enf. pulmonar intersticial, artritis y Raynaud.

PCNA. (proliferating cell nuclear antigen)Proteína de 34 kD existe como homo trímero. Su expresión aumenta en las fases G1 y S del ciclo celular. Se une a ADN polimerasa δ para la replicación y reparación de ADN. Interactúa con otro conjunto de proteínas involucradas en la replicación (topoisomerasa I, ADN metil transferasa, p21) que se llama complejo PCNA

Utilidad de tipificar el HLA-B27

Es la única tipificación de HLA con utilidad práctica en la actualidad.5-10% de la población son positivos.Sólo 5% de los positivos desarrollan EA. El porcentaje aumenta a 20% si tienen antecedente de un pariente de primer grado con la enfermedad.Útil en: 1) casos dudosos de EA, A. reactiva o Reiter; 2) lumbalgia de ritmo inflamatorio con Rx de sacroilíacasnormales; 3)pacientes con mono u oligoartritis en miembros inferiores de etiología no filiada; 4) uveítis anterior aguda.

Examen del líquido sinovial

-Ayuda a diferenciar si estamos ante un proceso de tipo degenerativo, inflama-torio, séptico o hemorrágico.

-Demostrar la presencia de microcristales (no habitual en niños).

Capilaroscopia-Raynaud-Livedo reticularis-Acrocianosis-Esclerosis sistémica-Dermatomiositis

Artritis idiopática juvenil. Concepto

Inflamación crónica de la sinovial articular que debe permanecer al menos 6 semanas, de causa desconocida, que comienza antes de los 16 años.

La más frecuente en reumatología pediátrica, con expresión clínica variable, puede dejar limitaciones, deformidades, y tener síntomas extra-articulares.

A C J Artritis Crónica Juvenil (Europa)

A R J Artritis Reumatoidea Juvenil (Estados Unidos)

A I J Artritis Idiopática Juvenil

(todos a partir del 2002; Durban)

Romicka AM.[Classification criteria and clinical picture of juvenile idiopathic arthritis]Pol Merkuriusz Lek2002 Feb;12(68):157-9}The terms juvenile chronic arthritis and juvenile rheumatoid arthritis--have been replaced by juvenile idiopathic arthritis (JIA). The term JIA was adapted to indicate a childhood onset (before the 16th. birthday) characterized primarily by arthritis lasting for at least 6 weeks, and the cause haven't been found so far.

Comparación de los criterios de clasificación de las artritis crónicas en la infancia

ACR ARJ EULAR ACJ ILAR AIJ 2002

Artritis sistémica Artritis sistémica Artritis sistémica

Artritis pauciarticular Artritis pauciarticular Oligoartritis

Persistente

Extendida

Artritis poliarticular Artritis poliarticular Poliartritis (FR-positivo)

ARJ ( FR- positivo) Poliartritis (FR-negativo)

Espondiloartropatías Artritis psoriásica

Entesitis relacionada artritisArtritis indiferenciadas

¿ES UNA SOLA ENFERMEDAD?

¿SON FORMAS VARIABLES DE PRESENTACIÓN Y

EVOLUCIÓN?

¿VARIAS ENFERMEDADES DE CAUSA DIFERENTE ?

Artritis idiopática juvenil. Epidemiología

Incidencia variable : 10 por 100.000 niños por año (EEUU, Francia, Inglaterra y otros)

Prevalencia 100 pacientes por 100.000 niños.

Más frecuente en niñas: relación 7/1

A cualquier edad

Dos picos de mayor frecuencia: 2 años y después de los 9 años

ARTRITIS IDIOPÁTICA JUVENIL

Factores genéticos:HLATRCCitocinasIgsApoptosis

Factores psiconeuro-Endocrinos:Stress,Depresión, hormonas,neurotrasmisores

Factores ambien-tales:Virus,bacterias,hongos,SuperAg,HSP.

Factores inmunoló-

gicos:

citocinas,

Linf Th1,Th2,Th3

linf γ y λ

Artritis idiopática juvenil. Genética

DRB1*08-DQA1*0401-DQB1*0402;DRB1*11-DQA1*05- DQB1*03;DRB1*1301-DQA1*01-DQB1*06,

MAYORRIESGO

3 HAPLOTIPOS

DRB1*04-DQA1*03-DQB1*03 MENOR RIESGO

1 HAPLOTIPO

Artritis sistémica (6 primeros meses)

Asociada/precedida por fiebre diaria, al menos 2 semanas, objetivada 3 días.Nº articulaciones afectadas variableAsociada al menos a:

Rash eritematoso evanescenteHepatoesplenomegaliaAdenopatíasSerositis

Oligoartritis (6 primeros meses)

Persistente: no afecta a más de 4 articulaciones a lo largo de la enfermedad.

Extendida: afecta a 5 o más articulaciones diferentes después de los primeros seis meses del diagnóstico de la enfermedad.

Puede cursar con iridociclitis

Exclusiones:

-Familiares 1º o 2º grado con psoriasis

-Enf. relacionadas con B27

-Varones B27+ y más de 8 añosal inicio de los síntomas

-Factor reumatoide positivo

Síntomas sistémicos

Poliartritis (6 primeros meses)

Poliartritis factor reumatoide negativo:-Cualquier edad -Artritis pequeñas articulaciones, fiebre, anorexiaafecta el crecimiento. ANA + 25%.

Poliartritis factor reumatoide positivo (2 det, int. mín 3 meses):Niñas más de 8 años de edad, artritis simétrica, nódulos subcutáneos.

AIJ

poliarticular

Exclusión:Pac. con síntomas sistémicos

Artritis psoriásica

-Representa el 2 al 15 % de todos los casos de AIJ.

-Artritis más psoriasis, o artritis y al menos 2 de los siguientes puntos a) dactilitis b) historia familiar de psoriasis en parientes de primer

gradoc) punteado ungueal u onicolisis.

Artritis y entesitis

Artritis y entesitis (síndrome SEA): artritis y entesitis o bien artritis o entesitis con al menos 2 de los siguientes datos:

-Dolor a nivel de las sacroilíacas-Raquialgia de tipo inflamatorio -Presencia de B27 -APF de primer/segundo grado con enfermedad asociada a B27-Uveítis anterior -Inicio de artritis en varón mayor de 8 años

Artritis indiferenciada: de causa desconocida, durando al menos 6 semanas y que no cumple criterios de ninguna de las otras categorías o cumplen de más de una

Lupus eritematoso

Esclerosis sistémica

CREST

Dermatomiositis infantil

Vasculitis-Vasculitis leucocitoclástica-Schönlein-Henoch-Otras

Enfermedad de Behçet

Kawasaki

Paniculitis / Eritema nodoso

-Tuberculosis- Inf. estreptocócica- Otros agentes infecciosos - Medicamentos- Sarcoidosis- Enf. inflamatoria intestinal- Tumores (leucemia, linfoma)- Déficit alfa-1 antitripsina- Enf. Behçet- Paniculitis lúpica- PAN cutánea

Síndromes de hipermovilidad

Dolor de espalda-Trastornos alineamiento-Scheuerman-Hipermovilidad-Espondiloartritis

Coxalgia

-Perthes-Sinovitis transitoria-Infección-Artropatía inflamatoria-Epifisiolisis

Artritis de origen infeccioso

Vacunación en el niño con enfermedad reumática

Los datos sobre la posibilidad de que las vacunaciones puedan desencadenar o exacerbar una enfermedad reumática crónica son controvertidos.Hay un estudio sobre relación de inmunización contra la gripe y artritis en niños (Malleson et al) que no encuentra exacerbación con la vacunación y muestra respuesta de anticuerpos satisfactoria incluso en los que tomaban corticoides.Los niños recibiendo tratamiento prolongado con salicitatos/AINEs y todos los niños con LES, dermatomiositis con disminución significativa de fuerza, esclerosis sistémica con afectación cardiopulmonar o renal o vasculitis sistémica, pueden beneficiarse de la vacuna anual contra la gripe con virus muertos.

Vacunación en el niño con enfermedad reumática

Hay estudios que indican que niños tomando glucocorticoides e inmunosupresores responden adecuadamente a vacunación antigripal y antineumocócica.Niños con LES e hipoesplenismo funcional deberían recibir vacuna antineumococo y anti Haemophilus.La Sociedad Británica de Reumatología recomienda en niños con tratamientos inmunosupresores el uso de vacunas contra Influenza A, meningococo C, Haemophilus B, hepatitis B y toxoide tetánico, pero advirtiendo que la respuesta puede ser subóptima.

Vacunación en el niño con enfermedad reumática

No recibirían vacunación con virus vivos los niños a tratamiento con glucocorticoides o inmunosupresores.En niños recibiendo gammaglobulinas iv deberían pasar al menos 3 meses desde la última dosis, antes de realizar cualquier inmunización para asegurar una respuesta adecuada.La varicela puede ser un gran problema en niños a tratamiento recibiendo corticoides, metotrexato, inmunosupresores o agentes biológicos. Sería recomendable, si no están inmunizados, vacunarlos al menos tres semanas antes de iniciar estos tratamientos.