Metilacin del ADNJuega un papel fundamental en el mantenimiento del silenciamiento transcripcionalElADN de vertebradosse metila en el carbono 5 de las citosinas que estn en el dinucletido CpG (la "p" indica el grupo fosfato que une una citosina con una guanina, en direccin 5'- 3').La metilacin del ADN est catalizada por unas metil-transferasas (la transferencia del grupo metilo procedente de la S-adenosilmetionina (SAM)) especficas de las citosinas que forman parte de dinucletidos CpG LasDNMT3AyDNMT3Bson responsables de la metilacinde novo, es decir, la metilacin de dinucletidos CpG que no estaban previamente metilados. tambin reclutan a las HDAC para silenciar genesLa DNMT1(ADN-metil-transferasa-1) es responsable de mantener la metilacin durante la replicacin. interacciona con complejos proteicos implicados en la represin transcripcional que incluyen a las desacetilasas de histonas (HDAC).El 70% de los dinucleotidos CpG (citosina-guanina) del ADN humano son metilados por constitucin, mientras que la mayora de los CpG no metilados se localizan en islotes de CpG.Algunos dinucletidos estn concentrados en regiones llamadas islas CpG (localizadas en las regiones promotoras y sin la presencia habitual de 5-metilcitosinas). Los mecanismos moleculares por los que la metilacin conduce al silenciamiento transcripcional pueden ser mltiples: impidiendo la unin de factores de transcripcin al promotor. Por ejemplo, algunos factores de transcripcin generales como Sp1, CREB, E2F NF-kB se unen adominios que contienen CpG,y esta unin disminuye cuando estos dominios estn metilados. Sin embargo, ste mecanismo no se puede aplicar de modo general a todos los genes. mediante la unin especfica de represores transcripcionales al ADN metilado. Existen varias protenas de unin a los dinucletidos CpG metilados, denominadas genricamenteMeCP("Methyl-Cytosine binding Protein")MDB("Methyl Binding Domain"), que forman parte de complejos con actividad represora de la transcripcin.Una propiedad muy importante del silenciamiento por metilacin es que esreversible: se ha comprobado que los promotores que han sido silenciados por metilacin pueden reactivarse si se des-metila esa regin.El mantenimiento de los patrones de metilacin explica tambin que las modificaciones epigenticas sean heredadas establemente tras la replicacin del ADN.Silenciamiento gentico: Proceso (o procesos) por el cual ciertos genes del genoma son impedidos de expresarse por modificaciones qumicas u otros medios.es un mecanismo de vigilancia que est presente en todos los organismos eucariotas y participa en la defensa contra virus y viroides, protege el genoma de transposones y regula la expresin gnica

cmo se hereda este estado de metilacin? Por un lado, desde el punto de vista estructural, las citosinas se hallan en una secuencia de dinucletidos 5CpG3 (cadena complementaria 5GpC3), por lo que ambas cadenas podran metilarse de una forma tal que durante la replicacin cada una de las hebras hijas conserve una cadena metilada original. Por otra parte, desde el punto de vista funcional, las ADN-metil-transferasas (enzimas encargadas de la metilacin del ADN en mamferos) pueden reconocer la secuencia 5metil-CpG3 y metilar el residuo de citosina de la cadena complementaria, permitiendo as la herencia del estado de metilacin de los dinucletidos CpG. Estas enzimas no solo median la metilacin de novo (metil-transferasas de novo), sino tambin el mantenimiento del patrn de metilacin durante la replicacin (metil-transferasas de mantenimiento).

La heterocromatina se corresponde con ADN transcripcionalmente inactivo, ya que, al ser tan compacta, ni laARN polimerasa ni los factores de transcripcin tienen un fcil acceso al promotor. La eucromatina, por su parte, s es accesible a estas protenas, por lo que es transcripcionalmente activa. Una cromatina compacta, no permisiva, llevar al silenciamiento gnico. Una cromatina relajada y permisiva (con promotores accesibles a la maquinaria de transcripcin) llevar a la expresin del gen.La metilacin del ADN tambin tiene una gran trascendencia en la regulacin de la transcripcin, en la diferenciacin celular, en la estabilidad del genoma y en la defensa contra virus y parsitos que potencialmente podran daar al ADN, a travs del silenciamiento de sus secuencias. Finalmente, el estado de metilacin influye en la remodelacin de la cromatina: la heterocromatina se encuentra mucho ms metilada que la eucromatina. La metilacin del ADN constituye un marcador epigentico que identifica la cadena molde durante la replicacin del ADN y el origen parental de regiones improntadas, regula a los transposones, la impronta genmica y la expresin gnica.La correlacin entre la metilacin del ADN y la estructura de la cromatina que se refiere a la actividad transcripcional se demuestra por la observacin de que hay varias protenas que se unen a los CpG metilados, pero no a los CpG no metilados. Una de estas protenas es MeCP2 (protena de unin a metil CP 2). Cuando MeCP2 se une a dinucletidos CpG metilados el ADN adquiere una estructura de la cromatina cerrado y conduce a la represin transcripcional. La capacidad de MeCP2 de obligar CpG metilados es a su vez controlada por su "estado de fosforilacin. Cuando MeCP2 es fosforilada se une con menos afinidad y el ADN adquiere un estado de la cromatina ms abierto. La importancia de MeCP2 en la regulacin de estructura de la cromatina y en consecuencia la transcripcin se demuestra por el hecho de que las deficiencias en este resultado la protena en el sndrome de Rett. El sndrome de Rett es un trastorno neurolgico que se produce casi exclusivamente en las mujeres se manifiestan como retraso mental, convulsiones, microcefalia, desarrollo detenido, y la prdida del habla.

La 5mC inhibe la unin de ciertos factores de transcripcin que contienen secuencias CpG en sus sitios de reconocimiento. Por ejemplo, modifica las actividades de unin de factores de transcripcin como: E2F, CREB, AP2, cMyc/ Myn y NFkB;4,35,36aunque otros como SP1 no son inhibidos.37El otro mecanismo es ms general e involucra protenas o complejos proteicos que se unen especficamente a CpG metilados y bloquean indirectamente la unin de los factores de transcripcin al limitar su acceso a los elementos reguladores.