Ministerio de Salud - Martes 8 de Marzo de 2005 · 2005-12-16 · Esquema de vacunación...

Hepatitis Crónica por el Virus B

Andrés E Ruf

Unidad de Hepatología, CirugíaHepatobiliar y Trasplante Hepático.

Fundación Favaloro

Martes 8 de Marzo de 2005

Agente infeccioso: El Virus B

�Virus ADN pequeño de la familia de Hepadnaviridae

�El virus está compuesto de un centro nucleocápside(HBcAg) rodeado de una cubierta externa delipoproteínas que contiene el antígeno de superficie(HBsAg)

�El tercer antígeno es el antígeno e (HBeAg)

�Existen 8 genotipos (A-H), la distribución de losgenotipos varía geográficamente

Estructura del Virus B

El Genoma del Virus B (DNA)

Importancia de la Infección por el Virus B�Mas de 2000 millones de personas (1/3 poblaciónmundial) evidencia serología de infección pasada oactual por el virus B

�Se estiman que en el mundo hay 350 millones depersonas infectadas crónicamente por el virus

�Cada año mueren mas de 1 millón de personascomo consecuencia del virus B (hepatitis fulminante,cirrosis, cáncer)

�Constituye el segundo carcinógeno conocido enimportancia después del tabaco (80% de loscarcinomas hepatocelulares se asocian al virus B)

Morbilidad y Mortalidad Anual en elMundo Inducida por el Virus B

(400 000) (500 000)

(700 000)(700 000)

(100 000)

CDC Atlanta

PatrónPatrón geográficogeográfico de la prevalencia de hepatitis Bde la prevalencia de hepatitis B

Fuente: OMS, Ginebra

EndemicidadEndemicidad de HBsAgde HBsAg8% y más - elevada2%-8% - IntermediaMenos de 2% - Baja

Prevalencia de la Infección Crónica

3-6 %Convivientes / parejas deinfectados

8-11 %Infectados HIV

13 %Personas nacidas en áreasendémicas

3-10 %Hemodiálisis7 %Drogadictos EV6 %Homosexuales masculinos

HBsAg (+)Grupo Poblacional

Comparación entre Virus B y HIV (OMS)

2000 mill19.5 millNúmero de infectados entodo el mundo

350 mill6 millNúmero de casos deSIDA/portadores del VHB

SiNoPrevención con vacuna

7 – 30%0.5%Riesgo de infección luego deinyección

0.00004mL0.1 mL

Volumen mínimo de sangrenecesario para transmitir lainfección

VHBHIV

Reservorio y transmisiónReservorio: seres humanos (ningún reservorio animal

reconocido)

Transmisión: sanguínea (y líquidos derivados de suero),saliva, semen y líquidos vaginales�vía transfusión, productos sanguíneos, piquetes de

aguja, agujas compartidas, acupuntura, tatuaje,hemodiálisis, lesiones

�por relaciones sexuales; contactos en casa y eninstituciones cerradas con portadores de HBsAg

Periodo de incubación: 45-180 (promedio 60-90) días

QuickFact V

AlbCol

LDH

AST

BilFA

GGT5N

ALTCHE

NH3

HBsAg Anti-HBc-G

Anti-HBc-M

Anti-HBsAnti-HDV

HBeAg

Anti-HBe

HBV DNAHBV PCR

Genotipo HBV

La Complejidad del Laboratorio

RIBAAnti-HCV Genotipo HCV

HCV PCR

HCV RNAHCV Ag

Anti-HAV-GAnti-HAV-MCMV-GCMV-MCMV pp65EBV-GEBV-MMonotest

ANAASMA

LKM-1AMA

Anti-M2pANCA

Gama-globulinaIgG/A/M

A1ATFenotipo A1AT

Ceruloplasmina

Cu sCu u

Sideremia

Saturación FeFerritina

Gen Fe

CEA

CA 19-9

CA 125

AFP

Diagnóstico diferencial de las enfermedadeshepáticas agudas y crónicas

Diagnóstico�HBsAg: presente durante infección aguda, persiste

en infecciones crónicas > 6 meses; su detección indicainfectividad (la presencia de HBeAg está asociadacon una infectividad elevada)

�Anti-HBc (IgG -Total): indica infección por VHBactual o pasada

�IgM anti-HBc: está presente en títulos elevadosdurante la infeccióna aguda, y generalmentedesaprece dentro de los 6 meses

�Anti-HBs: infección resuelta o immunidad despuésde la vacunación

Diagnóstico�HBeAg: presente durante infección aguda,

persiste en infecciones crónicas (virus salvaje);Su presencia está asociada con elevadareplicación y una infectividad elevada

�Anti-HBe: indica junto con la pérdida delHBeAg (seroconversión) el paso u una fase dela infección no replicativa de bajainfectividad (aunque no nula)Puede estar presente en los mutantes pre-coreen fase replicativa

Como podemos determinar la Viremia:� HBV DNA PCR (cualitativa): Límite de detecciónde 10 a 100 copias/mL

Está presente tanto en los pacientes portadorescrónicos inactivos (fase no replicativa), luego de unainfección aguda resuelta, como durante las fasesreplicativas

� HBV DNA (cuantitativa o carga viral)

� Métodos por amplificación: PCR cuantitativaAmplicor (límite de detección 400 copias/mL)

� Otros métodos menos sensibles: Branched DNA,hybrid capture, hybridization (límite de detección >105 copias/mL). Su positividad indica siempre elevadareplicación viral (fase viral replicativa)

Terminología Correcta (Consenso NIH)

Hepatitis crónica B� HBsAg (+) por mas de 6 meses - siempre el anti-

HBc total (+)

� Elevación de ALT/AST en forma persistente ointermitente

� HBV DNA >105 copias/mL (carga viral elevada)

� HBeAg (+) “forma salvaje”HBeAg (−) / anti-HBe (+) “mutante pre-core”

� Biopsia hepática con hepatitis crónica(necroinflamación moderada o severa)

Estado de Portador Crónico Inactivo:� HBsAg (+) por mas de 6 meses

� Normalidad persistente de ALT/AST

� HBV DNA <105 copias/mL (carga viral baja)

� HBeAg (−) / anti-HBe (+)

� Biopsia hepática normal o con mínimainflamación hepática


Hepatitis B Resuelta:

� HBsAg (−) con anti-HBc (total) y anti-HBs positivo

� Historia previa de hepatitis aguda o crónica B

� Normalidad persistente de ALT/AST

� HBV DNA indetectable (carga viral), las técnicasde amplificación viral (PCR) pueden ser positivas


Vacunación:HBsAg (−), anti-HBc (total) (−) y anti-HBs (+)

Respuesta Inmune Contra el Virus B

Infección Aguda Autolimitada

Riesgo del Desarrollo de Infección CrónicaSegun la edad al Momento de la Infección

Edad en el momento de la infección

Infe

cció

nC

róni

ca%

Infección Aguda con Evolución a la Cronicidad

Pérdida de la Replicación Viral

Infección VHBPerinatal:HBeAg (+)

ALT normalDNA > 105

Biopsia normal

Infección VHBAdquirida en la

Edad adulta:HBeAg / anti-

HBe (+)ALT elevada

DNA > 105

Inflamación

Biopsia Hepática en la Hepatitis B

Esta indicada siempre que contemplemos realizartratamiento: HBsAg (+) por mas de 6 meses conelevación de ALT/AST en forma persistente y HBVDNA >105 copias/mL (carga viral elevada). El HBeAg(+) “forma salvaje” y puede ser HBeAg (−)/anti-HBe(+) “mutante pre-core”

Para que sirve:Confirmar el diagnóstico (inmunohistoquímica)Determinar el daño hepático (grado �cuantifica lainflamación y el estadío �magnitud de la fibrosis)

El Hígado Normal

EP

EP

EP

VC

VC

Cordones de hepatocitos

El Lobulillo

EP

VC

Perivenular PeriportalMedioZonal

Espacios Porta: La Tríada PortalConductoConducto

BiliarBiliar InterlobarInterlobar

ArteriolaArteriola

VénulaVénula portalportalMatrizMatriz

ColágenaColágena

Localización de la Inflamación

Hepatocitos en Vidrio Esmerilado

InmunohistoquímicaHBsAg

CitoplasmaNúcleo y citoplasma

HBcAg

Hígado sano Fibrosis Hepática

Cirrosis Hepatocarcinoma

Diagnóstico de Infección Aguda por HDV

Coinfección

Sobreinfección

Resuelve el B �HBsAg (+)

�IgM anti-HBc (+)

�IgM anti-HDV (+)Resuelve el δ

�HBsAg (+)

�IgM anti-HBc (-)

�IgM anti-HDV (+)

Infección aguda δ enportador crónico B

Ingreso simultáneode ambos virus

Semanas

HBV

HDV

Hepatitis Aguda

Meses o AñosHBV

HDV

Hepatitis Crónica

Hepatitis Delta�Transmisión parenteral

�Mayormente drogadicción IV�La coinfección y sobreinfección B-δ se

asocian a hepatitis agudas de mayorseveridad que la infección por HBV

�La sobreinfección δ de portadorescrónicos del HBV resulta en una hepatitiscrónica rápidamente progresiva

�La infección δ es infrecuente en Argentina�La vacuna B previene la infección δ

Tratamiento de la Hepatitis Crónica B

A quienes debemos tratar:

HBsAg (+) por mas de 6 meses

Elevación de ALT/AST en forma persistente > x 2

HBV DNA >105 copias/mL (carga viral elevada)

HBeAg (+) “forma salvaje” (demorar el inicio deltto 3–6 meses esperando seroconversión espontánea)Puede ser HBeAg (−)/anti-HBe (+) “mutante pre-core”

La Biopsia hepática tiene que mostrar inflamaciónmoderada o severa (hepatitis crónica)

Tipos de Respuesta al TratamientoBioquímica: normalización de ALT o AST

Virológica: Negativización o � viremia

Histológica: reducción o desaparición de lainflamación / fibrosis

Completa: lo anterior mas la pérdida del HBsAg

Durante, al final o luego del tratamiento (6-12 meses)

El objetivo primario del tratamiento es suprimir lareplicación viral lo que detiene la lesión hepática:Reducción de la viremia y seroconversión deHBeAg a anti-HBe (+) en el “virus salvaje”

AntiviralAntiviralInmunomodulador

Cirrosis, enfermedad descompensadatransplante, inmunosuprimidosContraindicado

-Profilaxisportadores (QMT)-

Mutante Lam--

> 1 año> 1 año(no aconsejable)

HBeAg (-)12 meses

Mínimo 1añoMínimo 1añoHBeAg (+)16 semanas

10 mg/día100 mg/día5 MU/día o 10MU/3 veces semana

Vía oralVía oralVía subcutánea

AdefovirLamivudineInterferon α 2a/2b

21%24%12%

51%

44%17-32%16-18%

60-70%

37%33%18%

60-70%

HBeAg (+):Pérdida DNAPérdida HBeAgAnti-HBeHBeAg (-):Pérdida DNA

Bajo

20% al año70% a 5 años

Ninguno

Lamivudine(3TC)

ToxicidadrenalNumerososEfectos

indeseables

IntermedioAltoCostos

0% al año 3%a 2 años-Resistencia

(Mutantes)

AdefovirDipivoxil

Interferonα 2a / 2b

El Problema de los Mutantes

Mutante GGHB(HBsAg)

MutanteLamivudine

(YMDD)

Mutante pre-coreHBeAg (-)

Tiempo (meses)

AL

T(U

I/m

L) D

NA

VH

BLamivudine 100 mg/día

Emergencia demutante DNApolimerasa

Vacunación Frente al Virus B� Desde 1982 están comercialmente disponibles

vacunas contra la hepatitis B

� La primera vacuna se preparó del plasma deportadores HBsAg-positivos

� Actualmente está hecha por tecnología ADNrecombinante (la primera vacuna diseñada poringeniería genética) HBsAg

� En un futuro se comercializaran vacunas de 3ra

generación: HBsAg glicosilado, pre-S1 (mayorinmunogenicidad, especialmente para individuosno respondedores o inmunosuprimidos)

Vacuna contra HB: Política de vacunación universal

programa nacionalen planeaciónFuente: OMS, Ginebra

Quienes deben vacunarse?Vacunación universal desde el año 2000 (recién nacidos)Trabajadores de la salud (ley 24151 del año 1992)Adolescentes, homosexuales, adictos endovenososHeterosexuales promiscuos o con antecedentes de ETSConvivientes y contactos sexuales de pacientes coninfección aguda o crónica BHemodializados y pacientes con IRC antes de ingresar ahemodiálisisPersonal y pacientes de instituciones cerradas (cárcel,instituto de menores, psiquiátricos o de recuperación)Pacientes HIV positivosEnfermedades crónicas hepáticas (HCV, otras)En lista de espera para trasplante de órganos o tejidosViajeros a países de alta endemicidad

Esquema de vacunación recomendado enArgentina (Consenso Hepatitis B)

3ra dosis doble: 6meses

3ra dosis: 2 meses(refuerzo al año)

3ra dosis: 6meses

2da dosis doble: 1mes2da dosis: 1 mes2da dosis: 1 mes

1° dosis doble: 01° dosis: 01° dosis: 0

Esquemainmunosuprimidos

EsquemaaceleradoEsquema usual

Vía IM en el hombro. Dosis adulto (20ug) y niño (10 ug)

Algunas Pautas a Tener en Cuenta:

� Estudios serológicos previo a la vacunación(HBsAg / anti-HBs): no son necesarios excepto paragrupos de alto riesgo o zonas de alta endemicidad

� Respuesta a la vacuna (anti-HBs cuantitativo >10mUI/mL obtenidos 1 – 3 meses luego de la 3ra dosis):no es necesaria excepto para grupos de alto riesgo

� No es necesario administrar refuerzo en poblaciónsana

� No es necesario reiniciar el esquema si entre lasdiferentes dosis ha pasado mas tiempo que el indicado

Quiero saber si aprendieron con dos casos ...

DL 55 años varón sano, que luego de donar sangrepara un amigo recibe una carta informándole quepresenta “marcadores” para el virus de la hepatitis B

Alguien sabe que serologías se realizan a un donantede sangre ?

HBsAg Anti-HBc (total) Anti-HCVAnti-HIV HTLVChagas RPR (sifilis) Brucelosis

El paciente presenta:HBsAg (+)Anti-HBc (IgG) (+)

Que determinaciones harían ?Hepatograma

HBeAg / anti-HBe

HBV DNA (carga viral)

Ecografía abdominal

Indicarían realizar una biopsia hepática ?

ALT / AST normales

HBeAg (−)/anti-HBe (+)

No se realizó

PCR-cualitativa: Positiva

Sin alteraciones

Cual es el diagnóstico ? Harían otra prueba ?

No. Esta indicado realizar un hepatograma cada 6–12meses y una ecografía hepática mas AFP

Portador crónico inactivo HBV DNA cuantitativo (−)anti-HDV (−)

GH de 44 años presenta historia de adicciónendovenosa hasta hace 10 años, por presentarastenia se realiza laboratorio:

AST 176 (45), ALT 190 (45), FAL, GGT,bilirrubina normalesHBsAg (+), HBeAg (−), anti-HBe (+)Hay algo extraño en el laboratorio, que mas lesgustaría saber?HBV DNA cuantitativa: 800 000 copias/mL

Que mas exámenes de laboratorio pedirían ?HIV, HCV, Virus Delta negativos

Indicarían una biopsia hepática?Confirma el diagnóstico, determina la actividadinflamatoria (grado) y la cuantía de fibrosis(estadío)

Tratarían este caso ?Si, con Interferon.

Actividad portal moderada, periportal ylobulillar leve, estadío 3

Contacto con el virus(Infección Pasada)

Anti-HBs cuantitativo (+)HBsAg (-)

Anti-HBc (+)

Infección Crónica enEstado Replicativo(Mutante Pre-core)

ALT elevadaHBeAg (-) / anti-HBe (+)HBVDNA cuant (+) > 105

HBsAg (+)Anti- HBc (+)

Infección PasadaFalso (+) HBcAc

Anti-HBs cuantitativo (-)HBsAg (-)

Anti-HBc (+)

Infección Crónica enEstado Replicativo

(Virus Salvaje)

ALT elevadaHBeAg (+) / anti-HBe (-)HBVDNA cuant (+) > 105

HBsAg (+)Anti-HBc (+)

Portador CrónicoInactivo

CondiciónLaboratorio a SolicitarHallazgos enBanco de Sangre

Hepatograma normalHBeAg (-) / anti-HBe (+)

HBV DNA cuant. (-) o < 105

Anti-HDV (-)

HBsAg (+)Anti-HBc (+)

MUCHAS GRACIAS

Detección de HBsAg en mujeres embarazadas ymedidas de prevención resultantes

• En países en donde la transmisión perinatal es baja y lavacunación universal comienza de 6 a 8 semanas de edad, ladetección en todas las mujeres embarazadas es un componentemuy útil de la estrategia para el control de HB para prevenirinfección crónica

• Los recién nacidos de madres HBsAg-positivo reciben (12horas después de nacer) HBIG (inmunoglobulina contrahepatitis B), y la primera dosis de la vacuna contra HB en sitiosdiferentes

• La serie de vacunación deberá completarse al cumplir 1 a 2meses y 6 meses de edad

Prueba serológica después de la vacunación�Debido a que un 95% de personas sanas desarrollará

títulos protectores anti-HBsAg, no se recomienda laprueba después de la vacunación en caso devacunación de rutina de lactantes, niños, adolescenteso la mayoría de adultos

�La prueba después de la vacunación se recomiendapara�lactantes nacidos de madres HBsAg+�pacientes en alto riesgo (ejemplo, diálisis,

pacientes inmunodeficientes)�ciertos trabajadores de cuidados de la salud

Inmunogenicidad, eficacia, reactogenicidadde la vacuna contra HB

� En personas sanas, la duración de la inmunidad después de lavacunación primaria es por lo menos de 15 a 20 años (elperiodo desde la implemetación de la vacuna contra HB)

� Hoy en día no existen recomendaciones para la vacunaciónde refuerzo de rutina

� La vacuna es sumamente eficaz para prevenir enfermedd HBaguda y crónica, la vacuna está considerada como la primeravacuna contra el cáncer (prevención de cáncer hepáticoprimario)

� Efectos colaterales:�3-20% reacciones locales menores, particularmente dolor

en el sitio de la ineycción�reacciones sistémicas leves (-20%)�son muy raras las complicaciones verdaderas

Riesgo de cronicidadluego de hepatitisaguda

Reciien nacidos (madres HBeAgpos) 90 %

Menores 5 años 25-30%

Adultos <10%

Mas inmunosuprimidos (tx-HIV-

Patrones serológicos deinfeccion

Graficos depapers

Historia Natural

Diagrama de flujo

Factores pronosticos para el desarrollo de

cronicidad

cirrosis

descompensacion

HCC

Efectos de la coinfeccion en la historianatural

HCV

HIV

Delta (coinfección-sobreinfección)

Hepatitis B – La enfermedad

• Cuando se manifiesta la enfermedad clínica, el inicio generalmente esinsidioso: anorexia, malestar abdominal, náusea, vómito, fiebre leve oausente; con frecuencia progresa a ictericia

• La severidad varía de casos inaparentes detectables sólo por pruebas defunción hepática (por lo menos 50% de infecciones) a hepatitisfulminante (Relación caso fatalidad casi del 1%, más elevada enpacientes >40 años de edad)

• <10% de niños y 30-50% de adultos desarrollan enfermedad ictérica

• Infección crónica se desarrolla en 0.5% de adultos (América del Norte yEuropa Occidental), 0.1-20% (otras partes del mundo)

• HB crónica puede producir cirrosis y carcinoma hepatocelular

Ocurrencia

• Mundial

• Mas de 2 mil millones de personas hoy en día se haninfectado en algún momento de su vida con el VHB

• Aproximadamente 350 millones están crónicamenteinfectados

• Anualmente casi 1 millón de muertes por hepatitis B

• El cáncer hepático primario causado por HB es una de lascausas principales de muerte por cáncer en muchas partesde África, Asia y la Región del Pacífico

Transmisión perinatal• La transmisión perinatal es común en áreas VHB

hiperendémicas (Sureste de Asia, Región del PacíficoOccidental)

• Estado de HBsAg+ y HBeAg+ de madres tiene como resultadoun– 70-90% de recién nacidos infectados, y– 90% de lactantes infectados que se convierten en portadores crónicos

• Estado HBsAg+ y HBeAg- de madres tiene resultado un– 20% de recién nacidos infectados, y– 90% de lactantes infectados que se convierten en portadores crónicos

Tratamiento

• No existe ningún tratamiento específico para la infección agudapor VHB

• Interferón alfa induce remisión a largo plazo en un25-40% de pacientes; menos eficaz para el tratamiento deinfecciones crónicas adquiridas en los primeros años de laniñez

• Lamivudina también se utiliza para el tratamiento de infeccióncrónica por VHB en adultos

Hepatitis B - Resumen

• VHB tiene una gran importancia en términos de salud yeconómicos en todos los países del mundo

• Alrededor de 1 millón de muertes por hepatitis B al año

• El cáncer hepático primario causado por HB es una de las causasprincipales de muerte por cáncer en muchos países de África,Asia y región del Pacífico

• La vacuna contra HB forma parte de las vacunas más eficaces ymás seguras jamas desarrolladas, y ha mostrado su capacidadpara controlar de forma impresionante la infección por HB aguday crónica incluyendo cáncer hepático primario (la primera vacunacontra el cáncer)

Referencias: 14, 32, 57, 66

Evaluación inicial en la infección crónica B:HBsAg (+)

Historia clínica: Factores de riesgo para coinfección(HCV-HIV-HDV), consumo de alcohol, historia fliar deinfección B y de HCC

Exámen físico: Estigmas de enfermedad crónica hepáticay tamaño hep´´atico / esplénico

Laboratorio: Hemograma con recuento de plaquetas,hepatograma (Bilirrubina total y directa, ALT-AST,FAL-GGT, Proteínas totales albúmina, tpo deprotrombina

Test virológicod para determinar el estado de replicación

Los Componentes del Hepatograma

Bilirrubina total y directa

Las enzimas

� Las pruebas defunción hepatocelular

� Quick� Factor V� Albúmina� Colinesterasa� Colesterol

� Hepatocelulares� AST, ALT, LDH

� Canaliculares� FA, GGT, 5N

Los Sindromes BioquímicosAlteraciones del Hepatograma

“Hepatitis” “Colestasis”Pensar!!

� Con o sin hiperbilirrubinemia

� Con o sin insuficiencia hepatocelular

PatenteHepatocelular

PatenteCanalicular

Los Componentes del Hepatograma

υ Bilirrubina total y directa

ϖ Las enzimas

ω Las pruebas defunción hepatocelular

� Quick� Factor V� Albúmina� Colinesterasa� Colesterol

� Hepatocelulares� AST, ALT, LDH

� Canaliculares� FA, GGT, 5N

El Poder de la PalabraHallazgo incidental de anti-HCV positivo

en un paciente asintomático

� Rápida progresión de sano a enfermo� Angustia y deterioro de la calidad de vida

ConsultaMédica

Enfermedadmuy seria!

Reposo y dieta

Cuidado con loshijos!Ojo con el sexo!

Internet Trasplantehepático

CirrosisCáncer

Los Errores Diagnósticos Están másCerca de la “A” que de la “Z”

Interrogatorio + Examen Físico + Laboratorio

Hipótesis Diagnóstica

ProcedimientosInvasivos

LaboratorioEspecializado

Estudios porImágenes

Interrogatorio Edad

Sexo

Residencia

Ocupación

Historia familiar

Viajes

Contactos

Ingesta alcohólica

Exposición a tóxicos

Medicamentos

Conducta sexual

Antecedentesparenterales

Enfermedadesextrahepáticas

Examen Físico� Ictericia� Hiperpigmentación� Lesiones de rascado� Xantomas� Xantelasmas� Arañas vasculares� Eritema palmar� Circulación colateral� Dupuytren� Hipertrofia parotídea� Ginecomastia

� Atrofia testicular� Hipocratismo digital� Uñas “blancas”� Adenopatías� Hepatomegalia

�Dolor, soplo, frote� Masas palpables� Esplenomegalia� Edemas� Ascitis� Asterixis

Exprimiendo la Ecografía�Contorno del hígado

�Liso o nodular�Tamaño del hígado�Aspecto del parénquima

�Homogéneo o heterogéneo�Aumento disminución de la ecogenicidad

�Presencia de nódulos sólidos o quistes�Aspecto de las venas porta y suprahepáticas

�Permeabilidad y diámetro�Vesícula biliar

�Litiasis y grosor de la pared�Vías biliares intra y extrahepática�Ascitis? Adenopatías?

La Necesidad de Otros Estudios

�Número y características�Patrón de vascularización

ObstrucciónBiliar

TrombosisVascular

NódulosHepáticos

HepatopatíaCrónica

Hallazgos de la Ecografía

NoNecesarios

Doppler ¿ColangioRNM?

TAC-HelicoidalRNM-Gadolinio

Hepatitis Viral Aguda�Definiciones

�Diagnóstico etiológico

�Formas clínicas

�Evolución

�Características clínicas de cadatipo de hepatitis aguda

�Tratamiento

Hepatitis Aguda

Inflamación delHígado

RápidoRepentino

El SindromeSindrome de Hepatitis AgudaPaciente Previamente “Sano”

υ Enfermedad agudaϖ Reactivación de hepatopatía

crónica

Marcada Elevación deAminotransferasas

SíntomasIctericia

¿Porqué un Sindrome?HBVHAIWilson

ω Enfermedad aguda sobreuna hepatopatía crónica

Hepatitis Agudaen Cirrosis

El Lobulillo Hepático

EP

VC

El Hígado Normal

EP

EP

EP

VC

VC

Cordones de hepatocitos

El Lobulillo

EP

EP

EP

VC

VC

El Lobulillo

EP

VC

Perivenular PeriportalMedioZonal

El Acino

EP

EP

EP

VC

VC

El Acino

EP

VC Zona 3Zona 3 Zona 1Zona 1Zona 2Zona 2

Espacios Porta: La Tríada PortalConductoConducto

BiliarBiliar InterlobarInterlobar

ArteriolaArteriola

VénulaVénula portalportalMatrizMatriz

ColágenaColágena

Una Enfermedad del Lobulillo

Hepatitis Crónica

Inflamación Hepática Localización:

� Portal, periportal y lobulillar Tipo:

� Linfocitos�Pequeños y grandes

� Plasmocitos� Neutrófilos� Eosinófilos� Macrófagos

“La mayoría de los infiltrados son mixtos”“La mayoría de los infiltrados son mixtos”

Localización de la Inflamación

¿Qué es la Placa Limitante?

Es una línea única de hepatocitosadheridos firmemente al espacio porta

Ruptura de la Placa Limitante

�Hepatitis periportal�Hepatitis de interfase�Piecemeal necrosis

Sinónimos

La Placa Limitante

Espacio PortaEspacio Porta

Espacio PortaEspacio Porta

La Placa Limitante

SeptoSeptoSeptoSepto

¿Qué les parece esta placa limitante?

InmunohistoquímicaHBsAg

CitoplasmaNúcleo y citoplasma

HBcAg



�Formas clínicas

�Evolución


�Tratamiento

Hepatitis Viral Aguda

Virus Hepatotropos

Virus Sistémicos

HDV

HAV HBV HCV HEV HGV TTV SEN

EBV CMV HSV Otros

DNA

RNA

Genoma Viral

HDVHAV HCV HEV HGV

HBV TTV SEN

Diagnóstico de Infección Aguda

� Anticuerpos de tipo IgG:⌡ Seroconversión⌡ Incremento de títulos

� Anticuerpos de tipo IgM:⌡ Método ideal

� Detección del genoma viral:⌡ Cuando no se dispone de

anticuerpos de tipo IgM

Diagnóstico de Infección Aguda por HBVHBsAg

Anti-HBs

HBeAg

Anti-HBe

�ALTSíntomas

IgM Anti-HBc

IgG Anti-HBc

4 8 12 16 20 24 28 32 AñosSemanasHBV

Infección Aguda por HBV

IgM Anti-HBc

¿Porqué el IgM Anti-HBc y no el HBsAg?


υ Infección aguda B con HBsAg (-)

ϖ Hepatitis “aguda” en portadorescrónicos B

� Hepatitis severa o fulminante� Determinación tardía

HBsAg (-) en Hepatitis Aguda B Severa

LTC

HBV

HLA IHBcAg

Reacción inmune exagerada

Necrosis Hepática Masiva

No hepatocitos viables

HBsAg (-)

HBsAg

Anti-HBs

HBeAg

Anti-HBe

� ALT

Síntomas

IgM HBc

IgG Anti-HBc

4 8 12 16 20 24 28 32 AñosSemanasHBV

HBsAg (-) en Hepatitis Aguda BVentana


υ Infección aguda B con HBsAg (-)

ϖ Hepatitis “aguda” en portadorescrónicos B

� Hepatitis severa o fulminante� Determinación tardía

� Reactivación� Inmunoeliminación� Injerto de enfermedad aguda

Hepatitis Aguda HBsAg (+) enPortadores Crónicos B

Portador Crónico B sinDiagnóstico Previo

TransaminasasNormales o Elevadas

HBsAg (+)

υ Reactivación:� HBV DNA (-) a (+)

ϖ Inmunoeliminación:� HBeAg a Anti-HBe

ω Enfermedad Aguda:� Viral:

HAV, HCV, HDV� Tóxica� Otra

Hepatitis AgudaHBsAg (+)/IgM Anti-HBc (-)

Cirrosis + Hepatitis Aguda

Nódulos

Necrosis Necrosis masivaInflamación

Nódulo

Colapso

NóduloNecroinflamación

Diagnóstico de Infección Aguda por HDV

Coinfección

Sobreinfección

Resuelve el B � HBsAg (+)

� IgM anti-HBc (+)

� IgM anti-HDV (+)Resuelve el�

� HBsAg (+)

� IgM anti-HBc (-)

� IgM anti-HDV (+)

Infección aguda �en portador crónicoB

Ingreso simultáneode ambos virus

Semanas

HBV

HDV

Hepatitis Aguda

Meses o AñosHBV Hepatitis Crónica

HDV



�Formas clínicas

�Evolución


�Tratamiento

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 130

100

200

300

400

500

Hepatitis ProlongadaALT

Meses de Evolución

Curaciónal Año

Hepatitis Aguda Muerte

Curación

Hepatitis Crónica

HCV

85%

HBV

10% X

HAVHEV

0%

Hepatitis B� Transmisión parenteral, sexual y vertical� En las formas prolongadas, la pérdida de

la replicación viral (HBeAg) anuncia laresolución de la enfermedad

� El riesgo de cronicidad depende de laedad de infección

Neonatos Lactantes Niños Adultos0

20

40

60

80

100

90%

50%

20% 5%

Hepatitis Delta� Transmisión parenteral

� Mayormente drogadicción IV� La coinfección y sobreinfección B-� se

asocian a hepatitis agudas de mayorseveridad que la infección por HBV

� La sobreinfección � de portadorescrónicos del HBV resulta en una hepatitiscrónica rápidamente progresiva

� La infección � es infrecuente enArgentina

� La vacuna B previene la infección �

Hallazgo Serológico en Banco de Sangre

Es una población de bajo riesgo

Alta frecuencia de falsos positivos y de infecciónpasada

� Anti-HCV, HBsAg, HBcAc

Interrogatorio, examen físico

Laboratorio: hepatograma, hemograma,proteinograma y tiempo de protrombina



HBsAc cuantitativo (+)HBsAg (-)HBcAc (+)


HBsAc cuantitativo (-)HBsAg (-)HBcAc (+)


(Virus Salvaje)

ALT elevadaHBeAg (+) / HBeAc (-)

HBVDNA cuant (+) > 105

HBsAg (+)HBcAc (+)



ALT elevadaHBeAg (-) / HBeAc (+)


HBsAg (+)HBcAc (+)


Hepatograma normalHBeAg (-) / HBeAc (+)


Anti-HDV (-)

HBsAg (+)HBcAc (+)

Falso (+) Anti-HCVALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)

RIBA-LIA (-)Anti-HCV (+)

Infección Crónica por elVirus de la Hepatitis C

ALT /AST Normales(forma repetida)

HCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)

Infección Pasada-HCVViremia Intermitente enuna infección crónica

ALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)

RIBA-LIA (+)Anti-HCV (+)


ALT /AST ElevadaHCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)

CondiciónEstudios a SolicitarHallazgos en

Banco de Sangre

Inflamación Hepática Localización:

� Portal, periportal y lobulillar Tipo:

� Linfocitos�Pequeños y grandes

� Plasmocitos� Neutrófilos� Eosinófilos� Macrófagos

“La mayoría de los infiltrados son mixtos”“La mayoría de los infiltrados son mixtos”

El Poder de la PalabraHallazgo incidental de anti-HCV positivo

en un paciente asintomático

� Rápida progresión de sano a enfermo� Angustia y deterioro de la calidad de vida

ConsultaMédica

Enfermedadmuy seria!

Reposo y dieta

Cuidado con loshijos!Ojo con el sexo!

Internet Trasplantehepático

CirrosisCáncer

Los Sindromes BioquímicosAlteraciones del Hepatograma

“Hepatitis” “Colestasis”Pensar!!

� Con o sin hiperbilirrubinemia

� Con o sin insuficiencia hepatocelular

PatenteHepatocelular

PatenteCanalicular

Enfermedades Agudas

Enfermedades Crónicas

Anormalidades bioquímicas por más de6 meses, generalmente sin síntomas

Reactivación de Enfermedades Crónicas

� Paciente “sano”� Consulta porque “se siente mal”

La Hepatitis C Como Ejemplo deEnfermedad Crónica

�Asintomática por décadas

�Hallazgo incidental en la mayoría

�Frecuentemente se diagnostica unaenfermedad avanzada en la consultainicial:�Cirrosis compensada�Cirrosis descompensada�Hepatocarcinoma

Enfermedades Hepatocelulares

Enfermedades Colestásicas

� Noxas que afectan a los hepatocitos� Incremento de ALT� Biopsia con conductos biliares normales� Progresión: hígado “chico”

� Noxas que afectan al epitelio biliar� Incremento de FA, GGT y 5N� Biopsia con evolución a ductopenia� Progresión: hígado normal o “grande”

El Sindrome de Hepatitis Aguda HBsAg (+)

Biopsia Transyugular: hepatitis crónica + cirrosis

�Mujer de 47 años sin antecedentes patológicos�Junio 1995: ictericia

HBeAg (+) Anti-HBe (+)

Jun Jun Jul Ago Ago Oct Nov Feb Jun Oct0

500

1000

1500

2000

0123456789

1995 1996

ALT Bilirrubina

coagulopatía y ascitis

El Problema de los Mutantes Dobles

� Enfermedad hepática severa� Incremento de la replicación con lamivudine

Mutante GGHB(HBsAg)

MutanteLamivudine

(YMDD)

Natural History of Hepatitis BFollowing Liver TransplantationOLT without immunoprophylaxis

Recurrent HBVInfection

HBV DNA (+)(90%-100%)

HBV DNA (-)(50%-75%)

(SE Davies et al, 1991)

Hallazgo Serológico en Banco de Sangre

Es una población de bajo riesgo

Alta frecuencia de falsos positivos y de infecciónpasada

� Anti-HCV, HBsAg, Anti HBc

Interrogatorio, examen físico

Laboratorio: hepatograma, hemograma,proteinograma y tiempo de protrombina



HBsAc cuantitativo (+)HBsAg (-)HBcAc (+)


ALT elevadaHBeAg (-) / HBeAc (+)


HBsAg (+)HBcAc (+)


HBsAc cuantitativo (-)HBsAg (-)HBcAc (+)


(Virus Salvaje)

ALT elevadaHBeAg (+) / HBeAc (-)


HBsAg (+)HBcAc (+)



Hepatograma normalHBeAg (-) / HBeAc (+)


Anti-HDV (-)

HBsAg (+)HBcAc (+)

Falso (+) Anti-HCVALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)

RIBA-LIA (-)Anti-HCV (+)


ALT /AST Normales(forma repetida)Anti-HCV (+)

Infección Pasada-HCVViremia Intermitente enuna infección crónica

ALT /AST NormalesHCV RNA PCR (-)

RIBA-LIA (+)Anti-HCV (+)


ALT /AST ElevadaHCV RNA PCR (+)Anti-HCV (+)

CondiciónEstudios a SolicitarHallazgos en

Banco de Sangre

Hepatitis crónica por HBV

� 300.000.000 de personas en el mundocon infección crónica HBV

• predomina en Asia-Africa(10-15% de la población con infección crónica)

• En Occidente 1-5% de prevalencia engrupos de alto riesgo (no en población gral.)

Serología/Serodiagnóstico

• No se produce antiHBs

HBsAg• Persistencia

IgG anti HBcore

• Desaparece IgM antiHBcore

•HBe Ag (+)•HVB DNA (+)•ALT•necroinflamacionen biopsia hepática

Infección Crónica HBV

fase replicativa fase no replicativa

•HBe Ag (-) /antiHBe (+)•HVB DNA (-)•ALT normal• o desaparición de lanecroinflamación

--+++-ALT-+(PCR)+++++HBV DNA++--Anti-HBe Ag--++HBc Ag++++Anti-HBc+---Anti-HBs-+++HBs Ag

IntegradoReplicativoIVIIIIII

4 Estadios Clásicos de Infección Crónica HBV

• Falso (+)• Ventana entre la

desaparición delHBsAg y aparicióndel antiHBs

Patrones serológicos atípicos

antiHBcore (+)sólo

HBsAg (+) , HBeAg (-)HBV DNA (+)

Mutación de la regiónpre-core del genomaHBV, que permite la

replicación viral perono produce HBeAg

La mayoría de los casos son asintomáticosPuede existir fatiga, que coincide conexacerbaciones de la enfermedad y aumentode aminotransferasas

Hepatitis crónica por HBV

50% 5-10%transmisión en adultosvertical inmunocompetentes

SíntomasSíntomas

Infección por HBV

HepatitisFulminante

(<1%)

HepatitisAguda(35%)

Asintomática(65%)

Infección crónica(<5%)

Portadores sanos Hepatitis crónica

CirrosisHCC

Complicaciones de la infeccióncrónica por HBV

30% de los pacientes con HC van a lacirrosis, este % en determinadosgrupos de pacientes o en individuosinfectados desde la niñez

El riesgo es 200 veces mayor que enindividuos no infectados., y es aun > enlos que adquieren la infección en edadtemprana, sexo masculino, presencia decirrosis

Cirrosis

HCC

Mecanismo de hepatocarcinogénesis: el virus se integra al genomadel huésped, actúa como co carcinógeno. Puede haber cáncer enetapas pre -cirróticas.

Hígado normal

Hígado cirrótico

Manifestaciones extrahepáticas

Fenómenos vasculíticospor depósito de

inmunocomplejos enparedes arteriolares

• Rash

• Artralgias

• Síndrome nefrótico

• PAN

• no existe un cuadro histológico característico• “hepatocitos en vidrio esmerilado”= “ground

glass cells”= hepatocitos con citoplasmapálido homogéneo, con desplazamientonúclear

• técnicas de inmunoperoxidasa: células congrandes cantidades de HBsAg, núcleos conHbcoreAg.

Anatomía Patológica

Hígado sano Fibrosis Hepática

Cirrosis Hepatocarcinoma

Tratamiento de la HepatitisCrónica por HBV

1. Inhibir la replicación viralObjetivos

2. Detener la hepatopatía

� Interferon convencional� Interferon Pegilado� Lamivudine/Adefovir

� Mecanismo de acción:� Inmunomodulador� Aumenta la expresión de las proteínas

virales en la membrana celular� Estimula la respuesta de los LT citotóxicos

� Efecto: ataque inmune de los hepatocitosinfectados (suele haber incremento de ALT)

� Porcentaje de respuesta: 30-40%� Predictores de buena rta.: - ALT inicial

- HBV DNA

Interferon

� Mecanismo de acción:� Antiviral� inhibe la DNA polimerasa

� Efecto: Suprime la replicación viral� Porcentaje de rta.: 30-40%�Alta tasa de recaída luego de sususpensión, excepto que el paciente hayaperdido el HBeAg� Alta tasa de Resistencia 24%, 42% a 1 y2 años de tratamiento

Lamivudine

� Mecanismo de acción:� Antiviral� Inhibe la replicación del HBV tanto

in vivo como in vitro:Virus salvaje

Mutantes YMDD� Hasta el momento actuál no se han

demostrado resistencias al adefovir

Adefovir

Estrategias de vacunaciónuniversal contra HB

• En países donde la transmisión perinatal es importante:– la primera dosis de la vacuna debe aplicarse al nacer– en otros países, el esquema inicia a las 6 a 8 semanas de

edad

• En más de 130 países está implementada la vacunaciónuniversal contra HB

La implementación de programas de vacunación universal a nivelnacional contra HB es la estrategia de elección para un control exitosode HB

Existen 2 estrategias de cómo integrar la vacuna contra HB en losesquemas de vacunación infantil considerando la situaciónepidemiológica en los países:

Esquemas de vacunación recomendadoscontra HB para niños

* 2a. & 3a. dosis concomitantemente con DTP** 2a. – 4a. dosis como vacuna combinada, ejemplo, DTP-HB*** Principalmente aplicada como vacuna combinada, ejemplo,DTP-Hib o DTP- VIP-Hib o

DTP-VIP-HB-Hib

OMS OMS Muchos paísesvariante 1* variante 2** industrializados***

(1) al nacimiento (1) al nacimiento

(2) 6 semanas (2) 6 semanas (1) 6-8 semanas

(3) 10 semanas (2) 3-4 meses

(3) 14 semanas (4) 14 semanas (3) 5-6 meses

(4) 2o. año de vida

Leer consenso B arg: que sehace

�Además de la vacunación universal muchos paísesrecomiendan la vacunación de grupos en riesgo:– trabajadores de cuidados de la salud y seguridad pública– clientes y personal de instituciones para discapacitados– pacientes bajo hemodiálisis y aquellos que reciben

sangre/productos sanguíneos– contactos en casa y compañeros de relaciones sexuales

portadores del VHB– homosexuales y heterosexuales sexualmente activos

incluyendo prostitutas y personas que hayan adquiridorecientemente enfermedades de transmisión sexual

– usuarios de drogas inyectables– viajeros internacionales– receptores de trasplantes

Quienes Deben Vacunarse ?

Infección por HBV

HepatitisFulminante

(<1%)

HepatitisAguda(35%)

Asintomática(65%)

Infección crónica(<5%)

Portadores inac Hepatitis crónica

CirrosisHCC

Ministerio de Salud - Martes 8 de Marzo de 2005 · 2005-12-16 · Esquema de vacunación...

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