Marta Fernández Gil Clara Alamillo Salas Enrique Villarroel Pino

TEMA 22. PRINCIPIOS BÁSICOS DE FARMACOLOGÍA. FARMACOCINÉTICA Y

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EN SÍNTESIS:

- La ciencia de la Anestesiología requiere de un profundo conocimiento de qué hacen los fármacos, cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y qué problemas pueden plantear.

- El fármaco, en su interacción con el organismo, comprende varias disciplinas, entre las que se encuentra la farmacocinética y la farmacodinamia.

- La farmacocinética se podría definir como la relación que existe entre la dosis administrada y la concentración plasmática. Engloba los procesos de absorción, distribución y eliminación del fármaco.

- La farmacodinamia describe la relación entre concentración plasmática del fármaco y efecto farmacológico. Para su estudio, la dividimos en: interacción fármaco-receptor, evaluación del efecto y factores que la modifican.

- Los modelos farmacocinéticos sirven para calcular la dosis necesaria a administrar para alcanzar una concentración máxima y el nivel estable que se alcanzará tras una dosis de mantenimiento.

- Existe gran variabilidad en la respuesta a los fármacos. Los factores que influyen son fisiológicos (edad, patrón genético, embarazo), patológicos (insuficiencia renal, hepática y cardíaca) e iatrogénicos (interacciones entre fármacos).

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ÍNDICE:

- Introducción

- Principios generales

- Farmacocinética

- Farmacodinámica

- Pautas de administración de fármacos

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INTRODUCCIÓN

La anestesiología es una especialidad que aborda al paciente tanto en su esfera

periquirúrgica como en la unidad del dolor. Aunque es una especialidad que carece de finalidad curativa en sí misma, el objetivo primordial es beneficiar al paciente y hacerlo de un modo tan racional y estricto como el que suele seguirse para llegar a un buen diagnóstico. Eso solo se consigue si previamente existe un profundo conocimiento de qué hacen los fármacos, cómo lo hacen en la situación patológica concreta del paciente, y qué problemas pueden plantear. Para ello es preciso programar la acción terapéutica con el mismo esfuerzo que se aplica para desarrollar el proceso diagnóstico.

La práctica de la anestesiología requiere de una gran precisión en la administración de los fármacos, que habitualmente no es necesaria en otras áreas de la medicina. La dosificación adecuada de los fármacos constituye el “arte” de la práctica anestésica, en este sentido no cabe duda que las dosis óptimas producen el efecto deseado y administradas de una manera precisa dan lugar a una rápida recuperación.

El fármaco, en su interacción con el organismo, comprende varias disciplinas, entre las que se encuentra la farmacocinética y farmacodinamia. Para su entendimiento, requieren en numerosas ocasiones de la aplicación de diferentes ecuaciones matemáticas, convirtiéndolas en temas demasiado áridos para los clínicos.

No obstante, se debe realizar un esfuerzo en su entendimiento, considerando el importante impacto que tiene en la clínica. Un mejor conocimiento de diferentes aspectos farmacológicos nos ayudará a explicar el comportamiento de los fármacos en la práctica diaria.

PRINCIPIOS GENERALES 1. RELACIÓN ENTRE LA DOSIS, LA CONCENTRACIÓN Y EL EFECTO

Para que un fármaco produzca su efecto deseado, debe alcanzar un intervalo preciso

de concentración en la biofase, es decir, el medio en que interactúa con sus receptores. La concentración de un fármaco que se alcanza en su lugar de acción es la

consecuencia de los siguientes procesos1: - Absorción, es decir, la entrada del fármaco en el organismo - Distribución del fármaco para que llegue primero del lugar de absorción a la circulación

sistémica y desde ella a los tejidos. El paso de la sangre a los tejidos depende de la fijación del fármaco a las proteínas del plasma, ya que solo el fármaco libre difunde libremente a los tejidos.

- Eliminación del fármaco, sea por metabolismo, principalmente hepático o por excreción del fármaco inalterado por la orina, bilis, etc. En algunos casos, este metabolismo puede producir metabolitos activos cuya presencia también deberá tenerse en cuenta.

En la práctica clínica resulta difícil medir la concentración de los fármacos en su lugar

de acción y se suele utilizar el curso temporal de las concentraciones plasmáticas para medir los efectos. Por ejemplo, tras la administración de un fármaco por vía oral aumenta la concentración plasmática mientras la absorción predomina sobre la eliminación, alcanza un máximo cuando la entrada iguala a la salida y desciende cuando la absorción disminuye por debajo de la eliminación. En los fármacos en los que el efecto depende directamente de la concentración alcanzada en el lugar de acción y en los que esta concentración en la biofase está en equilibrio con la concentración plasmática, es posible establecer una relación entre el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y el de los efectos mediante unos parámetros que conviene definir (figura 1):

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- Concentración mínima eficaz (CME): aquella por encima de la cual suele observarse el efecto terapéutico.

- Concentración mínima tóxica (CMT): aquella por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. El cociente entre CMT y CME define el índice terapéutico (IT); canto mayor sea este índice, más fácil será conseguir efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.

- Período de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administración hasta el comienzo del efecto farmacológico, es decir, hasta que la concentración plasmática alcanza la CME. Puede haber fármacos en los que el efecto puede aparecer más tarde.

- Intensidad del efecto: para muchos fármacos guarda relación con la concentración máxima que alcance. Si la concentración plasmática supera la CMT, se producirán efectos tóxicos cuya intensidad también dependerá de la concentración máxima alcanzada.

- Duración de la acción: también llamado tiempo eficaz (TE), es el tiempo transcurrido entre el momento en que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta. Hay fármacos, como los que se acumulan en los tejidos y aquellos que tienen acción diferida o irreversible, en los que el efecto se prolongará más allá de sus niveles plasmáticos

Figura 1. Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.

AUC: área bajo la curva

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2. VARIABILIDAD INDIVIDUAL

La administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes produce el

efecto esperado en la mayor parte de ellos, pero en algunos pacientes resulta ineficaz y en otros se observan efectos tóxicos. Esta variabilidad en la respuesta a los fármacos principalmente depende de factores farmacocinéticos que alteran los procesos de absorción, distribución y eliminación y; por tanto, la relación entre la dosis que se administrar y el nivel plasmático que se alcanza. Además, la variabilidad en la respuesta depende de factores farmacodinámicos que alteran la sensibilidad del organismo al fármaco; y, por lo tanto, la relación entre los niveles plasmáticos y los efectos. Los factores más importantes son los siguientes2:

- Factores fisiológicos, como el patrón genético, la edad, los hábitos dietéticos, la ingesta de alcohol o el hábito de fumar. Son particularmente importantes las diferencias entre el niño, el adulto y el anciano, así como la influencia del embarazo.

- Factores patológicos, como la existencia de alteraciones de la función renal, hepática o cardiaca.

- Factores iatrogénicos, es decir, las interacciones entre fármacos administrados simultáneamente que puedan alterar la respuesta.

FARMACOCINÉTICA La farmacocinética (FC) estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades

de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas; así como su relación con la respuesta farmacológica y construye modelos adecuados para interpretar estos datos. Se podría definir como la relación que existe entre la dosis administrada y la concentración plasmática (CP). Su conocimiento proporciona importante información para valorar o predecir la acción terapéutica o tóxica de un fármaco. La FC engloba los procesos de absorción, distribución y eliminación del fármaco. En definitiva, “lo que el organismo hace con el fármaco”3.

MECANISMOS DE TRANSPORTE

Todos los procesos farmacocinéticas de absorción, distribución y eliminación requieren

el paso de moléculas del fármaco a través de membranas biológicas formadas por una doble capa de lípidos en la que se intercalan proteínas. Aunque las proteínas son las responsables de la mayor parte de funciones de membrana, incluyendo transporte de fármacos, los lípidos condicionan en mayor grado el paso de fármacos.

Las moléculas de pequeño tamaño atraviesan las membranas por difusión pasiva, difusión facilitada o por transporte activo. Las de gran tamaño lo hacen por procesos de pinocitosis y exocitosis4.

1. ABSORCIÓN

El proceso de absorción comprende procesos de liberación del fármaco de su forma

farmacéutica, su disolución, la entrada de los fármacos en el organismo desde su lugar de administración, los mecanismo de transporte y la eliminación presistémica; así como las características de cada vía de administración, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la circulación sistémica y los factores que pueden alterarla.

En anestesiología, la vía de administración intravenosa es principalmente la de elección. Su ventaja es la rapidez de acción y la precisión de las concentraciones plasmáticas que se alcanzan, al no depender de los procesos de absorción ni de los factores que pueden

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alterarlos. La cantidad absorbida se considera que es igual a la administrada (biodisponibilidad es del 100%) cuando el fármaco se administra vía intravascular, y suele expresarse mediante el área bajo la curva (AUC) de concentraciones plasmáticas3.

La cinética de absorción puede ser de orden 1 y de orden 0. En la absorción de orden 1, la velocidad de absorción disminuye con la cantidad de fármaco que queda por absorberse y, por tanto, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo disminuye en el tiempo de forma exponencial. En la absorción de orden 0, el número de moléculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorción. Es característica de formas de administración, como la perfusión intravenosa continua, la administración de gases anestésicos, los preparados de absorción mantenida dérmicos, etc.

2. DISTRIBUCIÓN

La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar

y a los órganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.

2.1.Transporte en la sangre y unión a proteínas Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en plasma, fijadas a las proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas. La unión a proteínas plasmáticas es muy variable, haciendo que el porcentaje de fármaco libre que pasa a los tejidos fluctúe desde el 100% del atenolol al 0,1% del flubiprofeno. La fijación a la albúmina es la más importante. La fijación a proteínas es reversible y sigue la ley de acción de masas. La cantidad de fármaco unido a proteínas (FP) depende de la concentración de fármaco libre (F), de la constante de asociación, del número de sitios de fijación libres por mol de proteína y de la concentración molar de proteína5: F + sitios libres ↔ FP Habitualmente el porcentaje de la concentración total de fármaco que se encuentra unido a proteínas permanece constante dentro de un intervalo amplio de concentraciones. 2.2. Distribución en los tejidos El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Este paso depende de las características del fármaco (tamaño de la molécula, liposolubilidad y grado de ionización), de su unión a las proteínas plasmáticas, del flujo sanguíneo del órgano, de la luz capilar, del grado de turgencia y de las características del endotelio capilar. Un fármaco muy liposoluble accederá más fácilmente a los órganos muy irrigados, como el cerebro, el corazón, el hígado o los riñones, más despacio al músculo y con mayor lentitud a la grasa y otros tejidos poco irrigados, como las válvulas cardíacas. Un fármaco menos liposoluble llegará bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares, como es el caso de los sinusoides hepáticos, pero tendrá dificultad para acceder a los tejidos que carecen de ellas, como el sistema nervioso central (SNC). La inflamación produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, lo que puede aumentar la concentración alcanzada en algunos tejidos. Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración. La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos, incluso aunque estén poco irrigados, como sucede con la acumulación de los fármacos liposolubles en la grasa. La fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción; por ejemplo, la acción anestésica del tiopental termina cuando el fármaco abandona el SNC para pasar al músculo la grasa6.

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2. 3. Cinética de distribución 2.3.1. Compartimentos farmacocinéticos El organismo humano está formado por múltiples compartimentos reales y ficticios. Por una parte, existen compartimentos acuosos, como el agua plasmática, el agua intersticial y el agua intracelular. Por otra parte, hay medios no acuosos que pueden actuar como depósitos, como las proteínas plasmáticas y titulares, los ácidos nucleicos y los lípidos intracelulares7.

La distribución de un fármaco se considera monocompartimental cuando se distribuye rápida y uniformemente por todo el organismo, es decir, cuando el organismo se comporta como un único compartimento central. En el modelo bicompartimental, los fármacos administrados por vía intravenosa difunden con rapidez al compartiendo central y con más lentitud al compartimento periférico. Los fármacos con distribución tricompartimental se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud8. Si bien la mayor parte de los fármacos se ajustan a un modelo bicompartimental, en anestesia el compartimento cinético se ajusta mejor a un tricompartimental que puede ser representado conformado por tres recipientes (figura 2) que se refieren a una manera artificial de dividir a la economía humana. No obstante, es un modelo que necesita de múltiples extracciones y de disponer de técnicas muy precisas para poder determinar las CP en la última fase de eliminación. Así pues, desde el punto de vista cinético, suelen considerarse tres compartimentos atendiendo a la velocidad con que el fármaco los ocupa y abandona:

- El compartimento central (V1) integrado por el plasma y los tejidos mejor irrigados (corazón, cerebro, riñones, pulmones e hígado), recibe el 75% del gasto cardíaco, representa exclusivamente el 10% de toda la masa corporal y es donde inicialmente se distribuye el fármaco para hacerlo posteriormente a los otros compartimentos. Es precisamente en el compartimento central donde tiene lugar exclusivamente el aclaramiento del fármaco, que puede dividirse en dos tipos: metabólico (dependiente de los diferentes organismos y reacciones de metabolización así como de la eliminación) e intercompartimental (por el paso del fármaco desde el compartimento central a los otros compartimentos).

- El compartimento periférico rápido (V2) es el compartiendo donde el fármaco difunde con rapidez desde el central. Está constituido por tejidos peor irrigados como la masa muscular.

- El compartimento periférico lento (V3), constituido por los tejidos pobremente prefundidos (piel y grasa), es el compartimento donde el fármaco difunde con lentitud mayor desde el central. Este volumen tiene gran importancia ya que puede “captar” a los fármacos muy liposolubles como el sufentanil incluso después de suspender su infusión, pudiendo actuar como “reservorio” y siendo el responsable de los episodios de “despertar” prolongado.

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Figura 2. Representación de un modelo de distribución tricompartimental Origen: Aguilera L. Conceptos básicos de farmacocinética farmacodinámia en TIVA [Internet]. Grupo de Anestesia Total Intravenosa; 2008. 2008 Jun 1 [citado 2009 Nov 3]; Disponible en: http://www.tivabcn. org/ponencias.html.

El “volumen de distribución en equilibrio estacionario” es el volumen que relaciona la

concentración plasmática de fármaco en equilibrio estacionario (es decir, durante una infusión muy prolongada) con la cantidad total de fármaco en el organismo y corresponde al volumen central más los volúmenes periféricos.

La evolución temporal de las CP, se describe mediante una ecuación triexponencial, que consta de tres fases9 (figura 3): 1ª.- Después de la administración en el compartimento central (V1) comienza la fase de distribución rápida (α) hacia los tejidos peor irrigados (V2) 2ª.- Fase de distribución lenta (β) se caracteriza por el paso del fármaco desde el V1 hacia el territorio englobado en V3 y también por el retorno del V2 hacia V1. 3ª.- Fase de eliminación o terminal (γ) en la cual se produce el retorno desde V3 y V2 hacia V1, y es precisamente en esta fase cuando pueden aparecer fenómenos de efectos prolongados (recurarización, remorfinización) y se desarrolla la mayor parte del verdadero aclaramiento metabólico y/o eliminación.

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Figura 3. Evolución temporal de las concentraciones plasmáticas en un modelo de distribución

tricompartimental. Origen: Shafer S., Schwinn D,. Principios básicos de farmacología relacionada con la anesthesia. En: Miller RD. Miller Anestesia. 6th ed. Vol 1.Madrid:Elsevier;2005.p.82

2.3.2. Volumen aparente de distribución Si el organismo estuviera organizado como un compartiendo único en cuya agua se distribuye el fármaco uniformemente, se podría calcular dicho volumen dividiendo la cantidad administrada entre la concentración plasmática alcanzada, que sería la misma que en el resto del organismo. Pero en realidad, el fármaco que hay en el organismo no solo está disuelto en el agua corporal sino que puede estar unido a las proteínas del plasma y a los tejidos. Por lo tanto, el volumen de distribución (Vd) no es un volumen real sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo en un determinado momento con la concentración plasmática. Es por tanto una expresión numérica, que se expresa en unidades de volumen10 (litros). Vd = Dosis o cantidad de fármaco / concentración plasmática

Dicho de otra forma, el volumen aparente de distribución de un fármaco es el volumen en que tendría que haberse disuelto la dosis administrada de un fármaco para alcanzar la concentración plasmática observada. Este volumen aparente dependerá del volumen real en que se distribuye el fármaco, de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos.

El volumen real en que se distribuyen los fármacos depende de: - Las características fisicoquímicas del fármaco que condicionan su paso a

través de las membranas y, por tanto, que queden condicionados al plasma (unos 3 l en el adulto), que lleguen también al espacio intersticial (unos 12 l), o que accedan además al agua intracelular (unos 40 l). Los bloqueantes neuromusculares son muy poco liposolubles y por tanto tienen poco volumen

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de distribución, en cambio el sufentanilo es muy liposoluble y está dotado de un amplio volumen de distribución.

- Peso del individuo: de aquí la conveniencia de expresar la dosis en dosis/kg en lugar de en dosis total.

- Proporción de agua por kilogramo de peso, que en el recién nacido es del 85% y en el adulto es del 65%, lo que determina que en algunos casos sea mejor expresar la dosis por unidad de superficie corporal que por unidad de peso.

Por otra parte, la unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real. Por ejemplo; un fármaco con un volumen de distribución real de unos 40 l (0,6 l/kg) que se una fuertemente a las proteínas plasmáticas dará la impresión de distribuirse en tan sólo 7 l (0,1 l/kg).

Por el contrario, la unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real. Por ejemplo, el gran volumen de distribución de la digoxina de unos 400l (6 l/kg) se debe a su fuerte fijación a los tejidos.

El volumen aparente de distribución se utiliza para calcular la dosis inicial o dosis en bolus que debe administrase para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos.

Dosis en bolus = concentración plasmática * Vd

2.3.3 Factores que alteran la distribución

Los factores que alteran el volumen de distribución influyen sobre la concentración máxima que se alcanza tras una dosis única o una dosis inicial, por lo que deberá aumentarse ésta cuando haya factores que aumenten el volumen de distribución y reducirla cuando lo disminuyan. Por el contrario, los cambios en el volumen de distribución no afectan el nivel estable que se alcanza tras dosis múltiples ni, por tanto, las dosis de mantenimiento. Los factores que alteran el volumen de distribución pueden ser fisiológicos, patológicos e iatrogénicos11,12:

a) Factores que alteran el volumen real. Las variaciones de peso influyen en el volumen de distribución total, pero no alteran el volumen/kg. Los edemas y derrames pleurales y ascíticos aumentan el Vd de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles. Por el contrario, la obesidad reduce el volumen de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles. La insuficiencia cardíaca reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por tanto, el Vd de los fármacos. La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos débiles (lo que aumenta su Vd). En los niños se produce un incremento del Vd por aumento del agua corporal total, lo cual se refleja en la clínica por una necesidad mayor de dosis. Contrariamente, en los ancianos por su contenido menor en masa muscular y tejido graso, además de un “agotamiento” fisiológico de los procesos de biotransformación, dan lugar a necesidad de dosis menores.

b) Factores que alteran la unión a proteínas plasmáticas. Diversos factores fisiológicos (recién nacido, anciano), patológicos (hipoalbuminemia, hiperbilirrubinemia) y numerosas interacciones alteran la unión de los fármacos a las proteínas del plasma. Por ejemplo, en la uremia suele estar reducida la albúmina y además, disminuye la capacidad de éste para fijar a los fármacos. Las consecuencias de una disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sobre el volumen de distribución dependerá de su fijación a los tejidos.

c) Factores que alteran la unión a los tejidos. Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación tisular aumenta el volumen de distribución, pero cuando disminuyen simultáneamente la fijación a las proteínas del plasma y a los tejidos, puede no haber cambio en el volumen de distribución.

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3. ELIMINACIÓN

La concentración activa del fármaco en el organismo disminuye como consecuencia

de dos mecanismos: la metabolización y la excreción. Los fármacos liposolubles, aunque se filtren por el riñón, se reabsorben y deben metabolizarse (principalmente en el hígado) a metabolitos más polares. Estos metabolitos, junto con los fármacos hidrosolubles, se excretan principalmente por el riñón y la bilis. La mayoría de los fármacos se eliminan, en mayor o menor proporción, por ambos mecanismos.

La eliminación de un fármaco condiciona el tiempo que tarda en alcanzarse y en desaparecer su efecto cuando se administran dosis múltiples. Las diferencias en la eliminación son la causa principal de la variabilidad individual en la respuesta a un fármaco y condicionan la necesidad de ajustar la dosis de mantenimiento cuando haya factores que la alteren.

3.1. Metabolismo de los fármacos.

Cuando los fármacos penetran en el organismo, la mayoría de ellos son transformados parcial o totalmente en otras sustancias. Las enzimas encargadas de realizar estas transformaciones se encuentran fundamentalmente en el hígado, aunque también se hallan en menor proporción en otros órganos.

Las reacciones involucradas en el proceso de metabolización son múltiples y diversas, y en general puede considerarse que tienen lugar en dos fases. Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis. Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determina algunos resultados:

a) inactivación; b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se

llama profármaco; c) conversión de un producto activo en otro también activo con actividad terapéutica; d) conversión de un producto activo en otro activo con actividad que resulta tóxica. La oxidación y la reducción tienen lugar en el sistema de enzimas del citocromo P450.

Estas enzimas pueden activarse por exposición a ciertos medicamentos, y aumentan la capacidad metabólica intrínseca del hígado y ciertos fármacos o hepatopatías pueden inhibirlas. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugación, en las cuales el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula; con lo cual, casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción, pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco6.

Los procesos de metabolización, junto con los de excreción, tienden a reducir la

concentración del fármaco en plasma y en la biofase de manera que sus respectivas constantes contribuyen a definir la constante de eliminación (Ke). Esta constante influye de manera decisiva en el nivel plasmático alcanzable en estado de equilibrio, pero dado que la biotransformación está sometida a una gran variación individual, es ella la que más contribuye a que dosis iguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos diferentes.

De los cuatro procesos cinéticos, la biotransformación el la que más sometida se

encuentra a la acción modificadora de factores muy diversos: a) Edad. En las primeras semanas de vida continúa la capacidad biotransformante pero

el aumento no es homogéneo para todos los sistemas. A la inmadurez metabólica se suma la inmadurez renal, por lo que el riesgo de intoxicación es evidente. En el anciano hay también una menor capacidad biotransformante en el hígado a la que se suma igualmente la reducción de la función renal.

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b) Sexo y factores genéticos. Se advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias en los niveles plasmáticos y semividas de fármacos entre varones y mujeres principalmente debidas a peculiaridades de los diversos procesos farmacocinéticas. Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas. Al igual que sucede con otras proteínas, el conjunto de enzimas biotransformadoras depende de la dotación genética del individuo. Es el ejemplo de acetiladores rápidos versus lentos o la Porfiria.

c) Alteraciones patológicas. Los procesos de metabolización son profundamente alterados en situaciones en que el hígado se ve intensamente afectado, si bien el grado de alteración varía según el tipo de reacción metabólica.

d) Dieta. El hábito alimenticio influye sobre la capacidad biotransformante de una particular dotación enzimática de un individuo.

e) Estimulación del metabolismo: Inducción enzimática. Las sustancias inductoras alteran la expresión de enzimas individuales, aumentando de manera selectiva la capacidad de metabolizar fármacos. Cuando el metabolito de un fármaco es inactivo, la inducción enzimática produce disminución en la intensidad y/o duración del efecto farmacológico. Si la inducción es sobre su propia enzima biotransformante, aparece tolerancia farmacocinética (p. ej. los barbitúricos).

f) Inhibición enzimática. Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos. La consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco, provocando un aumento de la actividad farmacológica

3.2. Excreción de los fármacos. Cinética de eliminación Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y epitelios descamados. La excreción renal es la vía más importante de excreción de los fármacos, resultante de la filtración glomerular y secreción tubular principalmente.

La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan del organismo. Se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas: el aclaramiento (Cl) y la constante de eliminación (Ke). 3.2.1. Constante de eliminación (Ke) La Ke indica la probabilidad de que una molécula de un fármaco se elimine del organismo de una forma global; es decir, incluyendo los distintos mecanismos, como metabolismo, excreción renal o excreción biliar. Por ejemplo, una Ke de 0,02. h -1 indica que aproximadamente el 2% de las moléculas de un fármaco se eliminan en 1 hora, mientras que si la Ke es de 0,2 h-1 indica que se elimina aproximadamente el 20%. La semivida de eliminación (tt1/2e) es el tiempo que tarda la concentración plasmática de un fármaco en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminación13: tt1/2e = 0,693/Ke Así pues, cuanto más rápida sea la eliminación del fármaco, mayor será la constante de eliminación y más pequeña será su semivida de eliminación. 3.2.2 Tipos de cinética de eliminación La cinética de eliminación puede ser de orden 1 y de orden 014.

a) Cinética de orden 1. La velocidad de eliminación (o disminución de la concentración plasmática por unidad de tiempo) es mayor cuando las concentraciones plasmáticas son altas que cuando son bajas. Dado que las moléculas del fármaco que se encuentran en el organismo están en solución (y por

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tanto, disponibles para eliminación), la mayor parte de los mecanismos de eliminación (como la difusión pasiva, la filtración y el metabolismo, y la secreción activa cuando no está saturada) son de orden 1. En esta cinética, el descenso de las concentraciones plasmáticas es exponencial en una representación numérica y rectilínea en una representación semilogarítmica, siendo la constante de eliminación la pendiente de dicha recta.

b) Cinética de eliminación de orden 0. El número de moléculas que se elimina por unidad de tiempo permanece constante. Esta cinética se observa cuando el mecanismo de eliminación, sea por metabolismo o por excreción renal, es saturable y las concentraciones plasmáticas alcanzan valores que saturan estos mecanismos. En la cinética de orden 0, el descenso de los niveles plasmáticos es lineal en una representación numérica y se mantendrá hasta que la concentración plasmática del fármaco descienda por debajo de la de saturación, en cuyo momento pasará a ser de orden 1. 3.2.3. Aclaramiento El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano

para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) en la unidad de tiempo. Habitualmente, no es posible calcular el aclaramiento de cada uno de los órganos que contribuyen a eliminar el fármaco del organismo, por lo que es más práctico estimar el aclaramiento corportal total (Cl) a partir de la dosis absorbida y el área bajo la curva (AUC)15.

Cl = Dosis absorbida / AUC El aclaramiento es una constante no compartimental, es decir, independiente del

compartimento mono, bi o tricompartimental del fármaco. a) Aclaramiento hepático( Clh). Depende del flujo sanguíneo hepático (Qh), de la

fracción libre del fármaco en sangre (Fls) y de la capacidad metabólica del hepatocito o aclaramiento intrínseco (Cli).

Cl h = (Qh*F*Cl) / [Q+(F*Cl) ] En función de su fracción de extracción hepática y de su unión a proteínas

plasmáticas, los fármacos pueden clasificarse en tres grupos: 1) Fármacos dependientes del flujo sanguíneo hepático. Tienen una alta

fracción de extracción hepática, mayor de 0,8 (p. ej., el propofol), por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho mayor que el flujo sanguíneo hepático. Por lo tanto, su aclaramiento hepático depende críticamente del flujo sanguíneo hepático y es relativamente independiente de los cambios en la capacidad metabólica.

2) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica. Numerosos fármacos (p. ej., alfentanilo), tienen una baja fracción de extracción (menor de 0,2), por lo que el aclaramiento intrínseco es mucho menor que el flujo sanguíneo hepático. Su aclaramiento hepático depende de la capacidad metabólica del hepatocito, pero es relativamente independiente de los cambios en el flujo sanguíneo hepático y en la unión a proteínas plasmáticas.

3) Fármacos dependientes de la capacidad metabólica y de la unión a proteínas plasmática. Tienen una baja fracción de extracción y una alta unión a proteínas. Por tanto, su aclaramiento hepático depende de los cambios en la capacidad metabólica y de la mayor o menor unión a las proteínas plasmáticas.

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b) Aclaramiento renal (Clr). Se calcula a partir de la orina recogida durante un

período mayor de 5 semividas de eliminación del fármaco, dividiendo la cantidad de fármaco eliminada por la orina (concentración de fármaco en la orina por el volumen de orina) por la concentración plasmática media durante ese período (Cp) y por el tiempo durante el cual se ha recogido la orina (t):

ClR= (Cu * Vu) / (Cp * t)

La cantidad de fármaco eliminada por orina es la suma de la cantidad filtrada más la cantidad segregada, menos la cantidad reabsorbida. La cantidad filtrada depende de la unión a proteínas, pero la secreción tubular activa no. Por ello, al igual que en el aclaramiento hepático, los fármacos con una alta fracción de extracción renal son relativamente insensibles a los cambios en la unión a las proteínas plasmáticas, mientras que los que se eliminan solamente por filtración dependen de la mayor o menor unión a las proteínas del plasma. 3.2.4. Relación entre constante de eliminación, aclaramiento y volumen de distribución La velocidad de eliminación de un fármaco depende de la capacidad excretora de los

órganos de excreción y de la concentración en el plasma que accede a estos órganos. A su vez, para una misma cantidad de fármaco en el organismo, la concentración plasmática depende del volumen aparente de distribución. Por ello, la constante de eliminación puede considerarse la resultante secundaria de dos procesos primarios: la capacidad de eliminación del organismo, expresada por el aclaramiento, y la distribución del fármaco, expresada por su volumen aparente de distribución16:

Ke = Cl / Vd y también: t1/2e = 0,693 * Vd/Cl Por lo tanto, la semivida de eliminación (t1/2e ) de un fármaco disminuye con el

aclaramiento y aumenta con el volumen de distribución. Las modificaciones fisiopatológicas tanto del aclaramiento como del volumen de distribución, afectarán también a la t1/2e . Así, para el alfentanil la t1/2e es de 1,5 h y para el fentanil es de 4 h lo cual se explica por el volumen de distribución pequeño del primero. Para el midazolam en pacientes obesos en comparación con pacientes no obesos, se aprecia un importante incremento en la t1/2e debido a que esta benzodiacepina es muy liposoluble, distribuyéndose más en obesos que presentan en general un incremento en el volumen de distribución.

Sin embargo, no debe confundirse esta relación matemática con una relación de causalidad ya que el aclaramiento no depende de la constante de eliminación y del volumen de distribución, sino que es la constante de eliminación, la que depende del aclaramiento y del volumen de distribución.

La t1/2e es una constante que nos permite calcular: a) el tiempo que debe transcurrir para conseguir la eliminación total del fármaco una

vez suspendida la administración (tabla 1); b) el tiempo necesario en alcanzar la situación de estado estacionario (4-5 múltiplos

de su valor).

16

Nº de t1/2 % fármaco

eliminado

Fracción de

fármaco existente

0 0 1

1 50 ½

2 75 ¼

3 87.5 1/8

4 93.8 1/16

5 96.9 1/32

6 98.4 1/64

Tabla 1. Interpretación de la semivida de eliminación t1/2

Los fenómenos de acumulación (efectos prolongados) se explican porque la dosificación no se ajusta a la t1/2e. La acumulación se produce siempre que la velocidad / intervalo de la administración supera el tiempo de la eliminación.

3.2.5. Factores que alteran la eliminación Diversos factores individuales, ambientales, patológicos e iatrogénicos pueden influir

en la eliminación del fármaco. Los factores que reducen la función renal y hepática, sea por inmadurez, involución, enfermedad o interacciones, reducen el aclaramiento de los fármacos y por ello se alcanzan niveles estables más altos que pueden ser tóxicos. Para evitarlo deberán utilizarse dosis de mantenimiento menores y/o intervalos de administración más prolongados.

3.2.6. Nuevos conceptos en la interpretación de la vida media de eliminación

La t1/2e es el parámetro más utilizado en la caracterización de la farmacocinética y tiene una gran importancia cuando los fármacos se administran en bolus. No obstante, este parámetro tiene un valor limitado cuando se utilizan perfusiones de fármacos con distribución multicompartimental. Al existir varios compartimentos, se producen “movimientos” del fármaco entre los mismos, originando una disminución precoz de la CP, pero con un retorno posterior del fármaco al compartimento central, produciendo por lo tanto un aumento en la t1/2e, encontrándose la paradoja que para un mismo fármaco la t1/2e era diferente si se administraba en bolus o en infusión, lo cual es un contrasentido ya que su valor es por definición independiente de la dosis. Se ha demostrado de una manera paradójica, que cuando en anestesiología se administraba un fármaco en infusión, los pacientes se recuperaban antes que la t1/2e calculada: se observaba una discordancia entre su valor y la recuperación del efecto. Este fenómeno puede explicarse por el modelo tricompartimental, ya que al suspender (en el compartimiento central) la administración del fármaco, el depositado en los compartimentos periféricos (V2 V3) retorna al central (V1), dando lugar a una prolongación en la t1/2e, pero con una recuperación más precoz de los efectos clínicos. Para explicar este fenómeno se desarrolló la variable “Vida Media Dependiente del Contexto” (VMDC). A la duración de la perfusión se conoce con el nombre de contexto. El valor de VMDC, que se calcula mediante simulaciones por ordenador y complicados cálculos matemáticos, se define como el tiempo necesario para que la CP de un fármaco que ha sido administrado en perfusión, disminuya hasta el 50% después de suspenderla17. Dependiendo de las características de los fármacos, y según la duración de la infusión, la VMDC puede estar prolongada en grado diferente (fentanil, alfentanil o sufentanil) o permanecer estable (remifentanil) (figura 4).

17

Figura 4. Vida media dependiente del contexto (VMDC) de diferentes opiáceos. Origen: Aguilera L. Conceptos básicos de farmacocinética farmacodinámia en TIVA [Internet]. Grupo de Anestesia Total Intravenosa; 2008. 2008 Jun 1 [citado 2009 Nov 3]; Disponible en: http://www.tivabcn. org/ponencias.html.

La VMDC a diferencia de la t1/2e, considera una serie de circunstancias que esta última no tiene en cuenta: a) Los efectos de la distribución intercompartimental; b) la biotransformación y; c) la duración de la perfusión18.

Para el clínico tiene más interés el conocimiento de cuánto tiempo debe transcurrir para que la CP disminuya y el paciente se recupere de los efectos. Como se observa en la figura 4 el remifentanilo tiene una VMDC que es estable e independiente de la duración de la infusión (dosis administrada). Igualmente, y a pesar que la t1/2e del sufentanilo es mayor (2.5 h) que el del alfentanilo (1.5 h) la recuperación tras la infusión es más precoz ya que su VMDC es más corta. Esto es debido a que el sufentanilo (por su gran liposolubilidad) tiene un mayor Cl intercompartimental. Debido a ello:

a) cuando se suspende la infusión de sufentanilo, se distribuye más a los compartimentos periféricos por su gran Vd;

b) la concentración en la biofase decaiga más rápidamente por desplazamiento hacia el V2 y el V3 y;

c) se produce un retorno del fármaco del V2 y el V3 hacia el V1 produciendo el ya comentado aumento de t1/2e.

El conocimiento de la CP tiene gran importancia ya que el tiempo de recuperación

depende de cuánto debe disminuir para lograr el efecto deseado (recuperación de la consciencia, motilidad muscular). Si una CP se mantiene justo por encima de la necesaria para obtener la respuesta deseada, no cabe duda que la recuperación será mucho más rápida que si los niveles están muy por encima. Por lo tanto, el tiempo que transcurre desde que se suspende la perfusión y decae la CP hasta la necesaria para permitir obtener el efecto deseado es un importante factor en la recuperación.

18

La VMDC no sirve para hacer una predicción del tiempo de recuperación, sí en cambio para predecir la disminución de la CP y relacionarlas con la recuperación del efecto, estos cálculos se realizan mediante simulaciones por ordenador en base a la aplicación de los diferentes modelos.

FARMACODINÁMICA

La farmacodinámica (FD) describe la relación entre concentración plasmática del fármaco y efecto farmacológico. En pocas palabras, intenta explicar lo que hace el fármaco en el organismo. Aunque el estudio de efectos del fármaco clínicamente significativos es multifactorial, dividimos la farmacodinámica en tres áreas generales: transducción de señales biológicas (interacción fármaco-receptor), evaluación del efecto del fármaco y factores que afectan a la farmacodinámica.

1. TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES BIOLÓGICAS. INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

1.1 .Receptores farmacológicos Las moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, se

denominan receptores farmacológicos. Son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, localizadas en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las respuestas funcionales que los receptores pueden desencadenar destacan:

a) modificaciones de los movimientos de iones, y, como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos;

b) cambios en la actividad de múltiples enzimas; c) modificación en la producción o estructura de diversas enzimas. Los receptores de membrana se clasifican en varias categorías: a) receptores asociados a canales iónicos; b) receptores asociados a proteínas G, donde la fijación del ligando activa una proteína

G, la cual, a su vez activa o inhibe un sistema enzimático que regula la síntesis de segundos mensajeros, o actúa como canal iónico;

c) receptores que poseen actividad enzimática intrínseca: guanilato-ciclasa, tirosín-conasa;

d) receptores que carecen de actividad intrínseca catalítica pero están asociados a tirosín-cinasas.

La mayoría de fármacos (ligandos) actúan mediante la unión a receptores específicos

que poseen características y propiedades específicas. Sin embargo, existen fármacos cuyos efectos se producen en virtud de su interacción con elementos intra y extracelulares difíciles de considerar como receptores. Dentro de este grupo se incluyen:

a) fármacos que actúan inhibiendo la actividad de ciertas enzimas (p. ej., la ATPasa Na+/k+ dependiente);

b) los quelantes, que fijan diversos cationes; c) los análogos de sustancias endógenas y que actúan como falsos sustratos de

enzimas; d) los que interfieren en la actividad de los transportadores ligados a los sistemas de

recaptación de los neurotransmisores. Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidad elevada por

su fármaco, con el que se fija aun cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aun cuando sena parecidas19.

19

Un ligando (L) puede ejercer una gran variedad de efectos fisiológicos y farmacológicos en función de los diversos sistemas (órganos y tejidos) en los que actúe. El hallazgo de antagonistas selectivos para unos y otros efectos confirma la existencia de subtipos de receptores para un mismo ligando (p. ej., receptores muscarínicos y nicotínicos de la acetilcolina y receptores alfa y beta adrenérgicos).

En lo referente a la regulación de receptores, es posible estudiar la influencia de los factores que regulan la presencia y la actividad de los receptores en un sistema determinado. En lo que se refiere a la densidad, esta regulación puede ser por incremento o por disminución. Sin embargo, también puede haber modificaciones en la afinidad o en la capacidad para convertir la ocupación del receptor en respuesta biológica. En el fenómeno de desensibilización de receptores, se pierde la respuesta de una célula a la acción de un ligando. La desensibilización determina que la célula quede protegida frente a la estimulación excesiva o prolongada. Cuando se desarrolla de manera rápida se la denomina tolerancia aguda o taquifilaxia, y si lo hace de forma lenta, tolerancia crónica. La hipersensibilidad de receptores es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se produce con frecuencia cuando se denerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos antagonistas, o cuando se deplecciona el neurotransmisor de una vía nerviosa.

Con frecuencia se detectan modificaciones en la densidad de receptores o en sus propiedades en diversos procesos patológicos. Un ejemplo es la disminución de receptores beta adrenérgicos cardiacos en la insuficiencia cardíaca congestiva, como consecuencia de la hiperestimulación simpática mantenida o la pérdida de receptores colinérgicos y noradrenérgicos cerebrales en ciertas enfermedades neurodegenerativas. Otras patologías están causadas por alteración en los receptores, como el caso de la miastenia gravis, causada por déficit inmunitario de receptores colinérgicos nicotínicos. 1.2. Acción de agonistas y antagonistas

La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que se une al receptor pero no lo activa, antagonista.

Existen diferentes formas de antagonismo: a) Los antagonistas puros carecen de eficacia intrínseca y el antagonismo es

vencible con solo aumentar la dosis del agonista. b) En el caso de los agonistas parciales, estos fármacos producirán cierto

efecto farmacológico cuando se administren solos, aunque sin alcanzar el efecto máximo de los agonistas completos. Si actúan simultáneamente con otro agonista de mayor eficacia, la respuesta del agonista puro a concentraciones por debajo de las que corresponden con el valor de la eficacia máxima del agonista parcial, no llega a ser aditiva. A concentraciones de agonista puro por encima de las que corresponden al valor de la eficacia máxima del agonista parcial, la respuesta total será inferior a la que correspondería si no estuviese presente el agonista parcial: es entonces cuando el agonista parcial muestra su capacidad antagonista. El antagonismo, en cualquier caso, es vencible.

c) Cuando el antagonista actúa sobre un sitio de fijación íntimamente relacionado con el receptor, pero diferente del reconocimiento del agonista, se produce un fenómeno de antagonismo no competitivo. En este caso, la acción del agonista queda anulada, sin que el incremento de su concentración permita alcanzar una ocupación máxima de receptores.

d) El antagonismo irreversible se produce cuando la fijación del antagonista al receptor es muy intensa. Se comportan como los antagonistas no competitivos, generando una depresión del efecto máximo que no es vencible mediante el incremento de la concentración del agonista.

20

e) El antagonismo químico no está relacionado con la interacción fármaco-receptor, sino que se debe al hecho de que el antagonista reacciona químicamente con el agonista, neutralizándolo e impidiendo que puede ejercer sus efectos.

2. EVALUACIÓN CLÍNICA DEL EFECTO DEL FÁMACO. RELACIÓN CONCENTRACIÓN –

EFECTO (CURVA DOSIS – RESPUESTA)

El análisis de la relaciones entre concentración de agonista y efecto, que se desarrolla

a continuación, se base en la teoría ocupacional, es decir, en la asunción de que el efecto farmacológico es función de la cantidad de receptores ocupados. De esta manera, se alcanzaría el efecto máximo (Emax) cuando todos los receptores están ocupados, y por mucho que se incremente la concentración del fármaco la respuesta no va a ser mayor (sí en cambio se pueden aparecer los efectos adversos). El efecto de un fármaco (E) se define mediante la siguiente fórmula20:

E = CEmax / CE50 + C Donde la C es concentración, CE50 es la concentración que produce el 50% de la

máxima respuesta, y CEmax es la concentración que produce el máximo efecto. El resultado de este modelo es una curva sigmoide (figura 5). Asumiendo que la respuesta depende del número de receptores ocupados, se puede observar una relación hiperbólica entre la concentración del fármaco (dosis) y la respuesta (efecto).

Figura 5. Curva concentración – efecto Origen:Aguilera L. Conceptos básicos de farmacocinética farmacodinámia en TIVA [Internet]. Grupo de Anestesia Total Intravenosa; 2008. 2008 Jun 1 [citado 2009 Nov 3]; Disponible en: http://www.tivabcn. org/ponencias.html.

A medida que se ocupan más receptores, el efecto se incrementa, aproximándose al Emax. A continuación se describen tres parámetros que deben ser considerados cuando se analizan las curvas dosis/respuestas21 (figura 6):

a) Potencia Se refiere a la “concentración” de fármaco para obtener un efecto determinado; la potencia

de un fármaco no es sinónimo de la magnitud del efecto; por lo tanto, baja potencia indica que se necesita una dosis más elevada que otro fármaco para obtener un efecto.

La potencia está caracterizada por la CE50. Cuanto menor es este valor más potente es un fármaco y por lo tanto se necesita una dosis menor.

En ocasiones, fármacos con potencias similares para un efecto farmacológico determinado, presentan otra potencia muy diferente para otros efectos, y también la potencia de un fármaco puede variar para efectos diferentes. Por ejemplo, el alfentanil presenta diferentes curvas concentración-efecto según el estímulo que se quiera bloquear (intubación,

21

incisión o cierre de la piel) y también se ha demostrado que su CE50 es diferente según el tipo de cirugía (abdominal alta vs baja).

b) Eficacia La capacidad de un fármaco de producir un efecto está relacionada con su afinidad por el

receptor, y por la activación para producir una respuesta biológica. El grado (proporción del máximo) en el cual un fármaco activa a un sistema biológico se conoce con el nombre de actividad intrínseca o eficacia.

La eficacia de un fármaco es el máximo efecto farmacológico que se puede obtener, por encima del cual a pesar de que se incrementen las dosis no se obtiene un efecto mayor. La eficacia no está relacionada con la potencia ni por lo tanto con la dosis.

La medida de la eficacia es el Emax. Cuanto menor sea éste menos efectivo es el fármaco en producir un efecto, en este sentido la dosis no influye en la eficacia. Con la codeína, a pesar del incremento en las dosis, no se puede obtener analgesia en el preoperatorio. Del mismo modo los opiáceos son más eficaces en el alivio del dolor de alta intensidad frente a dosis máximas de aspirina. La eficacia de este último es menor que la de los opiáceos frente al efecto analgésico.

c) Pendiente de la curva

La pendiente de la curva está relacionada con el número de receptores que deben ser ocupados para producir un efecto determinado. Si un fármaco debe ocupar un gran número de receptores antes de que aparezca el efecto su curva será más vertical, como sucede con los bloqueantes neuromusculares (necesitan bloquear más del 75% de los receptores para que haya respuesta clínica) o de los halogenados (donde pequeños incrementos en la CAM de 1 a 1.3 hace que el porcentaje de pacientes que no responden a la incisión quirúrgica pase del 50% al 95%).

Una curva muy vertical implica que pequeños cambios en las dosis producen grandes cambios en las consecuencias terapéuticas: los fármacos con pendientes verticales requieren de una cuidadosa dosificación con el fin de evitar grandes variaciones en la respuesta o en la aparición de efectos adversos (hemodinámicos, respiratorios, etc.). El análisis de la pendiente de la curva y el desarrollo de simulaciones mediante ordenador facilita el cálculo de las ventanas terapéuticas. En este sentido y conociendo la relación entre la CP, el efecto deseado y el tóxico, se pueden determinar los límites de la “ventana terapéutica” entre los cuales en la mayor parte de los enfermos se desarrollará el efecto clínico deseado. Estos datos se calculan mediante simulaciones, señalando no obstante que los límites no deben ser fijos teniendo que estar regulada la administración por la clínica, considerando la importante variabilidad interindividual22.

Un avance importante para intentar identificar esa variabilidad ha supuesto el desarrollo

de los estudios poblacionales, los cuales se fundamentan en el análisis de los resultados obtenidos en grupos de individuos, para establecer relaciones entre los diversos factores fisiopatológicos y parámetros FC/FD. La experiencia acumulada indica la gran variabilidad de los procesos FC en los grupos poblacionales. Por ello se han diseñado trabajos que valoran el impacto de diferentes variables en los procesos cinéticos, para intentar disminuir la variabilidad inexplicable: sexo, edad, patología asociada modificaciones bioquímicas, etc23.

22

Figura 6. Relaciones entre eficacia, potencia y variabilidad individual con una curva sigmoidea entre dosis o concentración y respuesta. Origen: Shafer S., Schwinn D,. Principios básicos de farmacología relacionada con la anesthesia. En: Miller RD. Miller Anestesia. 6th ed. Vol 1.Madrid:Elsevier;2005.p.96

3. FACTORES QUE AFECTAN A LA FARMACODINÁMICA

Son diversos los factores que pueden influenciar en la FD y originan respuestas diferentes: a) Edad: Es bien conocido que los pacientes ancianos, necesitan dosis menores de fármacos que

los jóvenes, lo cual puede ser atribuido a variaciones FC como: alteraciones en el contenido graso, en la masa muscular, disminución del gasto cardìaco, o bien en la fisiología de los órganos encargados de la biotransformación. No obstante, además de estas modificaciones se han podido determinar alteraciones a nivel de los receptores (número, sensibilidad) que justifican las modificaciones exclusivamente por la FD como ha sido demostrado para los halogenados. En cambio, para los fármacos intravenosos, el incremento en la respuesta de los ancianos parece que estaría originada por alteraciones tanto de tipo FD como FC24,25.

Los neonatos cuando se comparan con los niños, necesitan dosis muy inferiores, lo cual es debido, además de modificaciones en la FC, a la inmadurez de los sistemas biológicos en el SNC y de los enzimáticos encargados de la metabolización.

b) Sexo: Recientemente han aparecido comunicaciones que muestran una respuesta distinta a los

opiáceos en las mujeres respecto a los hombres. Los receptores k producen una analgesia mayor en el sexo femenino. En este sentido son muchos los trabajos que señalan la diferente sensibilidad al dolor entre los dos sexos. La depresión respiratoria con la morfina es de mayor intensidad en las mujeres. Igualmente es conocido que el porcentaje de recuerdos durante la anestesia es más elevado, lo cual puede ser atribuido a una diferente respuesta a los hipnóticos en las mujeres. Los mecanismos para estas diferencias están probablemente relacionados con diferencias en la sensibilidad de los receptores a los anestésicos y analgésicos, el componente hormonal no cabe duda que también puede influir26.

c) Patologías: Se ha demostrado una respuesta mayor a los efectos depresores del remifentanil en los

pacientes cirróticos, que poseen una CE 50 es menor, indicando una mayor sensibilidad hacia el remifentanil sin conocer la causa exacta de ello. Cabe pensar que puedan ser debido a modificaciones en la FD. Contrariamente, en la enfermedad de Crohn se observa un aumento en los requerimientos de alfentanil que han sido atribuidos a modificaciones en la FD.

d) Interacciones farmacológicas:

23

Una interacción ocurre cuando un fármaco altera la intensidad o los efectos de otro, en este sentido las combinaciones de los fármacos tienen una gran importancia en anestesiología donde al administrarlos vía intravascular, el resultado de sus interacciones aparecen rápidamente. Los hipnóticos y analgésicos son fármacos que pueden dar lugar a este tipo de reacciones afectando fundamentalmente al control de la ventilación (depresión ventilatoria) y a la respuesta hemodinámica (hipotensión y/o bradicardia).

Considerando que la variabilidad FD es mucho mayor que la FC no cabe duda que las interacciones FD son de mayor importancia. El mecanismo no se conoce, habiéndose propuesto varias teorías. Un fármaco puede:

aumentar la fijación del otro a su receptor e incrementar la respuesta (hay mayor

incidencia de apnea con propofol y opiáceo cuando se administran

simultáneamente que por separado);

alterar la señal de transducción (efecto arritmogénico de las catecolaminas en

presencia del halotano) y

a que a pesar de actuar en dos receptores diferentes y separados tengan un similar

mecanismo celular común final27.

e) Variaciones interindividulaes Las variaciones en la respuesta a los fármacos están originadas en ocasiones por

alteraciones en la genética de los individuos que dan lugar a distintos grados de metabolización (acetiladores rápidos vs a lentos) y que pueden tener importantes consecuencias clínicas. Las alteraciones farmacogenéticas describen enfermedades que se detectan por respuestas diferentes a fármacos: porfiria, hipertermia maligna, déficit de colinesterasa. También han sido descritos modificaciones FC originada por alteraciones en la actividad enzimática, tales como los fenómenos de inducción enzimática28.

PAUTAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS

1. CURSO TEMPORAL DE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA: MODELOS

FARMACOCINÉTICOS.

1.1. Pautas de administración

En la pauta de administración se establece la dosis, la frecuencia con que se debe administrar y la duración que debe tener el tratamiento para conseguir una óptima concentración del fármaco en su lugar de acción. La pauta de administración de un fármaco debe individualizarse teniendo en cuenta las características fisiológicas, patológicas e iatrogénicas que puedan alterar la respuesta al tratamiento.

1.2.MODELOS FARMACOCINÉTICOS El diseño de una pauta de administración requiere predecir cuál será el curso temporal de

la concentración plasmática de un fármaco. Para predecir este curso temporal se debe conocer la velocidad e intensidad de los procesos de absorción, distribución y eliminación (expresadas mediante constantes farmacocinéticas) e integrarlas mediante un modelo farmacocinético, es decir, mediante una ecuación matemática. Los modelos farmacocinéticos permiten estimar la concentración plasmática que se alcanzará en un determinado tiempo y el tiempo en que se alcanzará una determinada concentración plasmática. Sirven para calcular la concentración máxima que se espera alcanzar tras una dosis inicial, el nivel estable que se alcanzará tras una dosis de

24

mantenimiento y, viceversa, la dosis que debe administrarse para alcanzar una determinada concentración plasmática29.

1.3.DOSIS ÚNICA INTRAVASCULAR La administración de una dosis única de un fármaco se utiliza con carácter esporádico

(p.ej., un analgésico o un hipnótico). En la administración intravascular, al no haber absorción, la concentración máxima que se alcanza tras la administración de un fármaco en inyección intravenosa rápida es directamente proporcional a la dosis e inversamente proporcional al volumen de distribución. No depende del aclaramiento. Por tanto, la dosis inicial solo deberá modificarse cuando haya factores que alteren el volumen de distribución30.

Cmáx = Dosis / Vol. Distribución

El curso temporal de la concentración plasmática dependerá solamente de la constante de eliminación ( Ke).

1.4. INFUSIÓN INTRAVENOSA CONTINUA La administración de fármacos mediante infusión intravenosa continua se utiliza para

mantener un nivel plasmático constante de forma prolongada.

1.4.1. Concepto de nivel estable Cuando se inicia una infusión continua, la entrada de fármaco en el organismo

expresada por la velocidad de infusión (Q) permanece constante (es decir, es de orden 0), mientras que la eliminación es de orden 1. Como consecuencia, cuando se inicia una infusión y la concentración plasmática es baja, la entrada de fármaco es mucho mayor que la salida y la concentración plasmática aumenta con rapidez. Sin embargo, cuanto más aumenta la concentración plasmática, mayor es la eliminación, por lo que la cantidad eliminada se aproxima cada vez más a la administrada, haciendo que la concentración plasmática aumente cada vez menos. Cuando la cantidad que sale (Cl * Cp) iguale a la que entra (Q), la concentración plasmática permanecerá estable tanto tiempo como dure la infusión. Esta concentración denominada en equilibrio (CpE) o nivel estable depende directamente de la velocidad de infusión e inversamente proporcional del aclaramiento31:

CpE = Q / Cl

Por lo tanto, el nivel estable es directamente proporcional a la dosis, lo que significa que si se desea aumentar el nivel al doble, habrá que duplicar la velocidad de infusión, y es inversamente proporcional al aclaramiento, pero es independiente del volumen de distribución32.

1.4.2. Tiempo que tarda en alcanzar el nivel estable

Este tiempo es importante para saber cuánto tardará en observarse el máximo efecto. El tiempo que tarda en alcanzarse un nivel estable depende exclusivamente de la constante de eliminación (ke) o de su inversa, la semivida de eliminción (t1/2)33. Si se expresa en semividas, se observa que (figura 7):

En 1 semivida se alcanza el 50% del nivel estable. En 2 semividas se alcanza el 75% del nivel estable. En 3 semividas se alcanza el 87,5% del nivel estable. En 4 semividas se alcanza el 93,8% del nivel estable. En 5 semividas se alcanza el 96,9% del nivel estable.

25

Figura 7. Relación de la semivida de eliminación y el porcentaje de nivel estable Origen: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, editors. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona:Masson;1997.p.92

1.4.3. Influencia del cambio en las constantes farmacocinéticas La disminución del aclaramiento a la mitad aumenta el nivel estable al doble y

reduce la constante de eliminación alargando el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable (figura 8). El aumento del volumen de distribución también disminuye la constante de eliminación, alargando el tiempo que tarda en alcanzarse el nivel estable34.

Figura 8. Infusión intravenosa continua: influencia del cambio en la velocidad de infusión (A) y en el aclaramiento (B) sobre el nivel estable y el tiempo que tarda en alcanzarse. Origen: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, editors. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona:Masson;1997.p.93

1.4.4. Infusión continua con dosis inicial La dosis inicial en inyección intravenosa rápida se calcula en función de la

concentración que se desea alcanzar y del volumen de distribución35:

Dosis inicial = Concentración máxima * volumen de distribución La velocidad de infusión continua (Q) depende del nivel estable que se quiera

alcanzar y del aclaramiento: Q = concentración plasmática en equilibrio * aclaramiento

1.5. DOSIS MÚLTIPLES INTRAVASCULARES

26

Cuando el intervalo entre las dosis es mayor de 5 semividas, se habrá eliminado la totalidad de la dosis anterior y el curso temporal de la concentración plasmática será el mismo que el de la primera dosis. Sin embargo, cuando es menor de 5 semividas, la nueva dosis se suma a lo que queda de la anterior, produciéndose una acumulación que eleva la concentración plasmática (figura 9). La principal diferencia con la infusión continua es que, tras cada dosis, hay una fluctuación de la concentración plasmática a lo largo del intervalo de administración, con un máximo (CmáxE) y un mínimo (CmínE). Cuanto más lenta sea la eliminación del fármaco, mayor será la fluctuación de la concentración plasmática. Una regla general para evitar fluctuación excesiva de la concentración plasmática es utilizar un intervalo de administración similar a la semivida de eliminación del fármaco, lo que producirá una fluctuación del 50%. Como norma general, cuando la dosis de mantenimiento se administra a un intervalo igual a una semivida de eliminación, se necesita una dosis inicial del doble que la de mantenimiento para alcanzar una concentración máxima inicial equivalente al nivel estable.

Figura 9. Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco cuando se administran dosis repetidas

del fármaco separadas por un intervalo de 5 semividas (A) o menor de 5 semividas (B). El área bajo la curva tras

la primera dosis (a) es igual al área bajo la curva tras cualquier dosis en la fase de nivel estable (b). Origen: Flórez J, Armijo JA, Mediavilla A, editors. Farmacología humana. 3ª ed. Barcelona:Masson;1997.p.95

2. CURSO TEMPORAL DE LOS EFECTOS: MODELOS

FARMACOCINÉTICOS/FARMACODINÁMICOS

27

2.1. Relación entre nivel plasmático y efecto

La variabilidad en la respuesta a los fármacos se debe a numerosos factores que

pueden alterar la relación entre la dosis y el nivel plasmático (factores farmacocinéticos que influyen sobre la absorción, distribución y eliminación) o la relación entre el nivel plasmático y el efecto de factores farmacodinámicos)36 .

a. Factores que alteran la relación entre concentración plasmática y concentración tisular.

Una determinada concentración plasmática puede producir mayor o menor concentración en el lugar de acción del fármaco dependiendo de la presencia de factores farmacocinéticos que influyan en el acceso del fármaco a los tejidos. Estos factores son: I) Alteración en la unión a proteínas del plasma. Suele ser la forma libre del

fármaco, es decir, el que no está unido a proteínas plasmáticas, el que alcanza los tejidos. Como consecuencia, la presencia de un factor como la insuficiencia renal que reduzca la unión a la albúmina del plasma hará que a una determinada concentración plasmática total (la que se mide habitualmente) pueda corresponder mayor concentración tisular y, por tanto, mayor efecto.

II) Distribución bicompartimental o tricompartimental. Puede producir una disociación entre el curso temporal de la concentración plasmática y los efectos.

III) Cambios del flujo sanguíneo regional. La insuficiencia cardíaca reduce la perfusión a algunos tejidos, lo que produce altos niveles plasmáticos que pueden originar efectos tóxicos en órganos con circulación preservada, como el cerebro y el corazón, acompañados de bajos niveles titulares en otros tejidos cuya irrigación esté reducida.

IV) Cambios en la permeabilidad de barreras fisiológicas. La inflamación de las meninges aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica a algunos fármacos. Asimismo, la acidosis reduce el grado de ionización de fármacos ácidos, como los barbitúricos, favoreciendo el paso al SNC.

b. Factores que alteran la relación entre concentración tisular y efecto. Una determinada concentración en la biofase puede producir un mayor o menor efecto dependiendo de la presencia de factores farmacodinámicos que alteren la respuesta: I) Enantiómeros. Algunos fármacos tienen enantiómeros con características

farmacodinámicas distintas. Puesto que habitualmente se administra una mezcla racémica y se determinan simultáneamente ambos enantiómeros, habrá una pobre relación entre la concentración conjunta de ambos y sus efectos.

II) Metabolitos activos. El efecto de los metabolitos activos se suma al del fármaco original aumentando su efecto, pudiendo modificar sustancialmente la relación entre los niveles plasmáticos del fármaco original y sus efectos.

III) Acción diferida, prolongada o irreversible. Produce una disociación entre el curso temporal de la concentración plasmática y los efectos. Se comenta en el apartado sobre el curso temporal de los efectos.

IV) Resistencia adquirida y tolerancia farmacodinámica. El desarrollo de resistencia a un antibiótico hará que concentraciones eficaces dejen de serlo. De igual forma, la tolerancia farmacodinámica de los opioides hará que disminuya o desaparezca el efecto inicial y que se necesiten dosis mayores para conseguirlo.

V) Característica fisiológicas, patológicas y iatrogénicas. Las características de pacientes, las patologías y interacciones farmacológicas afectan a la

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respuesta de los fármacos. Por ejemplo, la respuesta a una determinada concentración plasmática de teofilina no es igual en el recién nacido que en el niño, en un paciente con asma que en otro con enfermedad obstructiva pulmonar crónica, ni cuando se utiliza sola que cuando se asocia a beta 2 adrenérgicos.

2.2 Curso temporal de los efectos

No siempre el curso temporal de los efectos es paralelo al curso temporal de la concentración plasmática. Esta disociación puede deberse a factores farmacocinéticos, como la distribución bicompartimiental o tricompartimental o la acumulación de metabolitos activos, y a aspectos farmacodinámicos como el intervalo de la curva dosis-efecto que ese maneje, la acción de mediadores fisiológicos, el desarrollo de tolerancia o los efectos prolongados irreversibles. La predicción del curso temporal de éstos fármacos requiere la utilización de modelos farmacocinéticas/farmacodinámicos que relacionen el curso temporal de la concentración plasmática con el curso temporal de los efectos.

2.2.1. Influencia de la curva dosis – efecto sobre el curso temporal de los efectos. Con frecuencia, la relación entre el efecto y el número de receptores ocupados no es

lineal debido a la existencia de una cadena de acontecimientos entre la activación del receptor y la producción del efecto farmacológico. Puede verse que mientras la concentración plasmática disminuye a la mitad en cada semivida de eliminación del fármaco, los efectos disminuyen mucho más lentamente: el descenso es mínimo entre el 100 y el 80% del efecto máximo; disminuyen linealmente entre el 80 y 20% y sólo disminuyen exponencialmente (paralelamente a los niveles plasmáticos) cuando están por debajo del 20% del efecto máximo.

2.2.2. Distribución bicompartimental y tricormpartimental de los fármacos. Cuando se administran dosis múltiples de un fármaco con distribución

tricompartimental, y el efecto se produce en el compartimento periférico profundo, hay una disociación entre el momento en que se alcanza la concentración plasmática máxima y el momento en que se observa la máxima concentración tisular y el máxima efecto; de igual forma, cuando se suspende la administración del fármaco, desaparece antes la concentración plasmática que los efectos. Para predecir el curso temporal del efecto de estos fármacos debe utilizarse un modelo farmacocinética denominado modelo del compartimento efecto. Este modelo está regido por la semivida de equilibrio que suele ser de pocos minutos y depende del flujo sanguíneo del órgano y de su volumen de distribución aparente. Sirve para estimar las concentraciones del fármaco en el compartimento donde tiene lugar su efecto.

2.2.3. Efectos sobre mediadores fisiológicos. Hay fármacos cuya acción se debe a que influyen en la formación o degradación de

un mediador fisiológico al que realmente se debe el efecto, por lo que el curso temporal del efecto dependerá de la semivida del mediador. Un ejemplo característico es el de los anticoagulante orales que inhiben la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Aunque la inhibición de la síntesis es inmediata, no se verá el efecto anticoagulante mientas no desaparezcan los factores existentes en junción de sus propias semividas de eliminación de unas 14 horas, es decir, unos 2 días.

2.2.4. Otras causas de disociación entre el curso temporal de la concentración plasmática y el efecto.

El desarrollo de tolerancia farmacodinámica aguda o los fármacos con acción prolongada o irreversible producen también una disociación entre el curso temporal de la concentración plasmática y los efectos.

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2.2. Modelo del compartimento efecto

Es bien conocido que después de la administración de un hipnótico y bloqueante neuromuscular es necesario esperar un tiempo para poder intubar a los pacientes, debido a que el plasma no es lugar de acción de éstos fármacos. Actúan por su unión a los receptores que están definidos y localizados (receptor bezodiacepínico en el sistema nervioso central, o acetilcolínico en la placa motora). El lugar donde está el receptor se conoce con el nombre genérico de biofase o compartimento del efecto y por lo tanto es precisamente la concentración en el receptor (en este compartimiento) la que tiene interés en la clínica no tanto la CP. Aunque no cabe duda que ambas concentraciones están íntimamente interrelacionadas, es evidente que no pueden obtenerse concentraciones en el “efecto”; pero, conociendo las CP y el efecto clínico mediante la aplicación de diferentes modelos, se pueden realizar estimaciones.

El retraso (histéresis) que se observa entre la administración y el comienzo de los efectos clínicos está regulada por una constante de tiempo denominada ke0. Cuanto mayor sea su valor, con mayor rapidez (velocidad) el fármaco accederá y también abandonará el compartimento del efecto. La t1/2ke0 es el tiempo necesario para que la concentración en el receptor alcance el 50% de la plasmática; en 3-4 múltiplos de este valor se considera que se alcanza el estado estacionario o de equilibrio17.

En este sentido, interesan fármacos en los cuales el ke0 sea elevado ya que obtendremos un inicio rápido de su efecto, y al ser t1/2ke0 pequeña, en poco tiempo de perfusión se alcanza la situación de equilibrio plasma-biofase (estado estacionario). En la práctica, se conocía que algunos fármacos muy liposolubles tardaban mucho tiempo en ejercer su efecto; lo cual volvía a ser un comportamiento paradójico, ya que por su elevada liposolubilidad y según los principios generales de la farmacología, deberían iniciar de una manera precoz su efecto (tabla 2).

FÁRMACO Ke0 (min) T½Ke0 (min)

Tiopental 0.6 1.01

Propofol 0.2 2.67

Ketamina 1.3 0.67

Midazolam 0.14 4.8

Fentanil 0.10 6.6

Alfentanil 0.77 0.6

Remifentanil 0.6 0.9

Sufentanil 0.11 6.2

Vecuronio 0.1 3.7

Atracurio 0.1 5.9

Tabla 2. Parámetros de fármacos usados en anestesia

Posteriormente se explicó su comportamiento, precisamente por su ke0 pequeño que unido a la gran liposolubilidad daban lugar a un depósito precoz en los tejidos grasos, a costa de un lento acceso al receptor.

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