Manejo no hormonal de síntomas climatéricos -...

Dra. Rita Pizzi La Veglia

Hospital Universitario de Caracas

Tratamiento de los síntomas vasomotores

en pacientes con alto riesgo de cáncer de mama

•Síntomas vasomotores •Insomnio •Labilidad emocional •Síntomas Vasomotores •Trastornos del sueño •Labilidad emocional

Endocrinol Metab Clin N Am 33 (2004)691-715

Transición menopáusica

Posmenopausia temprana

Cuáles son los síntomas climatéricos más frecuentes?

WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314

Cambios en niveles de estrógenos

↓endorfinas ↑ norepinefrina y ↓ serotonina (↑5-HT2a r) estrechamiento de zona de termoregulación MECANISMOS DE DISIPACIÓN DE CALOR

Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive

strategies for midlife health International Menopause Society

Climacteric 2011;14:302–20

1896: Beatson

1997: Collaborative Study, 51 estudios,

TE: RR 1,35

TEP: RR 1,53

2001:Bush y col, revisión de 65 artículos

80% no asociación

13% incremento

2% disminución

TH y Cáncer de Mama

Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006

Autor

Riesgo Relativo Intervalo de confianza

Armstrong 1.01 0.95 – 1.08

Steinberg 1.0 0.96 – 1.20

Dupont y Page 1.08 0.96 – 1.20

Sillero - Arenas 1.06 1.00 – 1.12

Colditz 1.02 0.93 – 1.02

Grady 1.01 0.97 – 1.03

Pizzi R. Hormonas y Glándula Mamaria, 2006

TH y Cáncer de Mama

Evento Clínico HERS Estrógeno

+Progestágeno

WHI Estrógeno

+Progestágeno

WHI Estrógeno

Solos

Enf. Coronaria 0.99 (0.80-1.22) 1.29 (1.02-1.63) 0.91 (0.75-1.12)

ACV 1.23 (0.89-1.70) 1.41 (1.07-1.85) 1.39 (1.10-1.77)

Embolismo

Pulmonar

2.79 (0.89-8.75) 2.13 (1.39-3.25) 1.34 (0.87-2.06)

Cáncer de Mama 1.30 (0.77-2.19) 1.26 (1.00-1.59) 0.77 (0.59-1.01)

Cáncer de Colon 0.69 (0.32-1.49) 0.63 (0.43-0.92) 1.08 (0.75-1.55)

Frac. Cadera 1.10 (0.49-2.50) 0.66 (0.45-0.98) 0.61 (0.41-0.91)

Muertes 1.08 (0.84-1.38) 0.98 (0.82-1.18) 1.04 (0.88-1.22)

Indice Global ... 1.15 (1.03-1.28) 1.01 (0.91-1.12)

JAMA, Abril 14, 2004 – Vol 291, N° 14: 1769 - 1771

Estrogenos +

progestinas

Estrógenos

Transdérmicos

Estrógenos

orales

+ Progestinas

Sinteticas

+ Progesterona

Micronizada

+ Progesterone

micronizada + Progestinas

Sinteticas

RR = 1.3

(1.1-1.5)

RR = 0.9 (0.7-1.2)

RR = 1.4 (1.2-1.7)

RR = 1.5 (1.1-1.9) Casos insuficientes p<0,001

Françoise Clavel-Chapelon – INSERM

(Int J Cancer, One-line publication, November 28th, 2004)

LIFT Long-term Intervention on Fractures with Tibolone

Primary Breast Cancer

Tib 1.25 mg

(N=2249)

Placebo

(N=2257)

P-value

HR

95% CI

Primary

BC

6 (0.3%)

(0.91/1000

wyrs)

19 (0.8%)

(2.85/1000

wyrs)

P=.015 0.32 [0.13,0.80]

N Engl J Med 2008;359:697-708.

TH Y PATOLOGÍA MAMARIA

La TH puede asociarse con sensibilidad, congestión y nodularidad mamaria, sin embargo no está contraindicado su uso y se recomienda re-evaluar a la paciente y realizar cambios del esquema de TH (dosis y vías de administración de estrógenos, tipo de progestágeno)

TH Y TRASTORNOS FUNCIONALES

TH Y LESIONES NO PROLIFERATIVAS

Se ha descrito aumento de volumen de quistes y fibroadenomas en usuarias de TH, lo cual es indicación de re-evaluación de la paciente, mas no contraindica su uso. Yenen y colaboradores: se evaluó el efecto de diferentes esquemas de TH en mujeres con mastopatía fibroquística.Menor incidencia de quistes en usuarias de tibolona

El papiloma intraductal, adenosis esclerosante, cicatriz radial, confieren un RR 1,5-2,0 para cáncer de mama. El uso de TH en pacientes con diagnóstico histológico de lesiones proliferativas sin atipias debe ser individualizado, sopesando riesgo-beneficio

TH Y LESIONES PROLIFERATIVAS SIN ATIPIAS

Historia Familiar cáncer de mama: RR 1,2 -1,9

Mutaciones genéticas BRCA 1 y/o 2

La hiperplasia ductal y lobulillar confieren un riesgo para cáncer de mama RR 4,5- 5.5.

Las lesiones de células columnares (LCC), la OMS ha propuesto el término de ¨ atipia de epitelio plano ¨ (AEP) y la engloba dentro del concepto de neoplasia ductal intraepitelial.

ALTO RIESGO CÁNCER DE MAMA

LAS PACIENTES CON LESIONES PROLIFERATIVAS CON ATIPIAS TIENEN UNA CONTRAINDICACIÓN

ABSOLUTA PARA EL USO DE TH.

Síntomas vasomotores y cáncer de mama

Prevalencia de oleadas de calor en pacientes con cáncer de mama: 65%.

Tratamiento anti-neoplásico como inductor de hipoestrogenismo:

Quimioterapia: falla ovárica .

Tamoxifeno: 85% oleadas de calor.

Análogos de GnRH: alta incidencia de síntomas climatéricos.

Inhibidores de aromatasa: Menos síntomas que TAM.

Carpenter et al. Cancer 1998;82:1682. Mourits et al. Br J Cancer 2002;86:1546

Terapia Hormonal después del cáncer de mama

Menopausal hormone therapy after breast cancer:

The Stockholm randomized trial.

J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2


The Habits trial.

In 1997 two independent randomized clinical trials, Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer--Is It Safe? (HABITS; 434 patients) and the Stockholm trial (378 patients), were initiated in Sweden to compare menopausal hormone therapy with no menopausal hormone therapy after diagnosis of early-stage breast cancer.

The HABITS trial was prematurely stopped in December 2003, because, at a median follow-up of 2.1 years, the risk for recurrence of breast cancer among patients receiving menopausal hormone therapy was statistically significantly higher (relative hazard [RH] = 3.3, 95% confidence interval [CI] = 1.5 to 7.4) than among those receiving no treatment.

In the Stockholm trial, however, at a median follow-up of 4.1 years, the risk of breast cancer recurrence was not associated with menopausal hormone therapy (RH = 0.82, 95% CI = 0.35 to 1.9). Statistically significant heterogeneity in the rate of recurrence was observed (P = .02; two-sided likelihood-ratio test)

Estrogen and progestogen for menopausal hormone therapy may be associated with the recurrence of breast cancer.


The Stockholm randomized trial.


The Habits trial.

J Natl Cancer Inst.2005 Apr 6;97(7):471-2

En la Actualidad el Cáncer de mama pasado,

reciente o sospechado sigue siendo una

contraindicación para la TH.

Livial Intervention following Breast cancer; Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints

HR=1.40 95% CI: 1.14-1.70

Number at riskTibolone 2.5 mg 1556 1420 1291 819 257

Placebo 1542 1391 1284 832 264

Treatment Tibolone 2.5 mgPlacebo

Cum

ula

tive p

roport

ion

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

Time since randomization (days)

0 365 730 1095 1460

237 tibolone

165 placebo

La presencia de Cáncer de mama conocido, pasado o sopechado continúa siendo una contraindicación absoluta para el uso de tibolona

NO HAY EVIDENCIAS QUE APOYEN LA SEGURIDAD DE NINGÚN TIPO DE

TRH EN PACIENTES CON ALTO RIESGO Y ANTECEDENTES DE

CÁNCER DE MAMA

FITOESTRÓGENOS

CIMICIFUGA RACEMOSA( BLACK COHOSH)

CLONIDINA

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN SEROTONINA

INHIBIDORES DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA NOREPINEFRINA

GABAPENTINA

VITAMINA E

TRATAMIENTOS NO HORMONALES

Fitoestrógenos

Los fitoestrógenos son compuestos químicos no esteroideos, derivados de plantas, con capacidad de unión a los receptores de

estrógenos.

Se unen preferiblemente al receptor .

Su acción estrogénica 1000 a 10.000 veces menor que los estrógenos naturales.

Se clasifican en :Isoflavonas,Lignanos, Coumestranos.

Los compuestos mas estudiado son las isoflavonas encontradas en la soya y red clover ( genisteina, daidzeina).

Kupier et al, 1998

“Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature”

Revisión de 25 estudios aleatorizados controlados Conclusión: Fitoestrógenos pueden ser utilizados en síntomas vasomotores

leves

Tempfer et al.Fertil Steril. 2007 May 8

Fitoestrógenos

Nelson et al.JAMA,2006,295:2057

Cochrane Database Syst Rev. 2007 Oct 17;(4):CD001395

SEARCH STRATEGY: Searches were undertaken of the following electronic databases: the Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Specialised Register of randomised trials, Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) (March 2007), MEDLINE (1966 to March 2007), EMBASE (1980 to March 2007), AMED (1985 to March 2007), PsycINFO (1986 to March 2007) and CINAHL (1982 to March 2007). Attempts were made to access grey literature by letters to pharmaceutical companies and searches of ongoing trial registers. Reference lists of included trials were also searched.

AUTHORS' CONCLUSIONS: There is no evidence of effectiveness in the alleviation of menopausal symptoms with the use of phytoestrogen treatments.

Fitoestrógenos

Ningún componente ha sido estudiado a largo plazo : efecto protector contra Ca de mama, fracturas óseas y enfermedades cardiovasculares.

Existen ciertas evidencias de hiperplasia endometrial.

Dosis estudiada de 40- 100mgrs.

Tempfer et al. Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertl Steril 2007; 87: 1243-9

V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174

Fitoestrógenos

La Cimicifuga racemosa o Actea racemosa(Black Cohosh) es una hierba nativa de América.

Los componentes no tienen efectos estrogénicos ni antiestrogénicos, sino agonistas parciales de receptores de serotonina, dopamina y opioides.

Metanálisis de estudios alaetorizados controlados (12 semanas) comparando con placebo se evidenció mejoría de los síntomas vasomotores leves a moderados.

Cimicifuga racemosa

Asociación Española para el Estudio de la Menopausia. Prog Obstet Ginecol 2009;52(12):712. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174

Seguridad desconocida a largo plazo en relación Ca de mama.

Efectos colaterales : diarrea, vómitos, aumento de peso, casos de hepatitis autoinmune.

Dosis de presentación comercial: 20mgrs.

Cimicifuga racemosa

Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol.March 2009; 25(3): 166–174

Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group hot flash studies: a 20-year experience

This project was designed to provide an overview of hot flash studies conducted over the past two decades at the Mayo Clinic and in the North Central Cancer Treatment Group. DESIGN: Prospective clinical trials performed by these investigators are illustrated, described, and discussed. RESULTS: Ten randomized, controlled (eight placebo controlled), double-blind clinical trials were conducted involving a total of 1,581 women and three placebo-controlled, double-blind clinical trials involving a total of 329 men were conducted. In addition, 14 pilot trials, having involved more than 325 participants to date, were conducted. CONCLUSIONS: Data from the pilot trials have given direction for substances that ought to be further explored in more definitive studies. In men, randomized studies demonstrate that hot flashes are markedly decreased by low doses of megestrol acetate, moderately decreased by gabapentin, but not substantially decreased by clonidine. Results from the randomized trials in women demonstrate that hot flashes are markedly decreased by relatively low doses of progestational agents (megestrol acetate and medroxyprogesterone acetate), moderately decreased by venlafaxine, mildly to moderately decreased by

fluoxetine, mildly decreased by clonidine, but not substantially decreased by vitamin E, a soy phytoestrogen product, or black cohosh. Last, the data investigated in these studies support

the hypothesis that, for the treatment of hot flashes in women, the results of therapeutic maneuvers are similar regardless of whether the patient has a history of breast cancer and/or is taking tamoxifen.

Menopause. 2008 Jul-Aug;15(4 Pt 1):655-60

Es un agonista de los receptores alfa2 adrenérgico.

Su eficacia es similar al placebo.

Estudios de muestras pequeñas y de corta duración.

Dosis entre 0,5mgs a 1,5mgrs/día.

Efectos secundarios: mareos, boca seca.

Se reserva a pacientes con intolerancia a otros tratamientos alternativos.

Clonidina

Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008

Mecanismo de acción: aumenta los niveles de serotonina.

Se ha reportado reducción de los síntomas vasomotores en un 50 a 60%.

Mejora oleadas de calor asociadas a trastornos del sueño y humor.

La paroxetina y la fluoxetina inhiben la CYP2D6, enzima importante en el metabolismo del tamoxifeno.

Inhibidores de la recaptación de serotonina

Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. V. C. K. Wong et al. Current alternative and complementary therapies used in menopause. Gynecol Endocrinol

March 2009; 25(3): 166–174

Paroxetina: 10–37,5 mg

Fluoxetina: 10-20 mg

Citalopram: 10-30 mg

Inhibidores de la recaptación de serotonina

Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008

Mantiene una relación serotonina- norepinefrina estable en el centro termoregulador.

Venlafaxina ( 35,5 a 75mgrs)

Estudios iniciales para evaluar los síntomas vasomotores(12 semanas), reportaron 50-67% de disminución de los bochornos en mujeres con antecedentes de cáncer de mama en comparación con placebo.

Los efectos secundarios encontrados con más frecuencia: náuseas, mareos, cefalea, astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia.

Inhibidores de la recaptación de serotonina/

norepinefrina

Jenkins, Marjorie; Sinkon , Andrea. Update on nonhormonal approache to menopausal management May 2008. Lilue M y Palacios S. Tratamiento no-hormonal de los síntomas vasomotores durante la menopausia: papel de la desvenlafaxina. Ginecol Obstet Mex

2009;77(10):475-81

Desvenlafaxina(succinato) es un metabolito de la venlafaxina.

Aprobado por la FDA 2008 como tratamiento para la Depresión Mayor.

En México aprobado en 2009 para SVM.

Trabajos de Speroff(2008), Archer(2009) lo avalan como una alternativa en el control y disminución de los síntomas vasomotores que, a demás, disminuye el estado depresivo con una eficacia de 60% .


norepinefrina


2009;77(10):475-81

Se evidencia mejoría a la semana de tratamiento.

Dosis: 50, 100 , 150 y 200 mgrs .

Efectos secundarios más frecuentes:náuseas,mareos, cefalea, astenia, estreñimiento, boca seca, insomnio y somnolencia.

Se sugiere dosis ascendente para disminuir efectos secundarios.


norepinefrina


2009;77(10):475-81

Es un inhibidor débil de la enzima CPY2D6, por lo tanto es una muy buena alternativa para el alivio de síntomas vasomotores en pacientes con Ca de mama en tratamiento con tamoxifeno


norepinefrina


2009;77(10):475-81

Medicamento anticonvulsionante.

Análogo al ácido gama-aminobutírico.

Mecanismo de acción centro termoregulador hipotalámico

( hipotálamo ventromedial).

Efectos similares contra síntomas climatéricos al estrógeno en estudios realizados por 12 semanas.

Gabapentina


March 2009; 25(3): 166–174

Disminución en frecuencia e intensidad de oleadas de calor en pacientes con Ca de mama.

Dosis efectivas desde 900 hasta 2700mgrs/día.

Efectos secundarios: somnolencia, desorientación.

La NAMS y IMS lo establece como terapia alternativa para síntomas vasomotores.

Gabapentina


March 2009; 25(3): 166–174 IMS update recommendations on postmenopausal hormone therapy . 2011

Recomendada en el pasado como alternativa no hormonal.

Estudios pequeños, resultados igual al placebo ( Blatt et al, 1953, Barton et al, 1998).

Dosis: 600UI.

Vitamina E


March 2009; 25(3): 166–174

Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo Red clover 40-80mgrs Cefalea, mialgia, artralgia Efectos inconsistentes nauseas. Pocos estudios, seguridad a LP desconocida Fitoestrógenos 34-100mgrs Mastalgia, ganancia de peso Inconclusos casos de crisis hipertensiva Ginseng 200mmgrs Mastalgia, insomnio, Pocos estudios erupcion cutánea Vitamina E 50-1000mgrs náuseas , dolor abdominal Un solo estudio

Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226

TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES

TRATAMIENTO NO HORMONALES PARA SÍNTOMAS VASOMOTORES

Tratamiento Dosis Efectos secundarios Superior a placebo Clonidina 0,1- 1,45mg Sequedad bucal, insomnio Igual, no hay estudio hipotensión, constipación a largo plazo Inhbidores de la recaptación de serotonina Fluoxetina 20-30mgrs Sequedad bucal, insomnio Pocos estudios sedación , constipación efectos inconsistentes disminución del apetito No hay estudios a largo Paroxetina 12,5- 25mgrs Si, no hay estudios a largo plazo Inhibidores de la recaptación de la noradrenalina Venlafaxina 37,5.75mgrs Si, con altas dosis. No hay estudio a LP Gabapentina 900mgrs Mareo, somnolencia Si, no hay estudios fatiga, palpitaciones a largo plazo Black cohosh 2-4mgrs Diarrea, vómito, Si, se desconoce eficacia y rash en piel, aumento de peso seguridad a largo plazo casos de hepatitis autoinmune

Weismiller , D . Menopause .Prim Care Clin Office Pract 36 (2009) 199–226

WINFRIED G. R, and WIEBKE R. What causes hot flushes? The neuroendocrine origin of vasomotor symptoms in the menopause. Gynecological Endocrinology, May 2009; 25(5): 303–314

La eficacia y seguridad de medicinas complementarias y alternativas no ha sido demostrada y se requieren estudios de buena calidad con ellas. Los preparados de black cohosh (Cimicifuga racemosa) y de soya no son mejores que placebo para el tratamiento de bochornos.




Los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores selectivos de recaptaciónde norapenefrina (SNRIs) y gabapentina, son eficaces para reducir la sintomatología vasomotora en estudios de corto plazo. Su seguridad a largo plazo requiere de mayor evaluación




•Ejercicio •Dieta •Acupuntura •Meditación •Relajación •Bioretroalimentación

Tratamiento no farmacológico

• No existen datos de buena calidad de estudios no farmacológicos ni de evaluaciones de intervenciones en el estilo de vida para el manejo de la sintomatología vasomotora. • Las terapias de meditación, relajación, respiración controlada y de conductas cognitivas son prometedoras en el manejo de bochornos, pero aún se requieren estudios aleatorizados adecuadamente potenciados. • Existe poca evidencia que apoye el que modificaciones en la dieta o en el ejercicio mejoren los bochornos, pero sí pueden mejorar el ánimo y la calidad de vida. El ejercicio regular, la baja de peso, y evitar desencadenantes de bochornos (tales como cafeína o calor directo) pueden ayudar a minimizar los bochornos o su impacto. • Estudios aleatorizados con acupuntura no han sido consistentes en mostrar un efecto beneficioso de disminución de sintomatología vasomotora.

Updated IMS recommendations on postmenopausal hormone therapy and preventive strategies

for midlife health International Menopause Society


HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CARACAS,UCV.

Manejo no hormonal de síntomas climatéricos -...

Documents

Transcript of Manejo no hormonal de síntomas climatéricos -...