Mecanismos moleculares relacionados con la Fisiopatología de la diabetes Mellitus en Adultos.

Diabetes Mellitus Tipo 2.

La resistencia a la insulina y la secreción anormal de insulina son los principales componentes de la DM2. Aunque el defecto primario es susceptible a controversia, muchos de los estudios hacen soporte a que el déficit de Insulina precede a un estado defectuoso en la secreción. Pero la diabetes solo se desarrolla cuando la secreción es inadecuada. (2)

Consideraciones Moleculares.

La diabetes tipo 2 tiene un componente genético muy importante. La concordancia entre gemelos Mono cigotos entre 70 y 90%. Los individuos con un padre con Diabetes tipo 2 tiene un riesgo incrementado, este alcanza el 40% cuando son ambos padres. Como se ha demostrado, la resistencia a insulina está presente en varios de los individuos no diabéticos, pero con familiares de primer grado con Diabetes Mellitus 2 ( DM2) (2)

Anormalidades Metabólicas.

Metabolismo anormal de musculo grasa y metabolismo.

La resistencia de la insulina y el decremento en la habilidad de la insulina para afectar los tejidos es un tipo prominente de diabetes Mellitus

La resistencia a la insulina es relativa, siempre unos niveles elevados de glucosa pueden ser controlados o normalizados con

cifras más altas de insulina en el plasma. Esta resistencia de insulina hace que la utilización de glucosa no sea a la par por los tejidos más sensibles y aumenta el catabolismo del glucógeno por el hígado. Ambos efectos contribuyen a la hiperglucemia. (2)

Diabetes Mellitus tipo 2 con predominio de la resistencia a la insulina (RI).

Recientemente se han caracterizado mutaciones en otros dos genes que se asocian a RI. El gen AKT2 también conocido como PKBbeta, codifica una serina/treonincinasa que se expresa en tejido muy sensibles a insulina. Los pacientes portadores de mutaciones de este gen presentan lipodistrofia. (4)

Otro gen que se ha encontrado mutado en los casos con RI es el gen PPARG, que codifica la proteína PPAR gamma ( Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma), un factor de transcripción que regula la expresión de otros genes y que es esencial para la acción de la insulina y el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa. Los pacientes con mutaciones en este gen presentan lipodistrofia, trastornos en el metabolismo lipídico, hipertensión y esteatosis Hepatica. (5) La mutación es un polimorfismo de Prol2Ala del gen PPARG: el alelo prolina, es el más frecuente, se asocia a un incremento moderado del riesgo de desarrollar DM2 al asociarse a una disminución de la sensibilidad a la insulina.(7) También se ha asociado a un polimorfismo de la región promotora del Gen HNF4A. La variante E32K del gen KCJN11 que codifica la subunidad Kir 6.2 de un canal de potasio sensible al ATP, se ha asociado a una mayor suceptibilidad; recientemente se han descrito mutaciones en este gen en pacientes con DM2 de comienzo temprano. Un VNTR de la región promotora del gen de la insulina se ha asociado a una mayor suceptibilidad a desarrollar DM2. (8)

Mas recientemente se ha asociado el gen TCF7L2, que codifica el factor de transcripción 7 like-2. Este gen localizado en el cormosoma 10, codifica una proteína que podría actuar a través de una proteína GLP-I ( Glucagon Like Peptide-I), que desempeña un papel central en la homeostasis de la glucosa e interviene en la regulación de la secreción de insulina por las células Beta. Hay otros muchos genes que se han asociado al desarrollo de DM2. Pero los resultados no han podido ser reproducidos en todas las poblaciones,

por lo que parece evidente, estos genes pueden ser diferentes dependiendo de la raza y las circunstancias ambientales. (8)

GLP

Glucagon Like Peptide-1. Es una hormona con carácter de incretina, que ayuda a regular la homeostasis de la glucosa, y que está siendo considerada para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 por su acción insulinotropica y también insulino mimetica. In vitro el GLP-1 tiene efectos anabólicos sobre el metabiolismo hepático de una rata normal y diabética. También estimunla el tejido adiposo de rata y humano en el que el GLP-1 es además, lípolitico y lipogénico. En estos tres tejidos extra pancreáticos, el GLP-1 parece actiar a través de receptores específicos, de estructura y/o vía de señalización distinta del pancreático, y sobre los que se ha propuesto un inositol fosfoglicano como posible segundo mensajero.

Por otro lado la respuesta secretora de la célula B al GLP-1, modulada en condiciones normales por la concentración extra celular de glucosa, está alterada en la diabetes tipo 2, debido , posiblemente , a la imposibilidad de la célula para reconocer a la hexosa; sin embargo, la presencia, tanto in vivo como in vitro de los nutrientes no glucidicos, capaces de sortear los defectos específicos de reconocimiento de la Celula b diabética hacia la glucosa, como son los ésteres de ácidos dicarbxilicos- Succinico glutámico, pirúvico- Potencia o prolonga la acción insulinotropica del GLP-1. (11)

Otros Genes de Riesgo para DM2

Los genes candidatos de riesgo para tener Diabetes Mellitus 2 (DM2), el substrato del receptor de insulina 1 (IRS1), calpaína 10 (CAPN10) y el receptor activado de proliferación de los peroxisoma gamma 2 (PPARG2), están involucrados en disfunción de la célula β pancreática productora de insulina y respuesta baja a la acción de esta hormona en distintos órganos y tejidos, principalmente hígado y músculo. (1)

IRS1 es polimórfico; la variante más común Gly972Arg, es la prevalente en sujetos con resistencia a la insulina y con DM2 en algunas poblaciones. Afecta el control glicémico y la regulación de la función de las células Beta. Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina en respuesta a sulfonilureas. La resistencia a la insulina mejora con metformina, mediante la inducción de la fosforilación de la subunidad beta del receptor de insulina y de la IRS, lo que apoya que variantes en el gen podrían modular la respuesta a metformina. (1)

Las calpaínas están involucradas en numerosas funciones celulares que incluyen señales intracelulares, proliferación y diferenciación celular, y particularmente, en la diferenciación de adipositos y en la regulación del substrato 1 del receptor de la insulina. (12)

El gen CAPN10, ubicado en el cromosoma 2q37.3, (6)(13) codifica una proteasa de cisteína no lisosómica, que participa en la fisiopatología de la DM2.Presenta un polimorfismo SNP43 GA, está asociado con DM2. El genotipo GG se asocia con disminución del RNAm en el músculo, resistencia a la insulina y disminución de la secreción de insulina, aunque aún está en controversia. No hay evidencia de la repercusión de este polimorfismo, con la respuesta al tratamiento con sulfonilureas y a metformina. Sin embargo, in vitro la expresión disminuida del gen puede reducir la secreción de la insulina pancreática, además de incrementar el número de células apoptóticas. (1) Esto debido a que se codifica una proteína que interviene en la degradación de otras proteínas modulando la actividad de otras enzimas. (6)

PPARG2 es miembro de la familia de receptores nucleares ligados a factores de actividad transcripcional. El polimorfismo Pro12Ala en el gen, causa pérdida parcial de su función por medio de disminuir el RNAm, la afinidad de unión al ADN y la actividad transcripcional. El alelo Ala se asocia con disminución en el riesgo de padecer DT2 en población general. En pacientes con DM2 y el alelo Ala, se ha detectado disminución de la secreción de la insulina en asociación con incremento de colesterol total, de glucosa en ayuno y de HbA1c y por tanto, con severidad de la enfermedad. Las sulfonilureas actúan en el canal de K, y en la unión y activación de PPARG2; mejorando la sensibilidad de la insulina. Así mismo, polimorfismos en el gen, aumentan la posibilidad de influir en la respuesta al tratamiento con sulfonilureas. (1)

Las Tiazolidinedionas son sensibilizadores potentes a insulina que actúan a través de PPAR gamma y son medicamentos altamente efectivos para diabetes tipo 2. Sus beneficios se ven opacados por el riesgo de retención de liquidos, aumento de peso y perdida de masa osea, así como insuficiencia cardiaca congestiva. (14)

En las patologías producidas por interacción genético-ambiental resulta complejo identificar los genes que desempeñan un factor primordial para su manifestación, en particular si se consideran los diferentes procesos del curso de la enfermedad en los que puede haber variación debida a los genes participantes en cada paso, y las variaciones originadas por combinaciones múltiples de los polimorfismos de los diferentes genes. (1)

Las alteraciones funcionales descritas para el polimorfismo SNP43, incluyen niveles alterados de expresión de la calpaína. Se sabe que la disminución de los mensajeros para CAPN10 se relaciona con estados de resistencia a la insulina y disminución de la secreción de insulina en células Beta del páncreas y en algunos otros estudios se trato de demostrar la relación con la enfermedad coronaria sin embargo está ultima no pudo ser demostrada a esta asociación (15). Adicionalmente, puede alterar la secreción de insulina por alteraciones en la fusión de membranas de los gránulos. Existe controversia acerca de cuál de los genotipos de este gen es de riesgo para DM2, relacionado con la disminución de ARNm deCAPN10, se ha descrito como GG , GA o AA (1). 

La interacción de los polimorfismos Gly972Arg/SNP43/Pro12Ala resultó significativa cuando incluyó el genotipo mutante para SNP43 y silvestre para los otros polimorfismos; esto es, GG/AA/CC, además de obesidad.

En algunos estudios se encontró que la Diabetes Mellitus tipo 2 contribuye de una manera significativa a la progresión y a la aparición de Alzhaimer, de manera directa o como Cofactor. (3) (GMushtaq, 2014)

Mecanismos de daño tisular.

La hiperglucemia crónica provoca complicaciones en distintos órganos. En esta condición aumentan las especies reactivas de oxigeno como resultado de su autooxidación, por lo que su

metabolismo propicia la acumulación de metabolitos como la fructosa, el sorbitol y las triosas fosfato. Estos últimos generan alfa oxoaldehidos reactivos con alta capacidad de unirse a proteínas y generar estrés oxidativo. Además, hay aumento de la sintesís de diacilgliceroles a partir de triosas fosfato, las cales activan a la proteína Cinasa C. Por otra parte, la alteración de la proporción normal entre los nucleótidos de niacidamida reducidos con respeto a los oxidados conduce a una baja eficiencia de los sistemas antioxidantes. Finalmente, estas desregulaciones metabólicas causan altearción en la transducción de l aseñal, en la expresión anormal de genes, además de daño tisular, lo que propicia complicaciones en los pacientes con diabetes. (16)

Entre los principales mecanismos relacionados con el daño tisular inducido por la hiperglicemia en los pacientes diabéticos se encuentran los siguientes (9)

1. Activación de la protein quinasa C PKC) por el diacilglicerol DAG)

2. Formación de los productos finales de la glicosilación avanzada AGE)

3. Cambios redox y de la actividad de la aldosa reductasa4. Incremento de la vía de la hexosamina5. Estrés oxidativo

 La ruta  de la hexosamina interviene en la activación de la PKC, la RI y la liberación de citoquinas inflamatorias, es menos conocida y no será desarrollada en este trabajo. Por otra parte, la generación de especies reactivas de oxígeno ROS) parece ser el vínculo entre la hiperglicemia y la activación de todas estas rutas metabólicas. (9)

La formación de ROS ha recibido mucha atención en la patogenia de la microangiopatía diabética. Sin embargo, la naturaleza exacta de las fuentes de ROS que inician la disfunción celular en la DM, no se conocen bien. Durante la DM se sobrecargan las vías metabólicas de la glucosa que llevan a la producción de ROS y al estrés oxidativo (16). Las proteínas dañadas por el estrés oxidativo reducen su actividad biológica, lo que lleva a pérdida del metabolismo energético, la señalización celular, el transporte de sustancias e iones y en última instancia la muerte celular; también se afectan los lípidos que sufren peroxidación. (9) 

Entre los ROS se encuentran radicales, que son átomos o grupos de átomos que presentan electrones no apareados, como el radical superóxido , el radical hidroxilo  y el peróxido de hidrógeno. Los ROS son tan reactivos que en grandes cantidades pueden dañar seriamente las células. Estos Radicales libres pueden dañar los lípidos, las proteínas y los acidos Desoxirribonucleicos. (17) La principal fuente de ROS es la cadena respiratoria CR) mitocondrial  y en menor proporción otras enzimas como la xantina oxidasa, aunque pueden formarse también por mecanismos no enzimáticos como la exposición a la luz ultravioleta y a las radiaciones ionizantes. (9) El primer ROS formado durante la reducción del O2  es el radical superóxido, capaz de producir graves daños a los fosfolípidos de membrana.El radical hidroxilo, muy reactivo, difunde a corta distancia antes de reaccionar con cualquier molécula que choque con él. Estos radicales son peligrosos porque pueden iniciar una reacción en cadena autocatalítica. La hiperglicemia y los AGE incrementan la formación de ROS, que también pueden dañar los ácidos nucleicos por ruptura de la doble cadena y por cambios en la estructura de bases del ADN. (9)

El cuerpo cuenta con sistemas de defensa antioxidante como Superoxido dismutasa, Catalasas, Peroxidadsa, Vitamina C, Vitamina E, Betacarotenos, Ubiquinol -10. Ceruloplasmina, Lactoferinas entre otras. (17)

ACTIVACIÓN DE LA PKC. La fosforilación reversible de las proteínas es un mecanismo modulador de una gran cantidad de las funciones celulares y virtualmente de todos los seres vivos. El roceso es llevado a cabo conjuntamente por la acción de proteínas cinasas y fosfatasas que mantienen los niveles de fosforilación de las proteínas blanco.Las proteínas cinasas se definen como aquellas que tienen la capacidad de transferir el fosfato gamma del ATP a un residuo de un aminoácido que son sustrato de acción de las proteínas cinasas. Las

cuales son Ser, Tre, Tir, His en sus grupos hidroxilo e imidazol, respectivamente. (18) La PK más relacionada con el daño microvascular de la DM es la Proteín quinasa C (PKC), en especial la isoforma beta (18). La activación de la PKC, a través del DAG procedente de intermediarios de la vía glicolítica, es una etapa crítica en la ruta que lleva a las complicaciones a largo plazo de los sujetos diabéticos. La PKC activada en la DM incrementa la síntesis de matriz extracelular y citoquinas, favorece la contractilidad, la permeabilidad y la proliferación de células en los vasos, induce la activación de la Fosfolipasa A-2 en el citosol e inhibe a la ATPasa Na+-K+, eventos frecuentemente vistos en pacientes diabéticos y en el estrés oxidativo. (9) La unión de un agonista, como hormonas y factores de crecimiento, a su receptor de membrana activa a la proteína G, que a su vez activa a la Fosfolipasa C. Esta enzima, también localizada en la membrana celular, escinde el fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato (PIP2) en dos mensajeros intracelulares: DAG e inositol 1,4,5 trifosfato (IP3). El DAG activa a la PKC, que utiliza calcio (Ca+2) liberado desde el retículo endoplasmático (RE) por acción del IP3. El incremento de la actividad de la PKC incide en la fosforilación de diversas proteínas diana y provoca una respuesta celular. (9) 

ENDOTELIO Y DISFUNCIÓN ENDOTELIAL. El endotelio es la capa interna de los vasos sanguíneos que controla las funciones de los vasos y elabora sustancias como el ON, la prostaciclina y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF), que intervienen en la vasodilatación, antagonizan la trombosis, inhiben la proliferación y migración del músculo liso vascular y presentan propiedades antinflamatorias. Es considerado como un órgano neuroendocrino. (19) Sin embargo, muchos factores de riesgo de enfermedad macrovascular y microvascular producen disfunción o activación endotelial, primera fase del proceso de aterosclerosis. En el estado disfuncional, el endotelio elabora sustancias como la angiotensina II, la endotelina y el tromboxano A-2, que participan en

la vasoconstricción, agravan la trombosis, activan las plaquetas, producen inflamación y promueven el crecimiento de las fibras musculares lisas de los vasos. (9) En pocas palabras es la perdida de la capacidad del endotelio de modular las funciones fisiológicas del lecho vascular. (19) La disfunción endotelial de la DM se produce, de forma independiente, por la hiperglicemia, la resistencia a la insulina (RI), el incremento de los PAGE ( productos de la glucosilasión avanzada tambipen AGE) y la dislipidemia.(9)(19). Aunado a una hiperactividad del complego aldosa reducasa-protein qunasa C, lo cual provoca por mecanismos complejos el amento del estrés oxidativo, fenómeno que está íntimamente ligado a la aparición de DE en los individuos que padecen DM. (19)

Existen Evidencias de que los marcadores de DE esteán elevados en los pacientes DM2 años antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. En la DM2 se sabe que, además de la hiperglucemia, también influyen en la aparición de DE, la resitencia a Insulina y el hiperinsulinismo resultante. (19)

Algunos marcadores son la Endotelina 1, trombomodulinas, VEGF, Lipoproteina asociada con la fosfolipasa A2, la mieloperoxidasa así como marcadores de inflamación como la proteína C reactiva. Entre otros. (19)  

ÓXIDO NÍTRICO.

El óxido nítrico cumple una serie de funciones relacionadas con la homeostasis del sistema vascular como la regulación del tono de los vasos, inhibición de la agregación plaquetaria, inhibición de la adhesión y trasmigración leucocitaria, así como la ordenación de la proliferación y migración de las células musculares lisas, entre otras. De ello se deduce que la reducción de la actividad de esta molécula constituye uno de los elementos claves en todos los procesos fisiopatológicos que culminan en las enfermedades cardiovasculares (20)

 

El ON derivado del endotelio también tiene propiedades protectoras (9):

1. Produce vasodilatación, lo que aumenta el flujo de sangre y mejora la elasticidad de los vasos sanguíneos.

2. Tiene un efecto antinflamatorio:a.   Disminuye la actividad del factor de transcripción NF- kappa-beta y la subsiguiente expresión de moléculas de adhesión (acción antiaterógena).b. Reduce la expresión de mediadores proinflamatorios como la proteína quimotáctica de monocitos (MCP), la interleuquina 6 (IL-6), la IL-8 y el factor estimulante de colonias de macrófagos (MCSF).

3. Previene la trombosis al reducir la adhesión y agregación plaquetarias.

4. Interviene en la detoxificación de ROS. 

 Diferentes estímulos como la insulina provocan el traslado de calcio al interior de la célula y su unión con la calmodulina. Esto activa a la enzima óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS), que convierte a la arginina en citrulina y ON. El ON es un radical libre(20) que difunde desde la célula endotelial a la célula muscular lisa del vaso, donde incrementa la actividad de otra enzima la guanilato ciclasa, encargada de formar guanosín monofosfato cíclico (GMPc). El GMPc es un mensajero intracelular que produce la relajación de la fibra muscular lisa, lo que explica la vasodilatación dependiente del ON.(9)

Reducción de la Producción de NO La enzima eNOS produce pequeñas cantidades de anión superóxido en condiciones normales, pero en estados hiperglicémicos como se ve en la DM cambia su actividad catalítica y en vez de sintetizar el ON, produce preferentemente superóxido, radical también producido en grandes cantidades por la CR(9) Ello gracias a la disminución de Arginina o BH4 (20) Además, el superóxido reacciona con el ON, en una de las reacciones más rápidas que ocurren en los vasos sanguíneos, para formar peroxinitrito (OONO), un radical que reduce los efectos beneficiosos del ON y que produce graves daños a las células como

la obtención de ATP en la CR y la actividad de la SOD. Por tanto, la hiperglicemia conlleva a un desbalance entre el ON y el superóxido y a la subsiguiente activación de la PKC.(9) 

HIPERGLICEMIA Y PKC. En la hiperglicemia se elevan los niveles celulares de ROS, que inhiben a la enzima gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH). Esto provoca un incremento de los metabolitos precedentes al bloqueo metabólico como el 3 fosfogliceraldehído y el desplazamiento del equilibrio hacia  formación de la fosfodihidroxiacetona, que es convertida en L- glicerofosfato por acción de la enzima glicerofosfato deshidrogenasa y posteriormente transformado en DAG, cuyos niveles altos activan la PKC. Este mecanismo parece implicado también en el incremento de la actividad de otras vías metabólicas favorecidas en el daño microvascular de la DM. (9)(21)

Las altearciones celulares y funcionales atribuidas a la activación de la PKC son muy variadas y dependen de la función de esta enzima en los mecanismos de trasnducción de señales y en su participación de la expresión de diversos genes. (21) 

FORMACIÓN DE AGE. Los niveles crónicamente elevados de glicemia pueden contribuir al desarrollo de las complicaciones microvasculares de la DM a través de la formación acelerada de los AGE..Este mecanismo propone la glicación o glicosilación  no enzimática de grupos amino de las proteínas en el tejido vascular y suero, que altera la estrutura y la función de estas proteínas, un proceso lento asociado con el desarrollo de enfermedad crónica.(22)(9) En la DM la síntesis acelerada y la deposición tisular de los AGE puede producir toxicidad directa de la vasculatura al fijarse a proteoglucanos de la superficie de las células endoteliales  y estimular una respuesta inflamatoria, incrementar la permeabilidad vascular, promover la entrada de los monocitos y estimular la proliferación celular en las paredes de los vasos, modificar la estructura de las ácidos nucleicos, producir daño oxidativo con la

liberación de ROS, modificar la composición de las LDL, lo  que las hace menos susceptibles a ser eliminadas por sus receptores  e influir en el estado redox de las células endoteliales(9) La glicosilación no se limita exclusivamente a las proteínas y afecta otras moléculas como los ácidos nucleicos y los lípidos. Este daño ocurre más frecuente mente en donde la entrada de la glucosa no esta regulada por la insulina, tal es el caso del riñon, retina y endotelio vascular. (22) Los altos niveles de glucosa promueven la glicosilación no enzimática de moléculas de proteínas, un proceso conocido como reacción de Maillard, en honor del químico francés que la descubrió en 1912. Esta reacción se inicia cuando un grupo aldehído o cetónico de un azúcar se condensa con un grupo amino libre en una biomolécula para formar una base de Schiff. La base de Schiff se transforma en una cetomina estable denominada producto de Amadori, que libera compuestos con carbonilos reactivos. Estos últimos reaccionan con grupos amino libres y aminos de las cadenas laterales de proteínas vecinas para formar complejos irreversibles de agregados y proteínas entrecruzadas, que tienden a acumularse por ser menos susceptibles a los mecanismos de eliminación(9) La química de la glicosilación in vivo ha sido ampliamente estudiada utilizando como modelo la hemoglobina humana. (22)  

Receptores AGE ( RAGE)

Los AGE formados fuera de las células se unen a sus receptores (RAGE) en diversas células como células del músculo liso, hepatocitos, macrófagos y  endotelio y provocan una respuesta inflamatoria, que favorece el proceso de aterosclerosis(9)

Los Ages de pueden Inhibir desde su formación. Varios compuestos se encuentran en estudio como la Aminoguanidina y Amadorinas. (22)

VÍA DE LA ALDOSA REDUCTASA.

La aldolasa es una anzima citosolica que cataliza la reducción de las hexosas como la glucosa a sorbitol. Esta enzima está presente en el ojo ( epitelio corneal, cristalino, y pericitos retinales) el Riñon y los nervios periféricos. (23)

 Los pacientes diabéticos pueden sufrir daño vascular como consecuencia del incremento de la vía del sorbitol por efecto de la glicemia. En algunas células que no requieren de la insulina para captar la glucosa de la sangre como las células de Schwann de los nervios periféricos y las células epiteliales de los cristalinos, la hexosa entra por transporte facilitado de acuerdo con su gradiente de concentración; lo que significa a mayor glicemia mayor entrada de glucosa. La glucosa dentro de las células se convierte en sorbitol, que posteriormente se metaboliza a fructosa. Ni la fructosa ni el sorbitol salen de la célula con la misma facilidad con que lo hace la glucosa, por lo que tienden a acumularse, en especial en sorbitol. (9)

La aldosa reductasa interviene en el ptimer paso o primera reacción de las via de los polioles y es la enzima limitante de esta vía. (23)

Se cree que la acumulación del sorbitol y los cambios redox causados por la oxidación del poliol se asocian a las modificaciones patológicas de los pacientes diabéticos. La acumulación del sorbitol dentro de las células eleva la osmolaridad y disminuye el mioinositol intracelular, lo que puede interferir  con el metabolismo(23) En los cristalinos, donde hay un déficit de sorbitol deshidrogenasa, se acumula el sorbitol, creándose un gradiente osmótico con aumento de agua, inflamación de los cristalinos y precipitación de proteínas, que llevan a la formación de cataratas. (9) En la primera reacción, catalizada por la aldosa reductasa, la glucosa se transforma en sorbitol con consumo de NADPH y la acumulación de NADP. Luego la enzima sorbitol deshidrogenasa convierte el sorbitol en fructosa, con la generación de grandes cantidades de NADH. Esto conlleva a un desbalance en la relación NADH/NADPH, a favor del primero. Los altos niveles de NADH incrementan la formación de ROS por la CR mitocondrial y el déficit de NADPH puede afectar vías reductoras como la síntesis de GSH. 

Esta teoría de la reducción de aldosas como causa de daño vascular en sujetos diabéticos se apoya en experimentos con animales, donde la interrupción de esta vía mejora las velocidades de conducción, induce la regeneración de los axones en los nervios periféricos, disminuye la microalbuminuria (signo de daño renal) y corrige los trastornos en la reactividad microvascular. El uso de inhibidores de la aldosa reductasa en seres humanos no ha tenido los resultados esperados, quizás por la toxicidad de los fármacos empleados. Actualmente se están ensayando nuevos medicamentos, diseñados para bloquear algunas rutas metabólicas, con mejores resultados como los inhibidores de la PKC. En resumen, las complicaciones vasculares de la DM son causas importantes de morbilidad, discapacidad y muerte en los pacientes, siendo la hiperglicemia el principal factor patógeno implicado en la microangiopatía diabética, por lo que es importante un buen control de la glicemia para demorar estas complicaciones. Los mecanismos moleculares propuestos en la afectación de la microcirculación de los sujetos diabéticos son la activación de la PKC, la formación de los AGE, el incremento de la vía de la aldosa reductasa, la vía de la hexosamina y el estrés oxidativo. El conocimiento de los aspectos metabólicos de la microangiopatía diabética está permitiendo el diseño de nuevos fármacos dirigidos específicamente contra los mecanismos probables de daño, conocidos como terapia diana. (9)

Leptina y su relación con la obesidad y la Diabetes Mellitus tipo 2.

Desde hace poco más de medio siglo se tiene conocimiento sobre la existencia de diversos mecanismos gisiológicos que intervienen en la regulación homeostática del peso corporal. En la actualidad se reconocde que el tejido adiposo, además de servir para el almacenamiento de grasa, participa en múltiples funciones celulares importantes. El tejido Adiposo blanco, secreta varias moléculas llamadas adipocinas, primordiales en la homeostasis de diversos procesos fisiológicos, como la acción de la insulina, el metabolismo de la glucosa, la regulación energética y la regulación de la presión

sanguínea. Dichas citosinas son factor de necrosis tumoral alfa. ( TNFalfa), adiponectina, resistina, interleucina (IL6) IL1B, IL8, IL10, IL15, Leptina, angiotensinogeno y el inhibidor del activador del plasminogeno o PAI-1 entre otras.

La leptina es una de las adipocinas sintetizada y secretada casi exclusivamente por el tejido adiposo y la cantidad liberada es directamente proporcional a la masa del tejido adiposo; algunas células inmunocompetentes y endoteliales también secretan leptina, aunque en menor proporción. La laptina es un péptido que circula en la sangre y actúa en el sistema nervioso central, regulando parte de la conducta alimenticia y el balance de energía. Se sabe que es secretada como respuesta de la alimentación para suprimir el apetito a través de una acción hipotálamica.

La obesidad en los humanos presenta un fenómeno conocido como resistencia a la Leptina, donde se pierde cierta sensibilidad a las funciones ejercidas por la misma, agravando el padecimiento de la obesidad y aumentando el riesgo para presentar otras enfermedades metabólicas. La expresión del gen de la leptina es regulado negativamente por el receptor activado por proliferadores de peroxsisomas tipo Gamma ( PPAR Gamma) y positivamente por C/EBP alfa. Ambos actúan como factores de transcripción que se encargan del control de la diferenciación del adipocito.

Funciones de la Leptina.

Una de las funciones más estudiadas de la leptina es la regulación en el hipotálamo del peso corporal. Cuando las vías de la leptina tienen una perfecta homeostasis el resultado es una disminución de los niveles de insulina, glucosa y lípidos. Aumento de la saciedad, de la termogénesis y de algunas hormonas como las tiroideas y las reproductivas.

Estados metabólicos alterados relacionados con la leptina. La dministación de leptina produce perdida de peso en los ratones, lo cual representó un hecho sobresaliente en la industria farmacéutica para el desarrollo de terapias de control de peso por medio de la administración exógena de esta adipocina.

Desafortunadamente no se pudieron demostrar en personas ya que la dministración de leptina genera diferentes respuestas en los individuos.

Participación en la resistencia de Insulina de la Leptina. Se sabe que entre la leptina y la insulina existe una perfecta homeostasis ya que se regulan mutuamente.53,54 Así, la leptina inhibe la producción de insulina en las células β del páncreas,55 mientras que la insulina estimula la producción de leptina en el adiposito. Sin embargo, en un estado de resistencia a leptina caracterizado por hiperleptinemia, se pierde la homeostasis entre estas moléculas, de tal manera que la leptina deja de inhibir la producción de insulina en el páncreas, conduciendo a una fase de hiperinsulinemia y resistencia a esta hormona

Asimismo, se ha demostrado que la leptina puede ser capaz de producir resistencia a la insulina en el hígado. En un estudio en ratones obesos por dieta alta en grasa(animales con resistencia a la leptina) se demostró que laleptina altera la señalización ejercida por la insulina al unirse a su receptor en el hígado, observando un efecto inhibitorio sobre la gluconeogénesis hepática. (10)

Funciones de la Adiponectina.

Participa en la regulación de la sensibilidad a la insulina y mejora esta a través de dos mecanismos fundamentales; por un lado disminuye la síntesis de ácidos grasos libres y por toro, mejora la captación de la glucosa por los adipocitos y las células musculares, además tiene acciones antiinflamatorias y anti-aterogenias. (19)

‘

Bibliografía

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