Metodología sobre Comparaciones indirectas

Comparaciones Indirectas

Pere Ventayol

Servei de Farmàcia

Hospital Universitari Son Espases

Metodología sobre Comparaciones indirectas


1. ¿Qué son las Comparaciones Indirectas?

2. Niveles de complejidad

3. Puntos clave

4. Validez

5. Herramientas

6. Conclusiones


1. ¿Qué son las comparaciones indirectas?

Los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias reguladoras

No se dispone de ECAs frente al comparador de interés/referencia

Métodos que permiten realizar una estimación indirecta entre 2 tratamientos frente a un comparador común

A B

C


2. Niveles de complejidad

1. Situación más simple: un solo ensayo de A vs B y B vs C que combinados proveen una estimación indirecta de A vs C.

2. Uno de los brazos o ambos son un metanálisis

3. Comparaciones múltiples entre distintos tratamientos


3. Puntos clave

1. Homogeneidad

2. Consistencia

3. Similaridad


Homogeneidad/Heterogeneidad

1. La heterogeneidad es la variabilidad entre los resultados de los estudios en un metanálisis o en los brazos que conforman la CI

2. Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con respecto al resultado global promedio (variabilidad estadística y no clínica)

3. Se cuantifica a partir de:

1. Q de Cochrane (desviaciones cuadráticas ponderadas) Valor similar a la P

2. Test I2 (proporción de la variación de cada estudio respecto a la variación total). Valores: 25%, 50%, 75% heterogeneidad baja, moderada y alta correspondientemente.

Measuring inconsistency in meta−analyses Julian P T Higgins, Simon G Thompson, Jonathan J Deeks, and Douglas G Altman BMJ, Sep 2003; 327: 557 − 560Quantifying heterogeneity in a meta−analysis. Higgins JPT, Thompson SG. Stat Med 2002; 21: 1539−58.Measuring inconsistency in meta−analyses Julian P T Higgins, Simon G Thompson, Jonathan J Deeks, and Douglas G Altman BMJ, Sep 2003; 327: 557 − 560Quantifying heterogeneity in a meta−analysis. Higgins JPT, Thompson SG. Stat Med 2002; 21: 1539−58.


Consistencia

1. Si se dispone de evidencia directa e indirecta, la consistencia es la determinación de que ambos resultados se dirigen en el mismo sentido

2. En el caso en que exista inconsistencia debe investigarse el motivo

1. Falta de validez interna en los estudios

2. Heterogeneidad elevada

3. Sesgos o factores de confusión

3. Algunos autores indican que en los estudios indirectos se obtienen resultados mas cercanos a la realidad


Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463


Similaridad

1. Grado de certeza en que el efecto del tratamiento en un brazo (de la CI) debería poderse generalizar a los pacientes del otro brazo

2. Ello implica “similaridad” en características:1. Pacientes

1. Edad, sexo, severidad de la enfermedad, comorbilidades, medicación coexistente, …

2. Metodológicas1. Tiempo de respuesta, duración del tratamiento, dosis de fármaco,

tiempo de seguimiento, perdidas,….

“Si los pacientes en ambos brazos no son similares la diferencia (o igualdad) detectada a través de la CI puede ser debidas precisamente a ello”

“Similaridad en subgrupos de pacientes”


4. Validez de CI


5. Herramientas disponibles

1. CI naive

2. CI no ajustadas o informales

3. CI ajustadas


CI naive

Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan como si pertenecieran al mismo ensayo

Ofrece una evidencia equivalente a un estudio observacional y debería ser evitado.

A B

C

A vs C

A vs C

A vs C

C vs B

C vs B

A, A, AC, C, C,

C, C B, B


CI no ajustadas

Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional?

Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se comparan a partir de sus IC


0204060

RAR

Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)

Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)

Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)

• Poblaciones comparables, misma indicación

• Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles)

• Comparación resultados (superposición IC95% )

CI no ajustadasEj: Anti-TNF en artritis reumatoide


Anti-TNF en artritis reumatoide

Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417


0

50

100

150

200

250

200

230

173

150

176

127

Expuestos No Expuestos

Expuestos No Expuestos

Casos 200 150

100.000 100.000Personas-añoPersonas-año


0

10

20

30

40

5042.9

61.3

29.0

Obesos No obesos

Obesos No obesos

Mortalidad 30 36

699 1.399Personas-añoPersonas-año

60

25.7

35.6

18.0

70


El problema es…

• Los IC son demasiado amplios

• Cada IC se calcula usando los datos correspondientes a cada brazo

• La comparación de dos IC no es un test estadístico


CI no ajustadas: cuidado con los IC!!

Los IC pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes estadísticamente!!!

Porcentaje de solapamiento del IC

0%

0.0056

Valor de P

5% 10% 15% 20% 25%

0.0085 0.0126 0.0185 0.0266 0.0376


CI ajustadas

Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas

ln(OR’)AB=ln (OR)AC - ln(OR)BC

SE ln (OR’)AB= SE ln (OR)AC2

- SE ln(OR)BC2

(Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)

A B

C

A vs C

A vs C

A vs C

C vs B

C vs B


CI ajustadas: Calculadora ITC

http://www.cadth.cahttp://www.cadth.ca


Comparaciones indirectas

Cirugía coronaria by pass: Dosis altas frente a dosis bajas de aspirina

Tres metanálisis sobre ensayos realizados desde 1979 a 1993 establecieron los efectos beneficiosos de aspirina tras cirugía coronaria

Sin embargo no se tuvo en cuenta la dosis de aspirina usada (rango: 75 mg a 325mg) y se asumió equivalencia terapéutica

Basándonos en estos resultados la dosis de 75-150 mg se prescribió mayoritariamente, a pesar de que no hubo nunca una comparación frente a la dosis de 300-325 mg



RR= 11.6 (5.5 a 24.3)

RR= 30.7 (7.2 a 120.6)

RR= 10.1 (7.0 a 14.4)

RR= 21.6 (10.9 a 43.0)

Etanercept frente a placebo

Infliximab frente a placebo

Adalimumab frente a placebo

Ustekinumab frente a placebo

RR= 2.64 (0.54 a 13.07)Infliximab frente a etanercept

RR= 3.04 (0.71 a 13.01)Infliximab frente a adalimumab

RR= 1.15 (0.50 a 2.61)Etanercept frente a adalimumab

RR= 0.54 (0.19 a 1.47)Etanercept frente a ustekimumab

RR= 0.47 (0.21 a 1.05)Adalimumab frente a ustekimumab

RR= 1.41 (0.29 a 6.81)Infliximab frente a ustekimumab


ATE


La comparación indirecta realizada por nosotros muestra una eficacia similar en las terapias biológicas disponibles en primera línea (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab, abatacept, tocilizumab y golimumab).

CERTOLIZUMAB PEGOLen artritis reumatoideInforme para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía – BORRADOR PÚBLICO

Fecha 5.11.2010


¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?

Estudios observacionales

Estudios Equivalencia

Estudios No-Inferioridad

Estudios de superioridad sin relevancia

Estudios de superioridad sin significación

Distintos estudios frente al mismo comparador

Distintos estudios frente a diferentes comparadores

Evidencia de equivalencia terapéutica


Nivel de Evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada

(cáncer de mama metastásico)

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

1 2 3 4 5

1

2

2

1 1

4

2

2

1

3

1 1 1

2

2


• Ejemplos


Grado de evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada

(cáncer de mama metastásico)Bajo

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado

• Ejemplos



Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Anti-TNF-


Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común

Estatinas


DDD 2006 Gasto 2006

Atorvastatina 10.433.0246.389.912 €

Pravastatina 2.048.802 1.865.710 €

Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 €

Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA

Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA

Implicaciones en gestión económica:

Ejemplo estatinasEjemplo estatinas

Ahorro anual BALEARES

2.755.794 €

Importe por paciente y año (datos 2006)

111 €

192 €

354 €397 €

302 €

SIMVASTA

TINA 20

MG COMP

LOVASTA

TINA 20

MG COMP

PRAVASTA

TINA 20

MG COMP

ATORV

ASTATIN

A 10MG COMP

FLUVASTA

TINA 20

MG CAPS


6. Conclusiones• Las comparaciones indirectas permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las comparativas directas son no existentes

• La similaridad en la población analizada es una característica fundamental y necesaria en las CI

• La CI naives e informales no son suficientes para establecer conclusiones válidas

• Las CI permiten estrategias en las políticas de selección de medicamentos con importantes repercusiones en gestión económica

• Las comparaciones indirectas permiten aportar evidencia en aquellos casos en los que las comparativas directas son no existentes

• La similaridad en la población analizada es una característica fundamental y necesaria en las CI

• La CI naives e informales no son suficientes para establecer conclusiones válidas

• Las CI permiten estrategias en las políticas de selección de medicamentos con importantes repercusiones en gestión económica


Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI



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