Mecanismos epigenéticos de regulación de la expresión génica.pptx
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Marcadores genéticos y epigenéticos en la predicción de epigenéticos en la predicción de
respuesta de las terapias biológicas
Rafael Caliz Caliz
4/9/2014
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Conflicto interés
•No específíco con este tema
•Roche, Pheizer, Abbvie, MSD, GSK
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PROGRESIÓN DE LA ARAR
tempranaInflamaciónDiscapacidadRadiografías
©
AC
TardíaIntermedia
Gra
ved
ad
(un
ida
de
s arb
itraria
s)
0
Duración de la enfermedad (años)
5 10 15 20 25 30
Gráfica: Adaptada de Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28:881-886.
Foto: Copyright © American College of Rheumatology.
AC
R
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VENTAJAS DEL TRATAMIENTO PRECOZ
LA INSTAURACIÓN DE TRATAMIENTO PRECOZ MODIFICA LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD
Lard L et al. Am J Med
2001; 111: 446 - 51
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Tratamiento convencional de la AR
1º Linea MTX 2º Linea antii-TNF Otras dianas
TIEMPO
Plant D, Nature 2014
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Tratamiento de la AR personalizado
Plant D, Nature 2014
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CONCLUSION: Todos los factores juntos solo cuentan
un 17 % en la respuesta de los anti-antiTNF
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Predictores de respuesta
• Multifactorial: genéticos + medioambientales
•Factores genéticos en la AR: influyen 20 %:
- Susceptibilidad de la enfermedad
- Evolución de la enfermedad
- Respuesta al tratamiento
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Biomarcadores genéticos
EPIGENÉTICA GENÉTICA TRANSCRIPTOMICA PROTEOMICA
MetilaciÓn Polimorfismos Niveles de RNA ProteÍnas
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Polimorfismos genéticos
•Genotipo: estudio de carga genética
individual
•Estudios de gen: Polimorfismos genéticos
secuencia de gen que se repiten mas 1%secuencia de gen que se repiten mas 1%
•Asociarlo con susceptibilidad a la
enfermedad o respuesta
•Son los más estudiados
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Polimorfismo SNPs
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Polimorfismos relacionados con la respuesta al metotrexato
Estudios de polimorfismos relacionados con el gen MTHFR que es quien codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa : C677T and A1298C
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-Genotipados 309 pacientes con AR con buena
respuesta a metotrexato + 17 estudios publicados
-No encontraron asociación significativa con:
Meta-análisis de los polimorfismos MTHFR
:C677TC y A1298 C en relación con respuesta y
toxicidad del MTX
-No encontraron asociación significativa con:
-Eficacia (OR: 1,05, CI: 0,83-1,32)
-Toxicidad (OR: 0,81, CI: 0,53, 1,24)
Owen SA(1), Lunt M, Bowes J, Hider SL, Bruce IN, Thomson W, Barton A.Pharmacogenomics J. 2013 Apr;13(2):137-47. doi: 10.1038/tpj.2011.42. Epub 2011Sep 20.
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The C677T polymorphism (rs1801133) was associated with increased MTX The C677T polymorphism (rs1801133) was associated with increased MTX toxicity [odds ratio (OR) 1.42, 95% confidence interval (CI) 1.01–1.98, p = 0.0428], and the strongest association was shown in the recessive model (OR 1.95, 95% CI 1.08–3.53, p = 0.0246)
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GEN TNF
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Polimorfismos TNF
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Estudio de asociación del genoma completo
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Polimorfismos genéticos respuesta tratamiento AR
•Múltiples (miles) estudios en los que
encuentran una asociación débil, incluso con
herramientas tan poderosas con GWAS
•No se consigue el 50-60% que ocurre a la
respuestas de anticoagulantes orales con 2
genes: VKORC1 y CYP2CPgenes: VKORC1 y CYP2CP
•Falta de replicación
•Es una “foto” genética sin saber si realmente si
hay una expresión génica y una verdadero
fenotipo
•Actualmente no nos sirve para tomar una
decisión terapéutica
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Estudios de asociación de polimorfismos genéticos a la respuesta a fármacos en AR
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Expresión génica (funcionamiento
del gen)1. Factores de transcripción: niveles de
RNA mensajero
2. Determinaciones de las proteinas2. Determinaciones de las proteinas
3. Epigenética *
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Epigenética
- Son modificaciones de la cromatina
heredables que actúan sobre el DNA que no son
causados por cambios en la secuencias de los
nucleótidos.nucleótidos.
- Aunque repercute sobre el DNA y por lo tanto
heredable, la diferencia con los polimorfismos es
que son dinámicos, se modifican por factores
medioambientales, exposición a fármacos y
también se van modificando a lo largo de la
vida.
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Mecanismos epigenéticos
•Histona (metilación, acetilación,
deaminación,isomerizacion de prolinas y
ubiquitinazión) Efecto depresor o activador
•DNA: Metilación, localizado en citosina, tiene un
efecto inhibidor
•RNA no codificante
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Mecanismos epigenéticos
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Metilación DNA
•Es el principal mecanismo epigenético
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Mecanísmos epigenéticos
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Epigenética y respuesta a terapias biológicas
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Resumen
•Respuesta a las terapias biológicas es
multifactorial
Factores ambientales
++
Biomarcadores serológicos
+
Biomarcadores genicos (“OMICAS”)
- genómica, epigenetica,
transcriptómica, proteómica metabolomica
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•GRACIAS POR VUESTRA ATENCION