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Minimizar la repercusión de los eventos adversos inmunomediados y maximizar la eficacia: colitis y hepatitis

www.medscape.org/case/immune-mediated

¿Cuánto sabe sobre el abordaje de pacientes con toxicidades gastrointestinales resultantes del uso de inhibidores del punto de control inmunológico?


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Esta actividad va dirigida a gastroenterólogos, hematólogos, oncólogos, enfermeros y especialistas en medicina de urgencias.

El objetivo de esta actividad es formar a los miembros del equipo multidisciplinario e interprofesional de atención del cáncer sobre la detección y el entendimiento del abordaje de los eventos adversos inmunomediados (EAim) relacionados con el uso de inhibidores del punto de control inmunológico como tratamiento de distintos tipos de cáncer.

Tras completar esta actividad, los participantes:

Sabrán más sobre:

• Los datos de los ensayos clínicos sobre toxicidades gastrointestinales (GI) resultantes del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico.

• Los datos del mundo real sobre el impacto de los esteroides en la eficacia de los inhibidores del punto de control inmunológico para los pacientes oncológicos.

Conocerán mejor:

• Las estrategias de detección, diseñadas para mejorar los desenlaces clínicos de los pacientes que usan los inhibidores del punto de control inmunológico.

• El abordaje de los eventos adversos GI de todos los grados relacionados con los inhibidores del punto de control inmunológico.

• Las recomendaciones para pacientes de comunicación con el personal clínico si creen que podrían tener eventos adversos GI, como colitis o hepatitis

Instructores y declaraciones de conflicto de intereses

Como organización acreditada por ACCME, Medscape, LLC exige que todas las personas que tengan control sobre el contenido de una actividad educativa declaren todas las relaciones económicas relevantes con cualquier empresa con interés comercial. ACCME define como "relaciones económicas relevantes" aquellas relaciones económicas por cualquier importe que se hayan producido en los últimos 12 meses, incluidas las relaciones económicas del cónyuge o pareja, que pudieran crear un conflicto de intereses.

Medscape, LLC aconseja a los autores que identifiquen los productos en investigación o los usos no indicados de productos regulados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. la primera vez que se mencionen y siempre que sea pertinente a lo largo del contenido.

Dr. Danny N. Khalil, PhD

Oncólogo clínico

Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

Nueva York, NY (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Danny N. Khalil, PhD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.



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Dr. Neil H. Segal, PhD

Director clínico del grupo de inmunoterapéutica

Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering

Nueva York, NY (EE. UU.)

Declaración de conflicto de intereses: El Dr. Neil H. Segal, PhD, ha declarado las siguientes relaciones económicas relevantes:

- Trabajó como asesor o consultor para: Aduro; AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Chugai; CStone Pharmaceuticals; EMD Serono, Inc.; Genentech, Inc.; Gritstone Oncology; Horizon Pharma; IFM Therapeutics; Kyn Therapeutics; MedImmune Inc.; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc.; Pieris; PsiOxus; PureTech Ventures; Roche; Synlogic; TRM Oncology

- Recibió becas de investigación clínica de: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Genentech, Inc.; Incyte Corporation; MedImmune Inc.; Merck & Co., Inc.; Pfizer Inc.; Roche

Davecia R. Cameron, MS

Directora de formación médica, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Davecia R. Cameron, MS, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Christina Loguidice

Redactora médica

Declaración de conflicto de intereses: Christina Loguidice ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisora de CME/CE

Esther Nyarko, PharmD

Directora clínica titular de CME, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Esther Nyarko, PharmD, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Gestora del personal de enfermería

Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP

Gestora del personal de enfermería, Medscape, LLC

Declaración de conflicto de intereses: Amy Bernard, MS, BSN, RN-BC, CHCP, ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.

Revisor homólogo

Esta actividad ha pasado por las manos de un revisor homólogo, que ha declarado que no tiene ninguna relación económica relevante.


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Minimizar la repercusión de los eventos adversos inmunomediados y maximizar la eficacia: colitis y hepatitiswww.medscape.org/case/immune-mediated

El análisis de los siguientes casos se ha inspirado en los métodos interactivos de las sesiones anatomoclínicas. Las preguntas que forman parte de esta actividad se han diseñado para analizar cuánto sabe sobre el tema. Después de cada pregunta, podrá ver si las respondió correctamente. También podrá acceder a información factual de respaldo de la opción más correcta. Estas preguntas se han diseñado para cuestionarle: no se le penalizará por responder a las preguntas de forma incorrecta. Al final de la actividad, encontrará una pequeña prueba posterior basada en el material que se haya presentado.

Caso 1: Antecedentes del paciente

Frank es un hombre de 56 años que acude a su oncólogo médico con cáncer metastásico con afectación del hígado, los pulmones y numerosos ganglios linfáticos dispersos. De sus antecedentes médicos destaca el virus de la hepatitis C (VHC), que se trató con éxito tres años antes con ledipasvir/sofosbuvir. No tiene otras enfermedades concomitantes ni antecedentes de tabaquismo o alcoholismo. La biopsia de pulmón da positivo para carcinoma hepatocelular. El paciente comienza a usar 400 mg de sorafenib dos veces al día. Frank tolera bien el tratamiento. No obstante, tres meses después, los resultados de la tomografía computarizada (TAC) multifásica indican progresión de la enfermedad. El oncólogo le cambia el tratamiento, por lo que empieza a usar una dosis de 240 mg de nivolumab cada dos semanas. El nivel inicial de la aspartato aminotransferasa es de 27 U/l (intervalo normal: 10-30 U/l) y el nivel inicial de la alanina aminotransferasa (ALT) es de 38 U/l (intervalo normal: 10-40 U/l). Después del primer ciclo, Frank se siente bien. Dos semanas después, cuando vuelve al centro para la administración del segundo ciclo, sigue sintiéndose bien, pero las pruebas de la función hepática (PFH) indican que tiene las transaminasas hepáticas elevadas. Tiene la AST en 64 U/l y la ALT en 87 U/l. Con 0,70 mg/dl, el nivel total de bilirrubina se ajusta a los límites de la normalidad (intervalo normal: 0,3-1,2 mg/dl).

Pregunta núm. 1: ¿Cuál de las siguientes opciones resulta más pertinente habida cuenta de los resultados de las PFH de Frank?

Posibles respuestas:

• Realizar pruebas de hepatitis C y B mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR)• Realizar una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM)• Empezar a usar corticoesteroides de inmediato• Continuar con el nivolumab

Respuesta correcta: Realizar pruebas de hepatitis C y B mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico que presentan niveles elevados de la AST o la ALT (es decir, transaminitis) deben someterse a pruebas para descartar que la disfunción hepática se deba a un virus. También debe descartarse que la disfunción hepática sea de tipo patológico o medicamentoso antes de iniciar cualquier tratamiento o continuar con la inmunoterapia. Si la exploración por ultrasonidos es normal, debe contemplarse la posibilidad de realizar una CPRM para seguir evaluando las causas.

Análisis

El aumento de los niveles de la AST y la ALT en suero representa la toxicidad hepática inmunomediada (THIM) más frecuente entre los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico, incluidos aquellos tratados con anticuerpos monoclonales (Acm) frente al receptor de la apoptosis 1 (PD-1) o al ligando (PD-L1) y con Acm frente al antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4).[1] Los aumentos aislados de los niveles de bilirrubina son poco frecuentes tras un aumento prolongado de la AST y la ALT.[2] Los pacientes no suelen presentar síntomas, a pesar de que la transaminitis de grados 3 o 4 se produce en < 10 % de los casos, especialmente cuando los pacientes usan una politerapia.[3] En un análisis conjunto sobre la tolerabilidad del nivolumab + ipilimumab para el melanoma avanzado (N=448), un 17 % de los pacientes presentó toxicidad hepática de grados 3 o 4.[4] A pesar de que la mayor parte de los casos de hepatitis inmunomediada son leves, este evento adverso (EA) puede resultar mortal,[5] por lo que es fundamental reducir los riesgos de desarrollo de THIM. Todos los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico deben someterse a PFH antes del tratamiento y de forma periódica durante y después del tratamiento.[6] Además, deben formarse sobre los riesgos de desarrollo de toxicidad hepática y otros EAim y saber que deben ponerse en contacto con su oncólogo si presentan síntomas atípicos.


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La mediana de tiempo hasta el desarrollo de THIM es de 5 a 6 semanas tras el inicio del tratamiento, pero pueden iniciarse antes o incluso cuando el tratamiento ya ha finalizado.[1,6] En un pequeño estudio en el que se incluyó a 16 pacientes con toxicidad hepática de grados ≥ 3 tras el uso del PD-1/PD-L1 (n=9) o el CTLA-4 con o sin PD-1 (n=7), el tiempo transcurrido entre el inicio del tratamiento y el desarrollo de la hepatitis fue de entre 1 y 49 semanas. Los pacientes desarrollaron este EA tras una mediana de dos ciclos de tratamiento (intervalo: 1-36).[7] Este estudio identificó diferencias en las características histológicas de la hepatitis en función del tratamiento recibido; quienes usaron Acm del CTLA-4 presentaron afecciones más graves (como hepatitis granulomatosa con granulomas anulares y endotelitis venosa central), mientras que quienes usaron Acm del PD-1/PD-L1 presentaron principalmente hepatitis lobulillar.[7]

Los pacientes que presentan aumentos de los niveles de la ALT o la AST deben someterse a un proceso diagnóstico para descartar causas víricas, disfunciones hepáticas patológicas y otras causas medicamentosas relativas al aumento de las transaminasas.[1,8] Las pruebas serológicas de la hepatitis vírica analizan el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), el anticuerpo común de la hepatitis B (HBcAb) y el anticuerpo del virus de la hepatitis C (HCVAb).[2] Si las pruebas serológicas dan positivo para HBsAg o HBcAb, debe realizarse una prueba de ADN de hepatitis B; si dan positivo para HCVAb, debe realizarse una prueba de ARN de hepatitis C.[2] Es recomendable que todos los pacientes con resultados positivos para virosis acudan al hepatólogo, que deberá determinar el mejor tratamiento antivírico para la hepatitis.[2]

Puede contemplarse la posibilidad de realizar una evaluación gastrointestinal (GI) que incluya una ecografía para evaluar las posibles causas, como una progresión de la hepatopatía o una obstrucción biliar. Si los resultados de la ecografía son normales, puede contemplarse la posibilidad de realizar un TAC o una CPRM.[1] Los estudios radiológicos pueden analizar otras causas, pero no son sensibles por lo que respecta al diagnóstico de toxicidad hepática mediada por inhibidores del punto de control inmunológico.[6] En un pequeño estudio en el que se incluyó a seis pacientes con hepatitis asociada al ipilimumab, los pacientes asintomáticos con niveles ligeramente elevados de la ALT presentaron resultados radiológicos normales.[9] En los casos más graves (ALT > 1000 UI/l), las imágenes radiológicas fueron similares a las observadas con las causas habituales de la hepatitis e incluyeron hepatomegalia, edema periportal y linfadenopatía periportal.[9]

Debe limitarse o suspenderse el uso de medicamentos nocivos para el hígado a aquellos pacientes con THIM, que tendrían que acudir al especialista para evitar las complicaciones de las enfermedades concomitantes. Durante la evaluación de la transaminitis, los médicos deben prestar especial atención al uso de medicamentos del tipo paracetamol, alcohol y suplementos alimenticios, ya que muchos de estos suplementos se han asociado con distintos tipos de toxicidad hepática (p. ej., la efedra, la kava o la palma enana americana).[1,10]

Caso 1 (continuación)

Se suspende el uso del nivolumab. Durante el transcurso de la suspensión, Frank no toma ningún otro medicamento. Las pruebas de la hepatitis B y C dan negativo. No se realizan estudios por la imagen. Frank vuelve una semana después y la revisión de las PFH indica que la toxicidad hepática empeora de forma progresiva. Los resultados de las pruebas indican que tiene la AST en 125 U/l y la ALT en 167 U/l. La ALP y la bilirrubina se encuentran en el intervalo de la normalidad.


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Pregunta núm. 2: ¿Qué deberíamos hacer ahora que las PFH de Frank indican que los niveles de las transaminasas están empeorando?


• Obtener imágenes transversales para evaluar la carga de la hepatopatía• Comenzar a tratar con infliximab• Comenzar a tratar con micofenolato de mofetilo (MMF)• Comenzar a tratar con prednisona

Respuesta correcta: Comenzar a tratar con prednisona. Debe contemplarse la posibilidad de administrar prednisona a los pacientes que, como Frank, presenten aumentos moderados de los niveles de las transaminasas que tiendan a empeorar con el tiempo. Además, debe suspenderse la inmunoterapia en dichos pacientes, a quienes se deberá someter a PFH cada 3-5 días.

Análisis

Cuando se observan aumentos preocupantes de las transaminasas con el tratamiento con inhibidores del punto de control, deben realizarse las PFH con mayor frecuencia para garantizar la mejora de los niveles.[1] En los pacientes con aumentos leves de la ALT o la AST (grado 1; < 3 veces el límite superior de la normalidad [LSN]), puede mantenerse la inmunoterapia, a menos que los resultados de las analíticas indiquen una tendencia preocupante, como el empeoramiento progresivo de una o las dos enzimas hepáticas. En estos casos, debe suspenderse la inmunoterapia hasta que los niveles de la AST y la ALT sean ≤ 1.[1,8] El abordaje de la transaminitis en los pacientes con niveles normales de bilirrubina depende del nivel de aumento de las transaminasas.

Por lo que respecta a los pacientes con aumentos moderados de la ALT o la AST (grado 2; 3-5 veces el LSN), debe suspenderse la inmunoterapia y realizarse PFH cada 3-5 días.[1,8] Si la suspensión del tratamiento no es suficiente para la mejora de los niveles, deben usarse de 0,5 mg/kg a 1,0 mg/kg de prednisona al día. Debe contemplarse la posibilidad de recetar, a los pacientes tratados con esteroides, profilaxis frente a ciertos patógenos, como Pneumocystis jiroveci para quienes usen ≥ 20 mg de prednisona durante ≥ 4 semanas y otros patógenos fúngicos para quienes la usen durante ≥ 6 semanas.[1] Además, podría indicarse un tratamiento profiláctico frente al herpes zóster para los pacientes que corran riesgo de reactivación. Cuando los niveles de la AST o la ALT mejoren o vuelvan a presentar un grado ≤ 1, podrá disminuirse progresivamente la dosis de esteroides durante ≥ 1 mes; deberá llevarse un seguimiento frecuente durante la disminución progresiva. Puede que, en algunos pacientes, sea necesario disminuir la dosis de los esteroides durante > 8 semanas para evitar la reaparición de la hepatitis y otros EA inmunorrelacionados (EAir).[1,8]

A cierta parte de la comunidad le preocupa que el uso de los corticoesteroides pueda poner en riesgo la eficacia de la inmunoterapia vistos sus efectos inmunodepresivos. En consecuencia, el tratamiento básico con corticoesteroides ha sido uno de los criterios de exclusión de muchos ensayos sobre inmunoterapia. No obstante, el uso de los corticoesteroides en el tratamiento de los EAir no parece afectar a los resultados. En un estudio japonés en el que se incluyó a 184 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico o resistente tratados con nivolumab, no hubo diferencias evidentes entre las proporciones de pacientes con EAir en función del uso de los corticoesteroides.[11] La supervivencia general (SG) fue del 73 % tras 6 meses y del 46 % tras 18 meses entre los pacientes tratados con corticoesteroides y del 71 % a los 6 meses y del 45 % a los 18 meses entre los pacientes no tratados con corticoesteroides. En este estudio, la aparición de EAir se vinculó de forma positiva con la mejora de la supervivencia libre de progresión (SLP).[11] Este dato es consecuente con las distintas publicaciones, que indican que ciertos EAir se asocian con una mejora de los resultados de muchos tipos de cáncer.[1] En un estudio sobre el melanoma, por ejemplo, se indicó una mediana de la SG de 21,9 meses para los pacientes que desarrollaron EAir frente a 9,7 meses para los que no; de hecho, el vitiligo es el único EAir que no indica una mejora significativa de la SG.[12]


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A pesar de que el uso de los corticoesteroides para tratar los EAir derivados de los inhibidores del punto de control no parece guardar relación con la disminución de la eficacia, ciertos datos del mundo real recientes sugieren que el uso de dichos fármacos inmediatamente antes de iniciar el uso de los Acm frente al PD-1/PD-L1 podría resultar perjudicial.[13] De acuerdo con una revisión retrospectiva de los datos sobre CPNM derivados de dos grandes centros oncológicos, el uso de ≥ 10 mg de prednisona se asoció con peores resultados entre los pacientes tratados con Acm frente al PD-L1. Se produjeron disminuciones en la tasa de respuesta objetiva (TRO; P = 0,05), la SLP (P = 0,03) y la SG (P < 0,001). Hasta que se disponga de más datos, los investigadores del estudio recomiendan usar los corticoesteroides con prudencia a la hora de iniciar el tratamiento con inhibidores del PD-1/PD-L1.[13]


Frank comienza a usar 1 mg/kg de prednisona al día y se le controla la función hepática cada tres días. Una semana después, los resultados de las PFH son peores. Tiene la AST en 225 U/l y la ALT en 300 U/l.

Pregunta núm. 3: ¿Cuál de las siguientes opciones es la más adecuada vistos los resultados de las PFH de Frank?


• Comenzar a usar un antivírico para tratar la hepatitis vírica• Incorporar el MMF a los corticoesteroides• Comenzar a tratar con infliximab• Suspender el uso de los corticoesteroides y seguir observando

Respuesta correcta: Incorporar el MMF a los corticoesteroides. Debe contemplarse la posibilidad de incorporar el MMF al tratamiento de todos los pacientes con THIM resistentes a los corticoesteroides o si no se observan mejoras en las transaminasas trascurridos de dos a tres días. Debe evitarse el tratamiento con infliximab en el contexto de la hepatitis, pues dicho tratamiento se ha asociado con el desarrollo de transaminitis.

Análisis

El MMF es un fármaco inmunodepresor que empezó a usarse para evitar que el paciente rechazara un órgano tras un trasplante de órganos, pero ahora también se usa para tratar algunas enfermedades autoinmunitarias y para abordar los EAir resistentes a los corticoesteroides. Se cree que presenta varios efectos inmunodepresores, como la reducción de la proliferación de los linfocitos B y T, que inducen la apoptosis de los linfocitos T activados, y el agotamiento de los nucleótidos de guanosina, lo que da lugar a una secuencia de episodios por los que se reduce el reclutamiento de linfocitos y monocitos en las zonas inflamadas.[14]

Por lo general, el MMF se usa cuando se produce un aumento de grado 3 (> 5 veces el LSN) o grado 4 (> 20 veces el LSN) de las transaminasas y este persiste > 2 días a pesar de usar una dosis elevada de corticoesteroides; también se usa cuando se produce una THIM de grado 2 resistente a los corticoesteroides.[1,8,15] El apoyo de la Red Oncológica Nacional Integral (NCCN) y la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO®) al uso del MMF en el contexto de una THIM resistente a los corticoesteroides se basa en estudios retrospectivos y en casos clínicos.[1] En un caso clínico de hepatitis grave derivada de la administración del ipilimumab, el uso del MMF mejoró la función hepática del paciente, cuyos niveles de ALT y AST mejoraron tras el inicio del tratamiento con corticoesteroides, pero empeoraron con la disminución de la dosis.[16] La función hepática del paciente se mantuvo estable tras la disminución de la dosis del MMF. Cuando se indica, el MMF se administra en dosis de entre 0,5 y 1 mg por vía oral cada 12 horas.[1,8] Si el paciente no responde bien al MMF, puede considerarse la posibilidad de incorporar otros inmunodepresivos.[8] Además, debe consultarse con el hepatólogo.[8]


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El infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico dirigido al factor alfa de necrosis tumoral y se usa para tratar distintas enfermedades autoinmunitarias. Aunque puede resultar eficaz para el abordaje de ciertos EAir, debe evitarse en presencia de hepatitis, pues se ha asociado con lesiones hepáticas agudas idiosincrásicas y con la reactivación de la hepatitis B.[17] Deberá contemplarse la posibilidad de hospitalizar al paciente si este presenta aumentos rápidos o graves de la ALT o la AST (p. ej., 10 veces el LSN); deberá hospitalizarse al paciente si presenta THIM potencialmente mortales, incluidos aumentos de la ALT/AST de grado 4 o aumentos de la ALT/AST de grado > 1 y un nivel de bilirrubina > 1,5 veces el LSN.[1,8] Estos pacientes deben someterse a PFH con más frecuencia: los pacientes con aumentos graves, cada 1-2 días, y los pacientes con aumentos potencialmente mortales, cada día. La NCCN y la ASCO recomiendan suspender de forma permanente la inmunoterapia en los pacientes que desarrollen THIM graves o potencialmente mortales.[1]


Frank comienza a usar el MMF y se observan mejoras en los resultados de las siguientes PFH. Ahora tiene la AST en 95 U/l y la ALT en 150 U/l. Se suspende el uso del MMF y se inicia la disminución progresiva de los corticoesteroides durante los siguientes 40 días. Frank se tranquiliza y pregunta si puede volver a usar el nivolumab.

Pregunta núm. 4: Además de abordar los posibles riesgos y beneficios, ¿qué le dice a Frank sobre el tratamiento?


• No podrá volver a usar el nivolumab nunca• Puede volver a usar el nivolumab• Debe comenzar a usar el regorafenib• Debe comenzar a usar el esquema compuesto por cetuximab leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino (FOLFOX4)

Respuesta correcta: Puede volver a usar el nivolumab. Frank puede volver a usar el nivolumab, pues el aumento de la AST y la ALT no fue grave ni potencialmente mortal y las transaminasas se estabilizaron y volvieron a los niveles iniciales. Además, la dosis de corticoesteroides se redujo progresivamente hasta alcanzar ≤ 10 mg de prednisona al día. No es necesario cambiar al regorafenib, pero es una cuestión que debe tenerse en cuenta y consultarse con el paciente. A pesar de que FOLFOX4 presenta un riesgo reducido de toxicidad hepática, no es una buena opción, vista la falta de datos sobre SG derivados de los ensayos de fase III sobre su uso para el CHC.

Análisis

Las guías de la NCCN y la ASCO® indican que puede contemplarse la posibilidad de reintroducir la inmunoterapia en los pacientes que hayan desarrollado THIM, siempre que los aumentos de la AST o la ALT no hayan superado el grado 2 o no hayan presentado aumentos de los niveles de bilirrubina.[1] Por lo que respecta a los pacientes con posibilidades de reintroducción, podrá volver a administrarse la inmunoterapia una vez que los niveles de ALT/AST alcancen los valores iniciales y la dosis de esteroides (si se han usado) se haya disminuido a un equivalente de ≤ 10 mg de prednisona al día. Antes de proceder con la reintroducción, debe determinarse el estado del tumor del paciente. En caso de respuesta completa o parcial a los inhibidores del punto de control inmunológico, deben sopesarse y abordarse con el paciente los riesgos y beneficios de la reintroducción frente al riesgo de desarrollo de eventos adversos.[1] Los datos actuales indican que la reintroducción podría no ser necesaria para los pacientes que presentaron una buena respuesta inicial, ya que sus respuestas parecen durar en determinados casos.[18]


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Si se decide proceder con la reintroducción de la inmunoterapia, esta puede resultar segura para muchos pacientes, de acuerdo con los estudios retrospectivos. No obstante, los pacientes también corren un mayor riesgo de desarrollo de EAir recidivantes o nuevos.[19] Se realizó un estudio retrospectivo con pacientes con CPNM a quienes se trató con Acm frente al PD-1 o PD-L1 y desarrollaron un EAir, por lo que se suspendió la inmunoterapia y se les trató con glucocorticoides. Cuando se reintrodujo la inmunoterapia, un 51 % no volvió a presentar EAir, un 26 % desarrolló el EA inicial y un 23 % desarrolló un nuevo EA.[20] Los pacientes que desarrollaron los EAir en las fases iniciales (tras < 3 meses) fueron más propensos a desarrollar un EAir nuevo o recidivante con la reintroducción que quienes desarrollaron el EAir más tarde (tras ≥ 3 meses) (un 67 % frente a un 20 %, respectivamente; P = 0,0079). Los EAir nuevos o recidivantes de la mayor parte de los pacientes (90 %) se trataron satisfactoriamente con inmunodepresores. No obstante, dos pacientes murieron a causa de un nuevo EAir.[20]

Los pacientes que retoman la inmunoterapia tras la resolución de un EAir deben someterse a un control minucioso para vigilar la aparición de EAir nuevos o recidivantes.[19] Debe indicarse a los pacientes que corren riesgo de experimentar EAir nuevos o recidivantes. Estos deben saber que si presentan algún signo o síntoma nuevo deben llamar al oncólogo de inmediato, con independencia de lo banales que puedan parecer. Algunos de los signos y síntomas son astenia grave, cefaleas, exantemas, tos, disnea, dolor torácico, distensión abdominal, cambios en los patrones intestinales, pérdida de peso, cambios en la vista, dolor ocular, debilidad muscular grave, dolor muscular o articular grave o cambios en el estado de ánimo.[1]

Conclusión del caso 1

Frank retoma la dosis habitual del nivolumab y tolera bien el tratamiento. Transcurridos tres meses, los estudios por la imagen indican la remisión de la enfermedad. Se controlan los niveles de AST, ALT y bilirrubina de forma periódica antes de cada tratamiento y no vuelven a presentarse aumentos.

Caso 2: Antecedentes del paciente

Susan es una mujer de 49 años con cáncer de colon metastásico con reparación de bases mal emparejadas (MMR) y afectación pulmonar y hepática. De sus antecedentes médicos destacan la diabetes de tipo 2 y la hipertensión. No tiene antecedentes de alcoholismo ni de tabaquismo. Por lo que respecta a los antecedentes familiares, tiene una hermana con cáncer de endometrio. Susan comienza a usar 3 mg/kg de nivolumab seguidos de 1 mg/kg de ipilimumab al día cada tres semanas hasta administrar cuatro dosis. A continuación, pasa a usar 240 mg de nivolumab cada dos semanas. Al principio, Susan tolera bien la dosis. No obstante, tres días después de la segunda dosis, llama para comunicar que tiene diarreas. Dice que lleva dos días defecando heces líquidas cinco veces al día. Normalmente, defeca dos veces al día. Por lo demás, se siente bien y no notifica otros síntomas GI.

Pregunta núm. 5: De acuerdo con la información disponible, ¿cuál de las siguientes opciones define mejor el EAir de Susan?


• Colitis de grado 1• Colitis de grado 2• Diarrea de grado 1• Diarrea de grado 2

Respuesta correcta: Diarrea de grado 1. De acuerdo con la NCCN/ASCO®, las guías de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) y los criterios terminológicos frecuentes para los eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, la diarrea de grado 1 se caracteriza por < 4 deposiciones líquidas al día por encima del valor inicial. No parece ser colitis, pues esta cursa con dolor abdominal, hemorragia rectal y sangre o mucosidad en las deposiciones.


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Análisis

Del 27 % al 54 % de los pacientes tratados con inhibidores del CTLA-4 presenta diarreas, mientras que la colitis solo afecta a entre el 8 % y el 22 % de los pacientes.[21,22] Algunos de los EAir GI menos frecuentes son las aftas, la esofagitis, la gastritis y la perforación intestinal, que es muy poco frecuente.[21] En conjunto, todos estos problemas GI representan los EAir más frecuentes relacionados con los inhibidores del CTLA-4 y suelen ser los primeros EAir en implicar la suspensión del tratamiento por sus posibilidades de agravamiento (grado ≥ 3) frente a otros EAir.[8]

En la tabla 1 figuran las definiciones de diarrea y colitis.[1,8,23] Para clasificar con precisión el grado de la diarrea del paciente, se debe tener el cuenta el patrón intestinal inicial y no solo el número de deposiciones diarias. Por lo tanto, a los pacientes que refieran diarrea tras la administración de la inmunoterapia, se les deberá preguntar por sus patrones intestinales normales (previos a la inmunoterapia). También se les deberá preguntar si han presentado otros síntomas de tipo GI o no para ayudarnos a diferenciar la diarrea y la colitis de otros EAir. Para poder determinar el proceso diagnóstico y la intervención, es fundamental saber cómo han cambiado los patrones intestinales del paciente.

Tabla 1. Definición de diarrea y colitis de acuerdo con los CTFAA[23]

Diarrea Colitis

Leve (grado 1)

Normalidad por lo que respecta a las AD

< 4 deposiciones líquidas al día por encima

del valor inicial

Asintomática

Observaciones clínicas o diagnósticas únicamente

Moderada (grado 2)

Limitación de las AD básicas

4-6 deposiciones líquidas al día por encima del

valor inicial

Cualquiera de los siguientes:

Dolor o calambres abdominalesFiebre

Mucosidad o sangre en las heces

Náuseas

Episodios nocturnos

Diarrea líquida

Grave (grados 3/4)

Limitación de las AD de cuidado personal

≥ 7 deposiciones líquidas al día por encima del

valor inicial

Los mismos que los de grado 2, además de:

Dolor abdominal grave

Signos peritoneales

Inestabilidad hemodinámica

Datos indicativos de riesgo de desarrollo de complicaciones importantes (p. ej., colitis

isquémica, perforación y megacolon tóxico)

AD: actividades diarias; CTFEA: criterios terminológicos frecuentes para los eventos adversos.


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Se determina que Susan tiene diarrea de grado 1. Se le recomienda que se mantenga bien hidratada.

Pregunta núm. 6: Además de las medidas alimentarias, ¿cuál de las siguientes opciones describe mejor el siguiente paso?


• Realizar un TAC abdominal de urgencia• Comenzar a usar la loperamida • Comenzar a usar la prednisona • Comenzar a usar el metronidazol

Respuesta correcta: Comenzar a usar la loperamida. Puede usarse la loperamida para tratar la diarrea de grado 1. Si la diarrea persiste o empeora, puede usarse la prednisona. Puede contemplarse la posibilidad de usar el metronidazol si se cree que la diarrea se debe a una infección bacteriana. Los TAC abdominales no están indicados para el contexto de una diarrea de grado 1.

Análisis

A los pacientes que desarrollan diarrea de grado 1 sin signos ni síntomas de colitis tras usar los inhibidores del punto de control inmunológico, se les puede tratar con fármacos, siempre que se les observe atentamente. Puede usarse la loperamida o el difenoxilato + atropina.[1,8, 22] Además, debe contemplarse la posibilidad de suspender el uso de la inmunoterapia de forma temporal y de realizar análisis para descartar infecciones GI (p. ej., un perfil GI mediante PCR múltiple o una prueba de citomegalovirus [CMV] en las heces por PCR).[1,24]

A los pacientes que desarrollen colitis o diarrea de grado 2, se les debe interrumpir la inmunoterapia y tratar con 1 mg/kg de prednisona/metilprednisolona al día.[1,24] Como ocurre con la diarrea de grado 1, deben utilizarse cuidados paliativos y debe mantenerse la hidratación.[1,8] No obstante, las guías de la ESMO indican que, si se toman las medidas fijadas para la diarrea de grado 1 y esta no mejora transcurridos tres días, pueden administrarse de 0,5 a 1 mg/kg de prednisona al día.[8] Tanto las guías de la NCCN/ASCO® como las de la ESMO recomiendan aumentar la dosis de prednisona a 2 mg/kg al día si la diarrea no mejora transcurridos 2-3 días desde el inicio de la prednisona.[1,8]

Los pacientes con colitis o diarrea de grado 2 deben someterse a un proceso diagnóstico exhaustivo que incluya análisis de heces para descartar infecciones y otras pruebas analíticas (es decir, hemograma completo, perfil metabólico exhaustivo, anticuerpos antinucleares, hormona estimulante del tiroides, tasa de sedimentación de eritrocitos y proteína C reactiva).[1,8]


Susan utiliza los medicamentos indicados y dice que está bien hidratada. Además, sigue usando la inmunoterapia. Varios días después de la tercera dosis, llama al consultorio para notificar un agravamiento de la diarrea, que pasa a ser de grado 2, por lo que comienza a usar 1 mg/kg de prednisona desde casa. Dos días después, el enfermero especialista en oncología llama a Susan y determina que la diarrea de la paciente se ha agravado, pues defeca unas nueve veces al día (grado 3).


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Pregunta núm. 7: ¿Cuál de las siguientes opciones describe mejor el siguiente paso?


• Hospitalizar a la paciente y administrarle metilprednisolona por vía intravenosa (i.v.) • Comenzar a usar ciprofloxacino y metronidazol• Programar un TAC abdominal/pélvico en las consultas externas• Programar una colonoscopia en las consultas externas

Respuesta correcta: Hospitalizar a la paciente y administrarle metilprednisolona por vía intravenosa (i.v.). Se debe hospitalizar a Susan para la administración de 2 mg/kg/día de metilprednisolona por vía i.v., pues debe recibir cuidados paliativos inmediatos y mantenerse en observación vista la gravedad de la diarrea. Aún no se dispone de datos indicativos de que la diarrea que presenta Susan se deba a una infección, por lo que debería realizarse un análisis de las heces antes de recetarle un tratamiento antibiótico con ciprofloxacino y metronidazol, por ejemplo. No estaría de más programar un TAC y una colonoscopia junto con el gastroenterólogo, mientras que Susan está hospitalizada, para confirmar si se trata de una colitis y descartar la progresión de la enfermedad.

Análisis

Se debe hospitalizar a todos los pacientes que desarrollan colitis o diarrea de grados 3 o 4 relacionadas con la inmunoterapia. Además, deben realizarse los análisis de heces y las pruebas analíticas recomendados para las afecciones de grado 2.[1,22] También debe contemplarse la posibilidad de realizar un TAC pélvico y una endoscopia GI.[1,22] Mientras que están hospitalizados, los pacientes con colitis o diarrea de grados 3 o 4 deben tratarse con líquidos por vía i.v., reposición de electrólitos y 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. hasta que se observe cierta mejora. A continuación, debe disminuirse la dosis oral de prednisona durante ≥ 1 mes.[1]

A los pacientes con colitis o diarrea de grado 3 relacionada con la inmunoterapia, se les debe interrumpir el uso de la inmunoterapia y suspender de forma indefinida el uso de los inhibidores del CTLA-4.[1,22] Algunas guías recomiendan la suspensión indefinida de la inmunoterapia para los pacientes con EA de grado 4,[8,22] mientras que la guía más recientes de la NCCN/ASCO® indica que solo debe suspenderse de forma indefinida el uso del fármaco responsable del EA en cuestión.[1] Esta recomendación se basa en ciertos datos que indican que los pacientes que desarrollan colitis o diarrea durante el tratamiento con inhibidores del CTLA-4 pueden tratarse después con inhibidores del PD-1 o PD-L1 y no presentar recidivas.[25-27]

En una revisión retrospectiva, 312 de los 576 pacientes tratados con el nivolumab tras haber usado el ipilimumab previamente presentaron una tasa de EA relacionados con el tratamiento (de cualquier grado y de grados 3/4) similar a la del resto de la población del estudio.[25,27]


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Se hospitaliza a Susan. Se envían las muestras de heces al laboratorio para su análisis y se le administran líquidos y metilprednisolona por vía i.v. Además, se le reponen los electrólitos. Tres días después del inicio de estos tratamientos, el análisis de heces da negativo y la diarrea no mejora.

Pregunta núm. 8: ¿Cuál de las siguientes opciones representa la mejor línea de actuación para Susan?


• Realizar una colonoscopia • Comenzar a usar micofenolato • Dejar que los esteroides hagan efecto durante 1 semana • Administrar una dosis de infliximab

Respuesta correcta: Administrar una dosis de infliximab. El infliximab puede resultar beneficioso para los casos de diarrea/colitis resistentes a los esteroides. Puede contemplarse la posibilidad de realizar una colonoscopia a aquellos pacientes cuyos síntomas parezcan derivar de una infección oportunista o cuyos EAir sean resistentes al tratamiento.

Análisis

Los pacientes que no respondan a los corticoesteroides tras 2-3 días, deben tratarse con infliximab de forma concomitante.[1] El infliximab es un anticuerpo monoclonal frente al factor de necrosis tumoral α (FNT-α) que bloquea la interacción entre el FNT-α y sus receptores, por lo que inhibe la inducción de las citocinas proinflamatorias (p. ej., la interleucina [IL]-1 y la IL-6) y modula la actividad de los efectores inmunitarios (p. ej., leucocitos, neutrófilos y eosinófilos).[1] Se utiliza para tratar distintas enfermedades autoinmunitarias, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y la artritis reumatoide, pero también es eficaz para el tratamiento de ciertos EAir resistentes a los esteroides, como la diarrea y la colitis. El infliximab suele administrarse en dosis de 5 mg/kg y una sola dosis suele bastar.[1,26] Si los síntomas persisten tras la primera dosis, puede administrarse una segunda dosis transcurridas dos semanas.[26] Debe conocerse el estado del paciente con respecto a la tuberculosis (TB) antes de administrar el infliximab o cualquier otro fármaco frente al FNT-α, pues la administración del infliximab implica cierto riesgo de reactivación de la TB. Los análisis de detección de la TB no deben retrasar el inicio del fármaco frente al FNT-α en los pacientes con EAir graves o resistentes.[1]

Si los síntomas no mejoran tras la administración del infliximab o si está contraindicado el uso de inhibidores del FNT-α, debe contemplarse la posibilidad de usar el vedolizumab. [1,22] El vedolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se fija a la integrina α4β7 para bloquear su interacción con la molécula de adhesión celular adresina mucosa 1 (MAdCAM-1), por lo que evita que los linfocitos T migren a través del endotelio al tejido parenquimatoso inflamado.[28] Este se usa para tratar la inflamación GI derivada de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, pero también resulta eficaz para el tratamiento de la colitis y la diarrea relacionadas con la inmunoterapia.[1] En un caso clínico, remitió la enterocolitis de 6 de 7 pacientes (valores de la calprotectina fecal normalizados) tras el tratamiento con el vedolizumab. Esto se consiguió en una mediana de 56 días tras el inicio del uso del vedolizumab.[29] El paciente que no respondió tenía una colitis ulcerosa activa y había usado el vedolizumab de forma profiláctica.


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Aún se desconoce por qué algunos pacientes desarrollan EAir graves y otros no, pero un número de datos cada vez mayor indica que la microbiota intestinal desempeña una función clave.[19] En un estudio prospectivo de pacientes con melanoma metastásico tratados con ipilimumab, el aumento del número de bacterias del tipo Bacteroidetes se correlacionó con una reducción de la tasa de colitis inducida por el ipilimumab.[30] Aún se desconoce el mecanismo por el que las bacterias del tipo Bacteroidetes repercuten en el riesgo. No obstante, este tipo de bacterias compone la mayor parte de la microbiota de los intestinos sanos y las reducciones de la cantidad de este tipo de bacteria se han asociado con inflamaciones crónicas y con un aumento del catabolismo del triptófano.[31] Las enzimas que dan lugar al catabolismo del triptófano facilitan la evasión inmunitaria de las células cancerosas.[32]

En otro estudio, el uso de antibióticos se asoció con una reducción de las ventajas clínicas de los inhibidores del punto de control inmunológico en los pacientes con CPNM y carcinoma de células renales.[33] Por lo que respecta a los pacientes con CPNM, la mediana de la SG fue de 7,9 meses en el grupo tratado con antibióticos y de 24,6 meses en el grupo no tratado con antibióticos (cociente de riesgos instantáneos [CRI]: 4,4; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 2,6-7,7; P < 0,01). Por lo que respecta a los pacientes con carcinoma de células renales (CCR), la mediana de la SG fue de 17,3 meses en el grupo tratado con antibióticos y de 30,6 meses en el grupo no tratado con antibióticos (CRI: 3,5; IC del 95 %: 1,1-10,8; P = 0,03).[33] A pesar de ser datos sorprendentes, no son indicativos de que deba evitarse el uso de antibióticos entre los pacientes tratados con inhibidores del punto de control inmunológico. Los pacientes que desarrollen infecciones, deberá tratarse igualmente con antibióticos. No obstante, lo que sí indican estos estudios es que es necesario seguir investigando si la microbiota intestinal puede manipularse para reducir el riesgo de desarrollo de EAir y mejorar la eficacia del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico.

Conclusión del caso 2

Susan mejora a lo largo de las siguientes 24 horas. Se disminuye la dosis de esteroides a medida que la diarrea se resuelve. Dado que desarrolló colitis en el contexto de uso de una politerapia de CTLA-4 y PD-1, se analizan las opciones de retomar el nivolumab en monoterapia. Se decide usar el nivolumab en monoterapia. Tres meses después, la exploración de reestadificación indica estabilidad por lo que respecta a la enfermedad, por lo que sigue usando el nivolumab, que tolera bien.


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Abreviaturas

Acm: anticuerpo monoclonalAD: actividad diariaALT: alanina aminotransferasaASCO®: Sociedad Estadounidense de Oncología ClínicaAST: aspartato aminotransferasa CCR: carcinoma de células renalesCHC: carcinoma hepatocelular CMV: citomegalovirus CPNM: cáncer de pulmón no microcítico CPRM: colangiopancreatografía por resonancia magnética CRI: cociente de riesgos instantáneosCTFEA: criterios terminológicos frecuentes para los eventos adversos CTLA-4: antígeno 4 del linfocito T citotóxico EA: evento adverso EAim: evento adverso inmunomediadoEAir: evento adverso inmunorrelacionadoESMO: Sociedad Europea de Oncología MédicaFNT-α: factor de necrosis tumoral αFOLFOX4: cetuximab leucovorina, fluorouracilo y oxaliplatino GI: gastrointestinal HBcAb: anticuerpo común de la hepatitis BHBsAg: antígeno de superficie del virus de la hepatitis B HCVAb: anticuerpo del virus de la hepatitis C i.v.: intravenoso IC: intervalo de confianzaIL: interleucinaLSN: límite superior de la normalidadMAdCAM-1: molécula de adhesión celular adresina mucosa 1MMF: micofenolato de mofetilo MMR: reparación de bases mal emparejadas NCCN: Red Oncológica Nacional IntegralPD-1: receptor de la apoptosis 1 PD-L1: ligando de la apoptosis 1PFH: prueba de la función hepáticaRCP: reacción en cadena de la polimerasaSG: supervivencia general SLP: supervivencia libre de progresión TB: tuberculosisTC: tomografía computarizada THIM: toxicidad hepática inmunomediada TRO: tasa de respuesta objetiva VHC: virus de la hepatitis C


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