penicilina, aspirina

7/24/2019 penicilina, aspirina

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UNIDAD ACADEMICA DE MEDICINA, ENFERMERIA Y

CIENCIAS DE LA SALUD

CATEDRA:

FARMACOLOGÍA 1DOCENTE

Dr. Morales Villavicencio Carlos Eduardo

ESTUDIANTES:

Edgar Patricio Taia !uiroga

Luis Enri"ue Torres Aolo

TEMA:

#elico$acter P%lori % &cido Acetil 'alic(lico

Ciclo:

)to *+,

-1) / -10



RESUMEN HELICOBACTER PYLORI

Resistencia anti$iticos se de2ne 3unda4ental4ente or laconcentracin 4(ni4a in5i$itoria 6M7C8 con caacidad de i4edir el

creci4iento del cultivo de un inculo est9ndar de la $acteria.Las resistencias $acterianas: incluidas la del Helicobacter pylori 6H. pylori8: ueden ser de varias clases;a8 natural 6o ri4aria8; la i4osi$ilidad intr(nseca del anti$acterianoara erradicar la in3eccin: la 4a%or(a de las veces de$ida a un e3ecto$arrera: "ue i4ide la enetracin del co4uesto anti$acteriano< $8 la resistencia ad"uirida es la "ue aarece 3rente a anti$iticos a los"ue la $acteria era inicial4ente susceti$le: de$ida a 4utacionesgen=ticas o a la in3eccin or l9s4idos.c8 alica$le concreta4ente a ceas de H. pylori "ue 4uestransusceti$ilidad in vitro % sin e4$argo son resistentes in vivo< la causa

rincial es la di2cultad del anti$itico de llegar al 3oco de la in3eccin aconcentraciones su2cientes ara alcan>ar un e3ecto anti$acteriano.Para la a4o?icilina % las tetraciclinas: las tasas de resistencias son 4u%$a@as: el verdadero ro$le4a en la r9ctica cl(nica radica en laresistencia a los nitroi4ida>oles % a los 4acrlidos. El 4ecanis4o deresistencia a los nitroi4ida>oles no es $ien conocido: 5a$i=ndosedescrito diversas 4utaciones i4licadas 6rd?A: 3r?A: etc.8.El rincial3actor deter4inante de la resistencia a la claritro4icina es el consu4orevio de 4acrlidos: ues se 5a co4ro$ado "ue la eritro4icina % otros4acrlidos inducen resistencia cru>ada. Ello e?lica la elevada tasa deresistencias en a(ses "ue utili>aron con ro3usin estos 39r4acos en la

o$lacin adulta % en la edi9trica. Los estudios so$re el 4ecanis4o dela resistencia a la claritro4icina 5an de4ostrado la resencia de4utaciones g=nicas en la regin etidiltrans3erasa codi2cada deldo4inio V de la 4ol=cula ri$os4ica - ' rRBA: con - untos3unda4entales de 4utacin 6A- 10 % A- 1-08: lo "ue 4odi2ca lacon2guracin del ri$oso4a % 5ace invia$le a H. pylori. Los untos4utacionales ueden variar geogr92ca4ente: co4o de4uestra elestudio de +aglan % cols. reali>ado en o$lacin turca: en el "ue 5allaronel unto de 4utacin g=nica A-1G sin relacin con los genotios 7ceAde la $acteria. La rifabutina es un anti$itico 4enos usado en la teraia3rente a H. pylori. E?cecional4ente 5an sido detectadas resistencias %

su 4ecanis4o i4lica un unto 4utacional en el gen rv+. Bu4erosos4=todos 4icro$iolgicos er4iten diagnosticar la resistencia de H. pylori: co4o la reaccin en cadena de la oli4erasa 6PCR8. La 4a%or(ason invasivos: utili>an 4uestras de 4ucosa g9strica e?tra(das 4edianteendoscoia. Entre los 4=todos no invasivos: e?isten algunos datos so$rela utilidad de la alicacin de la PCR en 5eces. La varia$le resuestain4unolgica celular uede 4odi2car la e2cacia erradicadora % e?licarla resencia de resistencia al trata4iento: co4o 4uestra un estudio en

-



el "ue se co4ro$aron niveles de 7L/ signi2cativa4ente 49s $a@os enacientes con resistencia anti$itica % 3racaso erradicador. Por otraarte: algunas vacunas anti/H. pylori 5an o$tenido un e3ecto tera=uticoal reducir la carga $acteriana: lo "ue se 5a e?licado or un ca4$io de T51 a T5-. 'er(a reco4enda$le e4lear el cultivo de 3or4a rutinaria en

algunos centros eseciali>ados: ara conocer la revalencia de lasresistencias: as( co4o la inuencia de estas en la e2cacia tera=utica.'e 5a calculado "ue la co4$inacin 7+P/claritro4icina/a4o?icilinatendr(a una e2cacia erradicadora del en caso de sensi$ilidad de H. pylori a la claritro4icina: ero de tan slo el 1 si e?iste resistencia adic5o anti$itico. tendr(a aro?i4ada4ente un ) de e2cacia con de resistencias a la claritro4icina< :) en caso de 1 deresistencias< - en caso de - de resistencias< % un inaceta$le0):) en caso de "ue las resistencias alcan>aran el . Cuando 5a3racasado el trata4iento de ri4era eleccin se reco4ienda durante d(as; 7+P: su$citrato de $is4uto: tetraciclina % 4etronida>ol. Con esta

co4$inacin se 5a logrado una e2cacia erradicadora 4edia del aro?i4ada4ente. La sustitucin del 7+P % del co4uesto de $is4uto dela cu9drule teraia or RC+ constitu%e una alternativa igual4entev9lida. Hn trata4iento $asado en levoo?acino 3rente a la teraiacu9drule cl9sica: a de4ostrando una 4a%or e2cacia % una 4enorincidencia de e3ectos. 'i e?istiera el 3racaso de dos intentoserradicadores: se odr(a ensar en reali>ar un cultivo: ero de$ido a los4Iltiles inconvenientes "ue trae consigo dic5o roceso: la actitud enestos casos arecer(a clara; no reutili>ar ninguno de los anti$iticos3rente a los "ue probablemente H. pylori 5a%a desarrollado resistencia.As(: en caso de ad4inistrar un tercer trata4iento e4(rico: no se

reutili>ar(a claritro4icina ni 4etronida>ol: co4o se 4encion:disone4os de diversas alternativas: co4o la ri3a$utina %: so$re todo:levoo?acino. Aun"ue no se reco4ienda ad4inistrar ri3a$utina 3uera decentros eseciali>ados: dado "ue e?iste un cierto riesgo de4ieloto?icidad. A esar de todo es reco4enda$le reali>ar cultivorutinaria4ente tras el 3racaso erradicador % se diseJen estudios dondese ad4inistre trata4iento de rescate en 3uncin del anti$iogra4a:co4arando con la rescricin e4(rica de una teraia de terceral(nea.



RESUMENES DE ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO

Tolerabilidad de Aspiria

El 9cido acetilsalic(lico 6AA'8 es un 39r4aco ro3usa4ente utili>ado en todo el4undo: resente tanto en rearados "ue re"uieren rescricin 4=dica co4oen roductos de li$re disensacin: sea en 3or4ulaciones "ue lo contienenco4o Inico rinciio activo: sea co4o arte de asociaciones a dosis 2@a.

'e e4lea tanto de 3or4a untual: en indicaciones agudas: sinto49ticas:co4o de 3or4a continuada en los reg(4enes ro2l9cticos anti/tro4$ticos. As( ues: es 4u% i4ortante disoner de una sustancia $ien tolerada % segura: orsu er2l de reacciones adversas % caacidad ara interaccionar con otros39r4acos. A4$os rasgos son articular4ente i4ortantes cuando la o$lacine?uesta al 39r4aco es de cierta edad: de$ido a sus articulares caracter(sticas"ue au4entan la susceti$ilidad ante reacciones adversas % susco4licaciones: co4arte el er2l general de reacciones adversas de los A7BE:de los "ue se considera el 39r4aco rototio.

Ad4inistrada de 3or4a aguda: la incidencia de reacciones adversas: or logeneral leves: arece si4ilar a la de otros analg=sicos. Destacan or su3recuencia los e3ectos so$re el tracto gastrointestinal: 5a$i=ndose detectadouna serie de 3actores de riesgo ara el desarrollo de co4licaciones graves delas lesiones digestivas. La consideracin de estos 3actores de riesgo @unto conla to4a de 4edidas ro2l9cticas: uede dis4inuir su 4or$i4ortalidad.

En los Ilti4os aJos se 5a restado esecial atencin a las reacciones de5iersensi$ilidad: destacando el as4a inducido or Asirina: "ue uede sercru>ado con otros A7BE de uso: asi4is4o: 3recuente. El sector de la o$lacin49s susceti$le a resentar reacciones de tio as49tico: resenta unos rasgos$ien de2nidos. Las roiedades antiagregantes de Asirina ueden co4licarciertas situaciones en "ue la 5e4ostasia est9 co4ro4etida: no o$stante: se5a de4ostrado su $ene2cio en la revencin de accidentes vasculares decar9cter atero/tro4$tico.



El s(ndro4e de Re%e es un cuadro de rara resentacin: ero de gravesconsecuencias: "ue contraindica el uso de Asirina en niJos o adolescentes con2e$re o ciertas in3ecciones virales.

Dada la e?tensa utili>acin de Asirina: uede ser considerado un 39r4aco $ientolerado en general: cu%as reacciones adversas 49s graves de$en ser o$@eto

de una esecial 3ar4acovigilancia: restando esecial atencin a la o$lacinde 4a%or riesgo.

)



!re"eci# !ri$aria co Aspiria e la %iper&esi# Ar&erial

'e reco4endarse $a@as dosis de asirina 6)/1 4gKd(a8 ara la revencinri4aria de eventos cardiovasculares en acientes 5iertensos "ue resentanuno o 49s 3actores de riesgo cardiovascular sie4re "ue su PA est= controlada

El $ene2cio del trata4iento con asirina suerar(a clara4ente el riesgo del4is4o slo en acientes con un riesgo cardiovascular a 1 aJos 4a%or del1) calculado con la escala de Fra4ing5a4 o derivadas de la 4is4a.

La dosis reco4endada de asirina no de$er(a ser 4a%or de 1 4g diarios: %a"ue dosis 4a%ores ueden 3avorecer la aaricin de ictus 5e4orr9gicos. Enacientes 5iertensos la PA de$e estar $ien controlada 6PAs 1) 44 #g8antes de iniciar el trata4iento con asirina or"ue a 4a%or PA arece e?istir4a%or riesgo de ictus 5e4orr9gicos % or tanto 4enor $ene2cio deltrata4iento.

Por Ilti4o: segIn las gu(as $rit9nicas ara el 4ane@o de la #TA de$er(a tratarse

con ) 4g de asirina diarios a en3er4os 5iertensos de edad igual o 4a%or a) aJos con niveles tensionales 1)K 44 #g: "ue cu4la alguno de lossiguientes suuestos; lesin de rgano diana: asociacin de dia$etes % Koriesgo coronarlo a 1 aJos N 1) .

0



ANE'OS

Erradicaci# de H. pylori ( s) relaci# co la resis&ecia alos a&ibi#&icos ( el es&a&)s de CY!*C+

Helicobacter pylori erradica&io ad i&s rela&io &oa&ibio&ic resis&ace ad CY!*C+ s&a&)s

E- .ar/a .o/0le/, E- .iasi .o/0le/+, M- A- Mar&1e/ 20/3)e/+, .- I- !4re/!4re/*, .- M- .o/0le/,

%- 5- Maldoado .ar/a+ ( F- 5- 6os3)es !adilla+

Dearta4ento de Micro$iolog(a. Facultad de Medicina. Hniversidad Autno4a de BuevoLen. M=?ico.

1'ervicio de Gastroenterolog(a. #osital Hniversitario Dr. os= Eleuterio Gon>9le>.Hniversidad Autno4a de Buevo Len. M=?ico.

-'ervicio de Medicina % Micro$iolog(a. Facultad de Medicina. Hniversidad de Bueva orQ.EE.HH.

Direccin ara corresondencia

RESUMEN

Ob7e&i"o: deter4inar la e2cacia del ra$era>ol 6RP8: a4o?icilina 6A48 % claritro4icina6Cla8 6 vs. 1 d(as8 en la erradicacin de H. pylori % deter4inar el e3ecto de laresistencia a los anti$iticos % el genotio de CYP2C19. Ma&erial ( $4&odos: inicial4ente: se deter4in el genotio de CYP2C19 a 1su@etos sanos ara deter4inar el ta4aJo de 4uestra del ensa%o cl(nico.Posterior4ente: ) acientes H. pyloriS reci$ieron al a>ar RP 6- 4g diarios8: Cla 6)4g cada 1- 5oras8 % A4 61. 4g cada 1- 5oras8 6 vs. 1 d(as8. 'e deter4in la CM7ara A4 % Cla or el 4=todo de dilucin en agar. El genotio CYP2C19 3ue deter4inadoor PCR/RFLP.Res)l&ados: en el an9lisis or rotocolo 6PP8: las tasas de erradicacin 3ueron del :% - ara los gruos de % 1 d(as resectiva4ente 6 :1)8. En el an9lisis deintencin de trata4iento 67T8: las tasas de erradicacin 3ueron del 0: % 0-:1 en losgruos de % 1 d(as resectiva4ente 6 :08.Binguna cea resent resistencia a A4 % ceas 3ueron resistentes a Cla; 611:18en el gruo de 1 d(as % 1 68 en el gruo de d(as. Las tasas de erradicacin no

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082007000200002&lng=es&nrm=iso#bajo

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3ueron a3ectadas or la resistencia de la cea o el genotio de CP-C1.Cocl)sioes: las teraias de % 1 d(as 3ueron e2caces ara la erradicacin de #.%lori. Al arecer: la resistencia de la cea % el genotio de CP-C1: no inuenciaronlas tasas de erradicacin de H. pylori en la o$lacin estudiada.

!alabras cla"e: Ra$era>ol. A4o?icilina. Resistencia anti$itica.

Claritro4icina. CYP2C19. H. pylori. Me?icana.

A6STRACT

Ob7ec&i"e: to assess t5e eUcac% o3 ra$era>ole 6RP8: a4o?icillin 6A48: andclarit5ro4%cin 6Cla8 6 vs. 1 da%s8 in t5e eradication o3 H. pylori: and to deter4ine t5eeect o3 strain/seci2c anti$iotic resistance and 5ostCYP2C19 status.Ma&erial ad $e&8ods: 2rst: We deter4ined t5e CYP2C19 status o3 1 5ealt5%su$@ects to esta$lis5 a sa4le si>e 3or t5e clinical trial. T5en: ) #. %lori/in3ectedatients Were rando4i>ed to receive RP 6- 4g dail%8 lus Cla 6) 4g $.d.8 and A461: 4g $.d.8 3or vs. 1 da%s. T5e M7C 3or A4 and Cla Were deter4ined using t5e

agar dilution 4et5od. T5e CYP2C19 genot%e Was deter4ined $% t5e PCR/RFLP4et5od.Res)l&s: in t5e er/rotocol anal%sis 6PP8 eradication rates Were . and - 3or t5e/ and 1/da% grous 6 .1)8. 7n t5e intention to/treat anal%sis 67TT8 eradicationrates Were 0. and 0-.1 in t5e / and 1/da% grous: resectivel% 6 .08.Bone o3 t5e strains Was resistant to A4: and strains Were resistant to Cla; 611.18in t5e 1/da% grou and 1 68 in t5e /da% grou. Beit5er strain/seci2c anti$ioticresistance nor 5ost CYP2C19 status inuenced eradication rates.Cocl)sios: $ot5 / and 1/da% t5eraies Were eective 3or #. %lori eradication.'train resistance and CP-C1 status do not see4 to inuence eradication rates in t5estudied oulation.

9e( ords: Ra$era>ole. A4o?icillin. Anti$iotic resistance. Clarit5ro4%cin. CYP2C19.Helicobacter pylori.

I&rod)cci#

Diversos es"ue4as de trata4iento se 5an utili>ado ara la erradicacin Helicobacter pylori % uno de los 49s e2caces es una co4$inacin de un in5i$idor de $o4$a derotones 67+P8 con claritro4icina 6Cla8 % a4o?icilina. Este trata4iento 3alla en casi 1)de los acientes 61/)8.

Ade49s de la resistencia del H. pylori a los anti$iticos: varios 3actores se 5anrelacionado con este 3allo en la erradicacin: tales co4o el cu4li4iento deltrata4iento or el aciente: el r=gi4en de 39r4acos seleccionado: la resentacincl(nica % el genotio del citocro4o P) -C1 6CYP2C198 60/1)8: el cual est9 i4licadoen el 4eta$olis4o de los 7+P.

'e 5an descrito algunas variantes al=licas del gen CYP2C19; los alelos CYP2C19*2 % *3 se asocian a una 4enor actividad en>i49tica co4arada con el alelo salva@e



6CYP2C19* 18. As(: diversos genotios de CYP2C19 a3ectan la accin de los 7+P % or lotanto ueden inuenciar la erradicacin de H. pylori 60:11:1-:18.

Los individuos ortadores de - alelos no 3uncionales CYP2C19 6-XK-X o XKX8: sondeno4inados 4eta$oli>adores lentos 6ML8. Los ortadores del tio salva@e en e?ones % ) 6X1KX18 son considerados 4eta$oli>adores r9idos 5o4ocigotos 6MR/#o48 % los

su@etos con slo una 4utacin en e?n o e?n ) 6X1KX- o X1KX8: se consideran4eta$oli>adores 4enos r9idos 5eterocigotos 6MMR/#et8.

La 3recuencia de estas variantes al=licas es di3erente entre diversos gruos raciales.Las 3recuencias 49s $a@as de ML se encuentran en individuos cauc9sicos 61:/-:8 %negros 6:8: % las 49s altas en asi9ticos 61/1:8: esecial4ente en o$laciones @aonesas 6-18 6108.

Varios estudios 5an de4ostrado "ue la e2cacia de la erradicacin de H. pylori es 49s$a@a en MRs/#o4 co4arado con ML o los acientes MMR/#et 6::18.

El o$@etivo de este tra$a@o 3ue conocer la inuencia de los genotios CYP2C19 % laresistencia $acteriana en la e2cacia de la erradicacin de H. pylori.

M4&odos

De&er$iaci# del ;eo&ipo de CY!*C+ e la poblaci# ;eeral

7nicial4ente: se deter4in el genotio de la CYP2C19 en la o$lacin general aradeter4inar el ta4aJo de la 4uestra ara el estudio cl(nico. Para esto: se inclu%eron1 su@etos sanos 6FKM )K: 4edia de edad : aJos8 nacidos en el Boreste deM=?ico % con ascendencia: de al 4enos: - generaciones de la 4is4a regin geogr92ca.Los su@etos no esta$an relacionados entre s( % eran sanos % 3(sica4ente nor4ales. A los

1 su@etos se les to4 una 4uestra de ) 4l de sangre eri3=rica ara la e?traccin deDBA gen4ico or el 4=todo de 3enol/cloro3or4o/alco5ol isoa4(lico % reciitacin conetanol.

La genotii2cacin del alelo salva@e de CYP2C19 6X18 % los dos alelos 4utados: X- en ele?n ) % X en el e?n : se reali> or el 4=todo de reaccin en cadena de laoli4erasa 6PCR8/oli4or2s4o de longitud de 3rag4entos de restriccin 6RFLP8: segInlo descrito or de Morais % cols. 6-:-18. Todas las genotii2caciones se llevaron a ca$oal 4enos dos veces. Con estos resultados: se clasi2caron en MR/#o4: MMR/#et: % MLsegIn lo descrito revia4ente.

Es&)dio cl1ico

Selección e la población

'e evaluaron 11- acientes dis=ticos "ue acudieron al #osital Hniversitario YDr. os= Eleuterio Gon>9le>Y: Hniversidad Autno4a de Buevo Len: entre 4a%o de - %a$ril de -. 'e invit a los acientes con indicacin de endoscoia gastrointestinalsuerior or s(nto4as dis=ticos tales co4o dolor eig9strico: s(nto4as relacionadoscon las co4idas: ardor de est4ago: n9usea o v4ito.



'e e?clu%eron acientes con reacciones al=rgicas docu4entadas a los 4edica4entose4leados en este estudio cl(nico: 4u@eres e4$ara>adas: as( co4o los acientesseria4ente en3er4os: con reu@o gastroeso39gico: o en3er4edad Ilcero/=tica: cons(ndro4e de ollinger/Ellison o "ue 5u$ieran ingerido antiina4atorios no esteroideos. Ta4$i=n se e?clu%eron acientes con en3er4edad 5e9tica: renal o cardiovascularconocida: o acientes tratados con anti$iticos: 7+P o sales de $is4uto en las se4anas anteriores al estudio.

Los acientes "ue acetaron articiar en este estudio 2r4aron una 3or4a deconsenti4iento in3or4ado. El co4it= local de =tica aro$ el rotocolo del estudio.

!ia"nó#tico e la in$ección por H. pylori e lo# paciente# e%al&ao#

La in3eccin or H. pylori se deter4in en todos los acientes evaluados 6n 11-8 orel cultivo: la rue$a r9ida de ureasa 6PRH8 e 5istolog(a. Los acientes se clasi2caronco4o in3ectados con H. pylori si tuvieron dos o 49s rue$as diagnsticas ositivas.

Durante la endoscoia: una $iosia del antro: una del cuero % una de la incisuraangular 3ueron o$tenidas ara el an9lisis 5istolgico. Hna $iosia del antro % una del

cuero 3ueron o$tenidas ara reali>ar la PRH or una rue$a no/co4ercial validada618. Dos $iosias del antro % dos del cuero 3ueron o$tenidas ara el cultivo: el cual3ue reali>ado or rocedi4ientos est9ndares 618.

Paciente# incl&io# en el e#t&io cl'nico y trata(iento

De los 11- acientes evaluados: ) esta$an in3ectados con H. pylori 6FKM K-:4edia de edad :)8: or lo tanto 3ueron incluidos en el estudio cl(nico deerradicacin de la $acteria. Dentro de este rotocolo: no se reali> segui4iento de los) acientes no in3ectados.

'e aleatori>aron los acientes en relacin 1;1 ara reci$ir RP 6- 4g diarios8: 49s Cla

6) 4g cada 1- 5oras8 % A4 61. 4g cada doce 5oras8 or 1 d(as. Elcu4li4iento del trata4iento 3ue deter4inado or cuenta de ta$leta.

La ingesta 4(ni4a ara considerar a un aciente v9lido ara el an9lisis 3ue el consu4o:de or lo 4enos: el del trata4iento.

)enotipo# e CYP*C+, y eter(inación e la re#i#tencia a A( y Cla

'e deter4in el genotio de CP-C1 or el 4=todo de PCR/RFLP de la 4aneradescrita ara la o$lacin general en la ri4era arte de este estudio 6-:-18.

Cuando el cultivo 3ue ositivo ara H. pylori: se deter4inaron las concentraciones4(ni4as in5i$itorias 6CM78 ara A4 % Cla 618. Los valores del corte usados ara de2nirresistencia 3ueron Z :) 4gKl ara A4 % Z - 4gKl ara Cla.

!etección e la erraicación e H. pylori

La erradicacin de la $acteria se de2ni or un resultado negativo de la rue$a delant(geno en 5eces e4leando anticueros 4onoclonales 6Pre4ier Platinu4 #'A Plus<Meridian Diagnostics: 7nc.: Cincinnati: O5io8 la cual se reali> se4anas desu=s de later4inacin del trata4iento.

1



E#ta'#tica e la eter(inación el "enotipo e CYP*C+, en la población"eneral y el e#t&io cl'nico

En la o$lacin en general: la distri$ucin genot(ica de CP-C1 3ue e?a4inada araevaluar alguna desviacin del e"uili$rio de #ard%/[ein$erg or una rue$a de C5i/cuadrado.

En el estudio cl(nico: ara el an9lisis de la e2cacia: se reali>aron dos an9lisis; a8intencin de trata4iento 67T8: "ue 3ue reali>ado en todos los acientes "ue reci$ieronor lo 4enos una dosis de los 39r4acos: inclu%endo a los acientes a los cuales no seles reali> la deteccin de la erradicacin de H. pylori de$ido a la 3alta de 4uestra de5eces ara el an9lisis< % un an9lisis $8 or/rotocolo 6PP8: "ue inclu% sola4ente aacientes "ue ter4inaron el r=gi4en % en los cuales se co4let el estudio inclu%endola deteccin de erradicacin de la $acteria.

Las di3erencias estad(sticas en tasas de la erradicacin entre los gruos de estudio seevaluaron usando la rue$a de Fisc5er. Hn valor de :) de dos colas se considerestad(stica4ente signi2cativo. 'e e4learon los rogra4as estad(sticos Pris4 .6Gra5Pad: inc.: 'an Diego: Cali38 % 'P'' 11. 6'P'' inc.: C5icago: 7L8.

Res)l&ados

.eo&ipos CY!*C+ e la poblaci# e ;eeral

La o$lacin estudiada esta$a en e"uili$rio #ard%/[ein$erg ara a4$os sitiosoli4r2cos 6e?n : C5i/cuadrado #/[ 1:< e?n ): C5i/cuadrado #/[ 1:-8.

El 0- de estos su@etos 3ueron MR/#o4: el 3ueron MMR/#et % el 3ueron ML6 Ta$la 78. De acuerdo a estos resultados: se decidi incluir or lo 4enos a - acientes

or gruo: lo cual er4iti detectar di3erencias del 1 o 4a%ores en las tasas de laerradicacin 6el 0 ara el gruo de d(as % el 1 gruo de 1 d(as: oderestad(stico del : % valor al3a del )8.

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http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1130-01082007000200002&lng=es&nrm=iso#t1




Es&)dio cl1ico

C&(pli(iento el trata(iento

De los ) acientes incluidos en el ensa%o cl(nico: 3ueron incluidos en el gruo de d(as % - en el gruo de 1 d(as. En el gruo de d(as: todos los acientes tuvieron un

cu4li4iento del trata4iento del 1: 4ientras "ue en el gruo de 1 d(as: elcu4li4iento del trata4iento 3ue del .

Erraicación e H. pylori

La 4uestra ara la rue$a de ant(geno en 5eces se recolect en - de acientes delgruo de d(as % ara el gruo de 1 d(as: -) de - acientes recolectaron la 4uestra.

En el an9lisis PP: "ue inclu% a los acientes "ue co4letaron el estudio % "uerecolectaron 4uestra ara la deteccin de la eli4inacin de H. pylori: la tasa de laerradicacin 3ue del : 67C ) -:/:8 ara el trata4iento de d(as % el -67C ) ):0/:8 ara el gruo de 1 d(as 6 :1)8 6 Ta$la 778.

En el an9lisis de 7T: "ue inclu% a todos los acientes "ue reci$ieron or lo 4enos unadosis de los 39r4acos: inclu%endo a los acientes "ue no recolectaron 4uestra ara ladeteccin de la erradicacin de H. pylori: la tasa de la erradicacin 3ue del 0: en elgruo de d(as 67C ) 0:/0:-8 % en 1 d(as el gruo 3ue del 0-:1 67C ) -:/:8 6 :08.

E$ecto e la re#i#tencia e la cepa en la erraicación e H. pylori

'e o$tuvo un cultivo ositivo en )- 6:18 de los ) acientes incluidos 6-) del gruode d(as % - en el gruo de 1 d(as8. Binguna de las ceas resentaron resistencia aA4: 4ientras "ue ceas 3ueron resistentes a Cla; 611:18 en el gruo de 1 d(as %1 68 en el gruo de d(as.

Cuando se reali> el an9lisis considerando sola4ente a acientes in3ectados con ceassusceti$les % "ue ter4in el estudio: se encontr "ue la tasa de la erradicacin 3ue del1: 6--K-8 67C ) :/:8 ara el gruo de d(as % el 61)K18 67C ) :)0/:-8 ara el gruo de 1 d(as 6 :8.

E$ecto e lo# "enotipo# CYP*C+, en la erraicación e H. pylori

En el estudio cl(nico: 6-:8 acientes 3ueron X1KX1 ara a4$os sitios oli4r2cos6 Ta$la 78.

1-







En el an9lisis no 5u$o di3erencias en las teraias de vs. 1 d(as relacionadas con elestado CYP2C19 6 Ta$la 7778.

Disc)si#

Hna 4e@or co4rensin de las $ases 4oleculares "ue e?lican las di3erencias del4eta$olis4o de diversos 39r4acos % su relacin con los gruos =tnicos: od(acontri$uir ara 4e@orar la individuali>acin de la 3ar4acoteraia. En este estudio sedeter4in la revalencia de los genotios CYP2C19 en la o$lacin general: se estudila inuencia de estos genotios en las tasas de erradicacin de H. pylori e4leandouna teraia trile de RP: A4 % Cla 6 vs. 1 d(as8. % se correlacionaron estos datos conla resistencia de la cea.

En la o$lacin general: se encontr "ue el 0- de su@etos era MR/#o4: el eranMMR/#et % el ML. El valor ara ML 3ue 49s e"ueJo "ue el reortado ara lao$lacin c5ina 61:8: ero suerior "ue el reortado en negros 6:8 % cauc9sicos6-:18 6108. Lo "ue sugiere la resencia de un co4onente asi9tico resente en la

o$lacin ri4ordial4ente 4esti>a de M=?ico.

Con resecto al ensa%o cl(nico: la teraia de d(as 3ue tan e2ca> co4o la teraia de 1d(as ara la erradicacin de H. pylori: tanto en el an9lisis PP: co4o el an9lisis de 7T.Contrario a lo eserado: se o$serv una tasa de erradicacin 49s $a@a en el gruo de1 d(as 6-8 "ue en la teraia de d(as 6:8: % estas di3erencias casi alcan>aronla signi2cancin estad(stica en el an9lisis del 7T 6 :08. 'e de$e notar "ue en elgruo de 1 d(as: se o$serv una 3recuencia 49s alta de la resistencia de H. pylori "ueen el gruo de d(as 611 vs. :8: % este 5ec5o odr(a e?licar esta di3erencia nosigni2cativa.

El oli4or2s4o de CYP2C19 es la causa rincial ara la varia$ilidad interindividual enla 3ar4acocin=tica de los 7+P. Varios ensa%os de4ostraron "ue las tasas de erradicacinde H. pylori son a3ectados or el genotio deCYP2C19 6::18. En este tra$a@o no secon2r4aron estos resultados. Al arecer: en la o$lacin estudiada este 5ec5o no esun 3actor decisivo ara el =?ito de la erradicacin: or lo 4enos con las co4$inacionesde los 39r4acos % de las dosis usadas en este ensa%o.

'e 5a descrito "ue en los ML % MMR/#et< la e?osicin al 39r4aco es cerca de ) % veces 49s alto "ue en los MR/#o4. La in5i$icin de la secrecin 9cida se relacionaclara4ente con la e?osicin del 39r4aco % la e2cacia cl(nica deende del grado % laduracin del au4ento en el # intrag9strico: as(: resultado tera=utico se asocia algenotio individual 63enotio8 de CYP2C19 60:11:1-:18. 'in e4$argo: este no es elInico 5ec5o "ue a3ecta la erradicacin: otros 3actores: tales co4o el cu4li4iento deltrata4iento: odr(an 4odi2car la resuesta a la teraia. En este estudio: elcu4li4ento del trata4iento 3ue docu4entado sola4ente or la cuenta de ta$leta: elcual es si4le: ero no est9 e?ento de errores no/intencionales.

Este estudio no encontr evidencia de "ue los genotios CYP2C19 o la resistencia de H. pylori a los anti$iticos a3ecten las tasas de la erradicacin en esta o$lacin articular.Hna e?licacin osi$le ara la 3alta de correlacin encontrada en este estudio es "ueel redo4inio de ceas resistentes 3ue $a@o 6:8< slo un oco 49s $a@o "ue loo$servado revia4ente ara la 4is4a o$lacin 61-:8 6--8 % este 5ec5o odr(acontri$uir al $a@o i4acto de la resistencia $acteriana en las tasas de la erradicacin.

1

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Este estudio de4ostr la e2cacia del trata4iento con RP: A4 % Cla tanto vs. 1 d(as:aun e4leando dosis $a@as de RP 6- 4g diarios8.

En este rotocolo se llevaron a ca$o dos tios de an9lisis de la e2cacia; el an9lisis 7T:"ue 3ue reali>ado considerando a todos los acientes "ue reci$ieron or lo 4enos unadosis de los 39r4acos del estudio: inclu%endo a los acientes "ue no recolectaron

4uestra ara la deteccin de la erradicacin de H. pylori< % un an9lisis PP: "ue inclu%sola4ente a acientes "ue ter4inaron el r=gi4en % "ue s( recolectaron 4uestra ara ladeteccin de la erradicacin de la $acteria. De acuerdo con lo anterior: la in3or4acino$tenida en el an9lisis PP es al arecer la 49s e?acta: %a "ue en el an9lisis 7T esro$a$le "ue en los acientes "ue ter4inaron el trata4iento % "ue no recolectaron la4uestra ara la deteccin de la erradicacin de H. pylori se 5a%a erradicado la$acteria: lo cual 4u% ro$a$le4ente 5a$r(a ca4$iado los orcenta@es de erradicacino$tenidos.

En conclusin: las teraias de RP/Cla/A4 6 % 1 d(as8 3ueron e2caces ara laerradicacin de H. pylori. Bo se encontr di3erencia en la relacin de la resistencia de lacea % el estado CYP2C19 con el r=gi4en usado.

6iblio;ra<1a

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10



RE2ISI=N

Tolerabilia e A#pirina

M. R. Moreno-rea1

Moreno-rea MR. !spirintolerability. Rev "oc #sp $olor 2%%&' 12( 3&)-3)2.

SUMMARY

T5e acet%lsalic%lic acid 6A'A8 is aWidel% used drug WorldWide: $ot5as rescrition and over/t5e/counter roducts: and $ot5 as t5eonl% active drug or associated toot5er drugs in 2?ed doses. 7t isused eit5er occasionall% 3or t5e4anage4ent o3 acutes%4to4atic conditions: orcontinuousl% in ro5%lactic anti/

t5ro4$otic regi4es. 7ts ro2le o3 adverse reactions and otentialinteractions Wit5 ot5er drugs4aQes it ver% i4ortant to 5ave aWell/tolerated and sa3e su$stance.+ot5 t5ings are articularl%relevant W5en t5e oulatione?osed to t5is drug 5as reac5eda certain age: since its seci2c3eatures 4a% increase itssusceti$ilit% to side eects and

co4lications.

Asirin s5ares t5e general ro2leo3 adverse reactions o3 t5e B'A7sand it is considered as itsrotot%e. [5en acutel%ad4inistered: t5e incidence o3 side eects: 4ost o3 t5e4 lig5t:

RESUMEN

El 9cido acetilsalic(lico 6AA'8 es un39r4aco ro3usa4ente utili>adoen todo el 4undo: resente tantoen rearados "ue re"uierenrescricin 4=dica co4o enroductos de li$re disensacin:sea en 3or4ulaciones "ue locontienen co4o Inico rinciioactivo: sea co4o arte deasociaciones a dosis 2@a. 'e

e4lea tanto de 3or4a untual:en indicaciones agudas:sinto49ticas: co4o de 3or4acontinuada en los reg(4enesro2l9cticos anti/tro4$ticos!alabras cla"e:Asirina. A7BE. Tolera$ilidad.Reacciones adversas4edica4entosas. 7nteracciones.Ancianos. Gastroat(a. As4a.

1



are t5e sa4e as Wit5 ot5eranalgesics. Gastrointestinaleects are t5e 4ost 3re"uent o3 alland several risQ 3actors 5ave $een

identi3% 3or t5e develo4ent o3 severe gastrointestinalco4lications. T5ese risQ 3actors4ust $e considered along Wit5 t5eneed to taQe ro5%lactic4easures in order to reduce t5e4or$i/4ortalit%. 7n recent %ears:secial attention 5as $eendevoted to 5%ersensitivit%reactions: in articular Asirin/induced ast54a: and otential

cross/reactions Wit5 ot5er3re"uentl% used B'A7s. T5e 4ostsusceti$le su$/oulation 3orast54atic reactions 5as Well/de2ned 3eatures. T5e anti/aggregation eects o3 Asirin canco4licate so4e conditionsassociated to 5e4ostasisdisorders< 5oWever: its $ene2t 5as$een s5oWn 3or t5e revention o3 at5ero/t5ro4$otic vascular

accidents. T5e Re%es '%ndro4eis a rare $ut severe condition inW5ic5 t5e use o3 Asirin iscontraindicated in c5ildren oradolescents Wit5 3ever or certainviral in3ections.

Given t5e e?tensive use o3 Asirin:it can generall% $e considered aWell/tolerated drug W5ose 4ostsevere adverse reactions re"uire

secial 5ar4acovigilance: as Wellas secial attention to 5ig5 risQoulations. T5is also suggestst5e need to i4le4ent 5ealt5education rogra4s a$out t5e useo3 analgesics. 7n an% case: Asirinis still a re3erence drug Wit5 a 5ig5t5eraeutic otential derived 3ro4

1



t5e $ene2ts rovided $% its use. b-) 'ociedad EsaJola del Dolor.Pu$lis5ed $% Ar9n Ediciones: '.L.

9e( ords; Asirin. B'A7s. Tolera$ilit%. Adverse reactions todrugs. 7nteractions. Elderl%.Gastroat5%. Ast54a.

1Dto. de Beurociencias 6Far4acolog(a % Psi"uiatr(a8. Hniversidad deC9di>.

Recibio; //). !ceptao; 1//).

ÍNDICE 1. 7BTRODHCC7B-. MECAB7'MO' GEBERALE' 7MPL7CADO' EB LA' REACC7OBE'ADVER'A' DE A'P7R7BA. REACC7OBE' ADVER'A' COMHBE' DE LO' A7BE.1. Reacciones adversas de locali>acin gastrointestinal.-. To?icidad renal.. E3ectos 5e4atolgicos

.. Alergia o 5iersensi$ilidad.). Otros e3ectos indesea$les. CARACTERÍ'T7CA' DEL PERF7L DE REACC7OBE' ADVER'A' DEA'P7R7BA.1. Reacciones adversas digestivas.-. Be3roto?icidad.. Reacciones de 5iersensi$ilidad a Asirina; as4a inducido orAsirina.. Reacciones adversas 5e4atolgicas.). '(ndro4e de Re%e.0. Otros e3ectos indesea$les

.. 7nto?icacin or 9cido acetilsalic(lico). 7MPORTABC7A DE LA' 7BTERACC7OBE' MED7CAMEBTO'A' DEA'P7R7BA).1. 7nteracciones 3ar4acocin=ticas).-. 7nteracciones 3ar4acodin94icas0. COBCLH'7OBE'

+- INTRODUCCI=N

1



El 9cido acetilsalic(lico: Asirina: es desde su introduccin en cl(nica en elaJo 1 un 39r4aco de ri4er orden a nivel 4undial. 'inteti>ado en1) or los la$oratorios +a%er: a la $Is"ueda de una sustancia contrala artritis de e2cacia si4ilar a la del 9cido salic(lico ero 4e@or tolerada:sus antecedentes 5istricos son antiguos % ueden encontrarse en el

e4leo de corte>a de sauce 6"ue contiene un derivado salic(lico: lasalicilina8 %a en el tercer 4ilenio antes de Cristo o en la Grecia#iocr9tica. Hn siglo desu=s de "ue se identi2caran los rinciales$ene2cios tera=uticos de Asirina: su tra%ectoria tera=utica aIn noest9 concluida sino "ue continIa siendo o$@eto de investigacin a la ar"ue se descu$ren nuevas roiedades e indicaciones 4=dicas:erigi=ndose co4o uno de los 5itos de la 5istoria de la Far4acolog(a.

Asirina 6del t=r4ino "piraea: lanta de la "ue alguna ve> se rear el9cido salic(lico8 se 5a convertido en el rototio de analg=sico/antit=r4ico/antiina4atorio: es decir: del gruo de los antiina4atorios

no esteroideos 6A7BE8: al unto "ue estos 39r4acos 5an llegado adeno4inarse Y39r4acos tio AsirinaY o Ysi4ilares a AsirinaY.

Este gruo de 39r4acos tiene un gran eso en la tera=utica: siendoa4lia4ente utili>ados de$ido a su reconocida e2cacia analg=sica %antiina4atoria. 'u consu4o no slo deriva de la rescricin 4=dicasino "ue a =l ta4$i=n contri$u%e de 4anera 4u% i4ortante suresencia en 4edica4entos de disensacin li$re sin rescricin6roductos over t+e counter : OTC: en la ter4inolog(a [email protected] la ena destacar "ue el 9cido acetilsalic(lico 6AA'8 2gura co4orinciio activo en varios de los 1 4edica4entos de li$re disensacin

49s vendidos en EsaJa en los Ilti4os aJos de 3or4a reiterada. Puededecirse "ue todos en algIn 4o4ento de nuestra vida 5e4os to4adoAsirina. Ade49s: el au4ento de las indicaciones "ue ueden$ene2ciarse del e4leo de A7BE: en general: % de AA' en articular:uede suoner en los r?i4os aJos un au4ento considera$le de lao$lacin e?uesta a estos 39r4acos: a sus $ene2cios % a sus osi$leser@uicios.

As( ues: en virtud de la 4agnitud de la o$lacin e?uesta a los e3ectosde Asirina: se acentIa la i4ortancia de conocer su seguridad % sutolera$ilidad: es decir: i4acto "ue el uso del 4edica4ento uede tener

so$re la vida del aciente: los e3ectos secundarios "ue uede ocasionar:su 3recuencia % gravedad: articular4ente si ueden entraJarco4ro4iso ara la vida del aciente.

Por otro lado: la constatacin de los e3ectos $ene2ciosos de Asirina enla ro2la?is de los eventos tro4$ticos de origen aterog=nico: 5asuuesto la e?tensin de su uso continuado a ersonas de cierta edad.As( ues: $uena arte de la o$lacin "ue to4a AA' de 3or4a regular:

-



est9 constituida or ersonas 4a%ores. Es $ien sa$ido "ue este4o4ento de la vida resenta caracter(sticas 2siolgicas articularesde$ido a los ca4$ios e?eri4entados or el organis4o en ra>n de suenve@eci4iento. Tales 4odi2caciones a3ectan: no slo a los e3ectos delos 39r4acos 63ar4acodina4ia8: sino a su evolucin en el organis4o

63ar4acocin=tica81

61/8 6 Ta$la 78: au4entando la vulnera$ilidad a lose3ectos adversos. A estos ca4$ios: ine?ora$les 5uellas del aso deltie4o: se su4an otros 3actores si4ult9neos co4o la resencia de otrasen3er4edades 6"ue ueden alterar la disoni$ilidad de los 39r4acos8 % elconsu4o de diversos 4edica4entos 6 Ta$la 778. Este cI4ulo decircunstancias uede cola$orar ara "ue se rodu>ca un au4ento de laincidencia de e3ectos secundarios de los analg=sicos en el anciano 6):08.

En de2nitiva: todos estos 4otivos reco4iendan una aro?i4acindetallada a la realidad cl(nica de las reacciones adversas "ue uedenresentarse 3rente al AA': conociendo no slo su e?resinsinto4atolgica % gravedad sino: lo "ue es 49s i4ortante en su

-1

http://scielo.isciii.es/#1

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revencin: su eide4iolog(a % los 3actores de riesgo involucrados en suaaricin. Hna @usta onderacin de los 4is4os: valorada @unto con losnu4erosos e induda$les $ene2cios tera=uticos de Asirina: es decir: laesti4acin de la relacin $ene2cioKriesgo nos er4itir9 un uso 49sracional de este 39r4aco universal.

*- MECANISMOS .ENERALES IM!LICADOS EN LAS REACCIONESAD2ERSAS DE AS!IRINA

El 4ecanis4o de accin de Asirina: co4In al gruo de los A7BE:consiste en la in5i$icin de la en>i4a rostaglandina/sintasa deendoer?ido o cicloo?igenasa de 9cidos grasos. Esta accin $9sica es laclave no slo de los rinciales e3ectos tera=uticos: sino ta4$i=n de$uena arte de las reacciones adversas caracter(sticas de este gruo3ar4acolgico-.

La cicloo?igenasa 6CO`8 es una en>i4a "ue interviene en la 3or4acinde rostaglandinas a artir de 9cido ara"uidnico: li$erado de los l(idos"ue 3or4an arte de la 4e4$rana celular or accin de la 3os3oliasa A1

6Fig. 18. Desde rinciios de la d=cada de los aJos noventa 68 se conocela e?istencia de: al 4enos: dos iso3or4as 4a%ores de CO` 68;

/La tio 1 6CO`/18: cu%a e?resin es constitutiva en ciertas c=lulas enlas "ue se e?resa de 3or4a relativa4ente er4anente: controlando las(ntesis de eicosanoides i4licados en la regulacin de nu4erosas3unciones 2siolgicas.

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/La tio - 6CO`/-8: induci$le: es decir: de e?resin 49s restringida encondiciones $asales 6salvo en algunos te@idos8 ero r9ida4enteau4entada $a@o ciertos est(4ulos: articular4ente ina4atorios<interviene en la roduccin de rostaglandinas en situaciones2siolgicas % atolgicas.

Las rinciales di3erencias entre a4$as isoen>i4as ueden areciarseen la Ta$la 777. Las divergencias reconocidas entre ellas 5an er4itidoe?licar 4e@or el esectro de acciones de los A7BE: tanto lostera=uticos co4o los indesea$les. Asi4is4o: su conoci4iento 5aorientado la s(ntesis % co4erciali>acin de un nuevo tio de A7BE: losin5i$idores selectivos de la CO /-: ta4$i=n lla4ados en sus iniciosYsuer/AsirinaY: or conservar terica4ente las roiedadestera=uticas del gruo en ausencia de sus e3ectos indesea$les:3unda4ental4ente digestivos. Bo o$stante: su uso 5a de4ostrado "ueno est9n carentes de e3ectos secundarios: ese a su di3erente er2l: %

sus alicaciones tera=uticas ta4$i=n a$arcan un esectro di3erente.

!apel de las isoe/i$as de la CO'- El descu$ri4iento de los dostios de isoen>i4as 4a%ores de la CO` % el esta$leci4iento de suarticiacin di3erencial en el 4anteni4iento de la 5o4eostasis 5a sidouna de las l(neas de investigacin 2siolgica "ue 49s inter=s 5adesertado en la d=cada de los noventa or su alica$ilidad3ar4acolgica. Aun"ue la codi2cacin de estas en>i4as deende degenes situados en distintos cro4oso4as: sus di3erencias estructuralesson 4(ni4as desde un unto de vista 3uncional. En e3ecto: ese a "ue

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CO`/1 % CO`/- slo co4arten un 0 de la secuencia de a4ino9cidos:los sitios de unin ara el 9cido ara"uidnico o ara los A7BE 6sus dossustratos esec(2cos8 son r9ctica4ente id=nticos en a4$as:di3erenci9ndose slo en un ar de a4ino9cidos de los resentes en eldo4inio catal(tico. Por el contrario: sus atrones de s(ntesis %

distri$ucin di2eren $astante: deter4inando su di3erente contri$ucin2siolgica 6revisin en % 18.

Merece la ena destacar en lo "ue a i4licacin 3uncional se re2ere: laarticiacin de la CO`/1 en el 4anteni4iento de la 5o4eostasisinterna: en tanto "ue en>i4a constitutiva en nu4erosos te@idos entre los"ue destacan riJn % tracto gastrointestinal. As(: interviene en la s(ntesisde rostaglandinas claves en el 4anteni4iento de la integridad de la4ucosa gastroduodenal: de la 3uncin renal nor4al: as( co4o en laagregacin la"uetaria. La CO /-: or su arte: articia en la 3or4acinde rostaglandinas i4ortantes en la ovulacin: el desarrollo del

e4$ara>o: del arto % osi$le4ente ta4$i=n en la integracin central dela nocicecin % en la ter4orregulacin. Ade49s: co4o se 5aco4entado: es inducida en las lesiones ina4atorias: 4anteniendo los4ecanis4os ina4atorios % a4li2cando las seJales dolorosasconsecuentes: de a5( la trascendencia tera=utica de su in5i$icin.

La in5i$icin de la cicloo?igenasa or el 9cido acetilsalic(lico resentacaracter(sticas di3erenciales con resecto a otros A7BE de$ido a sucar9cter irreversible. Dic5a irreversi$ilidad viene 4ediada or la unincovalente del AA' al centro activo de la en>i4a: de 3or4a "ue la accincatal(tica de la 4ol=cula a3ectada no se recuera sino "ue se recisa de

la s(ntesis de nuevos ele4entos en>i49ticos. Este rasgo distintivoocasiona i4ortantes reercusiones: ues la duracin de los e3ectos deAsirina en los distintos te@idos deende de la velocidad de reca4$iosint=tico de la CO` en estos. As(: en el caso de las la"uetas: suincaacidad ara la $ios(ntesis roteica no les er4ite regenerar a laen>i4a: de a5( su gran sensi$ilidad a la inactivacin de la CO` 4ediadaor Asirina. Esto se traduce en "ue una sola dosis de AA' in5i$e a laCO` la"uetaria durante todo el ciclo vital de la c=lula.

Ade49s: es una in5i$icin no selectiva; el AA' 4odi2ca a las dosiso3or4as de la en>i4a: udiendo: or tanto: a3ectar a todas las

3unciones en "ue esta articia. En concreto: el AA' acetila la serina )de la estructura de la CO /1: i4idiendo "ue se ligue el 9cidoara"uidnico al sitio activo de la en>i4a % "ue se 3or4enrostaglandinas. En el caso de la CO`/-: el AA' acetila el residuo )10constituido or una serina< esta iso3or4a acetilada asa a sinteti>ar1)6R8/#ETE 61)6R85idro?ieicosatetranoico8 611:1-8.

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La v(a de la )/lioo?igenasa: resonsa$le de la 3or4acin de leucotrienosa artir de 9cido ara"uidnico 6Fig. 18: no se ve in5i$ida or el 9cidoacetilsalic(lico ni or los A7BE en general. As( ues: es osi$le "ue:$lo"ueado un ca4ino 4eta$lico or la resencia de los A7BE: el 9cidoara"uidnico to4e la ruta 4eta$lica alternativa % se 3or4en sustancias

"ue uedan articiar en otros e3ectos de los A7BE: caso de ciertasreacciones adversas 4ediadas or los leucotrienos. Esta cuestin sea$ordar9 49s adelante en el aartado de reacciones de5iersensi$ilidad.

Todo lo e?uesto 5asta a"u( nos er4ite co4render el origen de la4a%or arte de los e3ectos 3ar4acolgicos de Asirina: tantotera=uticos 6. e@. 4enor 3or4acin de rostaglandinas articiantes enla ina4acin %Ko el dolor8 co4o indesea$les 6. e@. 4enor s(ntesis derostaglandinas con accin citorotectora g9strica8 derivados de su4ecanis4o de accin rincial; la in5i$icin de la cicloo?igenasa. Bo

o$stante: algunas reacciones adversas no deenden de este 4ecanis4ode accin sino de sus acciones so$re otras v(as o se trata de reaccionesidiosincr9ticas o cu%o origen no 5a sido conveniente4ente esclarecido.

>- REACCIONES AD2ERSAS COMUNES DE LOS AINE

La 3a4ilia de los A7BE: con Asirina co4o est9ndar: co4arte er2lgeneral de reacciones adversas so$re la $ase co4In de la in5i$icin dela CO`: esta$leci=ndose di3erencias en su resentacin ara cada 3a4ilia"u(4ica: con 49s e?actitud segIn cada rinciio activo concreto. Bo

o$stante: las reacciones ueden ser cru>adas entre distintos A7BE:inclu%endo al AA' 618. Estos e3ectos secundarios 5an sido $iensiste4ati>ados % as( "uedan recogidos en los rinciales te?tos de3ar4acolog(a: a los cuales re4iti4os 6 Ta$la 7V8.

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Pese a su variedad: la incidencia real deende 4uc5o de la reaccinconcreta en consideracin. Algunos autores llegan a considerar "ue si se

tiene en cuenta el uso % a$uso de los A7BE: a 4enudo carentes desuervisin 4=dica: odr(a decirse "ue ese a todos los ro$le4as "ueueden aarecer: estos 39r4acos 5an resultado $ien tolerados 618: enoosicin 3rontal a "uienes 5an considerado la e?istencia de unaeide4ia silenciosa de gastroat(a or A7BE. En de2nitiva: este te4arecla4a un esecial trata4iento en lo "ue a educacin sanitaria sere2ere.

A$ordare4os a continuacin las reacciones adversas co4unes a losantiina4atorios no esteroideos: en general: ara 49s adelante atendera las caracter(sticas roias del 9cido acetilsalic(lico.

>-+- Reaccioes ad"ersas de locali/aci# ;as&roi&es&ial

'on las 49s 3recuentes del gruo co4leto de los A7BE as( co4o ara elcaso concreto de Asirina. Guardan relacin directa con la dosisad4inistrada % el riesgo de aaricin se ve au4entado or el consu4osi4ult9neo de varios A7BE.

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Con el 2n de dis4inuir su 3recuencia e intensidad: se 5an diseJado unaserie de 3or4as gal=nicas "ue: $9sica4ente: li4itan el tie4o decontacto del 39r4aco con la 4ucosa gastroduodenal. As(: la irritacin dela 4ucosa es 49s 3recuente con la 3or4a de ta$leta % dis4inu%e con la4icroencasulacin: las 3r4ulas de li$eracin retardada: las

resentaciones en solucin o olvo disgrega$le o las ta4onadas/e3ervescentes. La ingesta si4ult9nea de ali4entos: una 4edida 4u%oular: o si4le4ente $e$er un vaso co4leto de l("uido con el4edica4ento: a4ortiguan el e3ecto irritante local: al retardar laa$sorcin del rinciio activo % alargar el tie4o necesario ara alcan>arconcentraciones las49ticas 49?i4as. 'in e4$argo: no se altera lacantidad total de 39r4aco a$sor$ido. Todas ellas no suonen sino unalivio de un 3actor irritante asa@ero "ue no es el deter4inante 2nal delas osi$les lesiones< en de2nitiva: estas 4edidas ueden reducir la3recuencia e intensidad de las lesiones irritativas agudas: ero suinuencia es 4enor cuando la ad4inistracin de A7BE erdura en el

tie4o: de$ido a la atogenia de las lesiones "ue los antiina4atoriosrovocan en la 4ucosa digestiva.

Las 4ani3estaciones cl(nicas de estas lesiones: aun"ue son5a$itual4ente de car9cter leve: ueden a$arcar toda una l=%ade des(nto4as; 4olestias g9stricas inesec(2cas: irosis: disesia: anore?ia:gastritis: dolor g9strico o alteraciones del rit4o de evacuacin intestinal6diarrea o estreJi4iento8. La intensidad de la cl(nica no er4ite redecirla resencia de lesiones % su severidad< e?iste una disociacin entre elgrado de lesin de la 4ucosa: o$serva$le or endoscoia: % lasinto4atolog(a a"ue@ada or el aciente. De 5ec5o: ueden e?istir

lesiones severas en acientes asinto49ticos revia4ente o: viceversa:acientes con sinto4atolog(a orida: "ue no resentan lesiones graves.En todo caso: e?isten di3erencias nota$les segIn el r=gi4en de consu4ode A7BE: de 3or4a "ue la ingesta continuada suele aco4aJarse delesiones: desde enro@eci4iento de la 4ucosa a ete"uias: ulceracionessuer2ciales o incluso Ilceras 6es decir: =rdida de sustancia "uealcan>a al 4enos 5asta la su$4ucosa8 "ue ueden llegar a er3orarse.

En cuanto a su locali>acin: redo4ina la lesin del tractogastrointestinal suerior: rincial4ente est4ago % ri4era orcin delduodeno: si $ien: uede surgir en cual"uier tra4o del tu$o digestivo. De

5ec5o: se 5an areciado: aun"ue 49s rara4ente: lesiones eso39gicas6incluso sangrado de varices en acientes cirrticos8 e intestinales:donde se resu4e un au4ento de su incidencia or el uso de lasrearaciones de li$eracin retardada 61)8.

#a$itual4ente: las Ilceras rovocadas or los A7BE son asinto49ticas %de signi2cacin cl(nica li4itada. 'in e4$argo: ueden co4licarse enalgunos acientes % originar situaciones graves de$ido a =rdidas

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sangu(neas i4ortantes: "ue ueden llegar a 4ani3estarse co4o5e4orragia digestiva alta o er3oraciones. La gastroat(a or A7BE se 5aidenti2cado reetida4ente co4o la causa 49s 3recuente de ingreso5ositalario de origen iatrog=nico: so$re todo ligado a sangrado ulceroso6108. Bo toda la o$lacin resenta id=ntica susceti$ilidad a desarrollar

co4licaciones 5e4orr9gicas digestivas: los estudios eide4iolgicos5an identi2cado clara4ente una serie de 3actores de riesgo: ligados acaracter(sticas roias del aciente o de sus circunstanciasYtera=uticasY: "ue 4ultilican dic5as osi$ilidades 61:18 6 Ta$la V8. Enel anciano: no slo el riesgo de Ilcera sino de co4licaciones graves:co4o 5e4orragia digestiva alta: se ven clara4ente au4entados. Estascircunstancias de$en ser tenidas 4u% en cuenta a 2n de evitar a"uellos3actores "ue sean a$orda$les % au4entar la 3ar4acovigilancia: so$retodo en una o$lacin en la "ue la incidencia de una co4licacin deeste tio resenta 49s visos de revestir gravedad: or su 4enorcaacidad de recueracin % 4a%or osi$ilidad de co4licaciones

vitales. En ersonas de riesgo "ue recisan to4ar A7BE: est9 indicadoinstaurar 4edidas 3ar4acolgicas ro2l9cticas< tanto 4isorostol6an9logo de rostaglandinas: "ue or tanto contrarresta de 3or4anatural los e3ectos de los A7BE en la 4ucosa digestiva8 co4o losin5i$idores de la $o4$a de rotones: 5an de4ostrado en estudioscontrolados su caacidad ara revenir estas lesiones: siendo 4e@ortolerados los segundos.

As( ues: uede considerarse "ue el riesgo individual de gastrolesividad

or A7BE no es alto salvo en las circunstancias anterior4ente auntadas.'in e4$argo: su e?tensa utili>acin 4ultilica e?traordinaria4ente elriesgo eide4iolgico en virtud del gran nI4ero de acientes e?uestosa estos 39r4acos.

/Las causas de la lesin de la 4ucosa gastroduodenal son varias;

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!cci,n irecta aua de$ido al e3ecto local irritativo originado or laresencia en la lu> g9strica de sustancias 9cidas d=$iles co4o el AA'. Enla endoscoia uede ree@arse co4o una gastritis suer2cial %: enocasiones: 5e4orragia su$4ucosa. 'u trascendencia cl(nica es escasa.

Los 9cidos d=$iles aenas se ioni>an a # $a@o: co4o el "ue 5a% en elest4ago: lo "ue deter4ina su 4a%or liosolu$ilidad %: enconsecuencia: caacidad de atravesar las 4e4$ranas celulares. As(:di3unden al interior de las c=lulas eiteliales: donde el # es 49s alto: seioni>an: ierden liosolu$ilidad % "uedan arcial4ente atraados endic5as c=lulas. Co4o consecuencia: originan una serie de ca4$iosintracelulares entre los "ue destaca el desacola4iento de 3os3orilacino?idativa 4itocondrial o la desestructuracin del citoes"ueleto. Ende2nitiva: au4enta la er4ea$ilidad de la $arrera eitelial % se roduceuna retrodi3usin de 9cido al interior de la 4ucosa g9strica % osteriorinduccin de daJo tisular.

!cci,n inirecta co4o consecuencia de la 4enor 3or4acin derostaglandinas citorotectoras g9stricas de$ido a la in5i$icin de laCO`/1 tras la a$sorcin del A7BE. 'e roduce un dese"uili$rio entre losagentes agresores 6secrecin 9cida g9strica8 % rotectores: segIn lainterretacin atog=nica cl9sica del ulcus. Esta accin s( uede originarIlceras gastro/duodenales: susceti$les de co4licacacin en algunosindividuos: co4o se 5a co4entado revia4ente.

Las rostaglandinas: so$re todo la PG7- % la PGE-: son agentesesenciales en la roteccin de la 4ucosa g9strica 3rente a la secrecin

9cida: ues;

/Favorecen la 4icrocirculacin local 4ucosa: "ue eli4ina los5idrogeniones di3undidos % aorta nutrientes % ele4entos rearadores.

/Pro4ueven la rearacin del eitelio %a daJado.

/Esti4ulan la secrecin 4ucosa % $icar$onatada 6ri4era $arrera"u(4ica 3rente a los 5idrogeniones8.

/Pueden in5i$ir la secrecin 9cida de las c=lulas arietales or accin

so$re sus recetores EP.

En de2nitiva: la suresin de la s(ntesis de estas sustancias or los A7BE:al anular o dis4inuir todos los e3ectos listados: arece 5acer 49svulnera$le al revesti4iento gastroduodenal 3rente a las agresiones. Aartir de las lesiones suer2ciales: cuando se so$reasan todos los4ecanis4os de de3ensa % rearacin: se roduce la lesin de la4e4$rana $asal.

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Terica4ente: los A7BE con 4a%or a2nidad ara in5i$ir a la CO`/1 ser(an49s gastrolesivos< sin e4$argo: e?iste cierta discreancia en losresultados u$licados so$re la selectividad de los A7BE cl9sicos or unau otra isoen>i4a: as( co4o en su relacin con la incidencia cl(nica deco4licaciones digestivas 61:-8.

La alar4a sanitaria ante la incidencia de la gastroat(a or A7BEaconse@a acentuar la vigilancia 3rente a este ro$le4a identi2cando a losacientes de riesgo: esta$lecer 4edidas ro2l9cticas oortunas: ade49sde reali>ar una la$or de educacin sanitaria i4ortante en el uso deestos 39r4acos.

>-*- To?icidad real

'e 5an identi2cado i4ortantes e3ectos adversos renales en relacin conel consu4o de A7BE< aun"ue 4enos 3recuentes "ue las digestivas: estas

reacciones son otencial4ente graves. El riesgo de lesin renal no esid=ntico ara todos los A7BE 6-18 % ueden resentarlo no slo los A7BEcl9sicos: sin selectividad or la in5i$icin de una u otra isoen>i4a: sinota4$i=n los nuevos in5i$idores selectivos de la CO`/- 6--8.

En su@etos sin otra en3er4edad conco4itante: con una 3uncin renalnor4al: los A7BE no arecen tener gran e3ecto so$re la 3uncin renal<ese a dis4inuir la 2ltracin glo4erular: esta situacin revierte a lanor4alidad. Esto se 5a atri$uido a la escasa articiacin de lasrostaglandinas en el 4anteni4iento de la 3uncin renal en individuoscon su2ciencia de sodio. 'in e4$argo: estos 39r4acos dis4inu%en el

u@o renal % la 2ltracin glo4erular en acientes con insu2cienciacardaca congestiva: cirrosis 5e9tica con ascitis: 5iovole4ia one3roat(as crnicas. En todas estas circunstancias uededesencadenarse una insu2ciencia renal aguda: osi$le4ente or"ue entodas ellas el riego renal deende 49s estrec5a4ente de la s(ntesis derostaglandinas vasodilatadores. En e3ecto: las rostaglandinascontri$u%en a co4ensar las inuencias vasoconstrictoras6noradrenalina: angiotensina 778 uestas en 4arc5a co4o resuesta a la4enor irrigacin renal resente en todas las situaciones citadas: a 2n de4antener una velocidad de 2ltracin adecuada. Ta4$i=n arecen ser49s susceti$les a la lesin los acientes en trata4iento con diur=ticos.

Aun"ue e?isten otras 3or4as agudas de resentacin: caso de la ne3ritisintersticial aguda: la insu2ciencia renal aguda constitu%e la 3or4a 49s3recuente de ne3roto?icidad or A7BE. Parece claro "ue los usuarios deA7BE tienen el do$le de osi$ilidades de ingreso 5ositalario de$ido ainsu2ciencia renal aguda 6-8: guardando relacin con la dosisconsu4ida % el tie4o de trata4iento: as( co4o con la coincidenciate4oral con otros 39r4acos ne3rot?icos 6-8.



Ade49s de estos e3ectos 5e4odin94icos: los A7BE ta4$i=n ueden4odi2car el er2l de interca4$io inico tu$ular. As(: esti4ulan laretencin de sodio % agua en resuesta a la in5i$icin de la rea$sorcinde cloro 6deendiente de rostaglandinas8 % al antagonis4o de la accinde la 5or4ona antidiur=tica. Los 39r4acos de este gruo ueden:

asi4is4o: roiciar el desarrollo de una 5ierotase4ia a trav=s devarios 4ecanis4os; a8 4a%or rea$sorcin de otasio co4o consecuenciade la 4enor disoni$ilidad de sodio en >onas tu$ulares distales< % $8suresin de la secrecin de renina inducida or rostaglandinas. Laretencin de agua % sodio: 3avorecedora de la de otasio: uede ser elorigen de ede4as en acientes en situaciones co4ro4etidas "ueto4an estos 39r4acos: ade49s de oder dis4inuir la e2cacia dereg(4enes anti5iertensivos. Asi4is4o los antiina4atorios uedendesencadenar una insu2ciencia renal aguda en acientes coninsu2ciencia renal 4oderada.

La atogenia de las lesiones renales crnicas: 4enos 3recuentes %asociadas al uso rolongado de estos 39r4acos: 5a sido 4enosdilucidada. Rara4ente: esta ne3roat(a surge con el uso de un solo A7BEde 3or4a continuada. Por contra: el desarrollo de daJo renal co4onecrosis ailar: ne3ritis intersticial crnica e insu2ciencia renal crnica2nal 6deno4inada ne3roat(a crnica or analg=sicos8: se 5a vinculado alconsu4o a$usivo: en tie4o % dosis: de 4e>clas analg=sicas. Deco4ien>o 5a$itual4ente insidioso: la dis4inucin de la 3uncin tu$ular %de la concentracin de la orina: suelen asar desaerci$idas durantelargo tie4o. La ersistencia de la agresin: con un sustratoanato4oatolgico "ue evoluciona de atro2a a necrosis tu$ular con

osi$le a3ectacin glo4erular: uede conducir a insu2ciencia renalirreversi$le si ersiste el consu4o a$usivo de antiina4atorios:aareciendo de 3or4a rogresiva toda la sinto4atolog(a caracter(sticadel cuadro. 'lo en raras ocasiones el de$ut es agudo. La retirada deltrata4iento 4e@ora el cuadro: 4ientras "ue su 4anteni4iento uederoiciar una insu2ciencia renal ter4inal o la aaricin de carcino4as enlas uniones uro/eiteliales. Esta reaccin: 49s 3recuente en 4u@eres:arece idiosincr9sica: 5a$i=ndose identi2cado una serie de 3actores deriesgo 6 Ta$la V78.

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>->- E<ec&os 8e$a&ol#;icos

'on: en con@unto: oco 3recuentes: salvo las 5e4orragias relacionadas

con el e3ecto antiagregante de Asirina. Este: co4o 5a sido indicadorevia4ente: se de$e a la acetilacin irreversi$le or el AA' de lacicloo?igenasa la"uetaria % a la in5i$icin resultante de la roduccinde tro4$o?ano A-. 'e 4ani2esta incluso a dosis $a@as. Puede co4licarel 4icrosangrado gastrointestinal roducido or otro A7BE o 3avorecer eldesarrollo de 4ani3estaciones 5e4orr9gicas e?tradigestivas en su@etoscon 5e4ostasia co4ro4etida 6-)8.

Es de destacar la osi$ilidad de aaricin de cuadros graves derivadosde la inter3erencia de algunos antiina4atorios con la 5e4atoo%esis:ocasionando graves trastornos en la 3or4acin de c=lulas sangu(neas.

Pueden 4ani3estarse co4o agranulocitosis: tro4$ocitoenia: o ane4iaal9sica< ta4$i=n se 5an descrito eisodios de 5e4olisis en acientescon d=2cit de glucosa/0/3os3ato/des5idrogenasa. En estos casos suele4ediar la articiacin de 4ecanis4os in4unitarios. 'e relacionan conA7BE esec(2cos: resentando una $a@a incidencia glo$al.

>-@- Aler;ia o 8ipersesibilidad

Algunas ersonas no toleran ciertos A7BE: inclu%endo a Asirina: ese a"ue: en co4aracin con otros tios de 39r4acos: las reacciones de5iersensi$ilidad son oco 3recuentes. Esta intolerancia uede

resentarse $a@o toda una l=%ade de s(nto4as: sean reaccionesresiratorias 6rinitis vaso4otora: as4a8: der4atolgicas 6eruciones4aculoaulares: urticaria generali>ada8 o cuadros co4licados 6ede4aangioneurtico: ede4a lar(ngeo: s5ocQ ana2l9ctico8.

Aun"ue estas reacciones ueden tener un tras3ondo in4unolgico: co4ouna verdadera reaccin al=rgica: 49s 3recuente4ente no e?iste unaintervencin del siste4a in4unolgico en su resentacin sino "ue se

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derivan del 4ecanis4o de accin de los A7BE. En el ri4er caso suelenredo4inar las reacciones tio angioede4a o s5ocQ< se relacionan contios "u(4icos concretos de A7BE co4o las ira>olonas: sin "ue e?istareaccin cru>ada con otros 39r4acos de esta gran 3a4ilia. Al contrarioocurre con el segundo tio de reaccin< a$ordare4os esta situacin 49s

adelante: @unto con las reacciones roias de Asirina: or ser $astantecaracter(stica: aun"ue no e?clusiva del AA'. Casi sin e?cecin elindividuo "ue no tolera a Asirina ta4$i=n uede 4ostrar esta5iersensi$ilidad 3rente a otros A7BE ese a su diversidad estructural.

>-- O&ros e<ec&os ideseables

Los A7BE ueden rolongar la gestacin: retrasando el 4o4ento delarto: de$ido a la 4enor resencia uterina de rostaglandinas E % F:o?itcicas: cu%a s(ntesis 4io4etrial au4enta de 3or4a i4ortante 5orasantes del arto. La in5i$icin de la CO` ta4$i=n uede rovocar el cierre

re4aturo del conducto arterioso en el 3eto % e?isten datose?eri4entales so$re los e3ectos teratog=nicos de antiina4atorios noesteroideos.

@- CARACTERÍSTICAS DEL !ERFIL DE REACCIONES AD2ERSAS DEAS!IRINA

'o$re la $ase general de los e3ectos secundarios 49s 3recuentes %co4unes de los A7BE: revisare4os a continuacin el er2l detolera$ilidad de Asirina. De 4anera gen=rica: ode4os decir "ue

e?isten di3erencias 4arcadas entre el uso agudo o anecdtico % ele4leo continuado de Asirina: aun"ue sea a dosis e"ueJas. Enestudios resentados reciente4ente: donde se a$orda$a el uso deAsirina en co4aracin con otros trata4ientos en una indicacin$astante 3recuente: el trata4iento de la 4igraJa: Asirina e3ervescenteorigin una tasa de reacciones adversas si4ilar a i$uro3eno: % si4ilar o4enor a su4atrit9n 6-0:-8. En las condiciones de estos estudios:todos los trata4ientos 3ueron e2caces no %a ara dis4inuir el dolor sinoara 4e@orar la sinto4atolog(a aco4aJante de la @a"ueca: a e?cecinde n9useas % v4itos.

Asi4is4o: su utili>acin en eriodos cortos: co4o analg=sico antedolores 4Isculo/es"uel=ticos: indu@o ci3ras de tolera$ilidad si4ilares alas de otros A7BE de e4leo 3recuente con los "ue se 5a co4arado6-8.

Los s(nto4as 49s 3recuente4ente registrados en ensa%os controladosen los "ue se e4lea Asirina adosis Inicas de 3or4a aguda 6caso de laanalgesia ost"uirIrgica %Ko trau4atolgica8 5an sido 4areos e irritacin



g9strica 6-8. En consu4o crnico: las reacciones adversas 49snoti2cadas son las digestivas: seguidas de las renales: las derivadas dela alteracin de la 5e4ostasia: las ce3aleas % las n9useas. De todas ellas:las co4licaciones 49s graves del trata4iento con Asirina son laaaricin de 5e4orragias digestivas @unto con la 5e4orragia cere$ral.

@-+- Reaccioes ad"ersas di;es&i"as

'on: co4o ara el resto del gruo de los A7BE: las reacciones 49s3recuentes: udiendo co4artir todo el esectro anato4o/atolgico %cl(nico con ellos co4entado con anterioridad. Guardan relacin directacon la dosis ad4inistrada: au4entando la incidencia de s(nto4as de laes3era digestiva cuando se sueran los 4g de Asirina. Asi4is4o: laingesta si4ult9nea de otros 39r4acos arece desvelarse co4o un 3actorcrucial ara el desarrollo de to?icidad digestiva severa de$ida a AA': aligual "ue con otros A7BE a4lia4ente utili>ados. La e?clusin de este

3actor dis4inu%e: en un estudio reciente: la incidencia de e3ectosgastrointestinales graves a niveles 4u% $a@os: so$re todo en acientesde $a@o riesgo 68.

Para el 9cido acetilsalic(lico: se 5an desarrollado algunas de las3or4ulaciones gal=nicas "ue cita4os en el aartado general de A7BE:con el 2n de alcan>ar ciertos o$@etivos 3ar4acocin=ticos a la ar "ue seintenta reducir el 6li4itado8 e3ecto agresor local derivado de la ingestade un 9cido d=$il. A las 3or4as ta4onadas/e3ervescentes 649ssolu$les: 49s r9idas de a$sorcin % e3ecto8: se su4an la ent=rica/coatada 618 % la "ue contiene glicina 6-8.

Los estudios eide4iolgicos revelan "ue el 9cido acetilsalic(lico se sitIaentre los A7BE de riesgo inter4edio ara la 5e4orragia gastrointestinalalta: de 3or4a si4ilar a naro?eno: diclo3enaco o indo4etacina % 4enor"ue el riesgo detectado ara iro?ica4 68. 'in e4$argo: en otrosestudios el (ndice de to?icidad gastrointestinal de Asirina esrelativa4ente $a@o 68: a esar de su 5alo de 39r4aco ulcergeno. Esevidente la inuencia de 3actores ligados al diseJo de los estudioseide4iolgicos ara e?licar estas di3erencias. E?iste una relacin conla dosis: de 3or4a "ue las 5e4orragias no suelen aarecer cuando see4lean dosis or de$a@o de los ) 4g diarios de 9cido acetilsalic(lico.

Por otro lado: la in5i$icin de la agregacin la"uetaria asociada a unarolongacin anor4al: ero reversi$le: del tie4o de sangrado uedeser un 4ecanis4o articiante en las co4licaciones 5e4orr9gicas delas lesiones gastroduodenales en acientes de riesgo consu4idores deAsirina< no o$stante: estos no reresentan 49s de una tercera arte dea"uellos "ue resentan sangrado 6)8. Parece "ue incluso a dosise"ueJas 6caracter(sticas del r=gi4en ro2l9ctico antitr4$otico8:



Asirina au4enta el riesgo de sangrado gastrointestinal alto 60:8. Boo$stante: es el antiagregante la"uetario asociado con 4enor riesgo desangrado: 3rente a roductos 49s actuales co4o los in5i$idores de laglucorote(na 77aK777$ 68. 7ncluso en el rango de dosis $a@as: e?iste unaroorcionalidad directa entre to?icidad digestiva % dosis de AA'

e4leada: sin "ue se 5a%a con2r4ado or todos los estudios la dosis aartir de la cual uede considerarse "ue Yco4ien>aY el riesgo. Dosisdiarias de 5asta 4g de Asirina: suonen un riesgo de4ostradoara el desarrollo de Ilceras sinto49ticas: tanto g9stricas co4oduodenales: aun"ue 4enor "ue el evidenciado ara otros A7BE 68.

En todo caso: los 3actores de riesgo individuales gen=ricos recogidos enla Ta$la 7V: son igual4ente v9lidos % alica$les ara Asirina 68. Enestos acientes con 3actores de riesgo ara desarrollar co4licacionesdel tracto gastrointestinal alto 65istoria revia de Ilcera: de sangrado:consu4o conco4itante de otros antiagregantes: anticoagulantes: etc.8 %

en los "ue: una ve> valorado el cociente $ene2cioKriesgo: are>careco4enda$le un r=gi4en ro2l9ctico antitro4$tico con Asirina:uede otarse or instaurar 4edidas reventivas del daJo digestivo.Aun"ue no e?iste un criterio Inico so$re la actitud a to4ar: unaestrategia ro2l9ctica osi$le consiste en el uso de o4era>ol: rototiode in5i$idor de la $o4$a de rotones de las c=lulas arietales g9stricas.'e 5a areciado "ue el uso de o4era>ol en acientes de alto riesgo"ue to4an dosis $a@as de Asirina de 3or4a continuada: resulta e3ectivoara reducir el daJo agudo de la 4ucosa gastroduodenal % ta4$i=n seasocia con una 3recuencia 49s $a@a de co4licaciones gastrointestinalesaltas 61:-8. Otras aro?i4aciones 3ar4acolgicas ara reducir o evitar

el daJo: co4o el uso de ranitidina 6anti5ista4(nico #-8 o 4isorostol6an9logo de la rostaglandina E8 no 5an sido su2ciente4entee?loradas: 5a$ida cuenta la escase> de estudios controladosdesarrollados en este gruo de o$lacin.

De$e recordarse: ade49s "ue el AA' no slo es un agente agresor arael tracto digestivo sino "ue uede ser $ene2cioso en ciertasen3er4edades: caso de la ro2la?is del c9ncer colorrectal.

@-*- Ne<ro&o?icidad

Asirina no 2gura entre los A7BE 49s ne3rot?icos 6-18< su er2l dee3ectos adversos renales es si4ilar al de otros 4ie4$ros de estanu4erosa 3a4ilia 3ar4acolgica. La a3ectacin de la 3uncin renal or lossalicilatos es neta4ente arecia$le cuando se alcan>an concentracioneslas49ticas sueriores a -) 4g.1 4l/1. En su@etos con 3uncin renalrevia nor4al: este e3ecto: incluso tras largo tie4o de trata4iento:carece de relevancia cl(nica: caso contrario a los citados en la Ta$la V7.

)







@->- Reaccioes de 8ipersesibilidad a Aspiria: as$a id)cidopor Aspiria

Aun"ue en co4aracin con otros 39r4acos las reacciones de5iersensi$ilidad a Asirina son oco 3recuentes: en algunas ersonas

con antecedentes de as4a: Asirina 6al igual "ue otros A7BE in5i$idoresde la CO /18 uede e?acer$ar esta condicin. Este s(ndro4e cl(nicodistintivo se conoce co4o as4a inducido or Asirina 6A7A8. En todocaso: las reacciones al=rgicas a Asirina: sean de car9cter resiratorio649s 3recuente4ente8: der4atolgico) 68 o cuadros co4le@os: suelenresentarse 4u% r?i4as en el tie4o a la ingesta del 4edica4ento6entre 4inutos % una 5ora8< esta relacin te4oral uede si4li2car eldiagnstico.

'e calcula "ue el A7A a3ecta aro?i4ada4ente al )/1 de los acientesas49ticos en edad adulta< estas ci3ras au4entan considera$le4ente si

el diagnstico se reali>a a artir de rue$as de rovocacin 6con Asirinau otros A7BE8 en lugar de su recogida en la 5istoria cl(nica 6-1 3rente a8: co4o as( lo revela una reciente revisin siste49tica 68. El A7Asuele er4anecer in3radiagnosticado durante 4uc5o tie4o de$ido a"ue el roio aciente no relaciona las crisis con la to4a de Asirina sinocon la evolucin de su en3er4edad: ade49s de carecer: 5asta a5ora: derue$as in vitro "ue er4itan diagnosticar el cuadro. En los niJos el A7Aes 49s raro 6)8.

El atrn de resentacin del cuadro es 4u% regular % caracter(stico:sugiriendo una $ase co4In. 'e caracteri>a or la resencia de sinusitis:

lios nasales: sensi$ilidad a Asirina % as4a; esta es la 5istorianatural del A7A 6)8. El curso es: a 4enudo: severo: udiendo re"uerirseglucocorticoides sist=4icos ara lograr su control0. Desgraciada4ente:la evitacin de Asirina u otros A7BE no reviene la rogresin de laen3er4edad ina4atoria su$%acente. Parece 49s 3recuente en 4u@eres:en las "ue los s(nto4as se 4ani2estan de 3or4a 49s reco> % laen3er4edad rogresa con 4a%or celeridad % severidad. Otro 3actorredisonente arece ser la atoia. 'inusitis % as4a co4arten una$ase 5istolgica co4In; un in2ltrado de car9cter eosino3(lico.

En los Ilti4os aJos: este cuadro 5a desertado gran inter=s: lo "ue 5a

generado un gran avance en el conoci4iento de su 2sioatolog(a.Parec(a claro desde un rinciio "ue: so$re una $ase atica: gen=tica ein4unolgica: 5a$(a una articiacin i4ortante del 4ecanis4o deaccin de Asirina en la resentacin de estas reacciones al=rgicas. Lacaacidad de los A7BE ara in5i$ir la actividad de la cicloo?igenasaresulta en una 4a%or disoni$ilidad de sustratos ara la v(a alternativadel 4eta$olis4o del 9cido ara"uidnico 6v(a de la )/lioo?igenasa8 6Fig.18. Resultado de esta v(a son los leucotrienos: otentes

0











$roncoconstrictores con acciones adicionales "ue cooeran en laatogenia del as4a 6"ui4iota?is:Y8.

En la actualidad se sa$e "ue: a nivel $io"u(4ico: el A7A se caracteri>aor una so$reroduccin de cisteinil/leucotrienos 6LTC: LTD: LTE8. La

en>i4a li4itante 6sintetasa de LTC8 est9 so$re/e?resada en los$ron"uios de estos acientes cu%os eosin2los ta4$i=n resentan una4a%or sensi$ilidad ara reactivar el ARB4 corresondiente a estaen>i4a 608. Ade49s: arece evidente "ue en estos acientes e?iste und=2cit de roduccin de PGE- $a@o condiciones roina4atorias en lasv(as a=reas as49ticas< esta se aco4aJa de una una 4enor e?resinde CO`/- en condiciones $asales 68. 'e 5a ostulado "ue esta 3alta dereactividad uede de$ilitar los 4ecanis4os de de3ensa local % ro4overla so$reroduccin de cistenil/leucotrienos.

!ui>9s el 4a%or inconveniente de esta reaccin radi"ue en la osi$ilidad

de 5iersensi$ilidad cru>ada con otros A7BE. De 5ec5o: se 5ade4ostrado una gran corresondencia con otros A7BE de uso ta4$i=n4u% e?tendido 6en 4uc5os casos resentes en rearados sin necesidadde rescricin 4=dica8 co4o i$uro3eno: naro?eno % diclo3enaco. Porel contrario: la sensi$ilidad cru>ada con araceta4ol es 4u% d=$il 6868.

En estas circunstancias: la 4edida 49s sencilla % $ene2ciosa consiste enevitar in5i$idores de la CO`/1 6salvo araceta4ol8. Los in5i$idoresselectivos de la CO`/- se toleran $ien % ueden usarse con seguridad enestos acientes 68. Ta4$i=n es osi$le reali>ar una desensi$ili>acin

con Asirina: so$re todo en acientes "ue resentan oliosis nasalresistente.

@-@- Reaccioes ad"ersas 8e$a&ol#;icas

Merced a sus roiedades antitro4$ticas: Asirina reduce de 3or4ai4ortante la incidencia % 4ortalidad de los accidentes vasculares deorigen atero/tro4$tico en una a4lia variedad de acientes de altoriesgo. 'in e4$argo: este 4is4o e3ecto uede ocasionar 3en4enos5e4orr9gicos.

Las co4licaciones 5e4orr9gicas esont9neas 3uera del tractogastrointestinal rara4ente aarecen cuando se utili>a Asirina ensu@etos con una 5e4ostasia nor4al 68: au4entando el riesgo enacientes con una coagulacin alterada de 3or4a esont9nea o de$ido atrata4iento anticoagulante. Por este 4otivo: se desaconse@a el e4leode AA' en su@etos con daJo 5e9tico i4ortante: 5iotro4$ine4ia:d=2cit de vita4ina _ o 5e4o2lia. El riesgo de sangrado % de 5e4orragiacere$ral: una osi$le % grave co4licacin en acientes "ue tras un



ictus reci$en Asirina co4o antiagregante: resulta ser 4a%or en la 3aseaguda osterior al accidente cere$ro/vascular en co4aracin con la3ase esta$le 68.

Pese a "ue en su@etos sin ro$le4as de coagulacin: tal % co4o se 5a

re3erido: no es 3recuente "ue se resenten accidentes 5e4orr9gicos: sereco4ienda or recaucin susender el trata4iento con Asirina si serev= una intervencin "uirIrgica en 9reas de 5e4ostasia cr(tica oarticular4ente sangrantes.

!uisi=ra4os citar en este unto una situacin "ue 5a co4en>ado areocuar en los Ilti4os aJos< es la deno4inada Yresistencia aAsirinaY: es decir: la ausencia del e3ecto ro2l9ctico antitro4$tico deeste 39r4aco 6algo "ue se 5a detectado articular4ente en acientescon tro4$osis sinto49tica8. Esta resistencia: "ue odr(a deno4inarsecl(nica: uede ser originada or 3actores 4u% di3erentes: 4uc5os de ellos

a@enos al roio 39r4aco. Por este 4otivo: arece 49s adecuado 5a$larde resistencia Y$io"u(4icaY a Asirina< esto es: cuando el e4leo de AA'a dosis tera=uticas antitro4$ticas resulta incaa> de roducir une3ecto ro2l9ctico 6anticiado8 detecta$le or rue$as de la$oratorio de3uncin la"uetaria. Mientras se de2nen 4e@or las circunstancias de estaresistencia % la 3or4a de evitarla o suerarla: un $uen cu4li4iento dela auta antitro4$tica a la ve> "ue la evitacin de i$uro3eno: areceerigirse co4o la estrategia 49s adecuada 6)8.

@-- S1dro$e de Re(e

Es un cuadro de 4u% rara aaricin ero de e?tre4a gravedad: uesuede ser letal en un -/ de los casos. Consiste en unaence3aloat(a grave aco4aJada de 5eatoat(a aguda. A rinciios delos aJos oc5enta se encontr una asociacin eide4iolgica entre laresentacin de este cuadro % el e4leo de AA'Ksalicilatos en niJos %adolescentes a"ue@ados de rocesos 3e$riles agudos: in3ecciones v(ricasco4o la varicela o la grie. M9s rara4ente uede aarecer en adultos.Este riesgo: "ue desaarece tras cesar el trata4iento: es indeendientede la dosis de AA' e4leada. Ante la gravedad del cuadro: 5ace %atie4o "ue se contraindic el uso de Asirina en estas situaciones< talreco4endacin se 5a visto re3or>ada or una serie de 4edidas to4adas

reciente4ente en nuestro a(s or la Agencia EsaJola delMedica4ento 6)18.

@-B- O&ros e<ec&os ideseables

Bo se 5an de4ostrado e3ectos teratog=nicos del AA' durante los tresri4eros 4eses de e4$ara>o: aun"ue: co4o se 5a co4entadoanterior4ente: de$e evitarse su consu4o rolongado a dosis altas





durante los tres Ilti4os 4eses de gestacin % 4u% esecial4ente losIlti4os "uince d(as: ante la osi$ilidad de retraso del arto: riesgo de5e4orragias % cierre reco> del conducto arterioso 3etal.

'e conoce "ue el AA' a concentraciones $a@as uede in5i$ir la secrecin

tu$ular de 9cido Irico: udiendo 3avorecer la acu4ulacin de 9cido Iricoen resencia de otros 39r4acos 5ierurice4iantes.

@-- I&o?icaci# por 0cido ace&ilsalic1lico

La ingestin e?cesiva de AA' de 3or4a rogresiva: crnica 6salicilis4o8:o aguda 6into?icacin8 uede causar cuadros t?icos de di3erentee?resin % gravedad.

El salicilismo: es una into?icacin 4oderada: de$ida a la acu4ulacincrnica: aulatina: de salicilatos. En su 3or4a 49s orida inclu%e

s(nto4as de ototo?icidad 6acI3enos: =rdida de audicin8: ade49s dece3aleas: visin $orrosa: con3usin 4ental: so4nolencia: sudacin: sed:n9useas %: a veces: diarrea. Los acI3enos ueden resentarse aconcentraciones las49ticas de salicilatos co4rendidas en el rango dedosis necesarias ara o$tener un e3ecto antiina4atorio.

La 3or4a 49s grave de intoicaci,n: de$ida a una so$redosi2cacinevidente: inclu%e alteraciones 49s ro3undas del siste4a nerviosocentral con con3usin: agitacin: alucinaciones: convulsionesgenerali>adas % osterior deresin central con estuor % co4a.Ade49s: las acciones so$re el centro resiratorio ocasionan

5ierventilacin con resiracin di2cultosa. El r9ido interca4$iogaseoso asociado al desacola4iento de la 3os3orilacin o?idativa6cadena de la resiracin 4itocondrial8 ocasiona i4ortantes4odi2caciones del e"uili$rio 9cido/$ase 6con acidosis nota$le en niJose"ueJos8 "ue se aco4aJa de alteraciones 5idroelectrol(ticas %4eta$licas. A 4enudo surgen s(nto4as digestivos % no son raros los3en4enos 5e4orr9gicos derivados de los e3ectos antitro4$ticos deAsirina. La dosis letal en niJos se sitIa en torno a los g % en losadultos oscila entre 1 % g. La gravedad del cuadro no deende delos niveles las49ticos untuales sino de su relacin con el tie4otranscurrido tras la ingestin. En los niJos: la roensin a la

into?icacin % la gravedad del ronstico son 4a%ores< cuando son 4u%e"ueJos: el cuadro uede asar inicial4ente ca4uado $a@o ca4$iosconductuales: una 4a%or so4nolencia o alteraciones del rit4oresiratorio. Por su osi$le evolucin 3atal: de$e actuarse con raide>ara i4edir "ue continIe la a$sorcin del roducto: si 5a transcurridooco tie4o de la ingesta: % ara corregir todas las alteraciones5o4eost9ticas causadas.



- IM!ORTANCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DEAS!IRINA

Hn Ilti4o asecto "ue: $a@o nuestro unto de vista: concierne a la

tolera$ilidad de un 39r4aco se relaciona: aun"ue indirecta4ente: con suosi$ilidad de desarrollar interacciones con otros 4edica4entos. Hn39r4aco con gran nI4ero de interacciones uede ver 39cil4enteau4entada su to?icidad cl(nica o la de otras sustancias usadas de 3or4asi4ult9nea % con las "ue interacciona.

Esta situacin es articular4ente i4ortante ara un roducto: co4oAsirina: de uso odr(a decirse "ue YcotidianoY: sin control 4=dico en4uc5os casos: aun"ue 3recuente4ente de 3or4a li4itada en el tie4o:asociada a un uso sinto49tico. Bo resultar(a or tanto e?traJo "uecoincidiera con otros trata4ientos instaurados or 4otivos di3erentes

ara a$ordar otras condiciones atolgicas. Esta situacin es $astantelausi$le en acientes de cierta edad con en3er4edades crnicas "uere"uieren 4edicacin diaria % en los "ue Asirina uede ser arte de eser=gi4en tera=utico diario.

En este sentido: aun"ue el AA' no carece de interacciones3ar4acolgicas: las 49s i4ortantes ueden ser revenidas sin 4a%orro$le4a: evitando las situaciones "ue suongan una a4ena>a ara lasalud en la vida del aciente.

'egIn su origen: dividire4os las interacciones en a"uellas de origen

3ar4acocin=tico 6deendientes de interacciones en la a$sorcin:distri$ucin: 4eta$oli>acin o e?crecin de los 39r4acos8 o a"uellasotras de origen 3ar4acodin94ico 6deendientes de los 4ecanis4os deaccin % acciones de los 39r4acos8. En la Ta$la V77 se recogen lasinteracciones co4unes de los A7BE de 4a%or relevancia.





-+- I&eraccioes <ar$acoci4&icas

Las rearaciones ta4onadas de Asirina inter2eren en la a$sorcinoral de 39r4acos co4o ciertas uor"uinolonas: tetraciclinas o

Qetocona>ol. Por este 4otivo: en caso de recisarse su utili>acin: el AA'de$e ser ad4inistrado entre - % 0 5oras antes.

De$ido a la intensa unin de los salicilatos a la al$I4ina las49ticaara su transorte: ueden interaccionar con otros 39r4acos "ueresenten gran aetencia or la unin a rote(nas. Por su gravedad:destaca el au4ento de la concentracin las49tica de la 3raccin li$rede los anticoagulantes orales o de los antidia$=ticos orales tiosul3onilureas de$ido a un desla>a4iento de su unin a rote(nas. Ena4$as situaciones: ueden originarse e3ectos secundarios graves de$idoa un e?ceso de e3ecto anticoagulante en el ri4er caso 63en4enos

5e4orr9gicos: a los "ue se su4a: ade49s: el e3ecto antiagregante deAsirina8 e 5iogluce4iante en el segundo 6desencadenando5iogluce4ia8.

Por su relevancia cl(nica: destacare4os las interacciones3ar4acocin=ticas a nivel de la e?crecin renal. As(: los co4uestos "ueacidi2can la orina 6co4o el 9cido ascr$ico: el cloruro a4nico o los3os3atos de sodio o otasio8 roducen dis4inucin de la e?crecinurinaria de salicilatos % au4entan sus niveles las49ticos< lassustancias "ue alcalini>an la orina 6anti9cidos a$sor$i$les co4o el$icar$onato sdico o los in5i$idores de la an5idrasa car$nica8: tienen el

e3ecto contrario.

-*- I&eraccioes <ar$acodi0$icas

De$ido al e3ecto antiagregante % anti/rotro4$ina 6a dosis altas8: ele4leo de AA' en en3er4os tratados con anticoagulantes 6orales o5earina8 o tro4$ol(ticos: uede roiciar la aaricin de 5e4orragias:or lo "ue es reciso e?tre4ar la vigilancia de estos en3er4os. En casode su eleccin co4o analg=sico: la ocin 49s rudente asa orseleccionar otro 39r4aco del gruo.

El riesgo de 3en4enos 5e4orr9gicos ta4$i=n au4enta si se utili>an39r4acos "ue ueden ocasionar 5iotro4$ine4ia co4o algunasce3alosorinas 6ce3a4andol: ce3oera>ona8 o 9cido valroico.

De$e evitarse el uso si4ult9neo o secuencial de salicilatos %vanco4icina: a4inoglucsidos u otros 39r4acos otot?icos: de$ido alosi$le au4ento de la lesin auditiva causada or a4$os.

1



'e desaconse@a$a el uso si4ult9neo de AA' % 39r4acos uricosIricose4leados en el trata4iento de la 5ierurice4ia: de$ido al e3ectoin5i$idor de la rea$sorcin tu$ular de 9cido Irico or Asirina 6%aresente a concentraciones de ) 4g.1 4l/18. Bo o$stante: estos39r4acos: de oco e4leo 5an sido retirados en nuestro a(s.

B- CONCLUSIONES

/Asirina es un 4edica4ento de uso universal % tolera$ilidad aceta$le:salvo en ciertos gruos de riesgo en los "ue ueden desarrollarsee3ectos secundarios i4ortantes e incluso eligrosos.

/Ade49s de su e2cacia analg=sica: 5a sido su2ciente4ente esta$lecidoel e3ecto $en=2co ro2l9ctico antitro4$tico de Asirina gracias a susroiedades antiagregantes.

/El $ene2cio neto uede ser au4entado con una esecial consideracinde los individuos de 4a%or riesgo: esecial4ente los de edad 49savan>ada: esta$leciendo autas ro2l9cticas de las lesiones digestivas:evitando las interacciones 4edica4entosas % 4e@orando la educacinsanitaria so$re 4edica4entos.

/Asi4is4o: el conoci4iento de los ca4$ios relacionados con la edad "uea3ectan al tracto gastrointestinal suerior: uede er4itir 4e@orar latolera$ilidad de Asirina en las ersonas aJosas.

1

Bo e?iste acuerdo a rosito de la a3ectacin de los niveleslas49ticos totales de 9cido acetilsalic(lico de$ido a los ca4$ios3ar4acocin=ticos inducidos or el enve@eci4iento. El au4ento de lasconcentraciones las49ticas de AA'. no se 5a con2r4ado en todos losestudios 61:-8< si $ien este resultado ser(a esera$le en virtud de la4enor actividad de la esterasa las49tica de asirina detectada enancianos de$ilitados 68 % de la dis4inucin de la unin de los salicilatosa rote(nas las49ticas 68. !ueda: ues: or esta$lecer el signi2cadoreal de estos ca4$ios 2siolgicos.

-Ade49s de las consecuencias derivadas de la in5i$icin de la 3or4acin

de rostaglandinas: los A7BEs resentan otras acciones "ue cola$oran asu esectro de e3ectos 3ar4acolgicos. Es el caso de la in5i$icin de laroli3eracin de lin3ocitos o de la ad5esividad de las c=lulas en lo 3ocosina4atorios "ue no est9n 4ediadas or tal in5i$icin de lacicloo?igenasa sino or 4odi2caciones de la transduccin celular atrav=s de otros siste4as.

-



Hn tercer tio de cicloo?igenasa: la CO /: 5a sido descrito 49sreciente4ente % se 5a rouesto co4o osi$le diana ara algunosanalg=sicos co4o araceta4ol o diirona 68.

El 1)6R8/#ETE or accin de la )/lioo?igenasa: la otra v(a osi$le "ue

uede seguir el 9cido ara"uidnico 6Fig. 18: uede generar un derivadoantiina4atorio "ue otencia la accin antiina4atoria de la asirina61-8.

)Las reacciones cut9neas suelen ser de car9cter leve: aun"uee?cecional4ente se 5a descrito necrolisis eid=r4ica t?ica. Puedenadotar atrones 4u% diversos % su incidencia es 4a%or en individuoscon antecedentes de angioede4a o urticaria idio9tica recurrentes. Aligual "ue ocurre en el as4a inducida or asirina: la urticaria idio9ticacrnica e?acer$ada or los A7BE: se relaciona con una e?cesivaroduccin e cisteinil/leucotrienos % activacin de los 4astocitos en

relacin con la in5i$icin de la CO`/1 % los in5i$idores de la CO`/-er4iten un a$orda@e seguro cuando es reciso un trata4ientoantiina4atorio 68.

0Los antagonistas de los recetores de los leucotrienos 63a4ilia de losYluQastY8 ta4$i=n 5an 4ostrado su e2cacia en este cuadro.Fisioatolgica4ente es una aro?i4acin 4u% racional: al $lo"uear lasacciones de los leucotrienos so$re sus recetores resentes en la 2$ra4uscular lisa $ron"uial: 4astocitos: etc.

La reevaluacin de la situacin en el asado aJo or el Co4it= de

'eguridad de Medica4entos de Hso #u4ano 6rgano asesor de laAgencia EsaJola del Medica4ento en 4ateria de seguridad de4edica4entos8 no 5a er4itido descartar la asociacin AA'Ks(ndro4ede Re%e. La gravedad del cuadro 5a conducido a la susensin de laco4erciali>acin en nuestro a(s el asado 4es de unio 6con 3ec5a -de unio de -8 de las esecialidades 3ar4ac=uticas u$licitarias dead4inistracin sist=4ica % uso e?clusiva4ente in3antil "ue contienenA.A.'.Ksalicilatos sean solos o co4$inados. 'e 4antiene lacontraindicacin de uso en 4enores de 10 aJos ara el resto de lasesecialidades 3ar4ac=uticas u$licitarias "ue contengan AA'Ksalicilatosen cantidades sueriores a los ) 4g % co4o 4edida reventiva se

esta$lece co4o o$ligatoria la inclusin en la 2c5a t=cnica % en elrosecto de los rearados con salicilatos de rescricin 4=dica %ad4inistracin sist=4ica su contraindicacin en 4enores de 10 aJosara el trata4iento de la 2e$re: rocesos v(ricos o varicela 6Circular1K- de la Agencia EsaJola de Medica4entos % Productos'anitarios8 6)18.





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Re"is&a Cos&arricese de Cardiolo;1a

Print %er#ion ISSN +@@+@*

Re"- cos&arric- cardiol "ol-@ -* Sa 5os4 A);- **

Re"isi# !re"eci# !ri$aria co Aspiria e la %iper&esi# Ar&erial

Dr- 2i"ecio 6arrios Aloso Dra- Ra3)el Ca$p)/ao R)1/

I&rod)cci#

La en3er4edad cardiovascular 6ECV8: "ue inclu%e el in3arto de 4iocardio: el ictus % laen3er4edad vascular eri3=rico es la rincial causa de 4uerte en los a(sesdesarrollados: siendo resonsa$le tan slo en Estados Hnidos de 49s de .4uertes anuales. La asirina o 9cido acetilsalic(lico 6AA'8: de$ido a "ue roducein5i$icin de la agregacin la"uetaria: reduce el riesgo de oclusin vascular. Por ellosu utilidad en la ECV: as( co4o en el caso de los s(ndro4es coronarios agudos: esindiscuti$le. 'in e4$argo aIn est9 or de2nir la utilidad de la asirina en otrassituaciones 618.

Mecais$o de acci# de la aspiria-

El AA' 3ue introducido en la r9ctica cl(nica en 1 ara tratar gran variedad derocesos ina4atorios: sin e4$argo su actividad antila"uetaria no 3ue reconocida5asta aJos desu=s. La asirina e@erce su e3ecto rincial inter2riendo con la$ios(ntesis de rostanoides c(clicos co4o tro4$o?ano A-: rostaciclinas % otrasrostaglandinas. Dic5os rostanoides se generan or la o?idacin catali>adaen>i49tica4ente del 9cido ara"uidnico. El 9cido ara"uidnico es 4eta$oli>ado or laen>i4a rostaglandin # sintetasa en tro4$o?ano % rostaglandinas. As( la asirinae@erce su e3ecto antitro4$tico 4ediante la in5i$icin de la PG# sintasa: ta4$i=nconocida co4o cicloo?igenasa. #an sido descritos otros 4ecanis4os antitro4$ticosde la asirina %a "ue 3acilita la in5i$icin de la activacin la"uetaria or 4edio de losneutr2los or un e3ecto deendiente del ?ido n(trico 6-8.

Ade49s de sus e3ectos antitro4$ticos otros 4ecanis4os ueden contri$uir al$ene2cio cl(nico de la asirina en el trata4iento de la ECV: dado "ue reviene lao?idacin de las LDL 68: 4e@ora la dis3uncin endotelial en vasos ateroscierticos %: ende2nitiva: actIa co4o antio?idante 68.

La asirina en la revencin ri4aria de la en3er4edad cardiovascular.

)

http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_serial&pid=1409-4142&lng=en&nrm=iso

http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-41422002000200006#a*


http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1409-41422002000200006#1.




http://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_serial&pid=1409-4142&lng=en&nrm=iso









Dados los resultados $ene2ciosos de la asirina en el trata4iento % revencinsecundaria de la ECV: los es3uer>os actuales se centran en la revencin ri4aria de laECV en acientes con 3actores de riesgo. Princial4ente se intenta deter4inar: or surelevancia: el ael "ue ueda @ugar el AA' en la revencin ri4aria en acientes con5iertensin arterial 6#TA8.

E?isten cuatro grandes estudios de trata4iento con AA' en acientes sin 5istoria deeventos cardiovasculares 4a%ores revios: "ue or tanto er4itir(an resonder a estacuestin; el Y+ritis5 Doctors\ 'tud%Y 6)8: el YP5%sicians\ #ealt5 'tud%Y 608: el estudio TPT6T5ro4$osis Prevention Trial8 68 % el estudio #OT 6#%ertension Oti4al Treat4ent868. Este Ilti4o estudio es el "ue a$orda 49s directa4ente la revencin ri4aria conAA' en el aciente con #TA. Por otro lado las gu(as ara el 4ane@o de la 5iertensinde la 'ociedad +rit9nica de #iertensin 5an dado las Inicas directrices e?l(citasso$re AA' % revencin ri4aria en #TA siendo necesario ara co4renderlas en sutotalidad la revisin so4era de los estudios de revencin ri4aria en general % noslo en #TA 68.

El G6ri&is8 DodorsHS&)d(G J- 'e trata de un estudio rando4i>ado "ue co4ara laad4inistracin de ) 4g de AA' diarios 3rente a lace$o en 4=dicos $rit9nicos sin

antecedentes de ictus: in3arto de 4iocardio 67AM8 o Ilcera =tica. 'e sigui a ).14=dicos reclutados durante 49s de 0 aJos. 'e o$tuvo una dis4inucin no signi2cativade 4uertes cardiovasculares en el gruo "ue reci$(a AA'. Ta4oco 5u$o unadis4inucin signi2cativa de 7AM o de 4ortalidad total en el gruo tratado. '( 5u$o unadis4inucin de accidentes is"u=4icos transitorios en el gruo de AA' 6: 1 0 vs:-8 ero en ese gruo la incidencia de ictus 3atales 3ue signi2cativa4ente 4a%or.

El G!8(siciasH %eal&8 S&)d(G BJ- Ta4$i=n se trata de un estudio rando4i>ado:do$le ciego % controlado con lace$o designado en una o$lacin de 4=dicos sinantecedentes de 7AM: ictus: accidente is"u=4ico transitorio 6A7T8: c9ncer: en3er4edadactual 5e9tica o renal: Ilcera =tica o gota. las 5itesis lanteadas eran si el AA'od(a dis4inuir la 4ortalidad or en3er4edad cardiovascular % si el $/caroteno od(adis4inuir la incidencia de c9ncer. 'e reclutaron --.1 4=dicos varones entre %

aJos "ue 3ueron rando4i>ados a trata4iento con AA' -) 4g al d(a o lace$o 49scaroteno ) 4g al d(a o lace$o segIn un rotocolo de diseJo 3actorial -?-. Bo seencontraron di3erencias en la 4ortalidad cardiovascular ni en la 4ortalidad glo$al entreel AA' o el lace$o. '( se encontr una dis4inucin de la incidencia de 7AM con AA'6:-0 vs :8. La incidencia de ictus glo$al 3ue 4a%or: aun"ue de 3or4a nosigni2cativa: en el gruo de AA' ero s( se alcan> signi2cacin en el caso del ictus5e4orr9gico. El co4$inado de 7AM no 3atal: ictus no 3atal % 4uerte de causacardiovascular 3ue signi2cativa4ente 4enor en el gruo de AA' 6:)0 vs :08.

'i 5ace4os una s(ntesis de los dos estudios descritos 5asta a5ora se con2r4a lareduccin de la 3recuencia de 7AM no 3atal or la asirina: ta4$i=n del co4$inadoYcual"uier evento cardiovascularY % una tendencia a la dis4inucin del ictus no 3atal.'in e4$argo no se encuentra reduccin en la 4ortalidad cardiovascular o total.

T!T 6T5ro4$osis Prevention Trial8 68. Es si4ilar a los dos estudios revios en el tio deacientes reclutados ero di2ere en "ue selecciona a acientes de alto riesgo. 'ereclutaron ). 5o4$res de edades co4rendidas entre ) % 0 aJos. Todos ellosresenta$an al 4enos un - de riesgo cardiovascular 618. Los dos reg(4enes detrata4iento elegidos consistieron en anticoagulacin oral a $a@a dosis 67BR de 1:)8 conWar3arina % ) 4g de AA'. 'e crearon cuatro gruos; AA' S War3arina: War3arina Slace$o: lace$o S AA' % lace$o de Wadarina S lace$o de AA'. Los reg(4enes "ueinclu%eron Wadarina redu@eron los eisodios de en3er4edad coronarla el -1 % de

)1



















4ortalidad total el 1 3rente a los reg(4enes sin Wadarina. 'in e4$argo: los gruoscon AA' e?eri4entaron una reduccin de 7AM de un -. An9lisis recientes 5ande4ostrado una interaccin i4ortante entre la resin arteriah sist9lica 6PAs8 de losacientes reclutados % el e3ecto del trata4iento con AA': siendo 4a%or el $ene2cio ena"uellos acientes con PAs 1 44 #g "ue a"uellos con ci3ras N1) 44 #g. 'eencontr ade49s 4a%or 4ortalidad or eventos coronarlos 3atales en acientes N0)aJos en el 4o4ento del recluta4iento. Bi el trata4iento con War3arina ni con AA'4odi2c la incidencia de ictus aun"ue en el gruo de trata4iento co4$inado au4entla incidencia de ictus 5e4orr9gico.

Es&)dio %OT 6#%ertension Oti4al Treat4ent8 68. Este estudio retenderincial4ente conocer cu9les son los niveles de tensin diastlica ti4os a conseguiren acientes 5iertensos: ero ta4$i=n anali>a el e3ecto del trata4iento con AA' enestos acientes. 'e reclutaron 1.1 acientes entre ) % aJos con resin arterialdiastlica 6PAd8 entre 1 % 11) 44 #g. Los acientes 3ueron rando4i>ados adi3erentes o$@etivos de Pad : ): 8 % a la ad4inistracin de ) 4g de AA'3rente a lace$o. El segui4iento 4edio 3ue de : aJos. 'e de2ni co4o eventocardiovascular 4a%or el 7AM: ictus % la 4uerte cardiovascular de cual"uier causa. El4enor riesgo cardiovascular se rodu@o con una PAd -:0 44 #g. El gruo de AA'

resent una reduccin de la incidencia de 7AM del 0: si $ien no 5u$o di3erencias en4ortalidad cardiovascular % total. Los sangrados no 3atales 3ueron 49s 3recuentes en elgruo de la AA'. Los resultados del estudio #OT corro$oran or tanto "ue el 4a%or$ene2cio del AA' es una reduccin en el nI4ero de 7AM.

Cu9l es la evidencia a 3avor de la asirina en revencin ri4aria de eventoscardiovasculares

En tres de los cuatro estudios revisados el e3ecto de la asirina 5a sido 4arcada4ente$ene2cioso en el conte?to del 7AM no 3atal. Aun"ue 5a% tendencia al incre4ento delictus en general: % del ictus 5e4orr9gico en articular en el estudio de los M=dicos$rit9nicos % de 'alud a4ericano 6):08: esta tendencia no se con2r4a en el TPT 68 o en

el estudio #OT 68. Esto odr(a e?licarse or la di3erente dosis utili>ada de AA' %a "ueen los dos Ilti4os estudios se utili>a una dosis de AA' 4uc5o 49s $a@a 6) gKd(a8.

Por otra arte: en ninguno de los cuatro estudios la asirina 3ue caa> de de4ostrardis4inucin de la 4ortalidad cardiovascular total. 'in e4$argo: aun"ue si $ien ni enlos acientes de 4a%or riesgo 5a% evidencia de reduccin de 4ortalidad total: lareduccin de eventos is"u=4ico cere$rales o cardiacos odr(a co4ensar los riesgosde ictus 5e4orr9gico: sangrados o ro$le4as gastrointestinales 6118. Algunos autoresroonen "ue esto ro$a$le4ente no ser(a alica$le en el caso de acientes de riesgo4oderado 61-:18. Bo o$stante: de acuerdo con los resultados o$tenidos en el TP % enel #OT con dosis $a@as de AA' 6) 4g8 los $ene2cio odr(an co4ensar los riesgosta4$i=n en acientes con riesgo 4oderado.

#a% "ue asociar asirina % War3arina en revencin ri4aria

La War3arina arece tener una e2cacia si4ilar a la asirina en 1 revencin de laen3er4edad coronaria aun"ue reviene 49s los desenlaces 3atales "ue la AA'. Laco4$inacin de a4$os trata4ientos reduce de 4anera i4ortante los eventoscardiacos: sin e4$argo au4enta la incidencia de ictus 5e4orr9gico 6:118.

C4o actIa la asirina en el en3er4o 5iertenso

)-
























E?isten 4u% ocos datos "ue er4itan resonder esta regunta. Las Inicas gu(as detrata4iento "ue de2enden la utili>acin de asirina en el en3er4o 5iertenso de una3or4a e?l(cita son las de la 'ociedad +rit9nica de #iertensin 68. Estas gu(asreco4iendan or ri4era ve> el uso de asirina en el en3er4o 5iertenso $as9ndoseen los resultados del estudio #OT 68 % el estudio TPT 68. Reco4iendan la utili>acin de) 4g de asirina diarios en acientes 5iertensos de edad igual o 4a%or a ) aJosci3ras de Presin arterial 6PA8 1)K 44 #g "ue cu4lan al 4enos uno de lossiguientes suuestos; lesin de rgano diana: asociacin de dia$etes % Ko riesgocoronario a 1 aJos N 1) .

Hn reciente 4etaan9lisis de los cuatro estudios revisados 5a aortado datos 4u%interesantes alica$les al aciente 5iertenso 618. En este tra$a@o se esti4a el riesgode eventos coronarios de los acientes segIn la ta$la de '5eUeld 4odi2cada 61)8.Posterior4ente evalIan la reduccin a$soluta de 7AM % el nI4ero de acientes "uenecesitan trata4iento en ) aJos ara revenir un 7AM en acientes con un riesgo anualde eventos coronarios de :): 1 % 1:). As( 4is4o co4aran ese riesgo con el desangrados ara cada nivel de riesgo coronario. 'e conclu%e "ue la utili>acin de laasirina en acientes con un riesgo de en3er4edad coronaria 4enor de :) al aJo noest9 @usti2cada al no co4ensar el $ene2cio los riesgos de su utili>acin. En acientes

con un riesgo del 1 anual el $ene2cio de la asirina es e"ueJo ero laad4inistracin de asirina es segura. 'in e4$argo en acientes con un riesgo 4a%orde 1:) el $ene2cio de la asirina e?cede el riesgo incluso considerando e"ueJossangrados. Por ello reco4iendan tratar con asirina a a"uellos acientes con un riesgode eventos coronarios de 1:) o 49s anual % "ue no tengan contraindicacin ara la4is4a. Por e@e4lo: alicando las ta$las estar(a @usti2cado el trata4iento con asirinaen un aciente 5iertenso de )- aJos 3u4ador % dia$=tico cuando el cociente entrecolesterol total % #DL sea 4a%or 6ues el riesgo de eventos coronarios es 4a%or de1) en 1 aJos o 1:) anual8. Pero si el 4is4o aciente no 3uera dia$=tico o 3u4adoreserar(a4os a un cociente de colesterol de ): o 4a%or ara reco4endar revencinri4aria con asirina.

Otros resultados interesantes alica$les al 5iertenso % 49s recientes "ue los

estudios cl9sicos de asirina "ue 4erecen ser co4entados son los derivados delestudio PPP 6Pri4ar% Prevention Pro@ect8 6108. 'e trata de un estudio rando4i>ado:controlado % a$ierto ara evaluar el e3ecto de 1 4g de asirina % 4g devita4ina E diarios en la revencin de eventos cardiovasculares en acientes con unoo 49s de los siguientes 3actores de riesgo cardiovasculares; #TA: 5iercolesterole4ia:dia$etes: o$esidad: antecedentes 3a4iliares de 7AM re4aturo o individuos ancianos.Para ello inclu%eron a .) acientes 6-.) 4u@eres8: con una edad 4edia de 0:aJos. 'e 5i>o un segui4iento de :0 aJos % se de4ostr "ue la asirina redu@o laincidencia de todos los eventos % de 3or4a signi2cativa de la 4ortalidad cardiovascular% los eventos cardiovasculares totales. Los sangrados 3ueron 49s 3recuentes en elgruo de asirina "ue en el de lace$o. De este estudio se deduce "ue en 5o4$res %4u@eres con riesgo de eventos cardiovasculares de$ido a la resencia de al 4enos un3actor de riesgo 4a%or 6co4o 5iertensin8 la adicin de dosis $a@a de asirina altrata4iento esec(2co del 3actor de riesgo constitu%e un e3ecto reventivo adicionalcon una seguridad aceta$le.

En esta 4is4a l(nea 5an sido u$licados dos 4etaan9lisis 4u% recientes "ue vienen acon2r4ar la i4ortancia de la evaluacin del riesgo cardiovascular en cual"uieren3er4o: % ta4$i=n en el 5iertenso antes de indicar revencin ri4aria con asirina.El ri4ero de ellos revis desde 100 a Ma%o del -1 todos los estudiosrando4i>ados de al 4enos un aJo de duracin con asirina en acientes sin 3actoresde riesgo cardiovascular: as( co4o a"uellos so$re incidencia de ictus 5e4orr9gicos %sangrados gastrointestinales secundarios al uso de asirina. o$servan "ue la asirina

)















reduce el riesgo del o$@etivo co4$inado de 7AM no 3atal o 3atal ero au4enta el riesgode ictus 5e4orr9gico % de 5e4orragia gastrointestinal 4a%or. La 4ortalidad glo$al nose ve a3ectada or la utili>acin de asirina. 'egIn este 4etaan9lisis ara 1.acientes con un riesgo del ) de adecer en3er4edad coronaria a los ) aJos laasirina uede revenir de 0 a - in3artos de 4iocardio ero uede causar 5asta -ictus 5e4orr9gicos % -/ sangrados digestivos 4a%ores. En a"uellos con riesgo in3eriora 1 en ) aJos la utili>acin de asirina revendr(a slo de 1/ in3artos causando las4is4as co4licaciones "ue ara el gruo de 4a%or riesgo. Por tanto se con2r4a "ueel $ene2cio de la asirina se incre4ento cuando se incre4ento el riesgo cardiovasculardel aciente: siendo =ste un 3actor 3unda4ental a la 5ora de rescri$ir trata4iento conasirina en revencin ri4aria 618. El otro 4etaan9lisis se ocua de deter4inar lose3ectos de la teraia antila"uetaria entre acientes con alto riesgo de eventosoclusivos vasculares. Para ello se anali>an - estudios rando4i>ados de 39r4acosantila"uetarios co4arados con lace$o o con otro antila"uetario en acientes conriesgo alto cardiovascular 6con en3er4edad aguda o revia vascular: u otrascondiciones redisonentes8. 'u an9lisis revela "ue la asirina 6u otros antiagregantesorales co4o cloidogrel % ticioidina8 tiene un e3ecto rotector en la 4a%or(a deacientes con alto riesgo de en3er4edad oclusiva vascular: inclu%endo a"uellos con7AM: ictus is"u=4ico: angor esta$le o inesta$le: 7AM revio: en3er4edad vascularcere$ral revia o 2$rilacin auricular. La reduccin roorcional de eventos vascularesgraves 67AM no 3atal: ictus no 3atal o 4uerte or en3er4edad vascular8 en acientes dealto riesgo es del -). Pro$a$le4ente una de las conclusiones 49s i4ortantes deeste 4etaan9lisis es "ue dic5a reduccin de eventos es indeendiente de la causa deese riesgo cardiovascular alto: $ien sea de$ido a la edad: se?o: resin arterial o5istoria de dia$etes 618.

#asta a"u( arecer(a "ue todo en3er4o 5iertenso con alto riesgo cardiovascular odr(a$ene2ciarse del trata4iento con asirina ara revencin ri4aria de eventoscardiovasculares: sin e4$argo una lectura cuidadosa de los estudios % algIn estudio4u% reciente 618 4ati>an este asecto. E?iste una tendencia %a auntada en elestudio #OT 68 a "ue con una PA controlada en el 4o4ento del estudio el e3ecto de laasirina era 49s $ene2cioso "ue con ci3ras tensionales altas. En el YP5%sicians\ #ealt5'tud%Y el riesgo relativo de evento cardiovascular en tratados con asirina au4enta$aa 4edida "ue au4enta$a la resin arterial: ese a "ue dic5a tendencia no alcan>signi2cacin estad(stica 608. Hn reciente estudio or su$gruos derivado del estudio TPT reali>ado or Meade et al one de 4ani2esto un $ene2cio 4a%or de la asirina enacientes con PAs 1 44 #g 6con un riesgo relativo de eventos cardiovasculares de:))8 3rente a a"uellos acientes con PAs N1) 44 #g 6riesgo de :8 6 -8. Por tanto:ro$a$le4ente es re"uisito "ue el en3er4o 5iertenso est= $ien controlado ara lograrun e3ecto $ene2cioso de la asirina en revencin ri4aria.

!u= ocurre con las 4uneres 5iertensas

La 4a%or(a de los estudios de revencin ri4aria con asirina no 5an incluido a4u@eres. La 4e@or evidencia disoni$le en el se?o 3e4enino roviene del estudio de las

en3er4eras a4ericanas. jste inclu% a -.0 en3er4eras entre % 0) aJos sinen3er4edad cardiovascular revia. Reci$(an de 1 a 49s de 1) asirinas se4anales.Entre las "ue reci$(an de 1 a 0 asirinas se4anales el riesgo relativo a@ustado a la edadde su3rir un ri4er 7AM 3ue de :0. El $ene2cio del 39r4aco 3ue 4a%or en las acientesN) aJos % en las 5iertensas. Bo se o$servaron $ene2cios en a"uellas "ue reci$(an49s de 0 asirinas se4anales 6-18. Por otra arte en el estudio PPP 49s de la 4itad dela o$lacin reclutada era de se?o 3e4enino % el e3ecto de la asirina 3ue si4ilar ena4$os se?os 6108. Est9 en 4arc5a el Y[o4en\s #ealt5 'tud%Y "ue con 4uc5aro$a$ilidad aortar9 datos 4u% interesantes so$re revencin ri4aria en 4u@eres6--8.

)





















FI.URA +. Reco4endaciones de la 'ociedad +rit9nica de #iertensin 68

))





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