Microbiota y Diabetes Mellitus - sendimad.org · sanos tras 2 semanas de prebióticos...

Microbiota y Diabetes Mellitus

SENDIMAD. Aranjuez 2011

Francisco José Tinahones Madueño.

Servicio de Endocrinología y Nutrición.

Hospital Clínico de Málaga

•

¿ QUE ES LA MICROBIOTA?

¿SE HAN PRODUCIDO CAMBIOS EN LA MICROBIOTA EN

LAS ÚLTIMAS DÉCADAS ?

¿ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA

OBESIDAD?


DIABETES TIPO 2?

¿CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN

MICROBIOTA Y DIABETES TIPO II?

28.3 M

40.5 M

43.0%

16.2 M

32.7 M

102%

53.2 M

64.1 M

20%

67.0 M

99.4 M

48%

10.4 M

18.7 M

80%

46.5 M

80.3 M

73%

M=million; AFR=Africa; EMME=Eastern Mediterranean and Middle East; EUR=Europe; NA=North America;

SACA=South and Central America; SEA=South-East Asia; WP=Western Pacific.

International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3rd ed. Available at: http://www.eatlas.idf.org/index.asp.

World

2007=246 M

2025=380 M

54%

AFR

NA

SACA

EUR

SEA

WP 24.5 M

44.5 M

82%

EMME

2007

2025

Predicción Global para la Epidemia de Diabetes 2007-2025

IMC-ESTILO DE VIDA

¿ Qué es la microbiota?

1 0 1 2 M IC R OOR GA NISMOS / M L C ON TEN ID O LU M IN A L

EL SER HUMANO ES UN SAPROFITO DE

LA MICROBIOTA INTESTINAL

► 1000 especies

-Procariotas

Bacteria Bacteroidetes/ Firmicutes

Archaea Methanobrevibacter smithii

Eckburg PB et al. Diversity of de human intestinal microbial flora. Science. 2005 ; 308 (5728):1635-38.

INTRODUCCION

INTRODUCCION

ADQUISICION DE

MICROBIOTA

MICROBIOTA-EDAD

LOCALIZACION DE MICROBIOTA

INTRODUCCION

FUNCIONES FLORA GASTROINTESTINAL

FUNCIÓN INMUNE

Destrucción toxinas /carcinógenos

Colonización por bacterias patógenas

Desarrollo del SI

Modulación del estado inflamatorio

FUNCIÓN DIGESTIVA

Motilidad digestiva

Síntesis micronutrientes

Absorción electrolitos/ minerales

Fermentación sustancias indigeribles

Gill, SR et al. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science. 2006; 312 (5778): 1355-59.

INTRODUCCION

Fermentación sustancias indigeribles

Firmicutes

intestinales

Polisacáridos

indigeribles

SCFA H2

(-)

Energía

Metano

M Smithii (Archaea)

Raoult, D. Obesity pandemics and the modification of digestive bacterial flora. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2008; 27: 631-634.

Monosacáridos

INTRODUCCION

¿ Se han producido cambios de la microbiota en las últimas

décadas?

CAMBIOS EN MICROBIOTA

PERDIDA DE BIODIVERSIDAD

EN EL INTESTINO

Cambio Consecuencia

Saneamiento del agua Disminución de la transmisión fecal

Incremento de la cesáreas Disminución de la transmisión vaginal

Aumento de uso de antibióticos en

pretérmino

Disminución de la transmisión vaginal

Reducción de la lactancia Disminución de transmisión cutánea

Familias pequeñas Disminución de contaminación temprana

Aumento del uso de antibióticos Cambios en flora

Aumento de aseo y jabones antibacterianos Cambios en flora

Incremento del uso de mercurio-amalgamas

de relleno dental

Cambios en flora

CAMBIOS EN ECOLOGIA HUMANA QUE AFECTAN A LA

COMPOSICIÓN DE LA MICROBIOTA


NIÑOS B. FASO. NIÑOS EUROPA

MENOR DIVERSIDAD

EN LA MICROBIOTA MAYOR PESO


¿ESTA RELACIONADA LA MICROBIOTA CON LA OBESIDAD?

Turnbaugh, PJ et al. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31.

ob/ob ob/+ +/+ Libres de

gérmenes

MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EXPERIMENTALES

+/+

ob/ob

E N O B E S O S < B A C T E R O I D E T E S > F I R M I C U T E S

COMPOSICIÓN DE LA FLORA EN

OBESOS/DELGADOS

Nature. 2006; 444 (7122): 1022-23.

► Análisis microbioma ratones ob/ob, +/+



OBESOS/DELGADOS

En obesos < Bacteroidetes

> Firmicutes

Ley R et al.Nature. 2006; 444 (7122): 1022-23.

► Tras pérdida de peso aumento de proporción de

bacteroidetes

MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EN HUMANOS

NIÑOS B. FASO. NIÑOS EUROPA


OBESOS/DELGADOS

Estudio prospectivo sobre 49 niños

Seguimiento desde el nacimiento hasta los 7 años

A los 7 años:

Normopeso: >Bifidobacterias, < S. Aureus

Sobrepeso: <Bifidobacterias, > S. Aureus

►

Kalliomäki M et al. Am J Clin Nutr. 2008; 87 (3): 534-8.

MICROBIOTA-OBESIDAD ESTUDIOS EN HUMANOS

Million M et al. Int J Obes 2011 Aug


DIABETES TIPO 2?

Dieta alta en grasa en ratones ob/ob.

Cambio de flora con antibioterapia

(ampicilina+neomicina):

insulino resistencia, peso y masa grasa.

expresión de genes relacionados con la inflamación,

estrés oxidativo e inflitración de macrofagos en tejdio

adiposo.

CAMBIOS EN FLORA CAMBIOS METABOLICOS

Burcelin R et al. Diabetes 2008.

MICROBIOTA-DIABETES

Tejido adiposo-dieta-antibióticos


CT = Dieta control CT-Ab: Control + antibióticos

HF= Dieta alta grasa HF+Ab=alta grasa+antibióticos

Tejido adiposo-dieta-antibióticos

CT = Dieta control CT-Ab: Control + antibióticos

HF= Dieta alta grasa HF+Ab=alta grasa+antibióticos


Disminución de glucosa, incremento de GLP1 en voluntarios

sanos tras 2 semanas de prebióticos (dextrino-maltosa).

Oligofructosa en sujetos obesos produjo un descenso en 12

semanas del peso y tolerancia a la glucosa.

CAMBIOS EN FLORA CAMBIOS METABOLICOS

EN HUMANOS

Cani et al. Am J Clin Nutr 2009.

Parnell et al. AmJ Clin Nutr 2009.

Xion et al J Hepatol. 2008 November ; 49(5): 821-830.

Probioticos: bifidobacteria, lactobacilli ands

Streptococcus thermophilus 1.5 × 109

colonies/mouse/day

ALTA GRASA

ALTA GRASA +

PROBIOTICOS

¿CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN MICROBIOTA Y

DIABETES TIPO II?

FACTOR X = LPS ?

Dieta rica > G(- ) Endotoxemia

en grasas G(+) (LPS/citoquinas)

Backhed, F et al.. Proc nail Acad Sci USA.2004; 101 (44):15718-23.

Turnbaugh, PJ et al.. Nature. 2006; 444 (7122): 1027-31.

Cani, PD et al.. Diabetes. 2007, 56 (7): 1761-72.

HOMA IR

LPS

Ob-CT control

Ob-Cell Dieta fibra no fermentable

Ob-Pro Oligofructosa

MODIFICO LA MICROBIOTA DESCENDIENDO LPS Y SE MODIFICA EL ESTADO INFLAMATORIO

CD14-LPS

LPS

CD14

NFkB

AUMENTO DEL ESTADO

INFLAMATORIO

TLR4

*

QUILOMICRONES TRANSPORTADOR DE LPS

SOBRECARGA GRASA

E INCREMENTO DE LPS

EN QUILOMICRONES.

Tinahones et al. J Lipid Res ( in press)

J. Lipid Res.-2009-Ghoshal et al. Modelo animal

GLP1-2

MAS FACTORES X?

AUMENTO DE GLP2 CON PREBIOTICOS

Ob-CT: Control Ob-Pre: Prebiotico Ob-Pre-Ant :Prebiotico y antagonista de GLP 2 Ob-Ant . Antagonista de GLP 2

EL ANTAGONISTA

DE GLP2 REVIERTE EL

EFECTO SOBRE LPS DE

LOS PREBIOTICOS

Cani et al.Diabetes 57:1470–1481, 2008

•

¿ QUE ES LA MICROBIOTA?

MUY IMPORTANTE

¿SE HAN PRODUCIDO CAMBIOS EN LA MICROBIOTA EN

AS ÚLTIMAS DÉCADAS ?

SI


OBESIDAD?

SI


DIABETES TIPO 2?

SI

¿CUÁLES SON LA MECANISMOS QUE LIGAN

MICROBIOTA Y DIABETES TIPO II?

MUCHOS

¿ hay más preguntas?

Q U E P U E D E C A M B I A R N U E S T R A M I C R O B I O T A ?

L O S C A M B I O S S O N P E R M A N E N T E S ?

L A S M I C R O B I O T A E J E R C E S U A C C I Ó N S O L O A N I V E L I N T E S T I N A L ?

W

a

s

h

o

u

t

Crossover, randomized, controlled

10 volunteers with cardiovascular risk factors

1st Intervention 20 days

272 ml RED WINE


272 ml DEALCOHOLIZED RED WINE

(Polyphenol Control)


100 ml GIN (Alcohol Control)

2nd Intervention 20 days

272 ml RED WINE






3rd Intervention 20 days

272 ml RED WINE






FECES

STUDY DESIGN

WINE MICROBIOTA

FECES FECES FECES

Dr F. J. Tinahones

Servicio de Endocrinología

Nutrición. Hospital Universitario Virgen de la

Victoria de Málaga. CIBEROBN (CB06/03/010),

Instituto de Salud Carlos III, Málaga, Spain .

W V V G W V V G W V G V O S/A C/A O S/A C/A O C/A S/A

WO Periodo lavado; V S/A vino desalcoholizado; V C/A vino tinto; G ginebra

Voluntario 1 Voluntario 2 Voluntario 3

EFFECTS OF MODERATE WINE CONSUMPTION IN SUBJECTS WITH CARDIOVASCULAR RISK ON THE MICROBIAL COMPOSITION IN FECES

0.000E+00

1.000E+04

2.000E+04

3.000E+04

4.000E+04

5.000E+04

6.000E+04

7.000E+04

BAS DRW ARW GIN

Clostridium spp Bacteroides spp

0.000E+00

500E+04

1.000E+04

1.500E+04

2.000E+04

2.500E+04

3.000E+04

3.500E+04

4.000E+04

4.500E+04

5.000E+04

BAS DRW ARW GIN

Prevotella spp

0.000E+00

001E+08

002E+08

003E+08

004E+08

005E+08

006E+08

007E+08

008E+08

BAS DRW ARW GIN

*

* *

Enterococcus spp

*

0.000E+00

010E+04

020E+04

1

0

1E+10

2E+10

3E+10

4E+10

5E+10

6E+10

BAS DRW ARW GIN

*

*

*

*

*

P=0.013 P=0.046

P=0.013 P=0.001

Copie

s/

mg fe

ces

Copie

s/

mg fe

ces

Copie

s/

mg fe

ces

Copie

s/

mg fe

ces


0

2E+11

4E+11

6E+11

8E+11

1E+12

1,2E+12

1,4E+12

1,6E+12

BAS DRW GIN ARW

0.000E+00

002E+08

004E+08

006E+08

BAS DRW GIN

Enterobacter

0.000E+00

2.000E+04

4.000E+04

6.000E+04

8.000E+04

001E+08

001E+08

001E+08

002E+08

002E+08

002E+08

BAS DRW ARW GIN

Fusobacterium

0

2E+09

4E+09

6E+09

8E+09

1E+10

1,2E+10

1,4E+10

1,6E+10

1,8E+10

2E+10

BAS DRW ARW GIN

*

Bacteroidetes

* * P=0.017 P=0.015

P=0.001

Co

pie

s/ m

g f

eces

Co

pie

s/ m

g f

eces

C

op

ies/

mg

fec

es


Enterobacter spp

Fusobacteria

(phylum)

Firmicutes (phylum)

Enterococcus spp

Clostridium spp

Prevotella spp

Bacteroidetes (phylum)

Lactobacillus spp

Bifidobacterium spp

Bacteroides spp

RESULTS

Antibio

PLoS Biol. 2008 Nov 18;6(11):e280

Antibio

INCONSISTENCIAS DEL PARADIGMA

Burcelin R et al. 2011

Rafael Llorach, PhD Maria Rotches María Boto Rosa Vázquez Cristina AndrésLacueva, PhD

Gracias

Nutrition & Food Science Department. Nutritional and Food Metabolomic Group

MICROBIOTA Y DIABETES UN PARADIGMA EN CONSTRUCCION

Tinahones FJ . SENDIMAD 2011

SECUENCIACION MASIVA DE BACTERIAS INTESTINALES

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