ARTCULOSDEREVISIN

Miastenia Gravis:diagnsticoytratamiento

MyastheniaGravis:d iagnosisandtreatment

Dr.OrestesHerreraLorenzo I Dr.Jos InfanteFerrerII Dr. FermnCasares

AlbernasII I Dr.ArielVarelaHernndezIV

I Especialista de II Grado en Neurologa y Terapia Intensiva. Profesor Asistente.

Departamento de Neurologa Hospital Universitario Manuel Ascunce Domenech.

Camagey.Cuba.oherrera@finlay.cmw.sld.cuII Especialista de I Grado en Neurologa. Departamento de Neurologa Hospital

UniversitarioManuelAscunceDomenech.III Especialista de I Grado en Neurologa. Profesor auxiliar. Departamento de

Neurologa.HospitalUniversitarioManuelAscunceDomenech.IV Especialista de IIGrado enNeurociruga.DepartamentodeNeurociruga.Hospital

UniversitarioManuelAscunceDomenech.

RESUMEN

EnestetrabajosepretendeactualizareltemadelaMiasteniaGravisenfatizandoenel

diagnsticoymanejotantoenlacomunidadcomoenlassalasdeterapiaintensiva.Se

comentan los principales mtodos diagnsticos aceptados internacionalmente y de

igualformalasmedidasteraputicasaprobadasporlaevidencia.Secomentanadems

algunos de los principales retos y controversias relacionadas con el diagnstico y el

tratamiento.

LaMiasteniaGravisesunaenfermedadautoinmune,frecuenteycontrolable,muchos

desussntomasysignospuedenconfundirseconvariasafeccionesneurolgicas,porlo

quesudiagnsticoprecozesdesumaimportanciaparalarealizacindelatimectoma

enelmsbreveplazo,sobre todoenaquellospacientesmenoresdesesentaaosy

conexpectativadevidasuperioralosdiezaos.

En ausencia de un marcador biolgico ms especfico para el diagnstico, se

recomienda lautilizacindelos criterios clnicosmencionados,aunqueesdeesperar

enlosprximosaosunaverdaderarevolucinenlacomprensindelafisiologadela

uninneuromuscularydelsndromemiastnicoenparticular.

Palabras clave: unin neuromuscular, miastenia gravis, anticuerpos antireceptor,

acetilcolina,timectoma,

ABSTRACT

In this work we intend to update the topic of Myasthenia Gravis emphasizing in

diagnosisandmanagementasmuchinthecommunityasintheintensivecareunits.

Maindiagnosticmethods accepted internationally are commentedand in equal form

thetherapeuticmeasuresapprovedbytheevidence,itisalsocommentedsomeofthe

mainchallengesandcontroversiesrelatedwithdiagnosisandtreatment.

MyastheniaGravis isanautoimmune, frequentandcontrollabledisease,manyof its

symptomsandsignsmaybecomeconfusedwithseveralneurologicalaffections,thatis

why its precocious diagnosis is of supreme importance for the realization of the

thymectomyinthebriefestterm,mainlyinthosepatientssmallerthansixtyyearsand

withlifeexpectancysuperiortotenyears.

Inabsenceofamorespecificbiologicalmarkerfordiagnosis,werecommendtheuse

of the clinical criteria mentioned, although it is hope that in the next years a true

revolutionin thephysiologycomprehensionof theneuromuscularjunctionandofthe

myasthenicsyndromeparticularly.

Keywords:neuromuscularjunction,myastheniagravis,antireceptorantibodies,

acetylcholine,thymectomy

INTRODUCCIN

Lamiasteniagravis(MG)esuntrastornodelatrasmisinneuromusculardebidoauna

disminucin, de origen autoinmune, del nmero de receptores de acetilcolina en la

placamotora.Secaracterizapordebilidadyfatigamuscularfluctuante,principalmente

delosmsculosinervadosporlosparescraneales,semanifiestadurante laactividad

continuadaymejoratraselreposoylaadministracindedrogasanticolinestersicas.

Evolucionaporlogeneralenformaprogresivaoenbrotesseparadosporremisionesde

duracinvariable.1

En lamayoradeloscasoscomienzanconafectacinde losmsculosoculares,como

diplopa optosispalpebral. Ladebilidadpuedepermanecer confinadaa losmsculos

ocularesporlargotiempooimplicartambinalosmsculosbulbaresquecontrolanla

masticacin,salivacinoarticulacin.Elproblemapuedeafectarselectivamentealos

msculosocularesenmsdel15%delospacientes,perocasisiempresegeneraliza.1,

2

En situaciones de estrs, como infecciones o ciruga, puede producirse un

empeoramiento, que puede conducir a un fallo respiratorio y amenazar la vida.

Generalmente los pacientes consultan porque empiezan a tener problemas para

realizar tarea de la vida diaria, como debilidad para peinarse, vestirse, deglutir,

gesticular,rer,hablarocantar.3,4

En los primeros aos de la enfermedad pueden presentarse remisiones o

exacerbacionesespontneas,contendenciaalaestabilizacinenlasformascrnicas.

Factorescomoelcalor, la ingestadealcohol,betabloqueadoresomedicamentoscon

potencialbloqueodelauninneuromusculartambinpuedenproducirexacerbaciones.

Lossndromesmiastnicoscongnitossonungrupodetrastornosnoautoinmunesen

loscualeselmargendeseguridaddelatransmisinsinpticaest comprometidopor

distintos mecanismos. Se pueden clasificar en presinpticos, sinpticos y

postsinpticos. Las caractersticas clnicas son variadas con cuadros graves en la

infancia y formas leves en adultos. Estos sndromes no sern analizados en esta

revisin.Engelhapublicadounarevisinexhaustivadel tema.4Elpropsitodeesta

investigacin es revisar la epidemiologa, patogenia, cuadro clnico as como el

diagnsticoytratamiento.

DESARROLLO

Epidemiologa

LaprevalenciadeMGvaraentre20y150pormillndehabitantesyhaaumentado

desde 1950. En EE.UU. se encontr una prevalencia de 142 por milln y fue ms

frecuenteenindividuosderazanegra.5

EnGrecialaprevalenciafluctadesdeel70pormillnhasta150pormillnenelReino

Unido,lamsaltacomunicadahastaahoraenlabibliografa.59

Sehanrealizadopocosestudiosen las regionestropicales:enCubaseencontruna

prevalenciade29,2 8 mientrasqueenArubayCurazao fuede70pormilln.8, 9 La

incidenciaanualdeMGvaraentre4y11pormillnenEuropa.

En EE.UU. se ha comunicado una incidencia de 9,1 por milln, mientras que en

regionestropicalessehainformadode4,7pormilln.6,7,9

MGafectaaindividuosdetodaslasedades,conunapredileccinpormujeresde2040

aosyvaronesentrelasextaysptimadcadasdelavida.LaMGneonatalafectaa

un15%deniosdemadresmiastnicas.

HistoriaNatural

La historia familiar es habitualmente negativa, no es hereditaria aunque existe una

mayor frecuenciadeenfermedadesautoinmunes,enfermedadestiroideas,LES,AR.2,

10Elcomienzopuedeserinsidioso,agudoosubagudocasisiemprerelacionadoconun

factorprecipitantetalescomo:

1. Traumafsicooemocional.

2. Estrs.

3. Infeccin(Neumona).

4. Embarazo,puerperio.

5. Respuestas anormales a medicamentos (anestesia, relajantes musculares,

penicilarnina).

Enelcursodebetenersepresentelossiguientesfactores:

1.Lafatigaprecedealaparlisis.

2.Existemayorfuerzaaldespertaryempeoramientodurantelanoche.

3.Existenfactoresambientalesqueempeoranladebilidadmuscular:

a)Aumentodelatemperaturaoduranteelbao.

b)Solradiante.

4.Estadoemocionaldelpaciente.

5.Mayorriesgodemuerteprimeros7aosydespusseestabiliza.

6.Raravezhayregresinespontneadelossntomas.

7.Cursocrnicoconperodosdeexacerbaciones.

Inmunopatognesis

Las terminaciones nerviosas poseen vesculas sinpticas de acetilcolina prestas a

liberarse. El potencial de accin despolariza la terminal pre sinptica y aumenta la

concentracinde calcio axoplsmico se liberan as lasmolculas de acetilcolina, de

modoqueseincrementatransitoriamentelaconcentracindelneurotransrnisorenlos

receptorespostsinpticos(nicotnicos).Aestosigueladespolarizacindelamembrana

postsinptica, el potencial de accin de la membrana muscular con aumento de la

concentracinrnioplasmticadecalcioy,porltimo,lacontraccinmuscularFig.1,2,

3

La acetilcolina es hidrolizada por la acetilcolinesterasa y se resintetiza a nivel

presinptico por la colinacetiltransferasa. La etiopatogenia de la miastenia grave es

autoinmune y se encuentran anticuerpos contra los receptores de acetilcolina que

circulan en la sangre,as comodisminucin delnmerode receptores en lasplacas

motoras.

Simpson(1960),crelateorainmunolgicabasadaenlassiguientesevidencias:102

1.Presenciadeanormalidadestrmicasenlosmiastnicos.

2.AsociacindeMGconenfermedadesautoinmunes.

3.Cursofluctuantedelaenfermedad.

4.TransmisinneonataldelaMG.

5.Bloqueodelauninneuromuscular(UNM)porlosanticuerposantireceptor.

Patric y Lindstrom, 1973, crearon un modelo experimental, Frambrough en 1973

demostr la disminucin de los receptores de acetilcolina (ach) en la unin

neuromuscular(UNM).Seignoraculeselmecanismodesencadenanteinicialdetodo

este proceso de respuestas autoinmunes anmalas. Se cree que en el timo se

producenfalsosreconocimientosantignicosdelosreceptoresdeacetilcolinaporparte

delasclulasmiodes,talvezvirusopartedeagentesinfecciosos(herpessimple,E.

coli, Klebsiella pneumoniae y Proteus vulgaris,) porque tienen cierta similitud

antignica con diferentes porciones del receptor colinrgico, lo que ocasiona el

desarrollo policlonal de linfocitos B que sintetizan anticuerpos contra mltiples

estructurasdelospropiosreceptoresdeestasclulastmicas.Lasemejanzaantignica

de stos con los receptores de acetilcolina de los msculos estriados, provoca su

ataqueinmunitario.

Eldefectoprincipalesunareduccinenelnmerodereceptoresdeacetilcolinaenla

unin neuromuscular. Los anticuerpos contra receptores para acetilcolina (ACRA)

reducenelnmerodereceptoresatravsdevariosmecanismos:

1Bloqueodelreceptor.

2 Destruccin del receptor va activacin del complemento y aceleracin de la

endocitosisdelreceptor.

3 Existeunasimplificacinhistolgicade lamembranapostsinpticaconseparacin

deladistanciaentrelasmembranaspreypostsinpticas.

En laMG la cantidaddeacetilcolina liberadapor la terminalpresinptica es normal.

Debidoalareduccinenelnmerodereceptores,laamplituddelpotencialminiatura

de placa est reducido. Normalmente la amplitud de los potenciales de placa es

suficiente para desencadenar el potencial de accin. Este exceso de amplitud del

potencialdeplacamotorasehadenominadomargendeseguridadysecalculaquees

tresvecesmayordelonecesarioparallegaralumbraldegeneracindelpotencialde

accinmotor.Enalgunasunionesneuromusculareselpotencialminiaturadeplacaest

reducidoatalpuntoquenollegaalumbralparagenerarunpotencialdeaccin.Siello

sucede en un nmero suficiente de uniones neuromusculares, el resultado es la

debilidadmuscular. LosACRA sedetectan en un 7585%de pacientes conMG.Los

anticuerpossonheterogneosypertenecenalaclasedeinmunoglobulinasG.

Historia135

Un breve resumen histrico desde su descripcin por Tomas Willis en 1685 ser

expuestoenlosprrafossiguientes,debeapuntarsequetrascurrieronmsde2siglos

parala caracterizacinclnicaylarespuestagalvnicadelmsculomiastnico.Noes

hasta principios del siglo XX el descubrimiento de la relacin timo miastenia, un

notableaportefuesinlugaradudaselusodelosanticolinestersicosporMaryWalker

y en la segunda rnitad del siglo se incrementa el conocimiento de la unin

neuromuscular: relacionndola con la autoinmunidad. En nuestros das la biologa

molecularabreesperanzadorescaminosenlainrnunopatognesisbrindandonuevose

ingeniosostratamientos.

ResumenHistrico

TomasWillis (1685)Descripcinde laenfermedad.Wilkis(1877): Lallamdebilidad

bulbar sin toma medular. Erb (1878): Parlisis bulbar sin lesin anatmica. Golflan

(1893):Descripcinclnica,selellamparlisisdeErbGolflan.Jolly(1895):Parlisis

bulbar seudoparaltica, descubri la respuesta galvnica, sugiri usar

anticolinestersicos. Laguer y Weigeri (1901): Relacin timo miastenia. Buzzand

(1905): Anlisis clnico de la enfermedad. Coment la asociacin con otras

enfermedadesautoinmunes.MaryWalter(1934):Usanticolinestersicos.Coslemany

Norris(1949):Describieronanormalidadestmicas.Simpson(1960):Teorizacercade

mecanismos autoinmunes. Lindstrom, Lennon y Patrick en 1973 demostraron

naturaleza autoinmunes de la MG. Lindstrom en 1976 demostr presencia de

anticuerposantiach.

Clasificacin

Existen varias formas clnicas que nos permiten clasificar a la miastenia en formas

agudas y crnicas de igual forma en formas peditricas y del adulto. Lamiastenia

transitoria neonatal ocurre en el 10 15% de los partos de madres con miastenia

gravis comny sedebea anticuerpos contra el AChRproducidos por lamadre que

logranpasar labarreraplacentaria.Losrecinnacidospresentansntomasyaveces

signosdemiastenia.168

Es unproceso transitorioquepuedesermnimoomuygrave,amenazar lavidadel

neonatoydurarhastaseissemanas(lamayoradecasosduraentre7y21das).168

Lossntomasprincipalessondificultadesdedeglucinyrespiracin.Estasalteraciones

sepresentanalnaceropocashorasdespus.Elmtododiagnsticomsrpidopor

supuesto, tras conocer que la madre es miastnica es mediante la aplicacin de

neostigmina, sustanciaquemejora los sntomasenunosdiezminutos.Lamiastenia

juvenilaunquetienealgunascaractersticasclnicasqueladistinguennotienegrandes

diferenciasconlasformasclnicasdeladulto.Sielinicioesprecoz,hayquedescartar

las formas transitorias en el perodo neonatal y los sndromes miasteniformes

congnitos en los primerosaosde vida. En cuanto a laspruebas complementarias

queapoyaneldiagnstico,sloseencuentrananticuerposantirreceptordeacetilcolina

(AChR)enun3060%deloscasos,ylarealizacindeunestudioelectrofisiolgicocon

estimulacinrepetitivaounEMGdefibraaisladapuedepresentardificultadestcnicas

enelniopequeo.Lasformasclnicasdeladultoestnmuybiencaracterizadascomo

seexplicaenlaclasificacindeOssermanGenkisenelprrafosiguiente:

ClasificacindeOssermanGenkis18,19

A) Peditrico:

1Neonatal

2Juvenil

B) Adulto:

Tipo1(ocular):Soloparticipalamusculaturaocular.

Tipo 11 a (generalizada ligera): presenta un comienzo lento, frecuentemente

ocular,generalizndosegradualmentealamusculaturaesquelticaybulbar,los

msculosrespiratoriosconservados.

Tipo11b(generalizadamoderada): Se inicia condisfuncinocular frecuente,

progresa hacia una intensa toma de la musculatura esqueltica y bulbar,

msculosrespiratoriosconservados,mortalidadbaja.

Tipo 111 (aguda y fulminante): comienzo rpido pormsculos esquelticos y

bulbares con compromisoprecozdemsculos respiratorios. Suprogresin se

completa en 6meses, ndices de timomas elevados,malmanejo teraputico,

crisismiastnicasfrecuentesymortalidadelevada.

TipoIV(severatarda):Sedesarrolladespusde2aos,comienzacomotipo1

o 11, su progresin es gradual o sbita, alto ndice de timomas, mortalidad

elevada,pocarespuestateraputica.

Manifestacionesclnicas

LaMGsecaracterizapordebilidadyfatigamuscularqueafectaadistintosgruposde

msculos.Ladebilidadmuscularempeoraconlaactividadymejoraconelreposo.Los

msculos oculares, faciales ybulbares son losms frecuentemente afectados por la

enfermedad.203

Estapredileccinporciertosgruposmuscularessehaatribuidoavariosfactores,uno

deloscualesesladiferenciadetemperaturaentreestosmsculos.Lospacientescon

MG manifiestan empeoramiento de la debilidad muscular con infecciones

intercurrentes, fiebre, agotamiento fsico o emocional. La debilidad muscular puede

mejorarconelfroyeslabasedeunodelosmtodosdediagnstico.246

Losmsculosprincipalmenteafectadossondelamusculaturaestriada.279

1 Msculos extraoculares: Elevador del prpado, orbicular de los ojos, rectos

superior,inferioreinternoyoblicuomayorymenor.

2Msculosdelacara,lengua,maxilarinferior,paladaryfaringe.

3Msculosdelcuello,hombrosycinturapelviana.

4Msculosdeltraxyrespiratoriosenloscasosdegravedad.

5Raraveztomalosmsculosperifricosmanosypies.

Ladebilidaddelcuelloylasextremidadesestambincomn,perojuntoconladelos

msculosfaciales.Casinuncaseafectanlasextremidadessolas.Enellas,losmsculos

proximalessonmsvulnerables,aunquenoesraralaadinamiadistalyslaafectacin

respiratoriaselectiva.

En los casos ms avanzados todos los msculos estn debilitados, incluyendo

diafragma,abdominales,intercostalesyhastalosesfnteresexternosdelavejigayel

recto. La diplopa es un sntoma frecuente y suele observarse sobre todo con

determinadas direcciones de la mirada al comienzo es transitoria, pero de forma

comnseconvierteenpermanente.Alexamenfsicoencontramos,laptosispalpebral,

por toma del elevador del prpado superior, es la manifestacin ms frecuente a

veces unilateral, otras bilaterales, pero siempre ms acentuada de un lado. A

diferenciade laptosispor lesindel IIIpar,por locomnnoexisteoesdiscretala

contraccincompensadoradelfrontal,sinembargoescaractersticoelsignodeCollier

(retraccin del parpado superior por contraccin compensatoria del orbicular de los

parpadosipsilateral).259

Ladisfagiaaparecealcabodeunratodehabercomenzadoladeglucin.Lospacientes

seatragantanconfacilidadynoesraralaparlisisdelvelodelpaladar,loquemotiva

regurgitacinnasaldelosalimentos.Escaractersticaladebilidaddelosmaseteroscon

laconsiguientedificultadparalamasticacinestoocurretrashabermasticadocierto

tiempo, loqueobligaa losenfermosa comerconpausas(ladificultadparacomery

deglutir sueleoriginar considerableprdidadepeso).Ladebilidaddeestosmsculos

nopermitecerrarbienlaboca,quequedaentreabierta.2932

Lasalteracionesdela fonacinson tpicas.Alcomienzode laconversacin lavozes

normal y se va apagando progresivamente (por debilidad de las cuerdas vocales y

msculoslarngeosfonatorios)ynoesinfrecuentequeadquierauntimbrenasal(por

parlisisasociadadelvelodelpaladar).Cuandose interesanlosmsculoscervicales,

seproducecadadelacabezahaciaadelante,porloqueelpacientedebemantenerla

conlamano.

El trastorno miastnico en los msculos faciales determina la desaparicin de los

pliegueshabitualesdelacaraylammicaresultapobrealenfermoleesdifcilsilbar,

sonreryfruncirloslabios.

P rincipalesmanifestacionescln icas

1 Diplopa: puede incrementarse gradualmente o aparecer sbitamente, es casi

siemprelaprimeramanifestacinclnica.

2 Ptosis unilateral: aparece cuando desaparece la diplopa, habitualmente se

compensa con la contraccindel temporal elpacientepuede ocluir fuertemente los

prpados.

3Debilidadprogresivadelosmsculosmasticatorios:estoaumentaclsicamentecon

lascomidas.

4Debilidaddelosmsculosfacialesydelalengua:estoagregamayordificultadpara

comer.Nopuederealizarmovimientosrepetidosdelalengua.

5Debilidaddelamusculaturabulbar:ladisfagiadeesfuerzoyladebilidaddelpaladar

producenregurgitacinnasaldelquidosycomidas.Debilidadfacialprovocaloslabios

abiertosyelmaxilarcadoconfiguralafaciemiastnica.Disfonadeesfuerzo.

6Debilidaddelosmsculosdelcuello:escasisiempretarda,afectaalosextensores,

apareceen loscasosseverosyelpacienteapoyasumaxilar inferiorycabeza conla

mano.

7Debilidad de la musculatura de los hombros: se evidencia cuando se obliga al

paciente a levantar sus brazos por encima de los hombros. Otros sntomas son

dificultadparapeinarse,pintarseloslabios,tenderysostenerlosbrazosporencimade

loshombros.

8Ladebilidadenlacinturaplvicaexpresa:dificultadparasubirlasescaleras.Cadas

frecuentesomarchasanadiantespordebilidadgltea.

9Msculos respiratorios: puede irdesde la disnea de esfuerzo hasta la insuficiencia

aguda en los casos graves. Debe sospecharse MG ante los siguientes elementos:

paresiademsculosocularessintomapupilar,variableenel tiempo.Sintomatologa

bulbarderecienteaparicin.Debilidaddelasextremidadessinarreflexianiamiotrofia.

Fatigabilidad ante el esfuerzo de un grupo muscular especfico. Insuficiencia

respiratoriasinexplicacinclara.

Enelexamenfsicodebeincluirselassiguientesmaniobras:

Mirar al techo durante 1 o 2 min (se observa la cada del prpado). Aparicin de

diplopadurantelalectura.

Fatigabilidaddelosmsculostemporalesymaseterosdurantelamasticacin.Contar

en voz alta (a medida que habla, la voz se apaga). Aparicin de voz dbil y nasal

durante la conversacin. Debilidad de los msculos de los brazos al mantenerlos

horizontalesenabduccindurante1min.Debilidaddelamusculaturaproximaldelos

miembros inferiores al subir escalones o realizar cuclillas.El resto del examen fsico

debesernormal,noexisten trastornosde losreflejososteotendinosos(puedehaber

fatigabilidad),notrastornossensitivos(sehareportadoanosmia),noBabinski.Eltimo

de un enfermo miastnico es histolgica e inmunolgicamente anormal. 457 De tal

forma,entreel60yel80%tienenunahiperplasiafolicularyun10%untimoma,sin

embargo, a nivel inmunolgico se detecta una activacin de clulas B mediante la

presencia aumentada de centros germinales adems, estos linfocitos B estn

activados como lo demuestra el hecho de que expresan marcadores celulares de

superficie,comolosreceptoresdeinterleucina2(IL2)yferritina.

En resumen, elhechodeque el timo tenga linfocitosTy Bactivados juntoconuna

fuentelocaldeantgenos,hacemuyposiblesupapelenlainrnunopatogeniadelaMG.

Existenciertasparticularidadesenpacientescontimomasysinelloscomosecomenta.

MiasteniaGravisconTimoma.268

1NotienerelacinconelsexoniconelantgenoHLA.

2TtulodeanticuerposantireceptoresdeACH,eselevado.

3Presenciadeanticuerposantimsculoestriado,presentesenel84%deloscasos.

4 Otros anticuerpos rganoespecficos, bajo (anticardiolipina, anticlulas

parietales):etc.

MiasteniaGravissinTimoma268

a) Predominaenmujeresmenoresde40aos.

1HLAAl,B8yDRW3.

2TtulodeanticuerposantireceptoresdeACHconvaloresintermedios.

3Anticuerposantimsculoestiadosmenosdel5%.

4Anticuerposantirganoespecificottuloselevados.

b)Predominaenvaronesmayoresde40aos.

1HLA:A3,B7,y10DRW2.

2TtulodeanticuerposcontrareceptorACHmuybajo.

3Anticuerposantimsculoestriado47%

4Otrosanticuerposrganoespecficoelevados.

DIAGNSTICO

Pruebafarmacolgica2931

La primera prueba diagnstica se realiza generalmente con el cloruro de edrofonio

(pruebadeTensiln)endovenoso.Ladosisinicialesde1mg,seguidade2,3y5mg

enintervalosdetresacincominutos.Seaconsejarealizarlapruebaencondicionesde

doble ciego con laadministracinde una solucin fisiolgica comoplacebo.Sedebe

disponerdeunajeringaconatropinaparacontrolarlossntomasgastrointestinaleso,

encasosraros,debradicardiaehipotensin.LapruebadeTensilndeberealizarsecon

muchocuidadoenpacientesconasmaoarritmiascardacas.Estapruebaesdegran

utilidadenpacientesconptosisodebilidaddelosmsculosextraocularesytieneuna

sensibilidad del 8095% en pacientes con miastenia gravis ocular (MGO). Se han

descrito pruebas falsas positivas en pacientes con enfermedad de neurona motora,

sndromedeGuillainBarr,sndromemiastnico,tumoresdelahipfisisyneuropatas

oculares diabticas. Un 20% de los pacientes con MGO tiene una prueba falsa

negativa.

Pruebaselectrofisiolgicas

Testdeestimulacinrepetitiva.324

La anormalidad electrodiagnstica caracterstica es una reduccin progresiva de la

amplituddelospotencialesdeaccinmuscularesporestimulacinnerviosarepetitivaa

baja frecuencia(3a5Hz).Seconsiderapositiva lapruebasi laamplituddelquinto

potencial es un 10% menor que el primero. (Reaccin miastnica de Jolly). En la

miasteniagravisgeneralizada, la respuestadisminuida sedemuestraen cercade un

90%deloscasos,sialmenosseexploran3sistemasmsculonervio.Enpacientes

con miastenia ocular pura, la sensibilidad de la prueba es menor de un 50%. En

estudios con microelctrodos en los msculos intercostales, la amplitud de los

potenciales de accin de la placa motora terminal est reducida en un 20% de lo

normal.

Electromiografa de fibra nica. Normalmente, dentro de unamisma unidad motora

existeunaligera"desfase"entreelmomentodeaparicindelpotencialdeaccinde

una fibramuscularyeldelafibracontigua,debidoalalevevariacindelalongitud

delaxnquellegaaunayaotra(aestefenmenoselellamajitter).Conunelectrodo

especial pueden obtenerse estos dos potenciales. Cuando existe la enfermedad, la

aparicindelsegundopotencialseretrasa(valornormalde50ms)oinclusoaveces

noaparece(fenmenodenominadoblocking).Aunquenoespatognomnico,sesmuy

sugestivo.Esunapruebamuysensibleconunndicedepositividaddeun95%,anen

msculosclnicamentenoafectadosynosenormalizaconeltratamiento.35,36

Reflejo estapedial: consiste en aplicar un estmulo sobre la membrana timpnica

durante 10s a frecuencias entre 50 y1 000 Hz, con lo cual aumenta la tensindel

msculodelestribo.En laspersonasnormalessemantieneunarespuestaconstante,

pero en los miastnicos se agota la respuesta y mejora tras la administracin de

Tensiln.

Electromiografaestndar:usualmenteesnormal,perodemaneraocasionalmuestra

unpatrnmiopticoycasinuncadejaversignosdedenervacin,amenosqueotra

condicinestsuperpuesta.Deformasimilar, lavelocidaddeconduccinnerviosaes

normal.

Dosificacindeanticuerpos357

a)Anticuerposantirreceptoresdeacetilcolina:suproduccinconstituyeunacondicin

fisiopatolgica bsica de la enfermedad. Se encuentran en el 90%de los casos del

grupo11yenel70%delosdelgrupoI.Laseronegatividadnoexcluyeeldiagnstico.

En un mismo paciente suelen existir varios tipos de anticuerpos dirigidos contra

diferentesporcionesdel receptor.Su ttulonoguardarelacincon lagravedadde la

enfermedadyavecespersistenenpersonasquehacenremisinclnica.

b) Anticuerpos antimsculo estriado: se hallan en un 30% de los enfermos se

observan en un 90 % de los pacientes con timomas. Son los responsables de la

necrosistumoral.

c) Anticuerpos anticanales del calcio: se encuentran en ocasiones asociados a

anticuerpos antirreceptores de acetilcolina en pacientes con el sndrome de Eaton

Lambert.

Otras alteraciones serolgicas encontradas con una frecuencia variable, son la

presencia de anticuerpos antinucleares, antitiroideos, anticlula parietal gstrica y

factor reumatoideo.Existenevidencias clnicasode laboratoriodehipertiroidismoen

algnmomentodelaenfermedadenun5%delospacientes.

Laradiografadetrax,elneumomediastirto,laTACylaRMNdelmediastino,pueden

revelarlaexistenciadetimomasountimoprominente,especialmenteenlosenfermos

mayoresde50aos.

Criteriosdiagnsticos.

Esesencialmenteclnicoconauxiliode:

1 Test de Tensiln:til en el diagnsticodiferencial de las crisismiastnicas y las

colinrgicas.

2TipajedeHLA:HLAB8mujeresjvenesconhiperplasiaHLAA2varones>40

aoscontimoma

3Estudiosneurofisiolgicos.

a)TestdeJolly(porlomenosentresmsculos,dosextremidadesinferioresyuno

facial).

b)Testdecurare:provocalascrisismiastnicas,hoyendesuso.

c) EMG de fibrasnicas:til para el diagnstico precoz cuando los anteriores son

normales.

d)Estudioenvitrodeunaplacamotoraconmicroelectrodossolamenteensitiosde

referencia,anivelexperimental.

4 Test para determinar anticuerpos anti ACH. Son + en el 24% de la MG en

remisin.+50%MGocular,+80%MGgeneralizada ligera,+100%MGgeneralizada

intensayaguda.

5Testdeanticuerposrganosespecficosyantimsculoestriado:parademostrarel

origeninmunedelaenfermedadycaracterizarloscasos.

6 Neumomediastino y tomografa lineal del trax: para demostrar hiperplasias y

timomasodiferenciarotrascausasmediastnicas.

7TACdemediastinoconneumomediastino:eslatcnicadeeleccinanteunamasa

mediastnicasyantelasospechadehiperplasiatmicaotimomas.

8 Estudiohistolgicodel timo: esdonde sedemuestra un timoatrfico,hiperplasia

tmicaotimoma.

Dadas las dificultadesdiagnsticasde laMG, se hizo necesaria la unificacinde los

criterios diagnsticos con vistas a la realizacin de la timectoma, se les ofrece un

resumen de los criterios diagnsticos utilizados por el Grupo Provincial deMiastenia

Gravis.

Criteriosdiagnsticos(GrupoProvincialMiasteniaGravis)

1.Criteriosmayores

a) Cuadro debilidad muscular miastnica que afectamusculatura extraocular, de la

deglucin,fonacin,cuello,cinturaescapulary/oPelviana.

b)Testtensilnpositivo.

c)Testmiasteniapositivo.

d)PresenciadeanticuerposantiAch.

2Criteriosmenores

a)Presenciaanormalidadtrnica(histolgicay/otomogrfica).

b)Presenciadeenfermedadautoinmune.

c)Autoanticuerposcirculantesrganoespecficos

d)Mejoramientode ladebilidadmuscular conanticolinestersicosy/oesteroidesy/o

plasmafresis

e)Testdetensilndudoso.

f)Testdemiasteniadudoso.

IMiasteniadefinida:2criteriosmayoresy1menor.

IIMiasteniaprobable:1criteriomayory2menores.

IIIMiasteniaposible:1criteriomayory102menores.

IVSospechamiastenia:1criteriomayory1menor.

Crisiscolinrgica37,38

La crisis colinrgica (rara) consiste en un aumento de la debilidad producida por la

administracin de una dosis excesiva de un anticolinestersico. Se acompaa de

clicosabdominales,diarreas,lagrimeo,salivacin,secrecionesbronquialesexcesivas:

bradicardia,hipotensin,miosis,calambresmuscularesyfasciculaciones.Amenudoes

difcilsudiferenciacinconunacrisismiastnica.Enestecasopuedesertillaprueba

delTensiln:conunexcesodeanticolinestersiconoseproducirmejoraninguna,en

realidadelestadodelpacienteavecesempeora.Cuando ladiferenciacindelacrisis

no est clara o es producida por una dosis excesiva de anticolinestersicos, est

indicada la suspensinde estosmedicamentos y un enrgico apoyo respiratorio. Se

sueleadministraratropinaconelfindeamortiguaralgunosefectoscolateralesdetipo

muscarnico.

CrisisMiastnicas37,38

Eldesarrolloenformamsomenosbruscaeintensadesntomasdemiasteniagrave,

resistentealtratamiento,sedenominacrisismiastnica.Ocurreconmsfrecuenciaen

pacientesformasclnicasgravesyconsntomasbulbaresprecoces(disartria,disfagiay

debilidaddocumentadadelosmsculosrespiratorios).Eslaformadedebuten8%de

los enfermos. Su aparicin est condicionada tanto por factores endgenos como

exgenosde ellos, losms importantes son: infecciones (sobre todo respiratorias),

stress, ejercicio, embarazo, parto, frmacos, exposicin prolongada al calor,

operaciones (incluyendo la timectoma) y rara vez por abandono del tratamiento,

irregularidad o dosis insuficiente de ste (menos de un 5%). Esmuy importante la

distincinentre lascrisismiastnicas y colinrgicas,sepresentande forma resumida

susprincipalesmanifestacionesclnicas.

CrisisMiastnicas.

Sntomas

Ptosis, diplopa, disneaapnea moderadas. Disartria, anartria, afona. Disfagia, facie

miastnica. Ansiedad, agitacin psicomotora. Apata. Sopor, hipoxia, convulsiones.

Causas: infecciones, cirugas, anestesias aumento de esteroides y cambios

emocionales.

CrisisColinrgicas.

Sntomas muscarnicos: sudoracin, lagrimeo, salivacin, nuseas, vmito, rniosis,

visinborrosasecrecionesbronquiales,polipneadisnea,diarreasclicos,opresin

esternal.

Sntomas nicotnicos: fatigas, fasciculaciones, trismo, calambres, disartria, disfagia,

faciemioptica,irritabilidad,vrtigos,ansiedad,sopor+coma

Causas:esporunaumentodeanticolinestersicos.

Tratamientodelascrisismiastnicasycolinrgicas.

1IngresoensaladeUCI.

2RealizartestdeTensilnparadeterminarorigendelascrisis.

3Suprimirtratamientoanticolinestersico.

4Mantenerventilacin:volumentotal45m11kg.Capacidadvital15rnl/kg.

5Tratamientooportunodelascausasdelascrisis.

a)Infecciones.

b)Otrasenfermedadessistmicas.

6Realizarplasmafresiscomotratamientodeemergencia.

7Administraresteroidesadosiselevadassinoexistencontraindicaciones.

8Nousarlosmedicamentosqueinterfierenlatransmisinenlaplacamioneural.

MedicamentosquepuedeninducircambiosenlaUNM3942

1Anestsicos:lidocana,procana,agentesbloqueadoresneuromusculares.

2Relajantesmusculares:curarizantes,despolarizantes,benzodiacepinas,baclofeno.

3Antipaldicos:quinina,cloroquina.

4Antibiticos: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, estreptomicina,

tobramicina: aritromicina, penicilina, sulfamidas, tetraciclinas, lincomicina,

clindamicinaypolimicinaB.

5 Frmacos cardiovasculares: quinidina, procainamida, gangliopljicos, b

bloqueadores,(oxprenolol,propranolol,practolol,timolol),reserpina

6Anticonvulsivantes:trimetadiona.

7Analgsicos:opiceos,dipironamagnsica.

8Antirreumticos:Dpenicilamina,colchicina.

9Hormonas:tiroides,oxitocina

10 Otros: verapamilo, quinidina, corticoides, cloroquinas, dpenicilamina, agentes

yodados para contrastes radiolgicos, cloropromazina, litio, tiroides, estrgenos,

progesterona y morfina. Psictropos: tranquilizantes, ansiolticos, antidepresivos,

neurolpticos.,Anticolinrgicos,Antihistamnicos

Diagnsticodiferencial

Al inicio los sntomas se pueden confundir con diversos cuadros clnicos y debe

diferenciarselospacientesquetienenprincipalmentedebilidadmuscularcomoesenel

SFC(SndromeFatigaCrnica)oenaquellospacientesastnicospordiversascausas

mdicasqueconstituyenelgrupomsvoluminosoenunaclnicademiasteniagravis.

Unavezevaluadoscondebilidaddetipomiastnicadebeentoncesdiferenciarsedelos

Sndromes miastnicos congnitos, Sndromes miastnicos inducidos por drogas,

Sndromes miastnicos EatonLambert, Sndromes miastnicos diversos: miopata

benigna de Walton, enfermedad nutricional de Japn. Tal vez resulte an difcil el

diagnstico diferencial con las enfermedades que ocasionan un sndrome de

Oftalmopleja externa extrnseca tales como DM (Distrofia miotnica), miopatas

congnitas, atrofias musculares espinales, parlisis supranuclear progresiva entre

otras.Deigualimportanciaresultanloscuadrosneurolgicosqueocasionandebilidad

generalizada y toma ocular tales como, Esclerosis lateral amiotrfica, Gliomas del

tronco cerebral, Trombosis de la arteria basilar, Trombosis del seno cavernoso,

Esclerosis Mltiple, Dermatopolimiositis, Neuropatas perifricas y craneales y

Enfermedadtiroidea.Cuadro1

PrincipiosbsicosdeltratamientodelpacienteMiastnico.

1Anticolinestersicos402

Seaceptademanerageneralqueeltratamientoconanticolinestersicosdebeiniciarse

tan pronto como se realice el diagnstico. Constituye la base del tratamiento

sintomtico. Al aumentar la disponibilidad de acetilcolina, se favorece la trasmisin

neuromuscular. Los ms utilizados son: prostigmina (Neostigmina), piridostigmina

(Mestinn) y ambemonium (Mytelase). El tratamiento con piridostigmina se inicia

usualmenteconunatableta(60mg)cada8h.Endependenciadelarespuestaclnica,

la dosis se aumenta (primero disminuyendo el intervalo entre las dosis y luego

incrementando la cantidad que se va a administrar por toma), pero no deben

esperarseyamejorascuandohayaqueusardosissuperioresa120mgcada2h.

Ventajas:

1Producemejorasintomticaenlamayoradelospacientes

2Familiaridaddelespecialista

Desventajas:

1Producemejoratemporal.

2Requieresupervisinestrictadeladosis

3Efectosindeseablesfrecuentes

4Terapiaaditivaenlamayoradelospacientes

IICrticoesteroides402

Loscorticosteroidestienenefectobeneficiosoentre70y100%deloscasoslamejora

comienza en dos a cuatro semanas y es mxima entre los 6 meses y 1 ao. Su

asociacinconlosanticolinestersicospermiteladisminucineinclusolasupresinde

la dosis de estos ltimos. No existen criterios uniformes sobre la duracin del

tratamiento.Seiniciaunareduccinpaulatinadeladosisunavezquesealcanzauna

mejora estable, para intentar suprimirlo al cabo de 18 a 24 meses, aunque en

ocasiones esto no es posible y es necesario continuar con dosis bajas de

mantenimientoporuntiempomsprolongadooindefinidamente.

Estnparticularmenteindicadosen:

1.Pacientescontimomasensupreparacinquirrgica.

2.Cuandolarespuestaalosanticolinestersicosnoesbuena.

3.Cuandoseretrasanlosefectosbeneficiososdelatimectoma.

4.Cuandonoseobtienenbeneficiosconotrostratamientos.

Ventajas:

1Producerpidamejoraenlamayoradelospacientes.

2Producemarcadamejoraenel90%delospacientesaaltasdosis

3Esquemasimpledetratamiento.

4Reducelamorbimortalidadportimectoma.

Desventajas:

1Reaccinadversadelosesteroides.

2Aumentaladebilidadaliniciodeltratamiento.

3Requieredeadministracincrnicaparamejorbeneficio.

Mejorrole:

1Teraputicainicialdefinitiva.

2Permiterealizarconseguridadlatimectoma.

3 Produce mejora en los pacientes en los cuales han fracasados otras variantes

teraputicas.

IIIDrogasinmunosupresoras41,42

Delosinmunosupresores,elmsutilizadoeslaazatioprinaendosisde2a3mg/kgde

peso/dalamejoratardasemanasenaparecer.Estnindicados:

1.Enloscasosseverosquenorespondenaotrostratamientos.

2.Enlosqueprecisanaltasdosisdemantenimientodeesteroides.

3.Cuandoestncontraindicadoslosesteroides.

4.Alfinalizarunciclodeplasmafresis(paraevitarfenmenosderebote).

Ventajas:

Puedeproducirmejorassignificativasenmuchospacientes.

Desventajas:

1Largoperododeusoantesdelamejora.

2Efectosindeseables.

Mayorrole:

1 Como terapia inicial definitiva en pacientes con comienzo tardo de la MG

cuandoestncontraindicado losesteroides.

2 Comotratamientodefinitivoenpacientesquenorespondenalatimectomaolos

esteroides.

3 Encombinacinconesteroidesoconlosanticolinrgicos.

IVInmunoglobulinas43,44

Lagammaglobulina seempleaaraznde400mg/kgdepeso/dadurante5dasse

observamejoraentreelterceryelquintodas,quepersistedurante1a3meses.Su

mecanismodeaccinesdesconocido.Estindicadaen:

1.Faseagudagraveocrisismiastnica.

2.Pacientesrefractariosaotrostratamientos.

3.Parainducirmejorasrpidaspreoperatorio.

4.Enlaagravacinporcualquiercausa.

Tiene como inconveniente su alto costo. Los efectos adversos incluyen: escalofro,

fiebreycefalea.Puedeaparecerinsuficienciarenalenpacientescondaorenalprevio

y en aquellos con dficit de inrnunoglobulina A a veces se produce una reaccin

anafilcticaytambinlatrasmisindelahepatitisB.

VPlasmafresis45,46

La plasmafresisproducemejoras rpidas y espectaculares que duran desde tresa

cuatrosemanashastavariosmeseseinclusoaos.Sumecanismodeaccinnoesdel

todoconocido,yaqueaunquesecreainicialmentequeeliminabalosanticuerpos,se

demostrqueelttulodestospodaascendertraseltratamientoavaloressimilaresa

losprevios,sinquereaparezcanlasmanifestacionesclnicas.Tieneigualesindicaciones

quelagammaglobulinay,adems,eltratamientodelamiastenianeonatalsevera.Se

recomienda realizar varias sesioneshasta recambiar unvolumenplasmticodeunos

10a12L.

Ventajas:

1Producerpidamejoraenlamayoradelospacientes.

2Noefectosadversoscrnicos.

Desventajas:

1Cara

2 Requiere tratamiento concomitante con esteroides, inrnunosupresores o

timectoma

Mayorrole:

1Terapiaaditivaenpacientes:

a)Norespondenaotrostratamientos.

b)Producerpidamejoraenlascrisismiastnicas,oantesdelatimectoma.

VITimectoma.479

La timectoma trastorcica con exploracin delmediastino anterior, constituye en la

actualidad el eje central del tratamiento. Se sustenta su uso en la eliminacin del

principalmecanismo inmunolgicoanmalo inductorde laenfermedad.Estindicada

entodoslospacientesdesdelapubertadhastalos60aosysedeberealizarloms

precozmente posible (con preferencia en los dos primeros aos). La respuesta

beneficiosavaratantoeneltiempo(apareceentreelprimeroyelquintoaoposterior

a su realizacin) como en el grado. Esto depender de la severidad clnica (mejor

pronstico cuantomejor sea la situacin clnica),duracinde la enfermedad (mejor

pronstico si es precoz), edad y sexo (mejor respuesta en mujeres jvenes) e

histologadeltimo(enloscasosdetimomalarespuestasuelesermspobre).Antes

delatimectoma,elenfermodebeestarlomscompensadoposibley,deserfactible,

asintomtico.Losanticolinestersicos,siseestabanutilizando,sesuspendernen las

12a24hpreviasysereinicirn24a48hdespus(paraevitarlosefectosmuscarnicos

secundarioseimpedirunapotenciacincolinrgica).Despussedisminuirladosisde

maneracontroladaalamnimanecesariaparamanteneralpacientesinsntomas.Este

proceder es el que conduce a un mayor nmero de mejoras y remisiones de la

enfermedad.

Ventajas:

1Puede producir mejora significativa durante largo tiempo en la mayora de los

pacientes

2Notieneefectosadversoscrnicosconocidos.

3tilparaextraertimomas.

Desventajas:

1Morbimortalidadoperatoria.

2Frecuentesrecadasantesdelamejora.

3Remisintotalesrara.

MejorRole:

Beneficiaatodoslospacientesconexpectativasdevidamayorde10aos.

Al realizar la timectoma en nuestro grupo utilizamos la clasificacin de Simpson

modificada, instrumento til para la evaluacin de la intensidad de la enfermedad

postoperatoria as como el grado de beneficio obtenido al realizar la timectoma.

Cuadro2

CONCLUSIONES

LaMGesunaenfermedadautoinmune,frecuenteycontrolable.

Muchos de sus sntomas y signos pueden confundirse con varias afecciones

neurolgicas, por lo que su diagnstico precoz es de suma importancia para la

realizacindela timectomaenelmsbreveplazo,sobre todoenaquellospacientes

menoresde60aosyconexpectativadevidasuperioralos10aos.

En ausencia de un marcador biolgico ms especfico para el diagnstico, se

recomienda lautilizacindelos criterios clnicosmencionados,aunqueesdeesperar

enlosprximosaosunaverdaderarevolucinenlacomprensindelafisiologadela

uninneuromuscularydelsndromemiastnicoenparticular.

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Dr.OrestesHerreraLorenzo:oherrera@finlay.cmw.sld.cu