MANUAL DE MANEJO DE REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS

ANTITUBERCULOSIS

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AUTORES:

ENEYDA LLERENA ZEGARRA Neumóloga del Hospital Daniel Alcides Carrión

YANET DE SOSA MARQUEZ Neumóloga del Hospital San José

JOSE LUIS CABRERA RIVERO Neumólogo del Hospital Daniel Alcides Carrión

SAMUEL PECHO SILVA Neumólogo del Hospital Edgardo Rebagliati.

VICTOR LIZARBE CASTRO Neumólogo de la Unidad Técnica de TB Estrategia Sanitaria Nacional Prevención y Control de TB

JOSE CORNEJO GARCIA Neumólogo del Hospital Santa Rosa

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INDICE Capítulo I. Generalidades…………………………………………..4 Capítulo II. Descripción de RAFAs específicas II.1 RAFAs HEPATICAS………………………………………… II.2 RAFAs DERMICAS. II.3 RAFAs GASTROINTESTINALES. II.4 OTOTOXICIDAD. II.5 RAFAs NEFROLOGICAS. II.6 RAFAs PSIQUIATRICAS. II.7 RAFAs NEUROLOGICAS. II.8 RAFAs HEMATOLOGICAS. II.9 RAFAs MUSCULOESQUELETICAS. II.10 RAFAs ENDOCRINOLOGICAS II.11 SINDROME FLU-LIKE.

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Capitulo I. GENERALIDADES 1. DEFINICIONES

Reacción adversa a drogas: es aquella respuesta nociva, no deseada ni intencionada, de un paciente a un fármaco adecuadamente administrado, a dosis normalmente usadas para el tratamiento, diagnóstico o profilaxis de una enfermedad

(1). La relación causal entre la droga y

el cuadro es al menos razonablemente posible. Evento adverso a drogas: cualquier injuria durante el tratamiento del paciente resultante del cuidado tanto óptimo como subóptimo. Incluye a las reacciones adversas durante el uso normal de los medicamentos y cualquier daño secundario a error en la medicación tanto por acción como por omisión

(2).

Evento adverso: ocurrencias que no necesariamente están relacionadas con la droga en forma causal. No es sinónimo del anterior

(3).

Efecto colateral: respuesta terapéutica, no esperada y no nociva, frente a dosis normalmente usadas de un fármaco. Tiene relación con las propiedades farmacológicas de la droga

(1).

Evento adverso serio o severo: cualquier evento que es fatal, pone en riesgo la vida, produce discapacidad permanente o significativa, requiere o prolonga la hospitalización, causa anomalías congénitas o requiere intervención para prevenir deterioro o daño permanente

(1).

RAFA: reacción adversa a los fármacos antituberculosis. En una pequeña proporción de casos pueden ser graves e incluso mortales, obligando según sea el caso, a una suspensión temporal o definitiva de uno o más fármacos

(4).

Reto de drogas: El reto consiste en reiniciar la medicación luego de haberse suspendido la totalidad de los medicamentos para tratar de identificar el fármaco causal de la RAFA. Antes de iniciar el reto el paciente debe encontrarse recuperado de la RAFA inicial. El paciente debe ser hospitalizado para llevar a cabo el reto. Durante el reto debe reinstalarse el medicamento en forma gradual y progresiva. (Ver anexos) Una vez completado el reto se debe reiniciar el tratamiento con las drogas toleradas por el paciente con las dosis ajustadas según peso. El esquema de tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados por el programa, y se consigna en la tarjeta de tratamiento como Esquema modificado por RAFA

(4,5). Es importante recordar que NO se debe hacer reto en las siguientes situaciones:

Trombocitopenia

Shock

Insuficiencia renal aguda

Hemólisis, púrpura

Neuritis óptica retrobulbar

Transtornos auditivos y vestibulares

Síndrome de Steven-Johnson

Dermatitis exfoliativa (Síndrome de Lyell)

Agranulositosis Desensibilización: es el procedimiento a través del cual se consigue que el paciente tolere el fármaco que desencadenó la RAFA y consiste en la reexposición repetida y gradual y progresiva al fármaco. Se empieza con dosis mínimas que gradualmente se incrementan según la tolerancia. Esto puede ser necesario en situaciones extremas, en las que no se cuenta con otras drogas para el tratamiento del paciente y es necesario tratar de rescatar fármacos por medio de la desensibilización. Este proceso debe realizarse en un hospital de nivel III de complejidad y con la participación de un equipo multidisciplinario (neumología, medicina interna y las diferentes especialidades involucradas)

(4,5).

2. CLASIFICACIÓN 2.1. Según su relación con la dosis de fármacos

(5):

Tipo I o dosis dependiente: es el tipo más común. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas son proporcionales a las dosis administradas y por tanto puede prevenirse y tratarse mediante un ajuste en la dosis de acuerdo a la necesidad y tolerancia del paciente. La insuficiencia hepática y renal pueden contribuir al desarrollo

5

de toxicidad por fallas en la transformación o eliminación del fármaco. También llamadas Reacciones tóxicas [efectos que ocurrirán en la mayoría de pacientes a una dosis determinada].

Tipo II o dosis independiente: son menos comunes y se deben a un incremento en la susceptibilidad del paciente. La reacción adversa se manifiesta como un cambio cualitativo en la respuesta del paciente a los medicamentos y puede ser causada por una variante farmacocinética o una alergia adquirida. Incluyen:

o Reacciones de hipersensibilidad [reacciones inmunológicas a una droga]

(6)

1. Hipersensibilidad tipo I: (anafiláctica), mediada por anticuerpos IgE que

se fijan a receptores de mastocitos y basófilos, con activación y desgranulación de estas células. Ejemplos: Asma y reacciones de anafilaxia.

2. Hipersensibilidad tipo II: (citotóxica), se forman anticuerpos de IgG o IgM contra un antígeno, por lo general localizado en la superficie celular o algún componente de la matriz extracelular, lo que causa la activación del complemento, responsable de la lisis (citotoxicidad)de la célula o del daño de la matriz extracelular. Ej. Anemias hemolíticas autoinmunes.

3. Hipersensibilidad tipo III: se forman complejos inmunes de anticuerpos tipo IgM o IgG con antígenos que no suelen estar fijados a la superficie celular sino que circulan en el compartimiento vascular y eventualmente se depositan en los tejidos en donde la activación del complemento conduce al reclutamiento de los leucocitos y éstos son responsables de la lesión ulterior del tejido.

4. Hipersensibilidad tipo IV: celulares o de hipersensibilidad retardada, no requieren la formación de un anticuerpo, sino que ocurre una activación antigénica de los linfocitos T, generalmente con ayuda de macrófagos. Los productos de los linfocitos o macrófagos activados conducen a la lesión ulterior de los tejidos.

Esta clasificación de Gell y Coombs es una sobresimplificación. Muchas enfermedades inmunológicas son mediadas por más de un tipo de reacción de hipersensibilidad.

o Reacciones idiosincrásicas (RI)

(7): Son aquellas que no ocurren en la

mayoría de pacientes a cualquier dosis alcanzada de la droga y que no involucran los efectos farmacológicos conocidos de la droga. La mayoría de las reacciones idiosincrásicas parecen estar mediadas inmunológicamente, pero en el presente no existe evidencia completa de que las RI sean exclusivamente mediadas por el sistema inmune innato. Las principales hipótesis para su génesis son:

La hipótesis del hapteno: pequeñas moléculas se fijan a proteínas generando así una respuesta inmune, ej. la reacción alérgica inducida por penicilina.

La hipótesis del metabolito reactivo: se forman metabolitos químicos reactivos que se unen a proteínas y actúan como haptenos, ej. Toxicidad hepática inducida por halotano, secundaria a la formación de anticuerpos contra su metabolito reactivo, cloruro de trifluoroacetilo.

La hipótesis de la idiosincrasia metabólica: muchas RI, especialmente las de hepatotoxicidad idiosincrásica, no tienen las características típicas de una reacción mediada inmunológicamente (característicamente con fiebre, rash, eosinofilia, anticuerpos contra la droga y que recurren rápidamente con el reto). Frecuentemente inician en forma tardía luego del inicio de la droga. Ej. Reacciones a isoniacida, troglitazona y ketoconazol. Los polimorfismos en enzimas metabólicas como la N-acetiltransferasa son factores de riesgo para este tipo de reacciones, sin embargo no se consideran causa suficiente para explicar la incidencia de hepatotoxicidad por isoniacida de 1/1000.

6

Esta antigua teoría tiene criterios de definición débiles y puede llevar a errores de clasificación. Muchos casos catalogados como idiosincrasia metabólica son realmente reacciones de autoinmunidad o involucran mecanismos no inmunes como daño mitocondrial y polimorfismos genéticos del ADN mitocondrial.

La hipótesis del peligro: la respuesta inmune depende no solo de la presencia de una proteína sino también de adyuvantes que produzcan la activación de la célula presentadora de antígenos. El tejido dañado produce señales de peligro, llamadas Hypos, entre ellas las proteínas de stress y de shock de calor. La magnitud del daño celular causado por metabolitos reactivos, o la presencia de otros factores como cirugía o infecciones que producen daño celular a su vez, producirían las RI.

Hipótesis de la interacción farmacológica: algunas drogas inician la respuesta inmune a través de una interacción reversible con el binomio complejo mayor de histocompatibilidad-receptor de célula T.

Hipótesis inflamágena: la combinación de ciertas drogas con sustancias inflamágenas como el lipopolisacárido S producirían el daño hepático.

Determinantes genéticos de RI: es probable que determinantes genéticos sean los principales responsables de RI, sin embargo, en la actualidad las asociaciones con polimorfismos genéticos en el metabolismo de drogas son muy débiles para explicar la naturaleza idiosincrásica de las reacciones. Si se han encontrado fuertes asociaciones con genotipos especificos del HLA (antígeno linfocitario humano)

2.2. Según la severidad de las reacciones adversas

(4):

Leves: manifestaciones clínicas poco significativas o de baja intensidad que requieren manejo sintomático y que no ameritan la suspensión del tratamiento.

Moderadas: manifestaciones clínicas importantes que no amenazan en forma inmediata la vida del paciente pero requieren medidas terapéuticas y/o suspensión del tratamiento temporal u ocasionalmente definitivo.

Severas o graves: manifestaciones clínicas que amenazan la vida del paciente, producen incapacidad permanente o sustancial, requieren hospitalización, producen anomalías congénitas o procesos malignos o incluso producir la muerte. Requiere suspensión del tratamiento y evaluación multidisciplinaria.

RAFA LEVE RAFA MODERADA RAFA GRAVE

No suspender los fármacos Se puede o no suspender los fármacos

Se deben suspender los fármacos

Náuseas Cefalea Dolor abdominal Malestar general Mareos Anorexia Insomnio Dolor en sitio de inyección

Erupción máculo y/o papular Vómitos Prurito Gastritis Euforia Cambios de conducta Síndrome gripal Artralgias Hipoacusia Transtornos vestibulares Urticaria

Dermatitis exfoliativa Síndrome de Stevens-Johnson Ictericia Ictericia + fenómeno hemorrágico Ictericia + coma Púrpura, hemólisis Insuficiencia renal aguda Convulsiones, polineuropatía Síndrome gotoso, anuria Disminución de la agudeza visual Neuritis óptica retrobulbar Fotosensibilidad Edema angioneurótico

3. EPIDEMIOLOGIA Y FACTORES DE RIESGO

7

Amplias diferencias en la prevalencia han sido notadas en la literatura, probablemente debido a la variabilidad de los criterios de estudio y la falta de definición estándar para lo que constituye un “efecto adverso”. En general la ocurrencia de efectos adversos reportada a drogas de primera línea varía entre 3,4-13%, ocurriendo la mayoría de reacciones adversas dentro de los 2 primeros meses de terapia

(4, 5, 8, 9, 10, 11). La frecuencia de reacciones adversas

se incrementa con la edad. Gulbay reporta frecuencia de 0.6% en menores de 20 años vs. 5% entre los 20 y 40 años

(8). Yee reporta reacciones adversas mayores en relación a sexo

femenino (HR: 2.5), edad mayor a 60 años (HR: 2.9) y status VIH positivo (HR: 3.8)(9)

. La presencia de reacciones adversas a drogas de segunda línea se reporta con mayor frecuencia que las de primera línea, entre 59 a 73% de pacientes según su grado de adherencia a la medicación, pero por lo general no afecta el éxito de la terapia

(12) . Las

reacciones adversas más frecuentes y potencialmente severas son la hepatotoxicidad y las reacciones cutáneas. Tiempo de presentación (en esquemas primarios) Primer mes del tratamiento 69%

1-2 semanas de tratamiento 68% 3 semanas 17% 4 semanas 15%

Segundo mes de tratamiento 19% Más de dos meses de tratamiento 12%

Resultado clínico de los efectos adversos

Se han reportado varios resultados consecutivos a los efectos adversos: Mejoría: 80% Muerte: 1.4-14.5% Hospitalización: 20.6% Retiro de drogas después de RAFA: 1.8-50.8% Recuperación después del retiro de las drogas: 85% Reaparición de RAFA después del re-tratamiento: 30% Alteración del tratamiento inicial después del RAFA: 1.5-20% La frecuencia de muertes debidas a efectos adversos de hepatotoxicidad es 57%, dermatitis exfoliante 21% e ictericia 21%.

Los principales efectos adversos de las drogas antituberculosis de primera y segunda línea se resumen en la siguiente tabla

(4):

Tabla 2. Efectos adversos de drogas antituberculosis

Drogas de primera línea Efectos adversos comunes

Isoniacida (INH) Hepatitis Neurotoxicidad periférica Sindrome “lupus-like” Reacción hipersensible

Rifampicina (RIF) Reacciones cutáneas Reacciones gastrointestinales Sindrome “flu-like” Hepatotoxicidad Diversas reacciones inmunológicas

Pirazinamida (PZA) Hepatotoxicidad Síntomas gastrointestinales Poliartralgia de Nougouty

Etambutol (EMB) Neuritis retrobulbar Neuritis periférica Reacciones cutáneas

Drogas de Segunda Línea

Cicloserina (CS) Efectos en el sistema nervioso central: Dolor de cabeza, incapacidad para descansar, psicosis y ataques.

8

Etionamida (ETH) Efectos gastrointestinales, hepatotoxicidad, neurotoxicidad, efectos endocrinos: Alopecia, hipertiroidismo, diabetes.

Aminoglicósidos (Estreptomicina, Amikacina, Kanamicina) Capreomicina

Nefrotoxicidad, ototoxicidad

Ácido p-aminosalicílico (PAS) Hepatotoxicidad, estrés gastrointestinal, síndrome de malabsorción, hipotiroidismo y coagulopatía.

Fluoroquinolonas Perturbaciones gastrointestinales, efectos neurológicos y cutáneos.

Estudios en nuestro país han mostrado una incidencia de RAFAs del 0.9% a nivel

nacional entre los años 1991-1998. Por otro lado, las RAFAs casi nunca resultan en descontinuación de la terapia antituberculosa y solo ocasionalmente resulta en la suspensión de un agente (11.7%). Afortunadamente con un manejo oportuno y apropiado, el índice de éxito del tratamiento MDR no se ve afectado

(4).

En Perú la RAFA más comúnmente reportada es la presencia de síntomas gástricos en relación al uso del Q- PAS y de la Ethionamida. La frecuencia de RAFAs reportadas por la Unidad Técnica de TBMDR (MINSA – Perú) para Mayo del 2008

(15) se aprecia en el siguiente

cuadro:

9

Reacciones Adversas a fármacos antituberculosis

Fuente: UTTBMDR/ESN-PCT/DGSP/MINSA/PERU

Factores de riesgo asociados

Si bien se han mencionado muchos factores de riesgo, ninguno ha demostrado ser

absolutamente confiable para identificar a los pacientes de riesgo. La historia clínica permitirá

identificar factores de riesgo como: edad avanzada, alteración de función hepática y/o renal,

coinfección con VIH, uso de medicaciones concomitantes y otras comorbilidades (diabetes,

gastritis, desnutrición, etc.)

10

BIBLIOGRAFIA:

1. Safety of medicines. A guide to detecting and reporting drug adverse reactions. World Health Organization, Geneva 2002.

2. Loke YK, Derry S. Reporting of adverse drug reactions in randomized controlled trials – a systematic survey. BMC Clin Pharmacol. 2001; 1: 3.

3. Committee of Experts on Management of Safety and Quality in Health Care (SP-SQS) Expert Group on Safe Medication Practices. Glossary of terms related to patient and medication safety. May 2005. www.who.int/entity/patientsafety/highlights/COE_patient_and_medication_safety_gl.pdf

4. Tratamiento de personas con TB. Manuales de capacitación para el manejo de la tuberculosis. Módulo 3. MINSA, 2006.

5. Norma técnica de salud para el control de la tuberculosis. MINSA/DGSP Lima, Perú 2006.

6. Rubin E, Farber JL. Patología. Editorial Médica Panamericana 1990. 7. Uetrecht J. Idiosyncratic drug reactions. Past, present and future. Chem Res

Toxicol 2008; 21: 84-92. 8. Gülbay BE, Gürkan OU, Yildiz OA, Önen ZP, Erkekol FÖ, Baccioglu A, Acican T.

Side effects due to primary antituberculosis drugs during the initial phase of therapy in 1149 hospitalized patients for tuberculosis. Respiratory Medicine 2006, 100:1834-1842

9. Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Jun 1; 167(11):1472-7.

10. Chang KC, Leung CC, Yew WW and Tam CM. Standard anti-tuberculosis treatment and hepatotoxicity: Do dosing schedules matter? Eur Respir J 2007, 29:347-351

11. Castagnino,J. Reacciones adversas de los medicamentos antituberculosos, ALATORAX-ULASTER.

12. Shin SS, Pasechnikov AD, Gelmanova IY, Peremitin GG, Strelis AK, Mishustin S, Barnashov A, Karpeichik Y, Andreev YG, Golubchikova VT, Tonkel TP, Yanova GV, Yedilbayev A, Rich ML, Mukherjee JS, Furin JJ, Atwood S, Farmer PE, Keshavjee S. Adverse reactions among patients being treated for MDR-TB in Tomsk, Russia. Int J Tuberc Lung Dis. 2007 Dec; 11(12):1314-20.

13. Lanternier F, Dalban C, Perez L, Bricaire F, Costagliola D, Caumes E. Tolerability of anti-tuberculosis treatment and HIV serostatus. Int J Tuberc Lung Dis. 2007 Nov; 11(11):1203-9.

14. Gholami K, Kamali E, Hajiabdolbagh Mi, Shalviri G. Evaluación de las reacciones adversas de los antituberculosos en pacientes hospitalizados. Pharmacy Practice 2006; 4(3): 134-138.

15. Reporte 01 MDR MINSA-PERU DGSP-Estrategia Nacional de Prevención y Control de Tuberculosis 2008. Unidad Técnica TB Multidrogoresistente.30/05/2008.

11

CAPITULO II

DESCRIPCIÓN DE RAFAs ESPECÍFICAS

II.1. RAFA HEPÁTICA: Injuria Hepática inducida por drogas (IHID)

El hígado es un órgano central en el metabolismo y detoxificación, y en consecuencia es vulnerable a la injuria. Los conocimientos del metabolismo de las drogas antituberculosis y de los mecanismos por los cuales generan IHID son aún incompletos. El espectro de lesión hepática varía de mínimas lesiones, con alteraciones no específicas en las pruebas bioquímicas sin consecuencias clínicas hasta la hepatitis aguda, la hepatitis crónica, el fallo hepático agudo, la enfermedad colestásica prolongada, y en algunos casos hasta la cirrosis y generación de tumores hepáticos. Además, algunas drogas han mostrado potencial para generar hígado graso (simulando una enfermedad hepática inducida por alcohol) y granulomas (simulando sarcoidosis) así como también, la posibilidad de producir fosfolipidosis o predisponer al desarrollo del síndrome de Budd-Chiari. FRECUENCIA:

La frecuencia de hepatotoxicidad varía del 5 al 33%. Esta amplia variación se debe a diferentes poblaciones estudiadas, múltiples esquemas de tratamiento realizados, variaciones en la definición de hepatotoxicidad y en el monitoreo de las mismas

(1).

En el cuadro 1 se puede apreciar que la Pirazinamida es la droga antituberculosis con mayor potencial hepatotóxico.

CUADRO 1. Frecuencia de hepatotoxicidad en diferentes estudios

(1)

Estudio/año

Lugar

Nº de pacientes

% de pacientes con

hepatotoxicidad

Fármaco probablemente

responsable

Yee y col.

2003

Quebec 430 3 Pirazinamida

Gülbay y col.

2006

Ankara 1149 3 pirazinamida

Chang y col.

2007

Hong Kong

3007 6 pirazinamida

González Montaner y col. 1982

Buenos Aires

511 1.5 rifampicina

Musella y col. 2006

Buenos Aires

589 8 pirazinamida

Un reporte local de 60 pacientes en retratamiento para MDR en Lima evidenció

hepatitis en 1.7% y al igual que las demás series la droga responsable fue la pirazinamida. El tiempo promedio en que se presentó la hepatotoxicidad fue a los 4 meses (Experiencia SES, 2005. No publicado)

12

Se ha descrito que cada droga antituberculosis tiene diferente potencial hepatotóxico en relación a su etiopatogenia, como podremos ver en el siguiente cuadro comparativo

(2)

CUADRO 2. POTENCIAL HEPATOTOXICO Y MECANISMO ETIOPATOGENICO (3)

Mayor potencial Hepatotóxico Menor (escaso) potencial hepatotóxico

Isoniacida: Dosis (+), idiosincrásica, hipersensibilidad (±)

Aminoglucósidos y polipéptidos:

Rifampicina: Dosis (±), idiosincrásica, hipersensibilidad (±)

Etambutol

Pirazinamida: Dosis (+), Idiosincrásica, hipersensibilidad (±)

Ofloxacino, Levofloxacino, Ciprofloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino

Ethionamida: dosis +, idiosincrásica, hipersensibilidad ±

Cicloserina

PAS: Dosis ±, idiosincrásica, hipersensibilidad ±

Mecanismo etiopatogénico: Mayor asociación = (+) ; Asociación intermedia = (±) DIAGNÓSTICO La IHID se define como la aparición de síntomas y la alteración en las pruebas de función hepática basales y que tiene una evidente relación de causa-efecto. Es generalmente un diagnóstico de exclusión ya que la toma de muestras histológicas para confirmar el diagnóstico no se realiza de rutina. Otras causas de hepatitis o injuria hepática (virales, alcohol, etc.) deben ser metódicamente excluidas. Usualmente el tiempo de presentación puede variar de semanas a meses de iniciada la droga. La re-exposición al agente ofensor y el aumento de más de 2 veces la Alanina-aminotransferasa (ALT ó TGP), así como la disminución de esta enzima luego de su retiro son fuertes elementos diagnósticos

(4).

Ante una RAFA hepática es necesario evaluar los niveles de enzimas hepáticas y la presencia de síntomas a fin de establecer la severidad de la misma, como se aprecia en los siguientes cuadros. Una vez que se establece que la RAFA hepática es severa (Cuadro 3), debe procederse a la suspensión de la droga (s) involucrada (s) y estratificar el grado de severidad para decidir la conducta a seguir (Cuadro 4). CUADRO 3. CRITERIOS DE SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO

(5)

Enzimas Sin Síntomas Con síntomas

ALT (TGP) > 5 veces el límite superior de la normalidad

> 3 veces el límite superior de la normalidad

AST (TGO) > 5 veces el límite superior de la normalidad

> 3 veces el límite superior de la normalidad

Fosfatasa Alcalina > 3 veces > 3 veces

CUADRO 4. GRADOS DE SEVERIDAD

(6, 7, 8):

Enzima Leve Moderado Severo

ALT (TGP) > 3 y < 5 veces el valor normal

> 5 y < 10 veces el valor normal

> 10 veces el valor normal (500 UI)

En la mayoría de pacientes, una elevación no significativa de las transaminasas séricas puede ocurrir sin relevancia clínica en cerca del 20% de los pacientes y suele resolverse a través de mecanismos adaptativos no muy bien entendidos y que no amerita suspensión del tratamiento

(6, 7, 8) pero se debe aumentar la frecuencia de

monitorización de los valores de ALT. A esto se denomina periodo de adaptación hepática.

Los síntomas tempranos asociados con la IHID son usualmente no específicos e incluyen pérdida de apetito, laxitud, y ocasionalmente discomfort en el cuadrante

13

superior derecho del abdomen. Pueden presentarse además coluria, fiebre e ictericia, y en fases avanzadas, encefalopatía y trastornos de la coagulación

(9, 10).

Con algunas drogas puede presentarse la triada de las reacciones inmunoalérgicas (fiebre, rash o eosinofilia). Estas reacciones pueden ser importantes en la patogénesis de la IHID

(9, 10).

FISIOPATOLOGÍA

Los signos y síntomas de la enfermedad hepática inducida por drogas son generalmente inespecíficos y reflejan más la extensión de la lesión hepática que la causa

(11).

Las lesiones hepáticas varían desde elevación subclínica de alguno de los componentes bioquímicos hepáticos sin ninguna sintomatología o signología por un extremo, hasta aquellos pacientes que desarrollan una abrupta y devastadora lesión hepática que llega a la insuficiencia hepática, muerte o que requieren trasplante. Entre ambos extremos están los pacientes que desarrollan signos y síntomas que clásicamente simulan los encontrados en muchas patologías hepáticas tales como las hepatitis virales o los desórdenes hepáticos colestásicos

(11).

La IHID puede resultar de la toxicidad directa del componente primario, de un metabolito o de una respuesta mediada por la inmunidad propia que pueden afectar a los hepatocitos, las células biliares, y/o la vasculatura hepática. En muchos casos, el mecanismo exacto y los factores contribuyentes a la toxicidad hepática no se conocen o son pobremente entendidos. En la IHID los radicales libres causan necrosis en zonas lejanas a las arteriolas hepáticas, donde el metabolismo es mayor y la capacidad de detoxificación es menor, lo cual estaría relacionado a la dosis.

Las reacciones idiosincrásicas son las responsables de la mayoría de IHID, ocurren independientemente de la dosis administrada y pueden generar injuria hepatocelular y/o colestasis

(14). Ocurren a dosis terapéuticas en 1 por cada 1000 a 100 000

pacientes y se caracterizan por un periodo de latencia que puede variar de 5 a 90 días desde la ingestión inicial del fármaco y son frecuentemente fatales si el fármaco se continúa administrando una vez que la reacción empieza.

Las reacciones idiosincrásicas son las responsables de hasta el 20% de los casos de IHID que requieren hospitalización en los Estados Unidos. La mayoría de este tipo de reacciones se manifiestan por daño al hepatocito con varios grados de necrosis y apoptosis. Los síntomas ocurren generalmente dentro de los primeros días a semanas después de la exposición inicial y pueden continuar aún luego del retiro de la droga causante. La biopsia hepática es útil en el diagnóstico de este tipo de reacción

(16).

Las reacciones hepáticas alérgicas son causadas por el componente alergénico intrínseco de algunas drogas que puede inducir además fiebre, rash y eosinofilia. La lenta resolución de estas reacciones sugiere que el alergeno permanece en la superficie del hepatocito por semanas o meses.

Aún en ausencia de signos sistémicos de alergia o eosinofilia periférica, los infiltrados eosinofílicos y granulomas pueden estar presentes en la biopsia hepática

(16).

La IHID por isoniacida se caracteriza por: o Elevación modesta de enzimas hepáticas que se puede encontrar luego de

varias semanas de su uso y se pueden encontrar entre el 10 a 20 % de los pacientes. Si la isoniacida es suspendida, cuando se evidencia elevación de las enzimas en un examen de rutina, éstas, generalmente regresan a la normalidad en 1 a 4 semanas

(11).

o Hepatitis clínicamente significativa con riesgo de progresión a falla hepática en un pequeño grupo de pacientes (0.1 – 2%)

(11).

o Estar relacionada a metabolitos tóxicos, incluyendo a la hidracina y los derivados monoacetil formados durante su metabolismo. Generalmente no existen signos o síntomas relacionados con hipersensibilidad. La isoniacida es

El reconocimiento rápido de los efectos tóxicos y la suspensión inmediata de la droga son la clave para limitar el daño hepático.

14

metabolizada por la N-acetiltransferasa y la CYP 2E1 a intermediarios reactivos (11)

. PATRONES DE IHID: Típicamente, existen 3 patrones de anormalidad en las pruebas de función hepática: la hepatitis o hepatocelular, la colestásica y la mixta. Las definiciones se muestran a continuación (12)

:

Hepatitis: ALT/LSN ÷ FA/LSN ≥ 5

Colestasis: ALT/LSN ÷ FA/LSN ≤ 2

Mixto: ALT/LSN ÷ FA/LSN > 2 y < 5

ALT: Alanina-aminotrasferasa (TGP). LSN: Límite superior de la normalidad. FA: fosfatasa alcalina

El espectro del potencial hepatotóxico de las drogas antituberculosis puede variar desde aquellos que inicialmente causan injuria mitocondrial e interrupción de la fosforilación oxidativa, aquellos que producen disrupción la reticulina endoplasmática o se acumulan en los lisosomas, hasta aquellos con excesiva distribución en la grasa intra y extracelular. Las reacciones colestásicas predominantemente resultan de la injuria en la región de la membrana subcanalicular o de efectos adversos en uno o más de las numerosas bombas que determinan el trasporte a través de la membrana canalicular

(11).

FACTORES DE RIESGO: La evaluación clínica completa, el examen físico y la educación del paciente son las herramientas más útiles para la prevención de la hepatotoxicidad

(1).

Edad: Algunos estudios indican una mayor frecuencia de hepatotoxicidad en mayores de 35 años

(14) siendo el riesgo aún más elevado en mayores de 50 años

(11). En

pacientes pediátricos se reporta hepatitis severa hasta en un 8% de casos, asociado a edad menor de 5 años, compromiso extrapulmonar y al uso de Pirazinamida

(14).

Sexo: Se ha reportado un incremento en el riesgo de hepatotoxicidad en mujeres, aunque sin significancia clínica.

(14). Un estudio mostró 4 veces mayor riesgo de

hepatotoxicidad relacionada al tratamiento en mujeres, pero con una incidencia global del 2%

(11).

Cofactores: El alcohol, la malnutrición, la hipoalbuminemia (<3.5 g/dL) (15)

, la presencia del alelo HLA-DQB1*0201, polimorfismos en el gen que codifica el citocromo P450 y la glutatión S-Transferasa, la tuberculosis multisistémica, el trasplante hepático, la presencia de hepatitis B y C y el estado acetilador (diagnosticado por ensayos fenotípicos) han demostrado ser también factores de riesgo para desarrollar IHID

(14).

En controversia está el hecho de ser portador del VIH como factor de riesgo para IHID aunque un reporte refiere que la coinfección con VIH confiere un riesgo de 4 veces de desarrollar IHID y si la coinfección es además con VIH y Virus de la Hepatitis C el riesgo se eleva a 14 veces.

(18).

MONITORIZACIÓN:

Todos los pacientes deben tener un perfil hepático completo antes de iniciar el tratamiento: ALT, AST, bilirrubinas totales y fraccionadas, fosfatasa alcalina, proteínas totales y fraccionadas, gamma-glutamiltranspeptidasa y tiempo de protrombina.

Es muy importante advertirles que deben suspender el tratamiento y consultar de inmediato al médico si aparecen náuseas y vómitos persistentes, dolor abdominal y/o ictericia. También es necesario solicitar pruebas hepáticas de manera periódica, advertir sobre el consumo de alcohol y otros fármacos hepatotóxicos.

En pacientes con factores de riesgo mencionados anteriormente es necesario el monitoreo regular de la función hepática; quincenalmente el primer mes y mensualmente desde el segundo.

15

En pacientes sin factores de riesgo, el perfil hepático puede repetirse sólo si hay síntomas de toxicidad hepática. Aunque se recomienda que en pacientes que reciban Pirazinamida por periodos prolongados la monitorización debe ser mensual luego del segundo mes de tratamiento

(13, 8, 9).

Recomendaciones de las diferentes sociedades sobre la monitorización de la IHID (19)

Autoridad Monitorización en presencia de

factores de riesgo

Detener el tratamiento si hay clínica de

hepatitis sintomática

Niveles de corte para detener la medicación (aún con paciente

asintomático)

ALT (TGP) Bilirrubina FA

ATS Sí Sí 5 veces Elevadas

BTS Sí Sí 5 veces Elevadas

ERS -- Sí 5 veces Elevadas

SPN Sí Sí 5 veces 3 mg/dL 3 veces

HKTBS Sí Sí 3 veces 2 veces

ATS: prefiere también la valoración de la AST (TGO), HKTBS: Hong Kong Tuberculosis Service prefiere valorar la elevación escalonada y la elevación sostenida de las bilirrubinas MANEJO:

Los fármacos deben suspenderse en las siguientes situaciones: - Cuando las transaminasas aumentan más de cinco veces el límite superior

normal con o sin síntomas, o - Cuando las transaminasas aumentan más de tres veces con síntomas, o - Cuando hay aumento de la bilirrubina (>3 mg/dL)

(25), o ictericia

El paciente debe ser evaluado con un exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades hepáticas y/o biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos. Debe solicitarse, además, serología para hepatitis virales y ecografía hepática y de vías biliares

(1, 15).

Es importante recordar la “ley de Hy”: la ictericia que aparece después de la injuria hepatocelular inducida por drogas sugiere un problema hepático potencialmente fatal. Por lo que, en este contexto, se debe consultar con un especialista

(16).

Reto de drogas:

Para elaborar el esquema de reto a utilizar, debe considerarse la severidad de la RAFA y el potencial hepatotóxico de las drogas en el siguiente orden (de mayor a menor potencial): pirazinamida, isoniacida, rifampicina, ethionamida, PAS, etambutol, fluoroquinolonas

(13, 22, 26).

Debido a que la resolución de la hepatitis y los síntomas del paciente es lenta, es conveniente administrar por lo menos tres fármacos no hepatotóxicos (etambutol, fluoroquinolona y aminoglucósido) si la condición clínica del paciente así lo amerita

(26).

Cuando el Perfil Hepático se haya normalizado (o la ALT regresa a menos de 2 veces el límite superior de la normalidad o en caso de hepatopatía previa a los valores basales), las drogas sospechosas se deben probar una a la vez

(26).

Se administran nuevamente los fármacos en forma secuencial comenzando con rifampicina (debido a tener menor potencial hepatotóxico que la isoniacida y la Pirazinamida y porque es el principal agente antituberculosis

(26)).

Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se continúa con isoniacida y luego de una semana se agrega pirazinamida (la de mayor frecuencia de hepatotoxicidad)

Cada droga adicionada se prueba por una semana, monitorizando las enzimas hepáticas 2 veces por semana

(15). Si aparecen síntomas o aumentan las

transaminasas, se debe suspender la última droga administrada. Si la tolerancia es buena, se continúa con el esquema estándar y se suspenden los fármacos alternativos (1, 10, 26)

.Se puede concluir que la bibliografía revisada no sustenta ni el reto droga por droga o el ingreso secuencial de drogas.

16

Si el patrón de lesión hepática ha sido solamente colestásico la probable responsable sería la R, en este caso se valoraría su uso dependiendo de cada caso (Nivel de Evidencia BIII)

(26).

Algunos autores recomiendan reintroducir el agente potencialmente más hepatotóxico primero, aunque esta conducta podría retrasar aún más el inicio de un esquema potencialmente seguro

(13). Por lo que se recomienda reintroducir primero el agente

más seguro siguiendo en orden ascendente de potencial hepatotóxico (15)

. Esto también parece ser válido para drogas de segunda línea.

A continuación algunos ejemplos de retos o re-exposición a drogas: Re-exposición a las drogas

(17):

Día 1 al 3 Día 4 al 6 Día 7 al 13 Día 14 Día 15 al 21

Isoniacida 50 mg/día 100 mg/día 200 mg/día 300 mg/día Monitorización

Rifampicina 100 mg/día 200 mg/día 400 mg/día 600 mg/día Monitorización

Pirazinamida 250 mg/día 500 mg/día 750 mg/día 1500 mg/día Monitorización

Re-exposición a las drogas

(18):

Día 1 Día 2 Día 3 Día 4

Etambutol 100 200 400 20 mg/Kg

Pirazinamida 125 250 500 25 mg/Kg

Aminoglucósido 125 250 500 15 mg/Kg

Ciprofloxacino 125 250 500 20 mg/Kg

Ethionamida 62.5 125 250 15 mg/Kg

EL ROL DE LOS CORTICOIDES Y OTROS MANEJOS: No se cuenta con estudios randomizado, controlados y bien diseñados que sustenten el uso de los corticoides en la IHID, aunque en la hepatitis severa (ictericia y coagulopatía) que no mejora rápidamente en los 3 a 4 primeros días de haber suspendido la medicación y que tienen un fondo alérgico (rash, eosinofilia, fiebre) podría utilizarse un reto con corticoides (prednisona 40 a 60 mg) por una semana

(12). Anecdóticamente se describe en la literatura el trasplante de

hígado ortotópico luego de una hepatitis aguda necrotizante inducida por drogas (21)

. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Se debe hacer el diagnóstico diferencial con las siguientes patologías: hepatitis viral aguda, hepatitis autoinmune, hígado de shock, colecistitis, colangitis, síndrome de Budd-Chiari, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad hepática relacionada al embarazo, neoplasia, enfermedad de Wilson, hemocromatosis, desórdenes de coagulación

(22).

17

FLUJOGRAMA DE MANEJO DE RAFAs HEPATICAS

Inicio de Tratamiento: Perfil Hepático Basal: TGO, TGP, FA,

GGTP, PT y F, BT y F, TP

Con síntomas y Signos sugerentes de IHID***

Sin síntomas y Signos sugerentes de IHID

TGP (TGO) > 3 veces LSN y FA > 3 veces LSN y BT > 3 mg/dL

SI

NO

Monitorización clínica y laboratorial exhaustiva y descarte de otras

causas, retirar agentes potencialmente hepato-lesivos si

los hubiera, dar medicación sintomática

Suspensión Inmediata del Tratamiento

Determinar Patrón predominante y grado de severidad

Sin Factores de Riesgo** Con Factores de Riesgo y

uso de Z*

TGP (TGO) > 5 veces LSN y FA > 3 veces LSN y BT > 3 mg/dL

Evaluar otras posibles causas de lesión hepática, Monitorización de Perfil

Hepático, Esperar normalización**** o retorno al basal del perfil hepático

IHID

Retirar el o los agentes causantes, Tratar la

causa, manejo con la especialidad respectiva,

reintroducir drogas

Iniciar Retos o Re-Exposición a Drogas

Plantear posibilidad de Biopsia hepática

* Control de perfil hepático basal, quincenal el primer mes y mensual desde el segundo

** Control de perfil hepático basal y luego si la condición clínica lo amerita *** Solicitar perfil hepático inmediatamente

**** Esperar a TGP < a 2 veces el valor normal

IHID: Injuria Hepática Inducida por Drogas (hepatitis, Lesión hepática)

SI

Monitorización clínica y laboratorial exhaustiva y descarte de otras

causas, retirar agentes potencialmente hepato-lesivos si

los hubiera, dar medicación sintomática

NO

NO SI

18

ESQUEMA PROPUESTO DE RETOS O RE-EXPOSICIÓN A DROGAS EN RAFA HEPÁTICA Esquema Droga por Droga

DÍA 0 DÍA 1 DÍA 2 DÍA 3 DÍA 4 DÍA 5 DÍA 6 DÍA 7 DÍA 8 Rifampicina

2.5 mg/Kg

5mg/Kg

10mg/Kg

10mg/Kg

10mg/Kg

10mg/Kg

10mg/Kg

Suspender

Perfil Hepático

Perfil Hepático

Perfil Hepático

DÍA 9 DÍA 10 DÍA 11 DÍA 12 DÍA 13 DÍA 14 DÍA 15 DÍA 16 DÍA 17

Isoniacida 1.25 mg/Kg

2.5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg Suspender Pirazinamida 6.25 mg/Kg

Perfil Hepático

Perfil Hepático

DÍA 18 DÍA 19 DÍA 20 DÍA 21 DÍA 22 DÍA 23 DÍA 24 DÍA 25 DÍA 8 12.5mg/Kg

25 mg/Kg

25mg/Kg

25 mg/Kg

25 mg/Kg

25 mg/Kg

Suspender Siguiente Droga

Perfil Hepático

Perfil Hepático

Si la condición clínica del paciente lo amerita, el paciente recibirá simultáneamente al reto: Un aminoglucósido o un polipéptido junto a Etambutol y una quinolona (preferir moxifloxacino).

Si se detecta alteración del perfil hepático (elevación de más de 2 veces el basal) en cualquiera de la muestras, el fármaco responsable se suspende, se retira del esquema y se espera la normalización de la función hepática para reiniciar la secuencia con la siguiente droga

Para drogas de segunda línea la secuencia de re-exposición según el orden ascendente de potencial hepatotóxico es: amoxicilina/ácido clavulánico, Cicloserina, PAS, Ethionamida, claritromicina.

Otras drogas se valorarán individualmente Esquema Añadiendo Drogas DÍA 0 DÍA 1 DÍA 2 DÍA 3 DÍA 4 DÍA 5 DÍA 6 DÍA 7 DÍA 8 DÍA 9

Rifampicina

2.5 mg/Kg/día

5 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

10 mg/Kg

Agregar:

Isoniazida

1.25mg/Kg

2.5mg/Kg

Perfil Hepático

Perfil Hepático

Perfil Hepático

DÍA 10 DÍA 11 DÍA 12 DÍA 13 DÍA 14 DÍA 15 DÍA 16 DÍA 17 DÍA 18 DÍA 19

10mg/Kg 10 mg/Kg 10mg/Kg 10mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg

5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg

Agregar:

Pirazinamida 6.25 mg/Kg

12.5mg/Kg

25 mg/Kg

25 mg/Kg

25 mg/Kg

Perfil Hepático

Perfil Hepático

Perfil Hepático

DÍA 20 DÍA 21 DÍA 22 DÍA 23 DÍA 24 DÍA 25 DÍA 26 DÍA 27 DÍA 28 DÍA 29

10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg 10 mg/Kg

5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg 5mg/Kg

25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg 25 mg/Kg Agregar

siguiente 25% de la dosis

50% de la dosis

Dosis Total

Agregar siguiente

Perfil Hepático

Perfil Hepático

Perfil Hepático

19

BIBLIOGRAFIA:

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Asociación Latinoamericana de Tórax-ULASTER. 7 de Noviembre del 2007.

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20

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25. Edwall JL. J Clin Gastroenterol. Volumen 39, supp. 2, april 2005

21

II.2. RAFAs DERMICAS

En el curso del tratamiento antituberculosis se pueden observar diferentes cambios en

la coloración de la piel desde lesiones de carácter benigno hasta reacciones severas tipo anafilaxis y el Síndrome de Stevens-Johnson, estas últimas de rara presentación pero potencialmente letales. Las reacciones adversas más comunes son prurito, rash maculopapular, urticaria o erupciones bulosas

(1).

Las reacciones cutáneas graves se observan entre el 0,6 y 8 %. En el estudio de Yee se observó que un 4% de pacientes presentaron rash siendo la reacción adversa más frecuente. En la cohorte de retratamientos de Lima se reportó una frecuencia del 43.3% de reacciones dérmicas

(2), sin embargo, es difícil medir exactamente su magnitud debido a los

problemas en la notificación y en la identificación de la droga causante dada la naturaleza de la terapia combinada

(3). Las reacciones adversas dérmicas generalmente son producidas por una

sola droga. De manera infrecuente los pacientes se vuelven alérgicos a las tres o cuatro drogas de un esquema.

CLASIFICACIÓN Y PATOGENIA

(4)

Las reacciones adversas cutáneas asociadas a drogas antituberculosis pueden

clasificarse por su mecanismo de acción en:

- Reacciones adversas mediadas inmunológicamente: o Tipo I: lesiones tipo urticaria/angioedema o shock anafiláctico. Pueden

ser producidas por cualquier droga. o Tipo II: relacionadas al complejo droga-anticuerpos citotóxicos

(Rifampicina) o a complejos inmunes (Isoniazida) o Tipo III: Producen reacciones vasculíticas, Sindrome de Stevens-

Jhonson, Necrolisis Epidérmica Tóxica. Habitualmente inician entre 5 a 7 días luego de la introducción de la droga.

o Tipo IV: Reacciones morbiliformes, fotoalérgicas y también casos de Sindrome de Stevens-Jhonson/Necrolisis Epidérmica Tóxica.

- Erupciones no inmunológicas: o Fotosensibilidad, que pueden tener una patogénesis tóxica, pe.

Fluoroquinolonas o Reacción idiosincrática o Mecanismos no conocidos

CLINICA Se describen las siguientes formas clínicas: -Reacción o rash morbiliforme: la reacción cutánea más frecuente. Puede ocurrir casi con cualquier droga pero esencialmente con Z, R, aminoglucósidos. Suelen iniciar un rash maculopapular dentro de los primeros 14 días de terapia, pudiendo resolver con tratamiento sintomático sin necesidad de ser suspendido. Sin embargo, el tratamiento antituberculosis debería descontinuarse si coexistieran síntomas sistémicos: fiebre, urticaria, compromiso de membranas mucosas, formación de ampollas dérmicas, edema de labios u ojos, sibilantes o compromiso de la vía aérea

(5).

- Reacciones de enrojecimiento o prurito sin rash: usualmente comprometen la región facial y el cuero cabelludo, y ocurren entre 2 a 3 horas luego de la ingesta de la medicación. Puede presentarse enrojecimiento ocular y lagrimeo. Habitualmente es debido a R y Z, de carácter leve, resolviendo sin ninguna terapia. Los pacientes con H pueden experimentar episodios de enrojecimiento y/o prurito con o sin lesiones dérmicas, y posibles “bochornos” o “golpes de calor”, palpitaciones y cefalea entre 2 a 3 horas luego de consumir alimentos que contengan tiramina (queso, vinos rojos) o ciertos pescados

(4).

- Erupciones acneiformes: se presentan pústulas foliculares usualmente sin comedones, descritas más frecuentemente con H, Eto y con R a dosis intermitentes

(4,6).

22

- Eritrodermias desfoliativas: reacción generalizada con lesiones eritematosas uniformes y descamativas que pueden afectar hasta el 90% de la superficie cutánea y asociarse con toxicidad sistémica, linfadenopatías y fiebre. Se describe con H, R, S

(4).

- Fototoxicidad: Un tipo de reacción de fotosensibilidad que puede presentarse con Z, Cfz, Fluoroquinolonas. Debe limitarse la exposición solar o usar bloqueadores solares. Puede ocurrir aún luego de descontinuar la droga causante. - Lesiones liquenoides: pápulas violáceas, aplanadas, pruriginosas en muñecas, tobillos y espalda producidas por infiltración eosinofílica. Suele ocurrir semanas a meses luego de iniciada la terapia específica, pudiendo progresar a dermatitis exfoliativa. No requiere descontinuar la terapia específica. Los fármacos involucrados son E, H, aminoglucósidos, Cs. - Pigmentación cutánea: ocurre usualmente en zonas expuestas a la luz solar, tornándose la piel a una coloración marrón rojiza. Se describe clásicamente con Cfz, pudiendo ser una reacción generalizada incluyendo la lengua. Se ha descrito una hiperpigmentación de tono marrón asociada a fotosensibilidad por Z

(7).

- Urticaria y/o angioedema: Es la segunda reacción dérmica en frecuencia. Usualmente se inicia dentro de las 36 horas de la exposición inicial. La urticaria consiste en habones (pápulas y placas edematosas transitorias, pruriginosas, que pueden ser eritematosas o blanquecinas con halo eritematoso, redondeadas, anulares o serpenteantes) que comprometen la epidermis y dermis. El angioedema consiste en áreas edematosas más extensas que involucran la dermis y el tejido celular subcutáneo, suelen producir agrandamiento de una porción de la región facial (párpados, labios, lengua), extremidades y menos frecuentemente de otros sitios anatómicos. Ambas reacciones pueden coexistir, siendo más infrecuente el angioedema aislado. Pueden presentarse con cualquier droga, siendo más frecuentemente con H, R, E, Z, Eto, Fluoroquinolonas

(4).

- Anafilaxia: Se presenta minutos después de la administración pudiendo ser de riesgo amenazante para la vida. Característicamente produce signos de compromiso de la vía aérea superior e inferior con estridor, disfonía, broncoespasmo, etc. Además, puede presentarse shock, angioedema, confusión, prurito. EL MEDICAMENTO SOSPECHOSO NO DEBERIA INCLUIRSE EN EL NUEVO ESQUEMA DE TRATAMIENTO. Puede ser producida por cualquier droga en general

(4).

- Reacciones Severas con Toxicidad Sistémica: puede producirse fiebre, urticaria extensa, incluyendo el compromiso de membranas mucosas, característico del Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ). Cuando existe un extenso desprendimiento dérmico y mayores manifestaciones sistémicas, corresponde a la Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET o Enfermedad de Lyell), las cuales constituyen una emergencia médica. Su mecanismo fisiopatológico no está completamente definido. Se ha sugerido una mediación por linfocitos-T a través de una

apoptosis de queratinocitos, asociados a altos niveles de TNF-. Se postula también que existiría una alteración en el metabolismo de las drogas con una predominancia del genotipo acetilador lento, así como una deficiencia en la detoxificación de los metabolitos intermediarios

(8).

Estas dos entidades no están claramente delimitadas. En la práctica, se puede catalogar como SSJ si existe menos del 10% de desprendimiento epidérmico; como sobreposición SSJ/NET si es entre 10 al 30%; y como NET si existe más del 30% de compromiso epidérmico

(9).

Tanto el SSJ como la NET son entidades muy raras pero con una mortalidad importante (5 y 30% respectivamente). Ocurren dentro de las primeras 3 semanas de terapia y suelen producir un pródromo de fiebre, síntomas gripales, sensación de induración cutánea, prurito, rash morbiliforme y/o lesiones en diana

(4).

Posteriormente los pacientes sienten dolor y sensación de quemazón dérmica con la aparición rápidamente progresiva de la necrosis epidérmica, que se caracteriza por el signo de Nikolski, formación de bulas extensas (similares a quemaduras de segundo grado) y áreas erosivas denudadas principalmente en zonas de presión. En el SSJ las lesiones son prominentes en tronco y cara; en la NET son de distribución universal exceptuando cuero cabelludo

(8).

23

El 90% de pacientes tienen lesiones mucosas (erosiones dolorosas, eritema, formaciones seudomembranosas, etc.) en orofaringe, genitales y ano, que producen problemas funcionales por dolor, y en el 85% tienen lesiones oculares (hiperemia, keratitis, etc.) pudiendo llegar a la ceguera

(8). Puede acompañarse de fiebre, taquípnea por el dolor intenso, falla renal

aguda por necrosis tubular, traqueobronquitis y erosiones en el tracto digestivo. Factores pronósticos negativos incluyen edad avanzada, extensión del compromiso dérmico, daño renal, neutropenia e historia de polifarmacia

(10). El mayor riesgo se observa en pacientes infectados

con VIH sobretodo si reciben cotrimoxazol(11)

. Aunque el diagnóstico es usualmente clínico, es mandatoria la realización de una

biopsia de piel la cual nos permitiría excluir los principales diagnósticos diferenciales: sindrome de piel escaldada estafilocócica, pustulosis exantémica aguda generalizada y pénfigo paraneoplásico

(10).

Se ha descrito SSJ y NET con el uso de H, R, E, S, Fluoroquinolonas, Cs. La droga identificada o sospechosa NO DEBERIA SER USADA NUEVAMENTE. NO DEBE INDICARSE LA DESENSIBILIZACION.

- Sindrome de hipersensibilidad: Llamado también Rash Dérmico con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos o DRESS por sus siglas en inglés. Es una reacción idiosincrática caracterizada por rash morbiliforme con síntomas sistémicos como fiebre, eosinofilia marcada, adenopatías y compromiso visceral: hepatitis, carditis, pancreatitis, nefritis o neumonitis intersticial. Suele producirse dentro de los primeros 2 meses de terapia; el compromiso de membranas mucosas es menor que en SSJ o NET. Puede progresar a eritrodermia generalizada. La mortalidad puede ser tan alta como del 40% en caso de presentarse compromiso hepático. Se ha descrito con E, H, R, aminoglucósidos, Cs, PAS

(4).

- Vasculitis cutáneas: Se ha reportado púrpura asociada o no a trombocitopenia en pacientes recibiendo Rifampicina. Sin embargo, con menos frecuencia, se ha descrito una vasculitis mediada por complejos inmunes o “púrpura alérgica” caracterizada por una vasculitis aséptica, con conteo de plaquetas normal o bajo que aparece entre 7 a 21 días de iniciada la terapia

(12).

Se trata de una reacción idiosincrática caracterizada por infiltración linfocítica que rodea a los vasos sanguíneos dilatados en la dermis, descrita con el uso de Rifampicina

(13). Se han descrito

concomitantemente ampollas hemorrágicas, urticaria, ulceraciones, enfermedad de Raynaud, necrosis digital y compromiso visceral por la misma reacción vasculítica

(14).

DIAGNOSTICO Se debe realizar una cuidadosa anamnesis y examen clínico, teniendo especial consideración por lo siguiente:

- Determinar si reacciones similares se han asociado a compuestos similares - Considerar el intervalo entre la introducción de la droga y el inicio de la reacción. - Observar alguna mejoría luego de retirar la droga - Observar alguna reacción al re-administrar la droga. - Evaluar criterios de severidad o signos de alarma para establecer el nivel de cuidado

médico y para valorar la re-introducción de la droga. CRITERIOS DE SEVERIDAD

(4):

Los siguientes signos indican la transferencia inmediata a un servicio de emergencia: - Cutáneos:

o Eritema confluente o Edema facial o centrofacial o Dolor dérmico o Púrpura palpable o Necrosis dérmica o Formación de ampollas, Signo de Nikolsky o Erosiones de membranas mucosas o Urticaria o Edema de la lengua

24

- Generales:

o Fiebre alta (temperatura >40°C) o Adenomegalias o Artralgias o artritis o Disnea, sibilantes o Hipotensión

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

(4,15)

- Escabiosis - Picadura de insectos - Dermatitis de contacto, dermatitis atópica - Fototoxicidad - Otros agentes farmacológicos - Piel seca, especialmente en diabéticos - Hipotiroidismo - Acné vulgar - Lesiones asociadas a HIV. MANEJO

INMEDIATO: - Angioedema, urticaria severa o anafilaxis:

o Retiro inmediato de la droga y hospitalización o Administrarse entre 0.3 a 0.5 ml de una solución de adrenalina de

1:1000, vía subcutánea y ser repetida en 15 a 20 minutos. o Debe asegurarse una vía aérea permeable y mantener un adecuado

acceso venoso. o Pueden usarse bloqueadores H1 y H2, y o Iniciar corticosteroides endovenosos inicialmente y luego vía oral por

un total de 1 a 2 semanas para luego ir disminuyendo gradualmente entre 5 a 10 mg/día en el lapso adicional de 1 a 2 semanas.

- En SSJ y NET, los pacientes deben ser manejados en unidad de

quemados o cuidados intensivos, asegurando8,10

: o Terapia hidroelectrolítica rigurosa o Adecuado aporte proteico o Termorregulación estricta o Vigilancia cercana para detección temprana de signos de sepsis o A pesar de no estar sistematizada la evidencia en relación al uso de

corticoides sistémicos, se pueden usar en altas dosis lo más tempranamente que sea posible, idealmente dentro de las primeras 48-72 horas. Posterior a ello suele predisponer a infecciones, problemas en cicatrización, etc.

o Otras terapias: Se ha utilizado ciclofosfamida con éxito conjuntamente con n-acetil cisteína por su efecto en bloquear la respuesta inmune del

TNF-. Recientemente, el empleo de altas dosis de inmunoglobulinas endovenosas ha demostrado detener la progresión de NET. Tampoco existe evidencia clara en cuanto a la utilidad de la plasmaféresis.

o Además de la terapia médica convencional, es necesaria la debridación del tejido necrótico y el manejo propio de las complicaciones infecciosas con antibióticos de amplio espectro (contra Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa y Candida) puesto que constituyen la principal causa de mortalidad

10.

25

- En casos de urticaria, eritrodermia, rash morbiliforme, sindrome DRESS, los pacientes deben ser hospitalizados y se debería suspender el tratamiento específico hasta que la reacción resuelva. Deben utilizarse bloqueadores H1 y corticoides sistémicos los cuales confieren una buena respuesta, y en el caso del DRESS, la corticoterapia debe ser prolongada por varios meses

(14).

- Los pacientes con eritrodermia deben recibir además baños con aceites humectantes. Son requeridos corticosteroides sistémicos o tópicos y un adecuado manejo hidroelectrolítico.

- Si hay lesiones petequiales, el conteo de plaquetas debe ser revisado, y si éste es bajo, debe sospecharse hipersensibilidad a R. La rifampicina debe ser retirada y el conteo de plaquetas monitoreado hasta que regrese a niveles normales.

- En reacciones vasculíticas se recomiendan corticoides sistémicos. La R no debe ser readministrada.

En caso de reacciones dermatológicas menores, se permite continuar con el

tratamiento específico e incorporar medicación concomitante la cual podría ser usada a horario o de manera condicional, según sea el caso:

- Clorfeniramina a dosis de 4 mg vía oral cada 4 a 6 horas según sea necesario, o loratadina 10 mg vía oral al día.

- Crema de hidrocortisona, de manera tópica. - Prednisona (0.5 a 1m/kg) por varias semanas si otras medidas no son efectivas. Debe procurarse solicitar la evaluación por dermatología y realizarse un manejo

conjunto. Si la reacción inicial no fuese severa y no existiera evidencia de anafilaxis,

angioedema o compromiso de vía aérea, debe tratar de identificarse la droga responsable mediante un reto.

MEDIATO:

La reintroducción del tratamiento debe realizarse cuando se tenga la certeza de la estabilidad del paciente y de la resolución total de la sintomatología, mediante la modalidad de RETO, a fin de identificar la droga causante de la reacción alérgica al probar droga por droga a dosis progresivas. Se deben seguir las siguientes recomendaciones

(16-17):

- Si la reacción cutánea fue severa y no se tiene la certeza del fármaco involucrado,

lo más prudente es suspender todos los fármacos recibidos de manera definitiva. - Cuando un paciente presenta reacción cutánea a una droga por mecanismos de

hipersensibilidad, frecuentemente se vuelve hipersensible a todos lo fármacos dados.

- Se debe estimar la droga desencadenante más probable, de manera que pueda diseñarse un esquema alternativo con los fármacos menos probables para la RAFA, con el afán de rescatar las drogas que venía usando.

- El reto debería iniciarse con la droga más importante del tratamiento al menos que sea la más sospechosa de producir la reacción. Si fuera el caso y no hubiera opción de reemplazo, debería evaluarse la posibilidad de una desensibilización para rescatar dicha droga.

- Los fármacos pueden administrarse cada uno por separado y en dosis de prueba progresivas, pudiendo iniciar con rifampicina, luego isoniacida, etambutol y pirazinamida con intervalos de dos o tres días. Luego iniciar con las drogas de segunda línea según sospecha clínica. Si el rash reaparece, se suspende el último fármaco recibido. El esquema recomendado se encuentra en la tabla 1.

26

Tabla 1. Dosis de prueba para los retos

Droga Día 1 Día 2 Día 3 y siguientes

Isoniazida 50mg 100mg 300mg

Rifampicina 75mg 150mg 600mg

Etambutol 100mg 400mg dosis total

Pirazinamida 250mg 500mg dosis total

Estreptomicina 100mg 500mg dosis total

Kanamicina 125mg 500mg dosis total

Capreomicina 125mg 500mg dosis total

Ciprofloxacina 50mg 250mg dosis total

Etionamida 125mg 375mg 500-750mg

Cicloserina 125mg 250mg 500-750mg

PAS 1gr 4gr 6-8gr

Sin embargo, no existe evidencia sistematizada sobre la eficiencia de las modalidades de retos: reto aditivo (agregando droga tras droga) o reto por separado, por lo que puede realizarse de ambas formas en base a la experiencia local.

- En caso que la reacción inicial fue severa y la condición clínica lo permite, la dosis

de prueba debe ser la más baja posible, por ejemplo, un décimo de la dosis indicada para el día 1.

- El paciente idealmente debería ser hospitalizado para llevar a cabo el reto.

- En situaciones especiales en que la gravedad de la tuberculosis no permite tener un margen de tiempo que nos de tranquilidad, debe realizarse una rápida re-introducción del tratamiento sin descuidar la potencia del mismo, mediante un reto acortado.

- Una vez completado el reto se debe reiniciar el tratamiento con las drogas

toleradas por el paciente con las dosis ajustadas según peso. Si el esquema de tratamiento no se ajusta necesariamente a ninguno de los esquemas aprobados por la Estrategia Nacional de Prevención y Control de TB, debe consignarse en la tarjeta de tratamiento como Esquema Modificado por RAFA.

La desensibilización busca conseguir que el paciente tolere el fármaco que

desencadenó la RAFA y consiste en la reexposición repetida, gradual y progresiva al fármaco. Una propuesta de un esquema de desensibilización es el siguiente:

27

Tabla 2. Desensibilización oral para Isoniazida, Rifampicina y Etambutol

Tiempo desde Dosis de Tiempo desde Dosis de Dosis de

El inicio Isoniazida (mg) el inicio Rifampicina (mg) Etambutol (mg)

00:00 0.1 00:00 0.1 0.1

00:15 0.5 00:45 0.5 0.5

00:30 1 01:30 1 1

00:45 2 02:15 2 2

01:00 4 03:00 4 4

01:30 8 03:45 8 8

02:00 16 04:30 16 16

02:30 32 05:15 32 32

03:30 50 06:00 50 50

05:30 100 06:45 100 100

07:30 150 07:30 150 200

08:30 150 11:00 300 40

17:30 150

Día siguiente 150 BID 300 BID 400 BID

a primera hora por 3 días por 3 días por 3 días

La desensibilización no se debe iniciar hasta que la reacción de hipersensibilidad haya desaparecido. Deben seguirse las siguientes pautas

(16):

- El paciente debe ser hospitalizado y debe contarse con personal especializado

(neumólogo, alergólo/inmunólogo, intensivista) y entrenado. - Si es posible y necesario (por ejemplo, si el paciente tiene tuberculosis severa)

deben administrarse 3 nuevas drogas antituberculosis (Por ejemplo: Aminoglucósido y dos agentes orales) mientras que la desensibilización se está llevando a cabo.

- Los pacientes deben ser monitoreados de cerca, idealmente en ambientes de áreas críticas y con acceso intravenoso disponible.

- Las dosis seriadas de drogas deben ser preparadas por la farmacia del hospital como jarabe, tabletas y/o cápsulas para ingestión oral. Al comienzo de la desensibilización, pequeñas dosis deben ser formuladas como jarabe, agitados previamente antes de cada entrega y administrada oralmente con jeringa. Cuando las dosis son mayores, las cápsulas o tabletas pueden ser administradas.

- Los medicamentos deben ser reiniciados uno por uno en intervalos de 2-3 días. La rifampicina debe ser reiniciada primero (porque es la menos probable de causar una erupción, y es el agente más importante), seguida por H, y luego E o Z.

- Si se incluyen drogas de segunda línea, las recomendaciones son menos precisas y deben basarse en la experiencia propia.

- Después del protocolo de desensibilización, los pacientes deben ser monitoreados de cerca y ser derivados a un servicio de hospitalización regular la mañana siguiente.

- Los regímenes completos deben ser continuados de 2 a 3 veces por día por 3 días.

28

- Una vez garantizada la tolerancia, las dosis serán dadas una vez al día. - Al obtenerse el esquema final con la desensibilización, aquel debería continuarse

durante los 7 días de la semana por el resto de la terapia. - Pueden utilizarse corticosteroides sistémicos (los cuales deben ser retirados en el

transcurso de 2 a 3 semanas), sobretodo si la desensibilización se considera urgente, como en TB severa, en caso de reacciones severas o cuando se enfrenta una hipersensibilidad a más de una droga.

- No debe contemplarse la desensibilización en: o Anafilaxis o Síntomas sistémicos o Compromiso membranas mucosas o SSJ o NET o Vasculitis purpúrica

- El monitoreo se considera indispensable en estas situaciones. Deben realizarse hemogramas completos y pruebas de función hepática en forma interdiaria por una semana y luego cada semana por un mes.

29

30

BIBLIOGRAFIA:

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15. Francis J. Curry Nacional Tuberculosis Center and California department of Public Health, 2008: Drug-Resistant Tuberculosis: A survival guide or clinicians. University of California, 2nd edition. Disponible en: www.nationaltbcenter.edu/drtb/about.cfm

16. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America:Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603–662.

17. Castagnino JP. Reacciones adversas de los medicamentps antituberculosos. Asociación Latinoamericana Del Tórax. Unión Latinoamericana de Sociedades de Tisiología y Enfermedades Respiratorias.

31

II.3. RAFA GASTROINTESTINAL

Las reacciones gastrointestinales son comunes, principalmente en las primeras semanas del tratamiento. La mayoría de drogas antituberculosas pueden causar síntomas gastrointestinales.

Están pueden manifestarse por: náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, y alteraciones en el gusto. La incidencia de estas manifestaciones por isoniazida y rifampicina es variable, pero los síntomas son raramente severos para que requieran la suspensión de la droga

( 1, 2 ). La

pirazinamida a dosis usuales ( 20-25 mg/kg ) produce frecuentemente anorexia leve y leve sensación nauseosa. A dosis altas los vómitos y las náuseas pueden ser severas. FRECUENCIA

Los síntomas gastrointestinales son más frecuentes con las drogas de segunda línea: nauseas/vómitos 32%, diarrea 21,1%, dolor abdominal 10.8%, anorexia 9,2%, gastritis 8,6%

(3).

La etionamida produce marcados síntomas gastrointestinales incluyendo sabor

metálico, náuseas, vómitos, pérdida de apetito y dolor abdominal (4)

. Estos efectos gastrointestinales están relacionados con el incremento de la dosis; el 50% de pacientes son incapaces de tolerar 1 gramo como dosis única

(5). Los efectos pueden ser minimizados

disminuyendo la dosis, cambiando el momento de la administración, o con la indicación de sintomáticos.

La RAFA mas frecuente por PAS es la gastrointestinal, principalmente intolerancia gástrica, registrándose estos efectos desde su introducción en los primeros esquemas antituberculosis. Su frecuencia varia desde el 28% hasta el 50%, requiriendo su suspensión en 16% a 20% de los casos

( 6, 7 ). Su incidencia disminuye con dosis menores a 8 gr/día y con las

presentaciones granuladas de la droga. También puede producir síndrome de malabsorción con esteatorrea y bajos niveles séricos de ácido fólico

( 8 ).

Las fluoroquinolonas también pueden presentar síntomas gastrointestinales como

naúseas y distensión abdominal de 1 a 5% (9)

. FISIOPATOLOGIA NAUSEAS Y VOMITOS

Las nauseas al requerir la percepción consciente es mediada por la corteza cerebral. La coordinación del vómito se realiza en el tronco cerebral y es llevado a cabo por respuestas neuromusculares en el tracto digestivo, faringe y pared toracoabdominal.

Los estímulos eméticos pueden actuar en distintas localizaciones. Los vómitos provocados por pensamientos y olores se originan en la corteza cerebral, mientras que los irritantes gástricos ( medicamentos ) estimulan los reflejos vagales gastroduodenales aferentes. DISPEPSIA

La dispepsia, es un conjunto de manifestaciones funcionales que incluyen indigestión, pirosis ( ardor en el estomago), reflujo, distensión abdominal, etc.

Estos síntomas pueden ser debidos a reflujo gastroesofágico de ácido, disfunción motora gástrica que pueden provocar distensión, plenitud y saciedad precoz con los alimentos, e hipersensibilidad visceral aferente. Otros posibles factores implicados es la presencia de Helicobacter pylori. DIARREA CRONICA

Episodios de diarrea de más de 4 semanas de duración, los que pueden ser de tipo secretor (por alteración en el transporte de líquidos y electrolitos a través de la mucosa intestinal); y por esteatorrea.

32

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico es básicamente clínico, en base a la entrevista y al examen físico.

En la presencia de síntomas gastrointestinales altos, deben tomarse transaminasas ( TGP ) y bilirrubinas séricas; si los niveles de TGP son menores de 3 veces el límite superior normal, se considera que los síntomas no son debidos a hepatotoxicidad

(8).

Se debe determinar si el paciente sufre de alguna comorbilidad o esta tomando otros

medicamentos distintos a las drogas antituberculosas, que puedan causar síntomas gastrointestinales.

En casos de síntomas severos que no respondan al manejo inicial se debe considerar realizar endoscopía digestiva para el diagnóstico de enfermedad úlcero-pépica y/o presencia de Helicobacter pylori.

En caso de diarrea crónica debe realizarse examen funcional de heces. TRATAMIENTO

En pacientes con comorbilidades que puedan causar síntomas gastrointestinales, deben ser evaluados para que reciban un adecuado manejo, que asegure su adherencia al tratamiento antituberculoso.

En aquellos pacientes que esten recibiendo otra medicación que pueda causar síntomas gastrointestinales, se debe considerar modificar o suspender su administración si no responden al manejo inicial.

La primera medida es la administración de sintomáticos de acuerdo a los síntomas referidos:

- Naúseas y vómitos: dimenhidrinato, metoclopramida.

- Pirosis: anti-H2 ( ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol,

lanzoprazol, pantoprazol, etc ).

- Reflujo y distensión abdominal: procinéticos ( metoclopramida, domperidona ).

El uso de antiácidos que contienen cationes divalentes como calcio, hierro, o zinc

( 8 );

así como sucralfato pueden alterar la absorción de las fluoroquinolonas. Para evitar estas interacciones dichos medicamentos deben ser ingeridos con al menos 2 horas de diferencia de la dosis de fluoroquinolona.

Si no hay respuesta al manejo inicial se debe considerar: - Evaluación por gastroenterología.

- Suspender el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAFA. En casos

severos se debe suspender el tratamiento antituberculoso.

- Continuar con el tratamiento sintomático.

- Realizar retos con el o los medicamentos sospechosos de ocasionar la RAFA.

- De reaparecer los síntomas a pesar de las medidas tomadas, se debe suspender

definitivamente el o los medicamentos responsables de la RAFA.

33

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE RAFA GASTROINTESTINAL

EL PACIENTE PRESENTA

DISPEPSIA,

NAUSEAS Y VOMITOS, DOLOR

ABDOMINAL Y/O DIARREA

DIARREA

¿PRESENTA COMORBILIDAD Y/O ESTA

RECIBIENDO OTROS MEDICAMENTOS

QUE PUEDEN PRESENTAR ESTAS

REACCIONES ?

EVALUACION DE

COMORBILIDAD Y/O

CONSIDERAR RETIRAR O

MODIFICAR MEDICACION

ADMINISTRAR

SINTOMATICOS

Antieméticos

Anti H2: ranitidina

Inhibidores de bomba de

protones: omeprazol .

Procinéticos: metoclopramida

¿Se controlaron los síntomas?

CONTINUAR

TRATAMIENTO

SUSPENSION TEMPORAL

RETO

SI

NO

SI

NO

TRANSAMINASAS Y

BILIRRUBINAS

NORMALES

HEPATOTOXICIDAD

NO SI

¿TOLERO EL RETO?

SUSPENSION DEFINITIVA DE DROGA

RESPONSABLE DE LA RAFA

NO

SI

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BIBLIOGRAFÍA

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35

II.4. OTOTOXICIDAD DEFINICION

Ototoxicidad es la tendencia de ciertos agentes terapéuticos y otras sustancias químicas de causar deterioro funcional y degeneración tisular del oído interno y especialmente de los órganos finales y neuronas de las divisiones cocleares y vestibulares del octavo par craneal. Debe distinguirse de la neurotoxicidad, que es el proceso por el cual las drogas pueden alterar la audión o el equilibrio al actuar sobre el tallo cerebral o las conexiones centrales de los núcleos cocleares y vestibulares

(1).

Ototoxicidad no es sinónimo de sordera. La función vestibular también está incluida en

la definición y algunos autores sugieren que la función vestibular es más sensible a la toxicidad por aminoglicósidos que la función auditiva. Hasta 90% de los pacientes con pérdida vestibular asociada a gentamicina no presentan sordera

(2). El vértigo, o ilusión de movimiento es el

síntoma cardinal de disfunción vestibular. Suele ser rotacional o la sensación de ir hacia un lado

(3). Otros síntomas asociados son: Tinnitus subjetivo: percepción falsa de un sonido en

ausencia de un estímulo acústico (4)

. FRECUENCIA

Reconocida desde fines del siglo XIX, cuando se evidenció ototoxidad por quinina y ácido acetil salicílico. Desde 1940, con la introducción de estreptomicina se reportaron casos con mayor severidad. En el tratamiento de la TB, se presenta usualmente en pacientes que reciben grandes dosis acumulativas de aminoglicósidos y/o CM. En una cohorte con retratamiento en Manila entre 1999 y 2002 se encontró una frecuencia de ototoxicidad, específicamente pérdida de audición en 19% de pacientes; mareos en 56% de casos, con 1.7 eventos por paciente durante tratamiento y vértigo en 24% de pacientes, con 1.2 eventos por paciente

(5).

FISIOPATOLOGIA

Los cambios de la ototoxicidad coclear por aminoglicósidos ocurren en una forma ordenada y predecible. La pérdida de las células ciliadas del órgano de Corti empieza en la porción basal de la cóclea (que corresponde a la audición de alta frecuencia) y se desplaza progresivamente hacia el ápex. Primero se afecta la fila interna de la porción externa de las células ciliadas, seguidas por las otras 2 filas de células. La porción más interna de las células ciliadas y el resto del órgano de Corti sólo se afecta en casos de toxicidad severa. También se ha evidenciado daño de otras estructuras cocleares como la stria vascularis, el ligamento espiral, la prominencia espiral, el sulcus externo y la membrana de Reissner

(1, 6).

La destrucción de las células ciliadas se produce por excitotoxicidad por excesiva

activación de los receptores de NMDA (N-metil-D-asparato) en dichas células. Radicales libres como el óxido nítrico son producidos por esta activación excesiva, produciéndose el fenómeno apoptótico

(7).

Los aminoglicósidos producen una reducción del potencial endolinfático y del contenido

catiónico de la endolinfa. La reducción de niveles de adenosinatrifosfatasa y la deshidrogenasa del ácido succínico en la stria vascularis podrían explicar la alteración en la composición de la endolinfa. Cambios menores en la composición de la endolinfa puede causar disfunción reversible de las células ciliadas; cambios prolongados en la composición causan disfunción permanente

(1).

Según la experiencia clínica, kanamicina, neomicina, tobramicina y

dihidroestreptomicina ejercen su efecto deletéreo principalmente en la cóclea; mientras que estreptomicina y gentamicina causan principalmente daño vestibular

(6). La toxicidad puede ser

unilateral y hay reportes de reversibilidad. Las frecuencias más afectadas son entre 6 y 8 khz, aunque se reportan casos entre 1 a 4 khz

(1).

36

El mecanismo de ototoxicidad y nefrotoxicidad por aminoglicósidos estaría relacionado a la reactividad oxidativa de la combinación de aminoglicósidos con iones de cobre que involucra a especies redox de Cu (I) y Cu (II) y especies ligados a Cu. La liberación de radicales intermedios produciría los citados efectos adversos

(8).

Los aminoglicósidos pueden ejercer efecto tóxico directo sobre las células ciliadas. La

kanamicina produce incremento en el número de lisosomas y figuras de mielina en las células ciliadas de ratas. Este hallazgo se debe a la entrada del aminoglicósido en el interior de la célula por pinocitosis y es allí donde ejerce su efecto tóxico, dañándose primero las células ciliadas tipo I de la cresta ampularis que las del tipo II. Las células del sáculo parecen ser menos sensitivas que las del utrículo

(1).

Se ha sugerido que la afinidad de las drogas por la melanina sería un factor importante

en la etiología de las lesiones crónicas inducidas por drogas en el oído interno, así como ocurre en la piel, ojos y células nerviosas pigmentadas. Los aminoglicósidos y otras drogas ototóxicas tienen gran afinidad por melanina in vitro

(6).

Se sabe además que en países donde hay amplio uso de aminoglicósidos, el 25% de

personas con sordera inducida por aminoglicósidos tienen parientes con similar problema. Existe una predisposición genética al efecto ototóxico aún a dosis terapéuticas. La mutación más frecuentemente citada como factor predisponente es la m.1555ª>G, una mutación del DNA mitocondrial, la cual tiene una herencia exclusivamente materna. Según estudios en China, esta mutación es la responsable de ototoxicidad en 33-59% de casos. Esta mutación haría que el DNA mitocondrial humano sea más parecido al de la bacteria, favoreciendo la unión con el aminoglicósido. Una vez producida dicha unión, la vida media del aminoglicósido es mayor, en oído interno y cabello, favoreciendo la ototoxicidad. La prevalencia de esta mutación se calcula en 1 en 40,000 en el Reino Unido, pero es desconocida en nuestro medio así como su importancia en el manejo con aminoglicósidos

(9,10).

Factores de riesgo

Los adultos mayores tienen mayor riesgo de desarrollar toxicidad auditiva y vestibular con duraciones prolongadas de la terapia, elevación de creatinina sérica basal y uso concomitante de terapia oto y nefrotóxica

(11). Otros factores implicados previamente son:

disminución pre-existente de la audición, exposición previa a ruidos, infección previa del oído, uso previo de aminoglicósidos, duración de la terapia (mayor a 10 días), dosis total y exposición previa o concomitante a otras drogas ototóxicas

(1).

DIAGNOSTICO Clínica: El daño del par craneal VIII se manifiesta usualmente por pérdida de audición y/o otitis. Síntomas vestibulares, tales como nistagmo, ataxia y desequilibrio también pueden ocurrir aunque se han reportado con menor frecuencia en casos de tratamiento de TB.

El típico paciente con toxicidad vestibular tiene la audición conservada y ha estado en cuidados intensivos, frecuentemente con falla renal. Si no es sedado, 20% experimentan vértigo espontáneo episódico por pocos días, por episodios que duran de minutos a horas. Estos episodios desaparecen a medida que la función vestibular es abolida

(2).

El diagnóstico de toxicidad vestibular debe ser considerado en todo paciente con

historia de administración de aminoglicósidos, que desarrolla oscilopsia inducida por movimientos de cabeza y disbalance de la marcha. La manera más simple de demostrar ataxia es pedirle al paciente que camine en línea recta con los ojos cerrados. Si el paciente camina con mayor inestabilidad que con los ojos abiertos, la ataxia está presente. Clínicamente el diagnóstico es confirmado por el test de impulso de la cabeza

(2). La evaluación vestibular inicial

debe incluir la evaluación completa del reflejo vestíbulo espinal (usando posturografía dinámica computarizada) y el reflejo del canal horizontal vestíbulo ocular (HCVOR). El test HCVOR debe incluir la prueba de la silla de rotación de alta frecuencia o la de movimientos activos de la cabeza VAT (autorotación vestibular). Las pruebas calóricas aisladas no son suficientes, pues solo evalúan las frecuencias más bajas del espectro de frecuencias del HCVOR

(12)

37

. El uso de audiometrías y pruebas de conducción nerviosa son el gold standard para el

diagnóstico de sordera. La audiometría debe evaluar tonos puros de al menos 8 khz. Se requiere mayor estandarización de la prueba para la definición de pérdida de audición. Deben compararse estos resultados con pruebas basales si están disponibles

(1,12). El uso de pruebas

de potenciales evocados puede ayudar en el diagnóstico diferencial de toxicidad coclear y vestibular inducida por drogas

(13). Sin embargo, debe considerarse que la mayoría de los

pacientes que desarrolla ototoxicidad medible son asintomáticos al momento del diagnóstico (50-95%)

(1). Es por ello imprescindible el monitoreo. Además los resultados de la función

auditiva y vestibular no van en paralelo, pudiendo haber deterioro de una sin la otra y viceversa (12)

. MONITOREO

Se debe hacer una evaluación basal antes del inicio del retratamiento y luego una evaluación mensual (algunos sugieren semanal) de la función vestibular y auditiva en pacientes con tratamiento con aminoglicósidos y capreomicina.

Las anormalidades en la audiometría ocurren antes de la aparición de los síntomas clínicos y que desarrolle la pérdida de audición. La medición de los niveles séricos de aminoglicósidos puede ayudar a la reducción de la dosis o incremento del intervalo de la dosis (14)

. Sin embargo, algunos autores consideran que no existe una dosis segura de aminoglicósidos, pudiendo aparecer ototoxicidad con dosis adecuadas por kg de peso. Inclusive los niveles séricos de aminoglicósidos no correlacionan necesariamente con el desarrollo o severidad de la ototoxicidad, pudiendo presentarse ésta con niveles séricos recomendados

(12).

MANEJO

La dosis óptima de estreptomicina determinada para uso por tiempo prolongado es de 0.75 g, la cual ha probado ser tan efectiva como la dosis de 1 g. Esta dosis es igualmente efectiva en prevenir la emergencia de resistencia a isoniacida y asegurar la conversión del esputo

(15). La frecuencia de toxicidad vestibular es igualmente menor con la dosis más baja. En

pacientes ancianos o con peso menor a 35 kg, dosis de 0.5 g es igualmente efectiva y menos tóxica

(16).

Aunque la pérdida de la audición y de la función vestibular es casi siempre irreversible,

su progreso puede ser prevenido una vez que el agente causante sea suspendido. Se sugiere el cambio de inyectable a capreomicina o en su defecto disminuir la frecuencia/suspender el inyectable. La recuperación funcional, que nunca es completa, es lenta (años) y requiere de rehabilitación física en forma gradual, importante para ayudar en la recuperación de la función de la marcha y el balance

(2).

El uso de implantes cocleares es actualmente el estándar de tratamiento para personas

con audición tan pobre que, a pesar del uso de audífonos, no logran una comunicación oral efectiva. Consiste en un estimulador neural que se coloca quirúrgicamente en el lumen coclear, cerca del nervio auditivo. Un micrófono externo recoge las señales de la voz que son luego procesadas y transformadas en impulsos digitales que un transportador de radio-frecuencia transmite en forma percutánea al receptor interno-estimulador. La corteza auditiva es estimulada por el implante. Requiere de adaptación cerebral y por tanto de rehabilitación. Su costo puede oscilar entre 40 a 60 mil dólares incluyendo el implante, la cirugía y la rehabilitación. Se recomienda en niños y adultos con problemas severos de audición (con audición del 50% en el peor oído y del 60% en el mejor) y debe colocarse tempranamente en el curso de la sordera

(17).

Se están llevando a cabo ensayos terapéuticos con el uso de antagonistas de

receptores de NMDA concomitantes a la terapia con aminoglicósidos para reducir la toxicidad vestibular. El uso de maleato de dizolcipina o memantina podrían ser efectivos. El uso potencial de factores de crecimiento como neurotrofinas ej. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) podría ser beneficioso pero aún está en fase III de estudios clínicos

(7).

38

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE OTOTOXICIDAD

Hipoacusia,

mareos, vértigo,

tinnitus

Evaluación por especialista ORL

Prueba de la marcha., Audiometría,

potenciales evocados

Audiometría basal normal

(previa a tratamiento)

Si hay lesión:

suspender

aminoglicósidos,

cambiar por Cm de ser

necesario

Si no hay lesión:

Mantener tratamiento igual

39

BIBLIOGRAFÍA

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40

II.5 RAFAs NEFROLOGICAS Y DEL MEDIO INTERNO

El uso de los aminoglucósidos está limitado por la nefrotoxicidad que producen. Se sabe que 8-26% de individuos que reciben un aminoglucósido durante varios días muestran trastorno renal siendo el daño proporcional a la duración del tratamiento, pudiendo incrementarse hasta en un 50% en el caso de terapias prolongadas

(1). La toxicidad se

relaciona con la cantidad total de fármaco administrado y las concentraciones plasmáticas constantes por encima de un nivel crítico (concentraciones en tejido tubular renal 100 veces mayores a las concentraciones séricas)

(2). El riesgo de nefrotoxicidad se manifiesta en el 15%

de los pacientes con tratamiento para micobacterias. (3,4)

. En el adulto mayor la función renal se sobrestima a partir de la creatinina plasmática e induce a sobredosis

(5).

FISIOPATOLOGIA

Los aminoglucósidos son drogas con escasa absorción oral, debido a su tamaño y carga policatiónica atraviesan pobremente las membranas biológicas que carecen de mecanismo de transporte; esto explica las bajas concentraciones alcanzadas en casi todos los tejidos humanos. Las células de los túbulos proximales renales constituyen una excepción, ya que poseen un mecanismo de transporte particular y pueden concentrar aminoglucósidos hasta niveles muy superiores a los encontrados en plasma. No son metabolizados por el ser humano y se excretan inalterados por los riñones. De lo filtrado, una pequeña porción toxicológicamente importante es reabsorbida por las células de los túbulos proximales. Esta reabsorción de aminoglucósidos, implica la unión a fosfolípidos con carga negativa, situados en el ribete en cepillo de las membranas de los túbulos renales con posterior internalización por pinocitosis. No existen evidencias concluyentes de secreción tubular de estos agentes. Cuantitativamente la mayor parte de los aminoglucósidos excretados en la orina se corresponden con lo filtrado. (3,5,6)

Todos los aminoglucósidos son capaces de causar acción tóxica renal. La acumulación

del antibiótico en el tejido renal es un importante factor de riesgo en la toxicidad (7)

. La capacidad de adherencia a la membrana se da en forma decreciente, a conocer: tobramicina ≥ gentamicina > kanamicina ≥ amikacina

(2). Molecularmente, la estreptomicina tiene tres grupos

amino libres, en cambio la amikacina y kanamicina tienen cuatro grupos amino libres (8)

; esta diferencia permite menor acumulación de la estreptomicina en la corteza suprarrenal

(5), por

consiguiente, se considera como la menos nefrotóxica (4)

.

Algunas de las características fisicoquímicas y farmacocinéticas de estos compuestos, como son: un rápido transporte, una gran acumulación y una ávida retención durante períodos prolongados, contribuyen a la manifestación del daño renal, generado por múltiples procesos moleculares. DIAGNOSTICO

La nefrotoxicidad no es predecible, es generalmente leve y reversible en todos los casos

(9). Está definida como un incremento de 0.5 mg/ml o un incremento del 50% de la

concentración de la creatinina sérica basal; en dos mediciones con intervalo de una semana (8)

. Para el diagnóstico del daño establecido se requiere de un monitoreo estricto de la creatinina sérica y la tasa de filtración glomerular (ver tabla N°1)

(10).Sin embargo; la primera

manifestación de daño renal se caracteriza por un aumento de la excreción urinaria de varias enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, β-D-glucosamina y fosfatasa alcalina), proteinuria e incremento en la excreción de β2-microglobulina. Más tarde, aparecen modificaciones en el sedimento urinario (leucocituria y cilindruria), para finalmente disminuir la filtración glomerular, provocando un aumento del nitrógeno ureico (BUN) y de la creatinina plasmática.

Se considera como marcadores precoces de daño renal (11)

, a la determinación de enzimas en orina, que estarían aumentados 3 días antes que el incremento de la creatinina sérica y 1.5 días antes que los hallazgos del sedimento urinario

(12):

41

N-acetil-beta-D-glucosaminidasa (NAG) en orina, la más utilizada para la detección temprana de los efectos tóxicos.

Gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), define nefrotoxicidad cuando la tasa de GGT/Creatinina urinaria es 3 veces el valor normal.

(13)

Cu y Zn su concentración en orina se incrementa, posiblemente por alteraciones a nivel de la reabsorción. Desafortunadamente el alto costo de la técnica hace este método impracticable en el uso clínico diario.

El daño inicial se manifiesta luego de 5 a 7 días de iniciado el tratamiento (6,7)

. En estadíos iniciales, esta alteración casi siempre es reversible, toda vez que las células tubulares proximales tienen capacidad regenerativa

(3,4,8).

Los cambios histológicos incluyen en una primera fase, alteraciones en los lisosomas,

seguidos por alteraciones en el borde en cepillo, retículo endoplasmático, mitocondrias y citoplasma, llegando finalmente, en casos de gran toxicidad, a la necrosis celular. También se ha observado proliferación de las células del túbulo proximal, inmediatamente después del inicio de la nefrotoxicidad

(6).

Cuadro N°1: CLASIFICACION DEL DAÑO RENAL AGUDO (AKI: Acute Kidney Injury)

Clasificación Creatinina Sérica y Tasa de Filtración Glomerular

AKIN Criterios Por Creatinina Sérica Network

Criterio de Diuresis

En Riesgo Creatinina sérica x1.5 TFG disminuido en > 25%

Estadío 1 Incremento de ≥ 26.4umol/L o a 1.5-2.0 veces

< 0.5ml/kg/h x 6h

Daño (Injuria) Cr Sérica x2 TFG>100%

Estádio 2 Incremento de 2 – 3 veces

< 0.5ml/kg/h x 12h

Falla Renal Cr Sérica x3 ó ≥ 354 umol/L (4mg/dL) con un aumento agudo de >44umol/L (0.5mg/dL)

Estadío 3 Incremento > 3 veces ó > 354 umol/L con una elevación aguda >44umol/L o una terapia de reposición renal independientemente del estadío en que se encuentra

< 0.3ml/kg/h x 24h o anuria x 12h

Pérdida de Función Renal

Pérdida de falla renal aguda = pérdida completa de la función renal > 4sem

Estadío Terminal de la Función Renal

Estadío terminal de la enfermedad renal > de 3m

- Para convertir la creatinina expresada en unidades del sistema internacional a mg/dL dividir por 88.4. - Injuria Renal Aguda abrupta aquella que se presenta entre 1 a 7 días y que se mantiene más de 24h. - Cuando la creatinina basal se incrementa de forma abrupta de al menos 442umol/L (0.5mg/dL) a > 0.354umol/L (4mg/dL), es suficiente para definir falla renal. (Adaptado de: Early detection of acute kidney injury: Emerging new biomarkers. Nephrology 2008; 13, 91–98)

(10) MONITOREO Los factores de riesgo para nefrotoxicidad pueden ser:

Dependientes de la droga: tipo de aminoglucósido, altas concentraciones séricas, dosis acumulada, duración y frecuencia de la administración;

Dependientes del paciente: edad avanzada, disfunción renal pre-existente, hipoalbuminemia, disfunción hepática, disminución de la perfusión renal y el uso concomitante de drogas nefrotóxicas

(14,15).

42

Con fines de monitoreo, el hallazgo más significativo es un aumento leve en la creatinina plasmática (0.5 a 2 mg/dl) a la segunda semana de tratamiento

(7). Después de

varios días habrá un defecto en la capacidad de concentración renal, por lo que la densidad urinaria estará disminuida, habrá proteinuria leve y la aparición de cilindros hialinos y granulosos. Algunos días después, la filtración glomerular estará reducida

(4,5,8). Al superar el

cuadro de toxicidad el monitoreo de úrea y creatinina deben ser cada mes (3)

.

El grupo de Peloquin (8)

reporta nefrotoxicidad en el 15% de sus pacientes con tratamiento antituberculosis; aunque sólo en 4.6% el aumento de la creatinina sérica estuvo por encima de 1.2mg/dl. El antecedente de haber usado previamente aminoglucósido no se ha relacionado con nefrotoxicidad; contrariamente a los mecanismos fisiopatológicos descritos, hallaron una correlación estadística signifcativa de que la estreptomicina es más nefrotóxica que kanamicina (p<.05). También se reportan algunas alteraciones electrolíticas leves: hipocalcemia (que aparece entre las 4 y 22 semanas de tratamiento), hipokalemia (entre la 1ra y 26 semana), e hipomagnesemia (entre 1 y 28 semanas). No se encuentran diferencias de toxicidad entre la administración diaria o 3 veces por semana.

P. de Jager y col (7)

, determinan una incidencia general de nefrotoxicidad 16.8% en pacientes con tratamiento antituberculosis, siendo para kanamicina de 14.8%. Tras un análisis univariado determinan que los tratamientos prolongados se asocian a ello.

En la cohorte de Lima, Socios en Salud (SES), determina que el 31.3% de sus casos

presentaron hipokalemia (en promedio < 2.85 mEq/L) después de 5.1 meses de tratamiento. A través de un análisis multivariado identifican dos causas: el uso de capreomicina y bajo peso al inicio de tratamiento

(16).

Tanto los aminoglucósidos como la capreomicina inducen hiperaldosteronismo

secundario lo cual genera pérdida urinaria de potasio y magnesio. Finalmente la hipomagnesemia induce hipocalcemia por supresión de la hormona paratiroidea

(16).

ETAMBUTOL: es un fármaco que genera lesiones túbulo intersticiales, por mecanismos inmunológicos

(17). Histológicamente generan nefritis intersticial y lesiones tubulares

(18)

RIFAMPICINA: de manera infrecuente produce insuficiencia renal aguda. Habitualmente, aparece en los tratamientos intermitentes y puede cursar con rash, eosinofilia, fiebre, vómitos, diarrea y/o anemia hemolítica. La lesión anatomopatológica más típica es la nefritis intersticial aguda, aunque hay casos descritos de glomerulonefritis mesangial, proliferativa extracapilar o necrosis tubular

(19). La patogénesis más probable es de origen inmunológico (Ac anti-

rifampicina), aunque no se puede descartar en los casos de anemia hemolítica, el efecto tóxico directo por hemoglobinuria

(20,21). El mecanismo fisiopatológico se sustenta en inflamación

difusa y generalizada del tejido intersticial renal, con infiltración de linfocitos y formación de edema que secundariamente lesionan los túbulos

(22).

CIPROFLOXACINA: también genera nefritis intersticial aguda, que es una reacción por hipersensibilidad. Se produce luego de 7 a 14 días después de su exposición, pudiendo presentarse más precozmente en individuos sensibilizados, y se manifiesta con fiebre, eosinofilia y rash. La manifestación renal consiste en piuria estéril, eosinofiluria y hallazgos de infiltrado inflamatorio intersticiales así como también granulomas en la biopsia

(23).

MANEJO El tratamiento es sintomático; se sustenta en el monitoreo clínico y laboratorial de úrea y creatinina. Se recomiendan las siguientes medidas:

Suspender el tratamiento por 1 semana. Al recuperar la función renal (el basal), debe optarse por el cambio de inyectable a Cp en función a la prueba de sensibilidad, o en su defecto espaciar la dosis a 2 ó 3 veces por semana.

De no ser factible continuar con inyectables, optimizar el tratamiento con drogas de administración oral.

43

En casos severos (infrecuente), se requiere la hospitalización para retos de fluidos y electrolitos.

De no recuperarse la función renal, debe ser evaluado por nefrología para plantear la posibilidad de diálisis (peritoneal o hemodiálisis)

(3). En cuyo caso el enfoque del tratamiento

debe ser en forma conjunta.

Las nefritis intersticiales agudas (por Rifampicina y ciprofloxacino), son reacciones generalmente idiosincrásicas, que remiten al retirar la droga, son autolimitadas y reversibles, en casos muy severos podrían ser tributarios de prednisona a 1mg/kg/d por 4 semanas para acelerar la recuperación

(15).

44

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE RAFAs NEFROLÓGICAS (Adaptado de la Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis multidrogo resistente)

SIGNOS DE ALARMA: Oliguria: <0.5ml/kg/h ó <30ml/h Retención hídrica: edema, anasarca, disnea, confusión,

somnolencia, náuseas,

parestesias.

Valorar cada mes: urea, creatinina, examen de orina completo (cilindro granulosos, hialinos, hematíes)

Insuficiencia Renal Aguda: 1. Suspender inyectables. 2. Control de electrolitos: K,

Mg, HCO3, Ca, P. 3. ECG

Descartar otras causas de IRA: Diabetes, deshidratación, ICC, uropatía obstructiva, infección de vías urinarias, uso de AINES, inhibidores ECA, sulfas, diuréticos (furosemida)

Tratamiento sintomático Monitoreo: clínico, de urea y creatinina. Hospitalizar en función a severidad: para reto de fluidos y electrolitos

Si recupera la función renal: Cambiar inyectable por Cm ó espaciar dosis: 2v/sem ó 3v/sem De no poder continuar con inyectable: optimizar esquema con drogas de administración oral

De no recuperar función renal o deterioro de la función renal: Suspender drogas nefrotóxicas, solicitar evaluación por nefrología urgente, para posibilidad de diálisis (peritoneal o hemodiálisis).

De superar el evento:

Monitoreo de urea y creatinina cada mes

Vigilar adherencia y resistencias a drogas del

esquema de tratamiento

Aumentados

SI

45

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47

II.6 RAFAs PSIQUIATRICAS DEPRESION DEFINICION Y EPIDEMIOLOGIA Es un grupo heterogéneo de trastornos afectivos

(1). Epidemiológicamente se reporta que

es dos veces más común en las mujeres que en los varones. La incidencia mayor ocurre entre adultos jóvenes y mucho menos en personas mayores de 65 años

(2,3). Como entidad clínica

definida, tiene una prevalencia del 5-6% en la población general, pero como síntomas depresivos pueden encontrarse en el 15-20%. Por esta razón es indispensable realizar un diagnóstico preciso, ya que los síntomas depresivos no son susceptibles de tratamiento, en tanto que, en la depresión como tal, es inexcusable un abordaje terapéutico específico

(4).

Los intentos de suicidio afectan al 10% de la pacientes deprimidos; el 15% de las

personas gravemente deprimidas terminarían suicidándose y al menos el 66% de todos los suicidas han tenido depresión previa

(3)

FISIOPATOLOGIA

Se considera que es de causa multifactorial que generan un desequilibrio en los neurotransmisores que estimulan el cerebro; por lo que mucha o poca concentración de estas sustancias, desencadenarían la depresión. Entre las causas primarias se considera a:

Disminución de la serotonina, disfunción del hipotálamo, incremento de cortisol, movilización inadecuada de las hormonas tiroideas (disminución), disminución de la liberación de la hormona de crecimiento, disminución de los movimientos oculares rápidos, predisposición genética (1.5 a 3 veces más en aquellos con antecedente familiar), pensamiento distorsionado que produce una visión negativa de sí mismo

(5).

Entre las causas secundarias están:

Los fármacos (AINES, antibióticos –cicloserina, sulfas, isoniacida, griseofulvina-, hipotensores, drogas cardíacas, antipsicóticos, corticoides, disulfirán, L-DOPA, metisérgida y contraceptivos orales); Enfermedades orgánicas, enfermedades infecciosas, enfermedades psiquiátricas.

(5)

Las diferentes patologías médicas (incluye tuberculosis) generan Depresiones Reactivas, cuya prevalencia oscila entre 9 a 16 %

(2,6). Por esta razón los pacientes con tuberculosis deben

ser evaluados por psiquiatría. DIAGNOSTICO Clínicamente supone una claudicación psicofísica que se manifiesta en el plano: 1. PSÍQUICO: tristeza, desmoralización, pérdida de la autoestima, desinterés, disminución del rendimiento, etc. 2. SOMÁTICO: astenia, anorexia, pérdida de peso, algias, trastornos del sueño, etc. Ocasionalmente el cuadro clínico se compone de ansiedad (depresiones ansiosas), ideas delirantes (depresiones psicóticas), trastornos psicomotores (depresiones agitadas o inhibidas) o síntomas somáticos (depresiones enmascaradas o equivalentes depresivos)

(2).

Los que deben ser definidos oportunamente por psiquiatría.

En pacientes con TB MDR, se reportan altas incidencias de depresión y ansiedad, debido a la cronicidad y factores socioeconómicos estresantes relacionados con la enfermedad. Muchos de estos pacientes cursan desesperanzados por el pronóstico

(7,8). Los factores

48

psicosociales estarían relacionados con el estigma social y la discriminación, miedo a la condición infecciosa de la enfermedad, la cronicidad de la marginalidad socioeconómica y psicológica, la dependencia de otros, los múltiples fracasos, la polifarmacia, falta de acompañamiento familiar, coinfecciones (VIH), etc.

(9).

La cohorte de Lima en pacientes con TB MDR, reporta que previo al tratamiento no

encuentran casos de psicosis (0%), en cambio, encuentran casos de depresión en el 52% y ansiedad en el 9%. Sin embargo, remarcan la incidencia del 12% de psicosis durante el tratamiento, 13% de depresión y 12% de ansiedad (9). Lo cual significa, que las drogas antituberculosis, son las que podrían desencadenar estos cuadros. Los fármacos asociados (en orden de importancia) vendrían a ser: Cs, H, Eto, E y FQ

.(10). Los casos de depresión se

presentarían alrededor de los 9 meses de tratamiento y los trastornos psicóticos (depresión mayor) de manera más precoz, alrededor de los 3 meses de tratamiento

(8).

Las manifestaciones severas, secundarias al uso de éstas drogas, incluyen

alucinaciones, ansiedad, depresión, euforia, alteraciones en el comportamiento, ideas suicidas u homicidas; cuya ocurrencia reportada es de 9.7 a 50% en aquellos casos que usan Cs

(10).

La cicloserina es una agonista parcial del glutamato, uno de los neurotrasmisores más

importantes vinculados con la excitabilidad del sistema nervioso; de manera que a dosis bajas (50 mg/d) potencia el efecto exitador del SNC, con lo que mejoran significativamente los síntomas negativos de la esquizofrenia

(11); y a dosis altas que alcanzan concentraciones de 5

a 20 mcg/ml in Vitro (10)

(usado en TB) es inhibidor (9,12)

, por lo que generan déficit de funciones cognitivas superiores (pensamiento abstracto, memoria, concentración); exaltación de emociones (ansiedad, miedo, cólera, depresión); exacerbación de rasgos anómalos de personalidad (conductas histriónica, manipuladores, inestabilidad emocional, regresivas y pueriles). La consecuencia más severa es la psicosis, presentándose con alteraciones en la percepción: ilusiones y pseudoalucionaciones auditivas, visuales y cenestopáticas (táctiles corporales); con alteraciones en el pensamiento: delusiones generalmente místicas y paranoides

(12).

TRATAMIENTO

En las depresiones reactivas (como en el caso tuberculosis) los medicamentos más indicados son los inhibidores selectivos de los receptores de la serotonina (ISRS) (sertralina, fluoxetina, citalopram, paroxetina, fluoxamina) u otros nuevos antidepresivos (mirtazapina, nefazodona, reboxetina, venlafaxina) cuyos efectos indeseables son mínimos

(2).

Por razones prácticas se recomienda la Fluoxetina, el cual se debe iniciar con 10mg/día

y en 2 semanas incrementar a 20mg/día (12)

Las dos terceras partes de los pacientes con tratamiento antidepresivo responden al tratamiento. Los primeros signos de mejoría aparecen después de una semana, pero la recuperación significativa no se inicia hasta 3 ó 6 semanas después del inicio del tratamiento, y la recuperación completa después de 6 a 8 semanas. La duración mínima de tratamiento debe ser de 6 meses, alcanzando la estabilización del paciente, ya que el mayor riesgo de recaída se da entre 4 y 6 meses después del inicio de la mejoría. Se observa hasta un 69% de recaídas por interrupción del tratamiento. En caso de finalización de la medicación, la interrupción siempre debe ser gradual.

Si hay recurrencia, lo recomendado es prescribir el fármaco antidepresivo que fue útil

en el primer episodio. Los casos refractarios o de mucha recurrencia requieren tratamiento de mantenimiento

(3).

En el caso de las depresiones ansiosas puede añadirse benzodiacepinas a dosis

moderadas (referencia: diazepan 10-15 mg/día) (2)

49

La asociación de tratamiento farmacológico y psicoterapia individual y/o grupal, están demostrando que previenen las recaídas y alargan el tiempo entre episodios, manteniéndose el paciente sin medicación

(3, 7).

Son condiciones de emergencia psiquiátrica la psicosis, agitación psicomotriz, ideación suicida y cualquier situación de riesgo a la que están expuestos los mismos pacientes u otras personas. En estas circunstancias es necesario hospitalizarlos para una vigilancia cercana y manejo por la especialidad

(7). Considerar con sumo cuidado los cuadros siguientes:

EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS DE PSICOSIS

(13)

Existen algunos pacientes que, acompañando al cuadro depresivo típico, manifiestan síntomas psicóticos, en los que predomina una clínica de retardo psicomotor y/o agitación, además de la presencia de síntomas psicóticos como ideas delirantes, alucinaciones y/o falta de contacto con la realidad. Las ideas delirantes pueden ser de dos tipos:

Congruentes con el estado de ánimo: denominadas así, porque la temática o el contenido de las mismas es congruente con un estado de ánimo depresivo. En este grupo se incluirían las ideas delirantes de culpa (p. ej., creerse responsable de algún mal sin que haya razones objetivas para ello), de ruina (p. ej., pensar sin una base real que la SUNAT quiere embargarle sus propiedades) o de hipocondría (p. ej. estar convencido de tener una enfermedad grave e incurable).

Incongruentes con el estado de ánimo: son aquellas cuyo contenido no guarda relación con el estado de ánimo depresivo. En este grupo se incluyen las ideas delirantes de referencia (p. ej. Pensar que la gente le mira o habla sobre él/ella en la calle), de persecución (p. ej. estar convencido de que alguien está siguiéndole la pista) o de perjuicio (p. ej., creer, sin una base real, que alguna persona intenta perjudicarle). EPISODIOS DEPRESIVOS CON IDEAS SUICIDAS

(13):

Si se detecta la presencia de ideas suicidas, el paciente debe ser remitido al hospital de referencia para ser evaluado por un psiquiatra quien determinará el verdadero potencial suicida de ese paciente y tomar las medidas más oportunas para su manejo en particular a la vez que decidir el ámbito más adecuado para su tratamiento (ambulatorio u hospitalizado). EPISODIOS DEPRESIVOS CON CUADROS BIPOLARES

(13):

Los fase maníaca, se caracteriza por la presencia durante un periodo de tiempo, al menos una semana, de un humor exaltado, expansivo, irritable o suspicaz acompañado de otros síntomas como aumento de la actividad o inquietud psicomotora, aumento de la locuacidad, pensamiento acelerado, desinhibición, disminución de la capacidad de dormir, aumento de la autoestima, comportamientos marcados por la imprudencia y/ o hipersexualidad. Se denomina episodio de trastorno del humor mixto a aquel donde se mezclan o se alternan rápidamente síntomas hipomaníacos, maníacos o depresivos. Es la evaluación clínica en la fase depresiva, la que permite establecer el diagnóstico de trastorno bipolar, al identificar alguno de estos episodios basado en la historia previa del paciente. Una vez establecido el diagnóstico o sospecha clínica, se debe derivar al especialista. El tratamiento y seguimiento de los pacientes con trastorno bipolar es preferible que lo lleve a cabo el psiquiatra por varias razones: a. Suele ser un tratamiento a largo plazo que requiere de hospitalización en algún momento de su evolución.

50

b. Es un tratamiento farmacológico complejo que será distinto dependiendo del estado o fase de la enfermedad en que se encuentra el paciente. c. En el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar se utilizan los estabilizadores del estado de ánimo tales como, sales de litio, carbamazepina, acido valpróico y otros antiepilépticos. Estos fármacos requieren un ajuste de dosis basado en niveles plasmáticos y evolución del paciente. Cuando se utilizan estos fármacos es necesaria la realización de controles analíticos periódicos para determinar posibles efectos colaterales. d. El tratamiento de las fases depresivas del trastorno bipolar será diferente del que se utiliza en un trastorno depresivo habitual, recurriendo a los antidepresivos con mucha menos frecuencia. e. La utilización de antidepresivos en estos enfermos puede, en algunas ocasiones, estar contraindicado ya que existe la posibilidad de que aceleren el curso de la enfermedad. Cuadro N°1: TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS

Alteraciones Psiquiátricas

Tratamiento farmacológico inicial Psicoterapia Hospitalización

Depresión Fluoxetina: 10mg/día, luego referir al Psiquiatra. En 2 sem incrementar a 20mg/día. La recuperación inicia luego de 3 ó 6 sem y la recuperación completa después de 6 a 8 semanas. Duración mínima de tratamiento debe ser de 6 meses.

(2,12)

Individual y grupal

Usualmente no requiere

Depresiones ansiosas

Diazepan 10-15 mg/día, referir al Psiquiatra Individual y grupal

Determinado por el Psiquiatra

Depresiones con cuadros de Psicosis

Risperidona: 0,25 mg, dos veces al día, luego referir al Psiquiatra. Al término de 2-3 semanas, incrementar 0,25 mg, dos veces al día, en días alternos, hasta alcanzar dosis óptima: 0,5 mg dos veces al día. Esta dosis máxima se mantiene durante 4-6 semanas

(14)

Individual Hospitalizar de urgencia

Depresiones con ideas suicidas

Definido por el Psiquiatra Individual Hospitalizar de emergencia

Depresiones con cuadros bipolares

Definido por el Psiquiatra Individual Hospitalizar de emergencia

En la cohorte de Lima del grupo SES (9)

, reportan que estos cuadros se relacionaron con el uso de dosis topes de Cs (1000 mg/d), los que remiten al suspender temporalmente y/o reducir la dosis.

La estrategia que recomiendan con fines de programa son:

Que el agente comunitario y/o el personal de salud de niveles primarios reconozca las reacciones adversas y manifestaciones tempranas de los síntomas psiquiátricos, que a su vez sean soporte emocional y de conciliación entre el paciente y la familia.

Que el manejo de la farmacopea psiquiátrica sea adecuado y por especialistas (psiquiatra).

Que se debe afrontar el impacto psicosocial de la enfermedad a través de las terapias de soporte individual, grupal tanto de pacientes en tratamiento, como en aquellos curados.

Las dudas diagnósticas con determinados pacientes, la presencia de graves efectos colaterales con el tratamiento farmacológico, la falta de colaboración del paciente, son algunas de las condiciones que pueden plantearse en el transcurso del tratamiento. En estos casos es fundamental una buena comunicación y colaboración entre el médico tratante, consultor y el especialista (psiquiatra)

(13,15).

51

FLUJO DE DECISIONES Y TRATAMIENTO EN DEPRESION (11,12)

(ADAPTADO DE: Julio Vallejo Ruiloba.)

TRATAMIENTO:

DEPRESION

ENDOGENO BASE PSICOSOCIAL O SOCIAL

DEPRESION NEUROTICA: 1,2,3

DEPRESION REACTIVA CASO TB

RESPUESTA A PSICOTERAPIA SIN

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO

NO

SI

CONTINUAR TRATAMIENTO

RESPUESTA A PSICOTERAPIA + ISRS U OTROS ANTIDEPRESIVOS

SI

CONTINUAR TRATAMIENTO

NO

RESPUESTA AL SUSTITUIR POR

IMAO

SI NO

REPLANTEAR DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO

CONTINUAR TRATAMIENTO

VALORACION PSIQUIATRICA

52

TRATAMIENTO DE LA DEPRESION (Adaptado de la Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis multidrogo resistente)

Evaluar: Persistencia por más de 2 semanas de: tristeza, pérdida del interés, pérdida del apetito, cambio de peso, insomnio, fatiga, falta de concentración, sentimientos de culpabilidad, inutilidad, ideas sobre muerte

Deseos de autoagresión o suicidio; deseo de agredir al resto o matar; determinación de algún plan.

Urgencia: Hospitalizar para vigilancia cercana

Presenta: Delirios, alucinaciones, pensamientos o lenguaje incoherentes, conducta impropia o catatónica

Descartar psicosis

Descartar hipotiroidismo: Estreñimiento, intolerancia al frío, aumento de peso, hipermenorrea, piel seca, pelo áspero e hipertrofia tiroidea.

Descartar efectos secundarios de fármacos: Cs, Amox/clv, bensodiazepinas. Plantear la posibilidad de cambiar drogas.

Tratamiento: Psicoterapia intensiva (paciente y familia) Apoyo emocional de familia y personal de salud para resolver causa de estrés. Psicoterapia de grupo.

Tratamiento farmacológico: Previa I/C con psiquiatría Fluoxetina, Sertralina Evitar tricíclicos en pacientes con convulsiones Las bensodiazepinas se usarán según el estado psiquiátrico del paciente.

Evaluar

Si

(*) Fluoxetina iniciar 10 mg/día, en 2 sem incrementar a 20mg/día; ponderar beneficio al cabo de 9

sem; puede durar de 4 a 6 m. Debe ir acompañado de psicoterapia. Considerar toxicidad testicular.

53

TRATAMIENTO DE LA PSICOSIS (Adaptado de la Guía SES para el tratamiento y manejo de la tuberculosis multidrogo resistente)

Evaluar: Retardo psicomotor, agitación Ideas delirantes, lenguaje incomprensible Alucinaciones auditivas o visuales Comportamiento extraño

Verbaliza deseo de suicidio u homicidio

Hospitalizar Vigilancia estrecha

Retirar Cs

Buscar otras causas de psicosis: Uso de narcóticos, antidepresivos o benzodiazepinas, convulsiones, síndromes de abstinencia (alcohol), depresión.

Tratamiento: Retirar Cs Administrar: Risperidona 0.5 a 2 mg VO BID (dosis efectiva usual: 2 a 6 mg/d) Considerar: Haloperidol 1 a 5 mg VO ó IM (EV es menos eficiente) Identificar causas de tensión psico-social.

De no haber mejoría: Administrar benzodiazepinas si hay ansiedad (evitar en situaciones de respiración superficial por riesgo de retención de CO2); en mayores de edad puede presentarse un afecto paradójico Evaluación psiquiátrica.

De haber mejoría: Restituir Cs a dosis progresiva, hasta el umbral de tolerancia Mantener terapia antipsicótica por algunas semanas

De persistir la psicosis: Mantener antipsicóticos hasta concluir tratamiento antiTB Como antipsicótico preferir risperidona (0.5 a 3 mg VO) por tener menos efectos extrapiramidales Agregar biperideno 2 mg VO TID o mesilato de benzitropina 1 a 2 mg VO QD-BID

Determinar condición de

emergencia

54

BIBLIOGRAFIA:

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55

II.7 RAFAs NEUROLÓGICAS NEUROPATIA PERIFERICA

DEFINICION

Es un término general para referirse a desórdenes que afectan los nervios periféricos. El sistema nervioso periférico consiste en neuronas motoras, sensitivas y autonómicas que se extienden por fuera del SNC. Las neuropatías tóxicas pueden ser sensitivas o motoras

(1).

FRECUENCIA

En una serie retrospectiva de 75 casos de TB MDR tratados desde 1996 a 1999 se encontró que 13% presentaron neuropatía periférica, siendo en Perú la segunda RAFA más frecuentemente reportada. Isoniacida causa neuropatía sensitiva y motora, especialmente en acetiladores lentos, con una incidencia estimada de 0.2%, aunque en dosis mayores (10 mg/kg/d vs 3-5 mg/kg/d) la incidencia de neuropatía llega hasta un 40%

(2).

FISIOPATOLOGIA

Aunque las causas de esta toxicidad no están claramente establecidas, ciertas drogas antituberculosas se citan como agentes causales. La deficiencia de vitamina B6 inducida por drogas como la isoniacida y cicloserina se asocia con la presencia de neuropatía periférica. Se describen parestesias distales dolorosas que pueden progresar rápidamente a debilidad de extremidades y ataxia sensorial por H. La neuropatía por H es dosis dependiente y produce degeneración axonal tanto de fibras sin y con mielina. La co-administración de piridoxina es protectora aunque las dosis excesivas a su vez pueden causar neuropatía periférica sensorial pura y ganglionopatía, caracterizada por ataxia sensorial, arreflexia, disminución de sensibilidad superficial y profunda y signo de Romberg positivo

(3).

Estreptomicina y etambutol también producen neuropatía periférica en relación a dosis. Ethionamida causa neuropatía sensitiva que puede durar varios meses a pesar de la descontinuación de la droga. Se especula que el mecanismo de esta reacción es similar a la neuropatía inducida por isoniacida, es decir, interferencia del metabolismo de piridoxina. Cicloserina también produce toxicidad neurológica central y periférica al actuar como antagonista de piridoxina e incrementar la excreción renal de piridoxina. La administración concurrente de isoniacida y/o ethionamida con alcohol puede exacerbar los efectos neurotóxicos de la cicloserina. Las fluoroquinolonas también se han asociado con neuropatía sensitivo-motora, cuando se usan en combinación con otras drogas neurotóxicas. También se ha asociado la neuropatía periférica al uso de aminoglicósidos y CM

(2).

Factores de riesgo

Ancianos, alcohólicos, malnutridos y gestantes y aquellos con disfunción hepática y renal están en mayor riesgo de neuropatía inducida por isoniacida (tienen a su vez mayor riesgo de desarrollar deficiencia de B6, así como aquellos con enfermedad celíaca y enfermedad inflamatoria intestinal). La ingesta de alcohol antagoniza con el status de la B6 a través de la producción de acetaldehído que compite con el fosfato de piridoxal (la forma circulante de la B6) por los sitios de unión de las enzimas dependientes del fosfato de piridoxal.

DIAGNOSTICO

Los síntomas incluyen: adormecimientos, cosquilleo, quemaduras, dolor, pérdida de

sensación de la temperatura, dificultad al caminar y debilidad. La debilidad es más distal, y más notoria en piernas que brazos. Se suele manifestar como tropezones frecuentes y dificultad para contraer y estirar el tobillo. En las manos se afectan los movimientos finos tales como usar botones o cierres o dar la vuelta a una llave en su cerradura. Se describen calambres en neuropatías motoras y sensitivo-motoras. Los síntomas sensoriales son referidos como caminar sobre guijarros o hielo, o disestesias dolorosas referidas como “caminar sobre fuego”. Se manifiestan primero en piernas y ocurren en brazos típicamente cuando ya afectaron en piernas el nivel de las rodillas

(1).

56

El examen neurológico puede evidenciar consunción y/o atrofia de músculos en dorsiflexión como el tibial anterior o los interóseos de la mano; a veces fasciculaciones en neuropatías axonales. La pérdida sensorial tiene distribución de media/guante. Pies enrojecidos y fríos o descoloridos ocurren por pérdida de fibras pequeñas. La ataxia sensorial debida a afección de fibras largas se evidencia por la falta de capacidad de ubicar el dedo pulgar con el índice de la otra mano con los ojos cerrados o un tremor irregular en dedos (pseudoatetosis)

(1).

La regla de oro para el diagnóstico es un estudio de conducción nerviosa,

electromiografía, útil para diferenciar entre neuropatía axonal o desmielinizante. Otras pruebas neurofisiológicas incluyen: medición de las velocidades de conducción motora (latencias motoras distales, latencias de ondas F), test de sensibilidad cuantitativa y biopsia del nervio sural

(1).

Diagnóstico Diferencial

Otras etiologías incluyen diabetes, VIH, alcoholismo, hipotiroidismo, otras drogas (por ejemplo: fenitoína, dapsona, ciertas agentes quimioterapéuticos para cáncer) e hipovitaminosis (por ejemplo: B12, folato, tiamina). Para descartar estas posibilidades se deben incluir las siguientes pruebas de laboratorio: medición de glucosa y creatinina séricas, hemograma completo para detectar macrocitosis, serología para VIH y RPR

(1).

MANEJO

La neuropatía inducida por H es reversible por descontinuación de la droga causante o suplemento de B6. Todos los pacientes que reciben isoniacida, ethionamida o cicloserina deben recibir al menos 150 mg/día de Piridoxina. Se sugiere 50 mg de Piridoxina por cada 250 mg de Cs como mínimo. Pacientes con desórdenes neurológicos de base, evidencia subsecuente de efectos adversos neurotóxicos y aquellos recibiendo 1000 mg de Cicloserina deben recibir hasta 300 mg/día de piridoxina.

En algunos casos puede ser necesario el cambio de aminoglicósido por capreomicina

si hay susceptibilidad a Cm. Si es posible, disminuir la dosis del agente sospechoso si no compromete la efectividad de la terapia. En ciertos casos puede ser necesaria la suspensión del agente sospechoso si no se compromete la terapia.

Las opciones de tratamiento incluyen terapia física y antidepresivos tricíclicos en bajas

dosis, por ejemplo: amitriptilina 25mg/día; si no hay respuesta la dosis se puede incrementar a 75 mg/día. Se puede asociar el uso de acetaminofén y otros anti-inflamatorios no esteroideos para alivio sintomático. Si el paciente no responde, gabapentina (400- 1200 mg TID) es frecuentemente efectiva.

57

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE NEUROPATIA PERIFERICA

Parestesias, dolores en

extremidades en

paciente en tratamiento

Solicitar batería:

Glucosa, Cr,

Hemograma, TSH,

ELISA, RPR, otros

D/C otras

patologías: DBT,

VIH, OH,

hipotiroidismo

D/C RAFA a H,

CS, Eto,

aminoglicósidos

Añadir B6 a tratamiento

Disminuir dosis de droga causal

Si no controla, suspender dicha droga y

cambiar por otra

NO

Tratar enfermedad

de fondo

SI

58

CONVULSIONES DEFINICION

Las convulsiones epilépticas son diagnosticadas sobre bases clínicas por su inicio paroxismal, curso auto-limitado en el tiempo, la ausencia de factores precipitantes (con excepciones), la exclusión de imitadores comunes y una constelación de otros síntomas ambiguos. Se clasifican en parciales (simples, complejas y parciales con generalización secundaria) y generalizadas

(1).

FRECUENCIA

En un estudio multicéntrico de 818 pacientes con TB MDR entre 1998-2002 se reportaron convulsiones en 33 pacientes (4%), atribuidas principalmente a CS

(2).

FISIOPATOLOGIA

La habilidad de los antimicrobianos para inducir convulsiones depende del umbral convulsivo del paciente y los efectos neuroexcitatorios de la droga a nivel del SNC. Ni ciprofloxacina ni trovafloxacina cruzan la barrera hematoencefálica pero aún así se asocian con convulsiones

(3). El efecto epileptógeno de las quinilonas sería por inhibición de la unión de

GABA a su receptor en el cerebro. Este efecto es dosis dependiente y en relación a ciertos compuestos de la estructura de las quinolonas. El uso simultáneo de teofilinas y AINES puede incrementar el efecto tóxico de las quinolonas en el SNC

(4). No se han reportado convulsiones

por Levofloxacina (3)

. DIAGNOSTICO

El primer paso en el diagnóstico de convulsiones es determinar si el paciente tiene o no convulsiones, pues hay varias entidades que pueden simular convulsiones (ver diagnóstico diferencial).

Una vez que se diagnostican convulsiones, deben ser exploradas las posibles causas.

CS, INH y fluoroquinolonas han sido asociadas con convulsiones, mientras otras causas incluyen las infecciosas (incluyendo TB del SNC), hipoglicemia, anormalidades electrolíticas, hipoxia, abstinencia de alcohol, otras drogas (por ejemplo: penicilina, tricíclicos), uremia y falla hepática

(5).

La evaluación requiere una buena historia clínica de las posibles causas. El examen

físico busca signos de desórdenes asociados con epilepsia para el diagnóstico diferencial como: signos de trauma craneal, infección de oídos y senos paranasales (que pueden diseminar al SNC), anormalidades congénitas, anormalidades neurológicas focales o difusas, abuso de alcohol o drogas o signos de cáncer.

El uso del electroencefalograma es útil para confirmar la presencia de actividad eléctrica

anormal, obtener información sobre el tipo de convulsión y la localización del foco epileptógeno, pudiendo ser normal en hasta 50% de casos. Otros exámenes a usar según criterio del neurólogo especialista incluyen pruebas de laboratorio (electrolitos, dosaje de drogas y pruebas de función hepática), punción lumbar y estudios de neuroimágenes (TAC y RM)

(6).

Diagnóstico diferencial

Desórdenes que deben diferenciarse de los síndromes convulsivos incluyen: migraña, síncope, ataque isquémico transitorio, convulsión psicógena, síndrome de descontrol episódico (ataque de furia), enfermedad de Meniere y desórdenes de movimiento (6).

59

MONITOREO

En pacientes que han tomado previamente drogas anti-epilépticas, se debe hacer un monitoreo cercano de los niveles séricos de las mismas dadas las interacciones con ciertas drogas antituberculosas (por ejemplo: INH, RIF, CS, fluoroquinolonas)

(7,8).

MANEJO

En pacientes con historia de epilepsia, enfermedad mental y alcoholismo debe evitarse en lo posible el uso de Cs. Usar con cuidado en pacientes con enfermedad renal

(5). Algunos

autores no recomiendan aumentar la dosis de Cs por encima de 250 mg bid si no se cuenta con monitoreo de niveles séricos

(8).

El tratamiento incluye: Profilaxis con piridoxina, uso de anti-epilépticos y/o disminuir las

dosis de las drogas posiblemente responsables (7)

.

60

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE CONVULSIONES

Convulsiones

¿Historia previa de convulsiones?

¿Toma anti-epilépticos?

D/C otras causas

Evaluación por Neurología

Análisis de electrolitos, PFH,

dosaje de drogas, TAC, RMN

D/C convulsiones por

H, CS, FQ

Administrar B6

Disminuir dosis de CS

Corregir dosis de anti-epiléticos

En casos necesarios suspender

medicamento sospechoso de

RAFA

61

CEFALEA

Durante los meses iniciales de terapia ocurren migrañas o cefaleas en racimo. La relación con la terapia no es clara. El estrés psicosocial frecuentemente contribuye a la severidad de los síntomas de dolor de cabeza. Pueden ser provocados por cicloserina, así como confusión, depresión y cambios de conducta.

La mayoría de los dolores de cabeza pueden ser tratados con agentes anti-

inflamatorios, aunque los dolores refractarios pueden responder a bajas dosis de antidepresivos tricíclicos o agentes anti-inflamatorios con un analgésico adicional, como es la codeína. NEURITIS OPTICA DEFINICION Se describen 2 tipos de neuritis retrobulbar

(1,2,3):

- Tipo central o axial: afecta las fibras papilomaculares de la vía óptica y resultan en una disminución de la agudeza visual, presencia de escotoma central y pérdida de visión de colores verde y rojo. - Tipo periférica o periaxial: no hay disminución de la agudeza visual, hay reducción del campo visual y no hay pérdida de la visión de colores. FRECUENCIA

La toxicidad ocular por etambutol ha sido descrita desde los inicios de uso de esta droga en 1960 y suele desarrollar a los 2 meses (3-5 meses) de iniciado el tratamiento. Su incidencia está relacionada a dosis. Para dosis de 35 mg/kg de peso es de 18% vs 5 a 6% a dosis de 25 mg/kg y a dosis de 15 mg/kg su incidencia es menor al 1%. No se ha reportado una dosis segura para E

(1,2,3,4). Aunque menos frecuente, también se han reportado casos de

neuritis óptica por H, y el uso combinado de ambas drogas tiene un efecto acumulativo en la pérdida de visión. Debe recordarse además que H puede producir hemianopsia bitemporal

(5).

Menos frecuente aún es el reporte de hipersensibilidad a H con afectación ocular causando hemorragias subconjuntivales, neuritis óptica, iridoplejia y cicloplejia

(6).

FISIOPATOLOGIA

El mecanismo exacto de esta toxicidad no ha sido demostrado. Estudios en animales han demostrado toxicidad por E en neuronas ganglionares retinales, aparentemente por el efecto quelante de zinc, tanto de E como de su metabolito. Se postula un mecanismo excitotóxico de daño. Su toxicidad está en relación a dosis y a la duración de la exposición

(2,3,4).

Factores de riesgo

Como la excreción de E es por vía renal, los pacientes con pobre función renal están en mayor riesgo de toxicidad ocular. Otros factores predisponentes incluyen diabetes y neuritis óptica relacionada a consumo de tabaco y alcohol

(4).

CLINICA

El inicio de los síntomas oculares es tardío, luego de meses de iniciada la terapia con E, aunque raras veces se reporta a los pocos días. Ningún estudio ha reportado inicio del cuadro luego del retiro de la droga. El curso del cuadro clínico puede ser agudo o crónico y suele ser progresivo. Los síntomas descritos varían según los individuos. Estos incluyen: visión borrosa en forma progresiva y sin dolor o disminución de la percepción de colores. La visión central se afecta más comúnmente, aunque también se ha descrito la pérdida del campo visual. Algunos individuos pueden permanecer asintomáticos, con anormalidades sólo detectadas por pruebas visuales. Aunque clásicamente descrita como reversible en semanas a meses luego de descontinuación de la droga, existen reportes de disfunción visual permanente. No se ha

62

identificado ningún factor de riesgo para esta falta de reversibilidad. La mejoría puede no ser completa o incluso presentarse deterioro mayor luego del retiro de la droga, aunque en estos reportes no se puede descartar el efecto contributorio de H al daño óptico

(4,5).

DIAGNOSTICO

Los hallazgos en el examen son variables. Ambos ojos están usualmente afectados en forma simétrica, si es que se encuentra alguna afección. Ambas pupilas reaccionan lento a la luz, sin defecto pupilar aferente. La disminución de la agudeza visual varía desde mínima a ninguna reducción hasta no visión de luces. El escotoma central es el defecto de campo visual más común, pero también se han reportado defectos bitemporales o constricción del campo periférico. La discromatopsia (percepción anormal de colores) puede ser el signo más temprano de toxicidad, clásicamente reportado como cambios de color rojo-verde aunque Polak reporta defectos azul-amarillo como más frecuentes. El examen de fondo de ojo es usualmente normal. La evaluación formal por el oftalmólogo incluye: evaluación de fondo de ojo, examen de agudeza visual, examen de campo visual (perimetría), y prueba de visión de colores

(4).

MONITOREO

(4)

Antes de iniciar la terapia antituberculosis, los pacientes deben ser evaluados sobre la

posibilidad y contraindicaciones de usar E. Debe ser contraindicada o ajustarse la dosis de E en las siguientes situaciones:

Visión basal significativamente disminuida, que dificulta el monitoreo de la capacidad visual, salvo en casos de problemas de refracción que pueden ser fácilmente corregidos por anteojos o presencia de leves cataratas, poco probables de progresar durante el tratamiento.

Pacientes que tienen dificultad en apreciar y reportar síntomas visuales y cambios en la visión, como niños pequeños o personas con problemas de lenguaje.

Función renal disminuida: debe evaluarse la función renal al inicio del tratamiento y ajustarse la dosis si hay falla renal.

Todos los pacientes deben ser educados sobre los efectos visuales de la droga y advertidos sobre la suspensión inmediata de E en caso aparezcan síntomas, así como la evaluación por el personal de salud.

Debe hacerse una evaluación oftalmológica adecuada antes del tratamiento con E.

Para ello se usan pruebas de agudeza visual y de percepción de colores con las cartillas de Snellen y de Ishihara. Aunque el monitoreo puede ser controversial para algunos, no se discute cuando se usan dosis de E ≥25 mg/kg o de duración prolongada. Si bien se aceptan dosis de 25 mg/kg en TB MDR o con lesiones cavitarias, se recomienda que estas dosis no se usen por más de 2 meses

(4)

. En niños se reportan menos casos de toxicidad por E a las dosis usuales (15-20 mg/kg),

debido a menores niveles séricos de la droga. Para poder alcanzar los mismos niveles séricos que en adultos, la dosis en niños debería ser de 25 mg/kg o mayor

(7).

MANEJO

Se debe descontinuar la terapia una vez que se presenten síntomas y el paciente debe ser referido a un oftalmólogo para evaluación especializada. De otro modo las lesiones progresarán y la recuperación será más lenta. Si la toxicidad ocular es severa, deben suspenderse tanto E y H y usar otras drogas alternativas. Si la toxicidad no es severa, se puede mantener H asociando Piridoxina 100 mg/día. Si la neuritis óptica no mejora en las 6 semanas posteriores a la suspensión de E, debe suspenderse también H

(4).

63

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE NEURITIS OPTICA

Disminución de

agudeza visual,

escotomas,

discromatopsia

Evaluación por oftalmología:

fondo de ojo, agudeza visual,

campimetría y pruebas de

visión de colores

Si toxicidad es severa

en paciente usando E y

H: suspender E y H,

usar drogas alternativas

Si toxicidad no es severa en

paciente usando E y H: suspender

E y añadir B6. Si no mejora en 6

semanas y paciente aún con H,

suspenderla

64

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65

II.8. RAFAs HEMATOLOGICAS

Los medicamentos antituberculosis tienen efectos hematológicos significativos, los cuales son poco frecuentes

(1). Algunos estudios refieren una frecuencia de 2.5%

(13).

ANEMIA SIDEROBLASTICA

Es la anemia que cursa con la existencia de un aumento de sideroblastos en anillo en la médula ósea. Su intensidad puede ser variable y de forma característica es microcítica e hipocrómica. Los reticulocitos están disminuidos y el hierro sérico elevado, con una saturación de transferrina muy alta. La ferritina sérica está igualmente aumentada, en grado variable según la gravedad de la anemia y concomitantemente el grado de eritropoyesis es ineficaz

(2).

Puede ser causada por Isoniacida, secundaria a un metabolismo anormal de Vitamina

B6. Es rara y representa una tendencia genética a la formación de sideroblastos anulares. Esto también ocurre con Cicloserina y Pirazinamida. Algunas veces los sideroblastos anulares persisten hasta después de que la droga causante ha sido discontinuada, o alternativamente, ellos pueden aparecer durante el tratamiento en pacientes que no han desarrollado anemia

(1).

Raramente amerita acciones terapeúticas, y en estos casos responden a elevadas

dosis de piridoxina (50-200 mg/día)(2)

. No amerita suspensión ni modificación del tratamiento antituberculosis. ANEMIA MEGALOBLASTICA

Puede ser producida por PAS, por deficiencia de vitamina B 12 (1)

, generalmente atribuida a un síndrome de Malabsorción. ANEMIA HEMOLITICA

Definida por la disminución de la supervivencia de los hematíes que normalmente viven alrededor de 120 días. Se clasifican en corpusculares (debidas a un defecto intrínseco del eritrocito) y extracorpusculares (en general debidas a anticuerpos). Las primeras suelen ser de tipo congénito y las segundas de tipo adquirido, en las cuales se incluye las producidas por fármacos

(2).

PAS y Rifampicina pueden inducir anemia hemolítica, generalmente de forma transitoria, y es Coombs positiva. En algunos casos, la hemólisis por Rifampicina puede estar precedida por el Síndrome de “flu-like”

(1) .

La hemólisis puede ser evidente dentro de las 2 a 3 horas después de la administración

de Rifampicina y se resuelve cuando ésta es descontinuada(3)

.

CLINICA

El Cuadro clínico generalmente es de aparición repentina y sin antecedentes familiares (14)

. Se puede observar:

- Palidez cutánea mucosa - Ictericia de aparición brusca - Esplenomegalia, asociada a veces a hepatomegalia - Síntomas de la anemia en relación al grado de hemólisis.

El paciente puede encontrarse asintomático al inicio. Cuando la hemólisis es intensa aparece palidez de piel y mucosas, ictericia marcada y se puede palpar esplenomegalia

(2). Si

la hemólisis es intravascular puede estar precedida por malestar general, fiebre, escalofríos y dolor lumbar

(14).

EXAMENES LABORATORIALES (14)

66

Hemograma:

- Anemia de diferente grado, que puede acompañarse de leucocitosis con desviación izquierda

Estudio de Lámina periférica:

- Policromatofilia

- Punteado Basófilo

- Esferocitos

Conteo de Reticulocitos: aumentado

Aspirado de Médula Osea

- Celularidad incrementada

- Hiperplasia eritroide

- Normoblastos

Bioquímica:

- Aumento de Bilirrubina Indirecta

- Disminución de Haptoglobina

- Aumento de DHL

Prueba de Coombs Directa Positivo

MANEJO:

Cuando ocurre Anemia Hemolítica, la conducta es suspender de manera definitiva la droga sospechosa. En la mayoría de los casos con sólo esta medida el paciente llega a recuperarse.

El paciente debe ser hospitalizado para un manejo y monitoreo cercano, idealmente con un manejo conjunto con Hematología. Debe monitorearse el perfil hepático, hemograma completo, DHL, reticulocitos y en algunos casos realizarse una ecografía abdominal si así se requiere.

El manejo es expectante y básicamente sintomático. En algunos casos y dependiendo del grado de anemia, la intensidad de la hemólisis y si cursa o no con descompensación hemodinámica, puede plantearse la hemotransfusión.

APLASIA DE CELULAS ROJAS

Isoniacida ha sido reportada como causa de aplasia de células rojas(1)

. NEUTROPENIA

Definida como un recuento de granulocitos neutrófilos en sangre inferior a 1.5 x 109 /L

(2).

Se ha reportado como consecuencia de PAS, Isoniacida, Rifampicina y Estreptomicina.

Los mecanismos propuestos incluyen toxicidad de la medula ósea y destrucción

inmune. También se ha documentado una disminución de la mielopoyesis en un paciente con neutropenia inducida por rifampicina

(1).

El cuadro clínico es variable, desde de una forma insidiosa, poco sintomática y

usualmente leve, hasta un cuadro grave, de comienzo brusco y caracterizado por fiebre, escalofríos, malestar general y signos focales de infección. Con frecuencia pueden aparecer úlceras necróticas no purulentas en la mucosa orofaríngea

(2).

Cuando ocurre neutropenia debe suspenderse la droga sospechosa y NO reiniciarla ni

reutilizarla. El paciente debe ser hospitalizado, considerando el aislamiento invertido si la

67

condición lo amerita. Se debe procurar un manejo conjunto con el Hematólogo. Es necesario realizar un aspirado de médula ósea, monitorizar el hemograma, y buscar algún foco infeccioso si hay signos de sepsis.

INHIBICION DE FACTORES DE COAGULACIÓN

Una inhibición reversible del factor XIII ha sido atribuida a Isoniacida en un paciente con Macroglobulinemia de Waldenstrom

(1) .

TROMBOCITOPENIA Recuento de plaquetas por debajo de 100 x 10

9/L

(2), es usualmente una complicación de la

terapia antituberculosis(1)

. La Rifampicina es la más conocida como causa de trombocitopenia (1,4)

la cual puede ocurrir dentro de las 3 primeras horas de administración (3)

. También se ha reportado un caso de trombocitopenia causado por Etambutol

(1).

La rifampicina produce reacciones adversas con mayor frecuencia con dosis altas (>

900 mg/día)(3)

y en los regímenes intermitentes que en los diarios y el riesgo de efectos adversos aumenta conforme se prolonga el intervalo entre las administraciones. Así los regímenes de una toma semanal acarrean un riesgo de toxicidad más alto que los regímenes de dos tomas semanales con la misma dosis.También ocurre cuando la administración diaria es irregular.

(3) Esto debido a que la administración diaria de rifampicina provee

desensibilización inmune y la trombocitopenia por rifampicina se correlaciona con la presencia de anticuerpos rifampicina-dependientes

(1).

La trombocitopenia parece ser debida a un mecanismo inmunitario en la cual la

plaqueta resulta lesionada por la activación del complemento que sigue a la formación de complejos fármaco-anticuerpo. Se han encontrado anticuerpos antiplaquetarios contra la glicoproteína IX de las plaquetas en estos pacientes

(5,6,7).

En nuestro medio puede existir un subregistro en la notificación, pero se reporta entre

las RAFAS severas, como las más frecuentes, púrpura trombocitopénica (20%) (6)

.

En raras ocasiones Trombocitopenia es también una característica prominente de Púrpura Trombótica Trombocitopénica inducida por rifampicina (en la cual existe anemia hemolítica aguda microangiopática, disfunción renal y neurológica y fiebre)

(1).

La trombocitopenia caracterizada por disminución del recuento plaquetario,

gingivorragia, sangrado nasal, y/u otro sangrado anormal y erupción petequial como en los casos de púrpura

(3,4), es usualmente reversible luego del cese de la rifampicina. Por ello debe

interrumpirse la droga causante y no suministrarla nunca más (8,9)

,ni siquiera en una pequeña dosis de prueba.

El recuento plaquetario debe ser monitorizado cercanamente y volverá a valores

normales en pocos días (10)

, usualmente a partir de las 36 horas luego de ser suspendida la droga causante

(3).

Se debe hospitalizar al paciente, procurando el manejo conjunto con el Hematólogo.

Deben monitorearse el hemograma, recuento plaquetario y perfil de coagulación a fin de diagnosticar tempranamente alguna disfunción asociada. El uso de corticoides es controversial en estos casos.

Las RAFA Hematológicas son usualmente raras y

generalmente Severas y gran parte de ellas son producidas por

RIFAMPICINA.

68

Capre

om

icin

a

Cip

rofloxacin

o

Cic

loseri

na

Eta

mbuto

l

isonia

cid

a

Moxiflo

xacin

a

PA

S

Pirazin

am

ida

Rifa

mpic

ina

Str

epto

mic

ina

ERITROCITOS Aplasia de células Rojas

X X

Anemia Sideroblástica

X X X

Megaloblastosis, deficiencia de B12

X X

Hemolisis Inmune X X X X

Hemólisis G-6-PD X

Amemia Aplástica X X X X

Deficiencia de Folato X

Metahemoglobinemia X

Porfiria Aguda X

GRANULOCITOS Leucopenia X X X X X X X X

↑ WBC X

Eosinofilia X X X X X

Agranulocitosis X X X

Reacción Leucemoide

X X

TROMBOCITOS Trombocitopenia X X X X X X X

TTP X

Complicaciones Hematológicas de las Medicaciones Antituberculosis (1,11)

Las RAFA Hematológicas más frecuentes son:

Trombocitopenia, Anemia sideroblástica, Aplasia de

células rojas, Leucopenia, Anemia Hemolítica,

Agranulocitosis.(11)

Rifampicina actúa mediando Reacciones de

Hipersensibilidad; en estos casos la droga debe ser

SUSPENDIDA inmediatamente, y NO debe realizarse

RETO NI DESENSIBILIZACIÓN(11)

.

69

FLUXOGRAMA DE MANEJO DE PLAQUETOPENIA

NO SI

Gingivorragia, sangrado

nasal y/u otro sangrado

anormal, erupción petequial

RECUENTO

PLAQUETARIO

Plaquetas < 10 9/L

SUSPENDER la DROGA

INMEDIATAMENTE

Está tomando

RIFAMPICINA

- Hospitalizar al paciente

- Manejo conjunto con Hematología

- Monitorización: Recuento Plaquetario, Hemograma, Perfil

de coagulación y Perfil Hepático de ser necesario

Estabilizado el paciente

NO RETO, NI

DESENSIBILIZACION

Buscar otras causas: ingesta

de otros fármacos, otra

enfermedad concomitante, etc

70

FLUXOGRAMA DE MANEJO ANEMIA HEMOLITICA NO SI

Ictericia, fiebre, palidez de piel

y mucosas, esplenomegalia

ANEMIA ??

HEMÓLISIS ??

HEMOGRAMA, COOMBS, PERFIL

HEPATICO, DHL

Alterados

Está tomando

RIFAMPICINA

SUSPENDER la

DROGA

INMEDIATAMENT

E

Buscar otras causas: ingesta de

otros fármacos, Enfermedad

concomitante, Infecciones virales,

etc

- Hospitalizar al paciente

- Manejo conjunto con Hematología

- Monitorización: Hemograma, Pérfil hepático, Recuento

Plaquetario, Perfil de coagulación de ser necesario

Estabilizado el paciente

NO RETO, NI

DESENSIBILIZACION

71

BIBLIOGRAFIA

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72

II.9. RAFAs MUSCULO-ESQUELETICAS

Durante los primeros meses de terapia pueden presentarse síntomas transitorios como dolores articulares y mialgias, asociados a Z, H, Fluoroquinolonas y Eth. En la cohorte de Lima se ha descrito una frecuencia de 6.6% de artralgias

(1).

ARTRITIS/ARTRALGIAS

(2)

Pueden ser clasificadas en:

Tipo 1, caracterizada por dolor e inflamación articular en dedos, hombro, rodillas, etc., usualmente de leve intensidad y asociada en orden de frecuencia a Z, E, H, FQ, R. Afecta tanto las grandes como a las pequeñas articulaciones, apareciendo durante el primero y segundo mes del tratamiento. Las artralgias habitualmente se resuelven por si solas y su aparición está en relación con la dosis, y

Tipo 2 o artritis gotosa, caracterizada por dolor, hipersensibilidad y aumento de volumen en zonas articulares de dedos, espalda, rodillas, etc, usualmente de severa intensidad y secundario a hiperuricemia, asociada a Z y en menor frecuencia a E.

Si se presentaran aumento de volumen, aumento de temperatura o eritema, debería

explorarse la posibilidad de una enfermedad inflamatoria con estudios de imágenes y del líquido articular si fuera el caso, generalmente bajo la supervisión de un reumatólogo.

HIPERURICEMIA

La hiperuricemia es frecuente durante el tratamiento antituberculosis con Z, pero no suele desencadenar una crisis gotosa aún con cifras altas de ácido úrico si es que no se cuenta con una historia previa de gota. La hiperuricemia es secundaria a la inhibición de la excreción tubular renal de uratos, es de curso benigno y habitualmente no requiere de tratamiento específico

(3). También se asocia con el empleo de E. En raros casos puede ser prudente evitar

el uso de Z.

MIALGIAS

Generalmente disminuyen conforme pasa el tratamiento, aun sin intervención. Se asocia a R, FQ, H

(4). En el caso de H puede asociarse a neuropatías. La presencia de mialgias

y artralgias asociada a R puede constituir parte del Sindrome Pseudogripal (Flu-like Syndrome).

El uso de FQ puede producir miopatías proximales en cuadriceps, bíceps, tríceps, músculos del hombro, manifestándose como debilidad y dolor intenso que aumentan con la actividad, con incremento variable en la creatinfosfokinasa (CPK) y mioglobina, cambios electromiográficos e injurias histológicas. Puede asociarse a mecanismos directos no bien descritos, o ser mediados inmunológicamente

(5).

Se ha descrito un severo daño muscular con gran aumento de enzimas musculares

que refleja una necrosis causada por una vasculitis secundaria. Se ha sugerido que este compromiso muscular podría estar relacionado a una anomalía muscular pre-existente

(5). Se ha

reportado rabdomiolisis con falla renal mioglobinúrica asociada a Z(4)

. DAÑO EN CARTILAGO DE CRECIMIENTO

Las Fluoroquinolonas causan daño a nivel del cartílago en articulaciones que soportan

peso en animales inmaduros. Sin embargo, revisiones de su uso en niños no han demostrado daño en cartílago

(6). Las fluoroquinolonas deberían utilizarse con cautela en niños, aunque su

uso está justificado en casos de tuberculosis en retratamiento(7)

.

73

TENDINITIS Y RUPTURA DEL TENDON DE AQUILES

Generalmente asociado con el uso de fluoroquinolonas, sobretodo en pacientes de edad avanzada, diabéticos, en corticoterapia y en pacientes que inician una nueva actividad física.

En casos muy sintomáticos debería descontinuarse el medicamento, mantener en

reposo la articulación y administrar antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Debe plantearse al paciente el riesgo de una mala respuesta al tratamiento en caso se opte por prescindir de la fluoroquinolonas, pudiendo correrse el riesgo de una ruptura tendinosa al evitar descontinuar dicha droga

(3).

La isoniazida puede producir capsulitis escápulohumeral y elevación de los títulos

de Anticuerpos Antinucleares (ANA), los cuales pueden encontrarse hasta en 20% de pacientes tratados con H. Se han descrito más de 20 casos de Lupus Eritematoso Sistémico inducido (‘Lupus-like’) o activado principalmente por H y en mucho menos frecuencia por PAS

(8).

La H parece tener propiedades autoantigénicas, aumentar los depósitos de colágeno y disminuir los mecanismos de defensa lo suficiente como para permitir la expresión de infecciones virales.

Se describe el Sindrome del Hombro Congelado con Eth(4)

. En ocasiones, los disturbios electrolíticos asociados con los aminoglucósidos y Capreomicina pueden producir calambres y dolores musculares. MANEJO

En caso de compromiso articular, la medicación antituberculosis comprometida usualmente no requiere descontinuación. Si se presentan signos de inflamación aguda, debería estudiarse el líquido articular para detección de cristales de urato o posibles características exudativas.

Para el alivio sintomático, pueden utilizarse anti-inflamatorios no esteroideos (AINES):

- Indometacina 50mg cada 8 a 6 horas hasta lograr alivio del dolor, luego 25mg cada

8 a 6 horas, - Ibuprofeno 800mg cada 8 horas, - Naproxeno 750mg en una dosis, luego 250mg cada 8 horas; - Alternativamente puede emplearse Colchicina a dosis de 0.5-1.2 mg en una dosis,

y luego 0.5-0.6 mg cada 1-2 horas hasta resolución del dolor o que se presenten reacciones adversas (naúseas, vómitos, diarrea) con una dosis máxima de 8mg.

- En casos de ataques severos puede recurrirse a un curso de corticosteroides. - En caso de hiperuricemia, no suele haber respuesta a alopurinol por lo que no se

recomienda su uso. En caso de compromiso tendinoso con mínima sintomatología, deben administrarse

AINES y mantener en reposo la articulación, tratando de reducir la dosis de la fluoroquinolonas si fuera posible

(3).

74

BIBLIOGRAFIA

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75

II.10. RAFAs ENDOCRINOLOGICAS: HIPOTIROIDISMO

(1, 2,3, 5)

El hipotiroidismo es un efecto tardío provocado por el PAS y la Eto. La sospecha clínica de acuerdo a los signos y síntomas debe confirmarse con el Dosaje de TSH (Hormona estimulante de la Tiroides) sérica. El uso de estos agentes (Eto y PAS) juntos puede producir hipotiroidismo en cerca del 10% de los pacientes. También existen reportes de que la rifampicina podría producir hipotiroidismo

(4). Aunque a veces los síntomas pueden pasar desapercibidos, es

recomendable que todos los pacientes sean evaluados entre el sexto y noveno mes de tratamiento con un dosaje de TSH y luego cada 6 meses o tan pronto como se presenten síntomas. Cuando la TSH se incrementa entre 1.5 a 2 veces el valor superior de la normalidad debe hacerse la consulta con el endocrinólogo. El examen clínico mensual debe también enfocarse en la búsqueda de signos y síntomas de hipotiroidismo. La dosis de tratamiento debe ajustarse usando los niveles séricos de TSH.

TRATAMIENTO

El hipotiroidismo inducido por estos fármacos es completamente reversible con la suspensión del fármaco responsable (ethionamida/prothionamida, PAS) aunque su aparición no indica neceariamente que se deba suspender la Eto o PAS.

Se debe iniciar tratamiento farmacológico cuando los valores de TSH se incrementan por encima de 1.5 a 2 veces el límite superior de la normalidad. El tratamiento se inicia con levotiroxina a razón de:

Adultos jóvenes: deben iniciar con 75 a 100 mcg de levotiroxina por día

Adultos mayores deben iniciar con 50 mcg de levotiroxina por día

Pacientes con enfermedad cardiovascular concomitante deben iniciar con 25 mcg

de levotiroxina por día

Se debe repetir el Dosaje de TSH cada 1 a 2 meses cuando se esté administrando levotiroxina. GINECOMASTIA

(3)

El crecimiento de las glándulas mamarias puede ser un efecto adverso secundario a la

terapia con Eto, que genera gran incomodidad en la población masculina. La galactorrea también se ha reportado en estos pacientes. Se debe incentivar a los pacientes a que no suspendan la medicación ya que la resolución ocurre rápidamente una vez culminado el tratamiento.

ALOPECIA

(3)

La pérdida de cabello puede ocurrir con H o con Eth. En los primeros meses de

tratamiento puede haber pérdida significativa de cabello pero suele ser temporal y no progresa a lo largo del tratamiento. Cambios cosméticos significativos no se han reportado.

HIPERGLICEMIA, HIPOGLICEMIA Y DISGLICEMIA (3)

Las fluoroquinolonas pueden provocar disglicemia.

El uso de Eto podría dificultar el control de los niveles de insulina en los pacientes diabéticos aumentando la glicemia. . En general, todos los fármacos de segunda línea pueden ser usados, ajustando la dosis según el clearence de creatinina, peso del paciente o peso ideal, y vigilando estrictamente la glucosa sérica.

76

Los agentes hipoglicemiantes orales no están contraindicados durante el tratamiento pero pueden requerir aumento de la dosis, en general, la dosis habitual del paciente se puede duplicar de manera progresiva controlando los niveles de glicemia. Es mejor si el paciente es manejado con insulina. Es necesario un estricto control de la glucosa sérica. Está indicada la profilaxis con Piridoxina.

No se ha reportado hasta el momento actual que los cambios en la glicemia sérica generan diabetes mellitus o haya producido hipoglicemia sintomática.

La creatinina sérica, el clearence de creatinina y especialmente el potasio deben ser monitorizados más frecuentemente.

77

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78

II.11. SINDROME FLU-LIKE

DEFINICIÓN:

Consiste en episodios de fiebre en asociación con cefalea, artralgias y mialgias, y en ocasiones rinorrea; raramente diarrea, vómitos, y hepatitis

(1).

FRECUENCIA:

Los episodios se desarrollan usualmente dentro de 1 a 4 horas luego de la exposición a rifampicina, aunque ocasionalmente puede empezar luego de 4-8 horas; y se resuelve espontáneamente luego de varias horas. Por lo general se presentan con esquemas de tratamiento intermitentes; pero no es excepcional su presencia en pacientes HIV positivos que reciben tratamiento diario.

Puede ocurrir en el 0,4-0,7% de los pacientes que reciben 600 mg bisemanal, pero no en los que reciben tratamiento diario

( 2 ). Los síntomas son mas probablemente que se

presenten con dosis mayores de rifampicina administradas intermitentemente. FISIOPATOLOGÍA:

Los síntomas pueden ser efecto tóxico directo de rifampicina, debido a que es mas frecuente a mayores dosis, y aparece cuando los niveles séricos de rifampicina son altos. Sin embargo hay evidencia que representa una reacción de hipersensibilidad debido a la presencia de complejos inmunes circulantes (hipersensibilidad tipo III ).

Se ha encontrado anticuerpos anti-rifampicina en casos que desarrollaron síndrome flu-like al readministrar rifampicina, con disminución de los títulos séricos lo que sugería su consumo en una reacción inmunológica, seguido por incremento 24 horas después. No se ha encontrado anticuerpos anti-rifampicina en pacientes sin eventos adversos.

Los anticuerpos que son de tipo IgG e IgM, producen el síndrome por fijación al complemento en la sangre o en la superficie de las células endoteliales. Esta unión también podría ocurrir en células productoras de citokinas como en monocitos. El exceso de anticuerpos en relación al nivel de antígenos en los días que no se ingiere el medicamento puede explicar la alta frecuencia de este síndrome en esquemas intermitentes

( 1 ).

Este síndrome ocurre frecuentemente con otros eventos mediados inmunológicamente

como insuficiencia renal aguda, hemólisis o trombocitopenia. DIAGNOSTICO:

El diagnóstico es principalmente clínico. Se caracteriza por la presencia de fiebre asociado a cefalea, artralgias y mialgias; durante tratamiento intermitente con rifampicina.

Hay que tener consideración especial en pacientes con HIV, por que pueden presentar el síndrome durante la administración diaria del tratamiento; y en pacientes que reciben tratamiento autoadministrado o sin adecuada adherencia, por que pueden estar recibiendo tratamiento intermitente.

Se debe descartar la presencia de otros eventos inmunológicos:

Insuficiencia renal aguda: urea y creatinina.

Trombocitopenia: recuento de plaquetas

Hemólisis: hematocrito y bilirrubinas.

79

TRATAMIENTO:

Al ser una reacción mediada por IgG e IgM y no por IgE, no se puede realizar desensibilización como en otras reacciones inmunológicas.

El manejo incluye:

Administrar paracetamol o corticoides.

Pasar a un esquema de tratamiento diario.

Suspender rifampicina si el síndrome es acompañado de otra reacción inmunológica severa (anafilaxia, hemólisis, plaquetopenia).

80

FLUXOGRAMA DE MANEJO DEL SINDROME FLU-LIKE

PACIENTE CON TB

EN TRATAMIENTO

FIEBRE

CEFALEA

ARTRALGIAS

MIALGIAS

¿RECIBE

TRATAMIENTO

INTERMITENTE

CON R?

SINDROM

E FLU-

LIKE

OTRAS

POSIBILIDAD

ES

¿ UREA,

CREATININA,

PLAQUETAS,

HEMATOCRITO Y

BILIRRUBINAS SON

NORMALES?

SUSPENDER R

PARACETAMOL O

CORTICOIDES

ADMINISTRAR R DIARIO

SI NO

SI

NO

81

BIBLIOGRAFIA: 1. Martínez E, Collazos J, Mayo J. Hypersensitivity reactions to rifampin: pathogenetic

manifestations, management strategies, and review of the anaphylactic-like reactions. Medicine 1999; 78: 361-369.

2. Blumberg HM, Burman WJ, Chaisson RE, et al. American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the Infectious Diseases Society: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America; Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603–662.

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RECOMENDACIONES FINALES

PROBABLES CAUSAS DE RAFAS

• Dosificación inadecuada.

• Prescripción de medicamentos contraindicados (embarazo o lactancia).

• El uso de algunos medicamentos para tratar otras condiciones o

enfermedades (por ejemplo, rifampicina en pacientes con TARGA).

• Ingesta de medicamentos, sin el alimento adecuado.

• Intervalo de ingesta de medicamento inadecuado.

• La ingesta de alcohol durante el tratamiento.

• Uso de bloqueadores de receptores H2.

• El médico debe saber reconocer y manejar las RAFAS.

• La enfermera debe ser capaz de reconocer e identificar conductas a

seguir para el manejo de las RAFAS en los pacientes.

• El técnico y el promotor deben estar familiarizados con las RAFAS

más comunes de una terapia antituberculosis y deben saber cómo

reconocerlas.

• Las personas que experimentan RAFAS deben informar al personal de

salud.

Sí ocurren síntomas de Reacciones Adversas, debe tomarse en cuenta lo sgte12: • Debe chequearse las dosis de la droga ; • Todas las otras causas de síntomas deben ser excluídas; • Debe estimarse la seriedad de la reacción adversa; • Debe registrarse las reacciones adversas ocurridas; • Las drogas eventualmente deben ser reintroducidas gradualmente cuando los síntomas desparecen; y • Debe evitarse el desarrollo de la drogo resistencia.