R8PERIENZJ.; F RICRRCHF

Modifìcazioni dell'escre2:ione urinaria di aldosterone durante i l digiuno assoluto nell'obesità essenziale (•)

Laborlllon di Hiolof!'"

Riassunto. - TI di~iuno assoluto protra tto JH'r 8 gio rni produce in f' ll· zicuti afl'c tti da ohcsit~1 f'S~f'nziale uu aumento dt·ll'aldosteron uria. L a detn­

minazion e dt•ll'aldosterone è s tata dJ'I'tt u a ta su ll" urint· di 9 olwsi in eondiziuni

basali l' alla fin e dt•l pt•rioJn di digiun o : i rispetti\ i \ alori (rnPdi a + ,..,,.. ,) sono stati fJ.g 8 ,2 + 0,9 p ro ùit• e 2 1.7 + 3,9 pro dit·. enr1 1111:1 cl ifl't·rt·nza

s t atisticamente significa ti' a (p _, O.OJ ).

Vien<' delirwata la ff.nonwn o logia JJH' talwlica e lw si ins ta ura duranl t· il

digiuno e che attraverso la dq)IPziollt ' idrosalin a ,.. la riduzione della ,·olf'mia

è prohabilmen le responsahilt' Ùt'lla mndificaziollt' riscon 1 rata .

Summary. ( l\1odifìl'llt ions of uldostt•ronuria duri n~ a/J.~olute .fastintj in

obese subjPcts). - H-Jay~ a!.solutt· fas tiug iuduct·s h~ Jll'ra ldn:<Lt'rt ll luri a iu

obese subjPc ts. lJ ritW>' of 9 oht'st·,.; wcrt• ana l) Zl'd for a ldo!; temu•· iu basa i

conditions a r1<.l a l tht· cll(l of fas ting: rcspecli , ,. 'aluc, (nlt'an +s .... ) wen·

!J.S 8.2 + O.<J pro dit• a ud 2 1.7 1 3 .9 pro dit·. DilJ't•rf'll<'l' wa1- s la l is ticall) s ignificanl (p ~ - 0.01) .

Mc taLolic mo di licatiou s d uring fastiug an· uu tliued ; h) drosalinc dt· ­

ple tion plus hypo\ o lernia art• indicatf'd as like ly caus<'R o f hy pl' raldostnunuria .

n aumf'nto d ella produzione di curticn idi g licoattivi c• m iu eraloattivi t­s tato bt•n docum entato in molt i pazienti all'e tti da oh f'sità esst•u:t.ialf' (SIMKII\,

1961 ; M IGEON, GnEEN & EcKEnT, 1963 ; GoLDUE HG et al. , 1965 ; COPI N KJ

(•) Qut>s to lavoro costrtu1~cf' purte di un arf.(Olllentu che l'A utore bn pri'Scntato COlli!'

tesi per il Diplomn d ello Sruula eli P erfezionamento in Scienza dell 'A limentazione (Univrr­si t.à di R om a). I pazienti stud ia ti er a no ricovera ti nella 2a Cliuica Medica dell'lJnivcrsi t io di Rom n (Uir. Prof. C. Cassano). L'Autore ringraziu il R ela torr, Prof. D. Scavo, e il P rof. A. J acobelli per gli utili su ggeri me uti .

A1111 I <JI Supe1. Sanità ( l 1169) 6, 5 14-622 .

G IOCO LI 5l.j

P t ul. , 1965 ; H EN DRICKS, HEINS & DE MooR, 1965 ; ScAvo t• t al., 1967 ; ScAvo, .JACOBELLI & BoRGIA, 1968). econclo CASSA:><O. Sc:Avo & .JACOBELLI ( l ':166) le modificazioni della funzione co rticale g licoatti' a sono prohahii­

IIICllte tnf'Ssf' in o pt>ra dall'organismo JH'r contras tarr l'accumulo di adip(•

•nrdiantf' un ' accrf'sciuta lipolisi l'una ridotta lipogenesi; per quanto riguarda l' au mento dr lla s t•c rezione di aldnstcrone, esso avrcblw il fine di adeguare il

patrimonio sa lino a ll'aum ento di vo lum(• dri liquidi rxt racc llulari Pd intra­l'l'llulari (' della massa corporea in toto.

La riduzione pondcralr dell'obeso, ottt>nnta mediante una die ta ipoca­

lnrira, è associata a tl un ritorno vt•rso la norma della stProiduria (Co nEN,

1958). Do po l' introdu zione del digiuno assolu to quale mezzo per ottenere la

riduziorw del Jlt'SO ( BLOOM, 1959 ; D uNCAN et al ., ! 9fl:l), ha dest ato intrresse In studio d t• ll t' moclificazioni de lla funzione cor ticnsurrcnale in ta li condizioni.

Diminuzioni dei 17-idrossicorticoidi l' dci ! 7-chetos tProidi urinari sono statr risco ntratr rwl t'orso di periodi di digiuno di 'aria durata (Scrrur.Tz, "" ER­I.OW & J-;TRD:\1, 1904; V \ N KrET, Sc:nwAnz & DER Kii:'lDEREN, !964;

HAPOPORT, FnoM &. H usoAN, 1965). Sc:nACII. F:R t'l al. (19o.'1) , hanno spit•­~a lo la dirniuuziotw dq~li s tc·roidi urinari t'nn una dl' pn·~sionc ti.mzional!' de l ' Il rrt'llt'. prohabilnwntc imputabile ad un a ridotta st·cn·zione di ACTH. ( ; 1; , te~si \utori hanno fatto notare chf' la gluconeogcncsi, la mobilizzazione degli aridi grassi e la chctogenesi del digiuno si associano quindi ad una s intesi di

t•o t·tisolo probabilmente ridotta, mt•n tre r i s i potrf'bbe a ttl"ndere un incre­

ruento th•lla Stf' roitlogenesi glicoattiva. Sf'condo gli Autori ~ prrò inte ressa n ti' rilevare che nei soggetti esamin ati, t utti Ji sesso femminili', la riduzione degli

~ tf'roidi urinari glicoattivi , dotati di a tti vità catabolica , è inferiore alla ridu­zione degli s teroiùi urinari dotati tli a ttività ana bolizzante sulle proteine ( 17-ehrtos tcroidi).

Pt·r q uauto riguarda l'aldo teronr, l'l Ì poteva supporre che lr modifica­I.Ìoni df'll'equilibrio idrosalino riscontrate durante il d igiuno influissero su lla

-.t•t•rrzio nc tli questo o rmone. (nfatti divPrsi Autori ( \ sFELDT, IvF.RSEi:'l, CnoE BAEK, !965; HA SEN et et!., 1967) hanno idf'ntificato nell' in vt•r sione

dt· l rapporto af K nt'lle urine un 'lc·gno indirt>tto dell'aumento drlla produ­~.io nr di a ldosterone duranti' il dig iuno. \. conferma, RAPOPORT, FRO:\t & I l US DAN (196!1) hanno trovato un 'alo re di a lrlost f'ronemia aumentato del 100 °{1 al 70 g iorno di digiuno, mt•ntrf' S\111'11 & DRENrCK (1966) , pur Oltt'·

uo·ndo 'alori uorruali di a ldosteronuria in pazient i a dig iuno da piì:t di 20 giorni , hanno a mm esso la possibilità di prrcedf'nti aumenti in risposta a lla dt·plezione di sotlio .

Sn lla hasr di t[Uesti risultati, indicativi ma non pienamentr dimos t ra­rivi tli una ipf' rscrrf'zione tl i a ldosterone durante il digiuno , so no siate r lfrt­

l lla lP una 'H'rif' di detPrminazioni drll'a lllostc ro nuria in un ~ruppo di oh('si

IIHlnl t•nuti pt·r H :t;iorni a digiuno assn ln to . l.' intPnto è sta to IJUPIIo di portarr

l t&1l. b.t . 'irtfH'r '"ùnttilì t l U69) 5. ,r, l' · :d~ .

t::SPEIIIENZL .,_ tll t:EilC II I

un contributo alla cmwsccnza J('l comportant!'n·to Jelrincreziout· rnilll'ral••­atti\ a in una situaziorw di particolan• Pmer gen;-.a com1· il digiuno assoluto:

è stata infìuo · formulata una int crpn·taziono· fi s iopatologica df'i disordin i d i'l ricambio idro-salino cl H· in lJU f'S la coradiziolll' s i , erificarw .

l'ARTE SPEHIM E.'IITALJ

Lo studio dcll 'a ldns teronuria i- s tato cfl'I•LLuato su 9 pazienti , 8 dollllf'" l uomo, di f'là COIIIJHe~;a tra i 20 P i 45 auui , all'etti da obesità essenziale. •·orr

sovrapp••so com JHf'so tra il 45 t il .131 ~o. In tutti i casi la diagn~Jsi era stata formulata f'OII la seorta dei dati clinici cd ormonologici SPcondo i cri tt•ri d i

dcfiniziont• uosuwafica d('lla m alattia espressi da CASSANO ( J 953) . Per tulla la durata df' lrespcrimt>IIIO i pazit>nti sono stati tenuti a riposo

assoluto a le tto ; ad essi è stata somministrata in condizioni basali (7 giorni). una diPta controllata di 1500 CaL con un normal(' apporto di liquidi e di sodioo

f' potassio (rispPttivamcnt•· 120-.150 mEq t' 40-70 mEq a l dì). Ira tal modo si sono evitaLI' ('Vf'ntuali interferenzf' sul metabolismo dell'aldosteron•• lr ·­

gate ad inadeguato apporto di ele ttroliti o alle variazioni della postura. Nei soggetti di sesso femminilf' l'indagine è stata condotta nella prima metà del ciclo mestruali' . Nessu11o de i pazienti presentava alterazioni cardiaci .. ·.

epatiche o renali tali da inAuirP su !l ' esito d Pile rice rche, inoltre essi notr

avevano praticato terapie da almeno un mese prima de l ricovero. Il digiuno è durato per otto giorni consecutivi ; ai pazienti era consentitn di bt'rc a volontà acqua o tè non zuecherato ed et·arw a loro somministrate per tulla

la durata dell'esperimento quattro compress•• nrultivilaminiehc a l giorno. Il dosaggio dell'aldostcronr urinario è stato pfJ'ettuato in cnndizioni basali

f' ripetutn all'8° Kiorno di digiuno . Lf' urine suno sta i t' raerolte durantf' le 24 oro• c, al fine di controllare la precisione della raccolta, t>i è prati cato su di un caur­

pionc il dosaggio della creatinina urinaria. La determinazione de ll'aldosterunt· è stata eseguita secondo il metodo di CAVINA , GJOCOLJ & SARDINI (1969).

L'estrazionf' de lle urine sottoposte ad idrolisi acida è stata effettuata con cloroformio ; sono seguiti lavaggi sudici t•d acquosi. L'estratto clorofur­

mico è stato diviso in due metà uguali clw sono statf' cromatografate in

colonne di acido silicico (sistemi di solventi : cloroformio-acetone 99 : J ; etilacetato-Lcnzenc l :l , cloroformio-acetone l : l) , poi in strati sottili di gd di silicc, una v olLa su lastra di 20 x. 40 cm (sistema cloroformio-meta­

nolo-acqua 90 : 10 : O,R) e una volta in cromatografia bidimensionalt• (si­

s tf'mi: etilacetatu-rnetanolo-acqua 85 : 15 : l e acetone-Lenzene-acido acetico

30 : 70 : 0,5). Delle du1· mf'tà ddl'estratto una è stata adoperata per una vi­sualizzazione semiquantitativa sulla cromatografia bidimensionale, mediante

spruzzo al blu di tf'trazolio alcalino. Sull'altra m età è stato effettuato il do­saggio quantitativo, sottoponendo a reazione colorimetrica al BT l'eluato

A t"' l st . S ttper . San;td (11169 ) 5, 5 U -522.

GIOCO LI 5 17

della bidimensionale. L'esattezza del metodo è s tata valuta ta con provr di rc>cupero di aldosterone tritiato (media+ d.s.: 68 % + 3 ,5) e la precisione rnrtliante replicazioni di un' analisi su campioni dello stesso estratto urina rio (errore di una determinazione pari a ± 2,2 [Lg, con il 95 % di prohabilità).

HISULTATI E DISC USSIO E

L'aldosteronuria (Tab . l ; Fig. 1,2) in condizioni basali è risultata com­presa tra 4 e 12 [Lg ('m edia t e.s . : 1.1.g 8,2 + 0,9), valori da considerarsi normali secondo il metodo adoperato. AU'8° giorno di digiuno assoluto la media dei valori deU' a ldosteronuria ([Lg 21,7 + 3,9) si è dimostrata significa­tivamente aumentata (p -s 0,01) rispetto al valore medio basale. Conside-

P l.

A r.

Be ..

Ho.

\l e.

Gi ..

Ba ..

Pu . .

SI' ..

\led i a

t• . .. .

TABELLA L

Aldosteronurla ln condizioni basali e a ll'So giorno di digiuno in soggetti affetti da obesità essenziale.

~ ,, ""J;Ct• t Lo

t- . fò •••

l

~rrore standarrl.

v al oro ba.sale l.t.ll/d ie

6,3

7 ,5

10,0

10 ,0

12 , 0

6,5

1,0

b,2

Il ,o

8,2 0.9

l \ "alorc tt <li!fiuno Il

!LICI <Lic

28,8 l l

10 , 0 l 18 , 0

:!2, 0

16,8

15 .3

9,0

7 ,7

~8,0

:! 1.7 ± 3,9 l

A percentuale •t.

... 357

t- 133

t- 80

t- 220

..,... IO

l- 135

,. 125

,... 24

r 1.)4

+ 165

l l

l --

rancio i ca~i singolarmente, si osserva che in un so lo soggetto (Pa.) l'aumen to dPII 'a ldostPronuria rif'ntra nei limiti dell'errore del me todo ; negli altri l' incremPnto va da un minimo del 40 % ad un massimo del 433 °/<J, mt'ntre in dtu' soli casi gli aumenti sono s tati inferiori al LOO 0

0 •

l na ~ ituazio ne di emergenza come quella chi' si r n'a nel corso dt' l di-1-(iuno totale protratto prr divPrsi giorni, provoca importanti modificazioni metaboliche nell'organismo dell'obeso.

l11n. l ot • .• .,,,,u . .'lw11la IIUfiO) 5 • . ill·.,:.l2 .

l ~ 1' 11111 , '\ 1. 1 l 111! I• IH Ili

:-.ulo 11o do po l IIII Z i to clt •l cll ;.!l lltl" :-1 111:- IUtll a la l'it••to.'' · do\ ut a a ll a p rodu

IIOllt d 1 n •rp1 l·lwto rllt'l a d uua ' · ·lncrtù ::-upt·rrnn· alla nt p:tel t ÌI rlr os:-id az ltt ltt

d t·i lt' ~:- utr . L' t·er• ·:-~ 1\ <1 l"lwH•~· ·" "'"i ptt Ì• • · ~~· ·n· attrrl 11trt a a ll' a urut ·uto .J, .)( .. ,. .. ,

St

a

. '

,,

duzro tlt' d q .:l1 ac·rd r 1! ~"•1 :-:- 1 . dt•rt 'aut•· da 1111 a ridu z1orw d ,·ll t

clt t- po llilo ilit a ,. dt•ll ' utilizzazl" '"

di'l 1-(lllc'lli- ÌII. La :- tal!il iz.~:azrnrlf ·

cl. ·i 'a lo ri dt· lla elwtoll t' lllla ' ddla t· ht'luuurra i11tur11 n alla

" ' ' ('Ci tttht H' l t 11uana clt dt l!lllll "

( I{AI'OPOU'I . (· no \1 ('{ lft !-> tJ \ '\

( l)h.) ) t'· al t ri ltu iloilt· al l'all " t'llt ' i d ll't o tll Jo. t iu to lurw la Jil., ..

raz ltll lt' d1 111 ~ ultu a (MADI "' II '

~~paru t turu· rrorua t o~rat ~t · ;t

111 ' ' rnln Ht1lilc ddl'u ldn"l•· rour uri 11a riu (•Ofllll' lln \ r.)

11 : ult lo• lerouuria lt<" ltlt

h : aldu'"'lt"rfl iHirin a dtJ.!, l llll lt

l : a l clu~1c •rtHt f' u ri uuno ·

~~ >l aud n rd di uldu•t c>rOIII'

l t' .111 a li• i t'fu lt ta l u J! r. tfu· lu

qt ntltla ti \ f ~OtiH !- I di (" t• ~t

1-""'' ' " tnrt i1 dt•t n•prt lt\1 c·•trn ll i uri 11ttrt (\.

lt•• lu)

,., al .. (t}(d ). il dtt• t·us trtuirc hl "

Ull llH ' ( ' I ' H IIÌ b ltiCt di C' UIIlflt'U bll

d w ridll l'l' la liht• razint ll' d1 m·id i l! ra,.:-i ,. la c hl't Ogt'lf t•.., i. :- r

da prt' \ t•uirc· 1111 a fatai•· c· l~t • tu­

aeido:; i 111'1 ('or:-n clt•l tl il,!iunu .

C un tt·m p o ra ru•;tJn c·u le a Il a

clw to 11uria :-r nnla un llll' rt ' ·

lllt'll t 11 d olht tlfllriuriu ,. <lt·llu dinrr.~i el11· raggiungono ' a luri

rn a~;. inr i ~~t· Ila pnrna i<! ' t t iman a 0 1 di gtll tlt l. p• ·r poi dt·c n •!icl'rt' lt·ula llll'll lt '.

BJ.00.\1 & J\1JTCII Jo; LL (1960) ltauuo ri;.c·oHira tn un ·t· limiu azion l' di sodio pnri

a 137. l ) (. I l . ;;n ru E q a l l!rurnu cl~rran t,· i primi qua llrtt l!iorni eli dig iuuo :

ClOCOLl ~ 19

i ,·alori di RAPOPORT, FROM & H uS OAN (1965) sono di 50-100 mEq al dì rwi primi tre giorni e poi drclinano fino a rirca 20 mEq al dì alla fine della prima settimana.

Hecentemente STINEBAUGH & ScHLOEDER (1966) hanno compiuto una accurata indagine sulle cause della perdita di sodio nel corso del tligiuno.

JO

20

lO

Ea dopo dogouno O basale

Questi Autori , dopo aver posto soggetti obrsi a r egime iposo­dico (dieta di K empner) hanno riscontrato una natriuria d i cir­ca 100 mEq al dl, che si prolun­gava sino a l 3o.go giorno e

andava in seguito riducendosi fino a 20 mEq al dì. Dopo aver posto gli s tessi pazienti a di­giuno si osservava un aumento della escrezione sodica che ini-

o :~.iava a l 2° gio rno r si arcrn-Pl Ar Be Ro. M l' Go 8 d P d . Se. tua, a particolarmente in alcuni

Fig. 2. ·\Jdo~tt'rnuuria in eonrlizioni basali e a ll 'Bo ~o~oggctti tra il 30 o il 7° giorno; giorno tli digiuno. i valori andavano poi gradual-

mente declinando. In base ai risultati eli questo esperimento, g li Autori banno affermato che il carico di ~odio Pliminato dall'obeso nel corso del digiuno è dato dalla somma di due eomponenti. La prima deriva dall'eccesso di elettrolita accumulato n ell'orga­nismo e che viene escreto nel cor o dell'alimentazione iposodica; la seconda è in vece strettamente collegata alla chetonuria. Infatti parte dei corpi !'h<'tonici viene f' liminata nelle urine sotto forma di sali sodici ; durante il percorso tubulare il sodio viene sostituito prevalentemente con ioni am­monio (' riassorbito. All'inizio del digiuno la chetonuria aumenta c supera le capacità t.li ammoniogencsi rcnale, che •·ntra in funzione alquanto lcnta­rn<'nte. Ciò è s ta to dimos trato dagli stessi Autori che, s timolando l'ammonio­~P.nesi prima del periodo di digiuno mediante induzione di un'acidosi da ·· loruro di ammonio, hanno potuto ridurre la natriuresi anche in presenza oli una intensa escrezione di chetoni. D ' altra parte, anche quando lo scam­bio ron ioni ammonio è a l massimo dell'intensità, la eliminazione del so<lio o·1mt inua perchè la eapacità di IJUesto meccanismo tli rccupero sono gene­ra lrnt'nte superati" .

PPr f{Uanto riguarda {(, perdita giomaliem di peso corporeo, Jivt>rsi \ .A. hanno rilevato <' he rssa va riducendosi gradualmente nrl corso del digiuno, paraiiPiamrnte a lla rscrezion<' <li sodio f' a lla diuresi. Secondo RAPOPORT,

FROM & H usoA ( L 965), il fatto Phe il pf•so diminuisce in modo più cospicuo uPi primi gio rni va <tnche ~o pit·gato con la progressiva ridu:~.ione del meta-

lnt\, 1st . .Super. 8anilà (lU60) 5, Jlh'\~2.

.):!11

hohsmo basalt· ,. l'Oli l"i"lmli\ a l euderHw del f'H ZJPII Io · a ridurn· st•JJrpn· fl"' l" alli\ itit mUE~t'o lan· . L ~ Ialo lllf'sso in evidenza dw il do•f'rf' lllt' lllo fHH Hio-ralo­

;. ,.,.,., ·ss ivo llf'J cunfronli df'll "efl't•lti\o di;.fwlld io t•aluriro t•d '''"'"' "' quindt

Pnllegato alla twrrlita dt· l f'alrinwnin idru:<alino . lJ n a n•lazinJJt' dtro·lla do·llil

f>Prdita di rf'~tl l'Oli la ~fllltJna df'Jit • f'SCft'ZiOni g iurnal if'rt' di t'Udio f' f'Ulas;.io Ì•

s t a la dimos trata da B J.OOJ\1 & 11TCIIELL (1960). La dt·plo·ziono• idrtc"a a\' it•Jio ·

a carico dei vari comparli iiH' Illi do·ll"org-a.nismo; l"aequa int n trl•llula ro· f"uo ­

ncsee nell"intc•rs tizio al Bcgltilo del pot as'<io P dai n eri calaholiti l'~'""'ttit•JJII dalla lisi dello· stru t tu n · f'rHLoplasmaticho · ; dal !'OIIlf'arl in~t ·nl o l'Xl raf'o·l­

lulan· i fluidi vengono eliminali in ~< if'lllf' al sodio ( HAI'OI'OU1 . FuoM & J l1 -

S UA !\. 1965; SJIIITII & DHENIC"- . 196(,; STI N EHAliG if & SCifJ,()E IJièll. Il}(,(,).

All<1 deplf'ziow• idrnb;dina 1-lo'guc· I"ipot•niPrlliu : HJ.oo~t . ÀZAII lX SM !Tit

( 19h6) hanno riscontra 1 o una riduziorw rlt·l volu m t· plasntH t i t'o giù a l bi'<'OJtd"

giorno di digiuno. m entre· HAPOPOHT. Fn oM & H !lSOi\ 1\ ( IW1.'i) 11\t'\'<tllo

trovato valori iu IPnt a diminuzitm1· durantt· lo · prim t· rhl!' st•t 1irna 111 ' c· sla.-.i"­

nari nPlla tcrzR. MAAf:OE E (J 967) ha rih·va to clt t' dopo l O g iomi di digiuno ;.i

an·va una riduzione· df'Jia 'oh·mia dt•l 14 °0 ; il dP('f!'llWnt o dal primo l!iorrtu

di trattamento era lento c· seguiva l' andamento do·Jia (•un a d f' l IH';.o: c ·~:-" non s i verifica v<~ .,,. i pazic·nti assume \ ano cloruro di sodio .

Da quanto pn•cedc· s i puiJ dunqut· delinl'an · la fpnomt·rwlogia m Pia ·

ltolica che s i s tahilisef' rwl dig iuno rl e ll 'olwbo; clrNobi - clwtonuria - <IIIIIH'IIIu

ne lla natrÌurcsi - aULll!'lllO d ella diuresi - dPpJeziorw Ìdro!<a lina C' dirninuzioJto• d e l fWSO corporeo - riduzione· dPlla 'olt·mia .

La dcpleziont• sodica c la riduzion•· d Plla vulnni a c·o s trt ui:-<'ollo dut• P" · Lenti stimoli per la secrezione dc lraldos trrone ( BAHTT E II ,, , nl .. 19:)(, ; lhr CAI\ .

LIDDLE & BARTTE II, ] 956 ; M UJ, R OW & GANO Nc:. l %4 ; HJ . E ilSOE. l SJ,A ' Il

& LIDDI E 19o(J). l.a f'ri'RPHza dr·lrip• ·raldo~teronuria all ' o ltaYro giorrro oli

digiuno, da noi risccllrtrala, appan• sig nifica li\a a riguard o. L 'auuw111o

dcll'aldostcrorw puù contrilnrin• a dtiarirf" il moti vo ddlo stabilizza r~i do· l

ca lo di peso , d ella cliurr~; i {' nella natriurr~i dopo i valori '''""''i rilc·vahili

nei primi g iorni di digiuno , dc·llo Rtahili z.-.a rs i d ella voh·mia alla te rza setti ­

mana di digiuno dopo la diminuzion e· nt•i primi J :l g iorni ( HAPOPOIIT.

FHOJ\1 & H usDAN", 1965). dci valori normali della vnlemia riscontrati da

HA 'SEN et al. (1967) all 'So c· al 2 Jo giorno (significati,·o n cl pri11ro caso il rapporlu Naj K urinario infrrion• a l ).

CO"\CJ. lTSIO ·1

L ' ipnincrezionf' di aluost eronr rif'n tra nc ll' amLito de li P com piPs:-~·

reazioni messe in opera daiJ 'or!-\"anisnw ucl eor:;o del digiuno protrallo. Ju

particolare, l' aunrcnto d e lla produzion e di ormon e' milll'ra lnat Livu in qu••s la

s ituazione di em ergenza sa n·bllf' l"vocatu dall' esigenza di eonto>rwn· (•ntro limi t i

A1ln . Lsl. ti !IJ><'I' . .Stmil o ( I IIUII) 5, fd4 ·!i~:l.

GIOCOLI 521

ridotti le alterazioni dell'nmeostasi idrosalina. Si è visto infatti che il digiuno incide pesantemente su ques to settore attraverso la deplf"zione del patrimonio idrico-salino dell'organismo. Come già fatto notare da BoLJNGER et al. (1966), e, più r.-centemf'nte rla BARNAHD et al. (1969), l'organismo obeso privato del cibo non orienta prevalentemente il suo metabolismo verso l'ossidazione dei lipidi, ma piuttosto verso la perdita ùella massa corporea magra, cioè delle proteine e del patrimonio idrico. Tale influenza su di una componente piuttosto labile del peso corporeo più spiegare il rapido ritorno •lel peso vPrso i valori iniziali che frequentemente si verifica nei giorni successivi al termine della cura.

Non sembra però, a parere di RAPOPORT, FROM & HusDAN (1965), che l' iperaldos teronismo reatti.vo (da noi chiaram ente rilevato) appaia adP.guatu alle perdite di acqua e di sodio tlurante il digiuno . Gli Autori hanno rilevato all'So giorno di digiuno una aldosteronemia raddoppiata, contro un aumento di hen sei voltP. durante la fase di rialimentazione. Spiccati aumenti dei valori riguardanti l'aldos terone rwlla fase di rialimentazione sono riportati anche eia altri Autori (HAAG et al., 1967 ; VERDY & DE CnAMPLAIN, 1968) in questi ultimi artni. Tali reperti potrebbero spiegare il fenomeno della ritf"nzione di sudio durante la ri alimentazione glucidica dell'obeso già descritto da BLOOM ( 1962). Questo Autore a v.-va fatto rilevare eh e la rialimentazione glucidica co mporta una contrazione della natriuria , al contrario dt>lla riali­m entazione con protidi o grassi. Il s ignificato di questo fenomeno è parso oscuro (RAPOI'ORT, FROM & HusDAN, 1965; SMtTA & DRENICK, 1966). \ccanto al fattore genericamente trofico cbe, tramite una riattivazione di tutte le reazioni enzimatiche, può spiegare l'aumento di secrezione dcll'aldo­s ternne per assunzione di carboidrati o di cibo in genere, potrebbe esservi qualehe effetto più specifico dei glicidi interessante il meccanismo renina­angiotensina-a ldosterone. (HAAG et al., L 967).

l 0 settembre 1969.

lHBLlOGRAF I A

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• 11111. } ,.(_ "'"'"'"· 81111ila (l!!tiU ) 5 , ~ 14 - .522 .

Glutamicina : un nuovo antibiotico prodotto da un ceppo di Aspergillus flavipes

l \fiLO G. ( \SI\0\' 1, (;llll\'\0 1;1{,\\HIJLI L l. HI~\I.UO \11-:H(' \\Tl\1. \ll.()f.\ (J ()J)O.

ltou~: ll'ro Ol.l'vlEHI t> \'ITO~IO TO 01.0

Riassunto. - f·: "i tala ,J, .,,. rllta la produzitlll\' in <'ll ltura ..,.HIIml·r;.a" la

~trllltura t·himiea di un llllll\ u a111 ihiutit•n prnclutto .la 1111 ''"l'l'" d1 lspl'fgillu., jlr,vipr·.~: la ~httumi•·Ìna.

Essu \ i!'lll' p rodo l t o 111 •p tali t r tà pari a ci rr .t l 0011 fL!-'/ 1111 dupu "'<'li t·

~rorni di l'rrmelltazinut• in t·olrura MIIIIIIICrsa in un ll'rrt'llll ..,inll•lfi' O. Chillli­

<·anll'nle t'l'SO i'- r ostituitu dall'inunid<" t(,•ll'al'ido 3-aC"d rl- ~-1;,11\ alt•rui l-~ht ­

lat·onrro (r). La ~lutamit·ina ì· attiva t'IHitrn hatt•·ri !-(l'ilrtr t• graru

Summary. (The J{ lutum\TÌtt : 1t '"''<' untibiotil' prndrtl'r•d b~· '' o;tmill of \,p .. rgillus fiaviprs). - Th·· protluction un ... uhnH· rgt•d t'U iturP and tlw du·­

mi!'al ,tru<'lllrl" nf a IH'\\ a ntihioti<', ~lutarny!'in, ari' d et-cri lwcl . This an1ihiuti1·

is uhtaiut•tl from a '! train uf lspPrgrllus jlavipes aflt·r "~""''Il da ~.., c•ultun· in

' " nth..tic mrdiunr. al 22°C. Chl'mirally g lutarn yrin is rlw irn ult• o{' :i-acPtyl-·~-i ;;o\alrro\1-~luta•·uni t ·

.1r1rl {f) ; i t il'! a!'tivt> ag-ainst !.(ram .uul ~ram ha•· tt·ria .

l\ IIWill /.IO\ 1-.

In qur·stl ultimi an111 nurHt• ros Ì~;;irHi ~ono ~ta lr !!li anlihioltt ' l l~ttlatl t'

·lt·..,• ·nlti da cli\f•rsr• ..,pt't'lt' rli l ~pf'r[{rllus ( \lu.J.F.H. l 1)6l; H\l'bll <.!{: io'E'I­

'Et.. 11Jo:1 ; KoRzvssKr . Kowo"'zYK -CtNIHFF.rc & "tTHYr.owrcz, l 1)n7) . llrTt•lltt•rnt'nll" Ì> -. la t n ••a rallt·rnr.:r.atn rn tflll'~lo lahnratorio or n tllltl\"

.wrduolll"n ( 1: \!-1'\'0\ 1 t•t n{ .. I 1)6H): la 1-(httarnll·i na.

In •lli•'Hia uota :-.a rannu riportati cll"tla~!li ... utri:-.olanac·ntn dPI t'l 'l'l'"· ~ odia prodn:r.ionc• in c·ulrura "IIIIHII•·r~a , . '"111' rarattPrhllt'ht• durr11f'hl' tlc•ll';w­

llhiuti• ·n .

t~I'~Rn"ll ~ Hlt.IRllll

l l \I l i l l . l'Il o lll /,l (l'\ l. Ili·. l. l \ l; l.l l'l >\1';111 .1

Urtf."''' dt·l rr•l'lw

I l '''' l'l'o I·-211'JI 'i d i'Ila c·ollc ·:r.runo· dc·ll'lt-trtutll !'lupt'rtflrc· d1 !'lan1ta o·

Hatu l'la~:-diC'ato t'tt lllt ' ·hpt'rf!illrt' Jlanpt'.' ,. fu iso lut o tla 111att·rra lc · rat•cofl.,

t-11 n idr d i llt'l't' llo ((.a~;a l tic •' P a:r.zi. Bo m a) tl t'l 11)(,(1

'/'r•rn•trt d t f'n lturu .

!'-olio :- t ati ;ulopt•rall 1 :-q!lll'll l 1 tc·rr!'lll .

Tt·rr•·no 11 . l : pc ·r la t•ou:-t·n a:r.tonc · di'l t't'fil'" " l ì· lll'oéllo l' a!!ar J! ltu·o-.lu ­

l'atatc · pn-parat u 1'11 1111' ~"l'!!;llt ' : g :wn di pal a t i' I'IJUt'C'ÌHII ' :-nn.o s talf• lto lht1

in 10110 mi d1 anpw rlistillata. Sul't'l'!>!<i\allll' lll l' i l di'C'O tto \f'lll\a filtrat o

l"'r {!IH7.H l' ag~iuntu d1 l! 20 d i f! III C'O~ III . g 20 d1 u~ar l'il ' oiUIIIf ' total1 · ripor­

tato a l 000 mi. p H ì .0.

O f.! lll m t'SI' il l't' l'l"' 't' Ili\ a trai-t'l'rito 111 1111'" c• ('~'~" l'l t•· a lwn•o d t l'la -

1'11111 . L•· prcn C' tl f' t•ntno m a nt f•nut•· a lt •mrH·rn turn amlti .. nt•· dopu f'Sst•rc·

:-t u tt· inc ulwtc· a 24°C pc•r 1111a t<t' lli1u a u a:

1'f' rn•nn n. 2: IH'r la dat~si fi nt:t. illflc • furmw usati i '-"'.(llf' ttlt lt·rn •fli

li{!Ur-111alto ( HAI'EII & F EN F.J •• 11)6;)): t'R iratto di malto l! 20; llf'Jllllllt ' g l :

gi11C'o~io g 20: agar ~ 20: at•qtw dis tillata 1000 mi ;

T •-rn·no n . 3: C1.a1wk-DoJ. ( HAt'ER & fFr-.'\F.I .. I Wt!l}: !.lll't'arot-111 g :w: a\i0.

1 g :~; .1\. ~ HPO, g l : M~~'fl 1 • 7 11 ,0 l! o,:;: JI CI g O.!l: Ft' S0 1 • 711 :0

{! 0.01 ; agar {!. 15; at'IJIIH di fo11tr· 1000 mi :

Tt•rrt•flo 11.4 : l"'r la l'Hltura :-llllllllt' r!-a t• ;. lato llt-Uin d l t•rn•nu motl• ­

fu·a tH tla IJIII'IIo nrig111al•· tl··~crittu da STOJ,J , 1•1 ul. (1957): ~n•·curoRio g 100:

Ca(NO., ): 1! l : J....II ,P0 1 g 11.2.)0: I\1 1.(S01 · IIl .O g 0.2:lO : J.... (.( g fl.l2:l: Ft·SO ,·

i JI .o l! o,o:n; Zt~SO I . 'iJI~O {! 0.027; L -asparagilla g l o: L-ci;.tPi!la clori­

tlratu g 0.01 : ,.,_tratto eli Iii'\ it n g (1.1 : ::.oluziont• slandard (~lnS04 • 4 JI , (I

g 2: "-l g 0,5 : l'iCI. · fd 1,0 g O.O.'l : CuCI,· hH 20 ~ 0.05: CuSO. · SH:O 1! 0.0~: JI , BO,. g O,O:l : 11 ,.'0

4 mll : JJ

20 dis tillata fiuu a 1000ml): 3 g otTt ' in )()l)() mi.

l tl•rn·ni 11 . l , 2. :~ furono t-l t•rilizzati a 100°C pt•r :W miu ,. a 12()11(;

pt•r altri 20 mi11 ; il tt·rn·llo 11 .4 ì· ~< lato ill\t'rt· ::. t c rilizza liJ a J00°C pl'r ~O min.

Colture• Sllllllllf ' r s••.

L•· c·tdturc · l'lllllmt·rs•· furu11o r~o t·~uitP 111 lwutr· Erh.•niJH'\I'r tl a :lOO mi C'Oillf'llt' llli 100 mi cii tt •rn'lltl 11. 4. Esb(' t•rallo pn~IP t-11 u~itaton· rntatorio

(220 !(iri /minuto Cll ll u11 t'l' t' l'ntrit·o di 2,:1 C' Ili ) .

Lt• IH'ult· r•ra11o itwculatt• t'llll u11a SIIHJ'f' llfl iollt' di ronidi ,. di mi rt• liu

uttr•nuta d a u11a cu ltura su prr"l'lta a III'CI'tl di clarino di i-IO giorui eli t• t à .

• lfl ll , { gf. :SII/111 · Su111l•r \llflill) 6 , ,'J23 6:f,,

l \ "INOVI, GIIANIHlLINI, \IERt A,Tl l, tlllUO, CII.IVIEltl ~; HINOI.tl

r l' llllidi l ' i( llli(•t•fio l'f31111 rasrhiati ('011 Ulla spatola tfalla ;-nqwrfici l' .l~ariz­

zata, snspt·si in acttun llistillata stc·rile t•d usati (lt'r l'iuoculo . PPr l'innculo

di t·iasc·una bruta vnriva usato il coniPillliO di llflll prot'l'llll n berru di l'iuri1111 .

HPtodi rllltrlitici .

l) 'l'itolm:.ioai biologiche. - Souu state ••s•·guitc 111is urandu il tlia nwtru

d•·!!li aloni di inihizion•· usanllo il Bacillu.~ subtilis r omt' urgani~mu test.

Cii ~taudurd t•ranu rapprt';wntati da soluzioni arquns•· (plf 7,0 a rontf'nutn nuto di ~luta111icinu).

2) P P.WI .~l'l'l'O . - È , lato tlt·tt>rminuto filtrando un 'alit.tuota dt·lla hrudo­

c·ultura attravt·rsfl l'arta su filtro Bìlrhnt•r l' lavandn il rc•s icluu pt•r due volt1•

t·con In s tt•si!ll 'nlunlt' tli ai'I(IIU distillata. rl uail·l'liu Uluidu Ì' ~tatu t•,.;; it·t·atco

.1 H011C pn ~H urt· . l risultati sono , lati riportati in ~ IliO mi.

.1) lnu/i.~i d,./ 811rfllru.~in . - ~; ... tala t·fl'f'ltuuta ndlu ltrudnt•olturu t•nn il

fiii'IOdtl di S 0\11Jt; Yt ( l9:i2) .

l) lnu/isi ril•ll 'azolo. L'azoto tot a le• ì· ... t a tu tll'lt'rlll illalu t'lll1 ilnll'tiHIII

1\. j t·fdahf 11111dilil•a tu (S TE YF.IUIAHK t•l u/ .. l% l) .

'"icono -. talt· t·ll'l'llllilll' " " mirr liu t•tdoralo 1'1111 lolu c·otton ( LA'Ic; F:HO;>; ,1(

\ • \ N UIIEl :o;EI :IIEM . J%2) .

IIIH'It·i ~01111 ~lati colorati l'Oli la (t•t·nic·a IICI -Cit•na,..a ( notH'IO\\ . Jl) c~2 :

flono ,'\> To'IOLO. 1%7).

l< t.wltuti .

lu Cu q.wk-Dox le· e·olo11il' t• n•st•nuu ll'lllanae•ntt· ra~~iungt•ndo un clia­llll' lru di ~-:l t' Ili d11p11 cli t·e i ~inrni di int•uhaziul1t' a 24H( ' . E~,. e · ,.o n n ro tou­

tl •·;!~lallll . a margiut· t:tJntinuo !' 1011 radi .... ~~h·hi ra tliuli: llltt•t·liu ,lt'rc 'u htll'l'll!"U

ol i colurc· hrtiiiiH I\I'llan l:'o : 111i t:t'lio ' I').!;I' La lt \ 11 di c·ulon• ltruno t• hia ru :

pn •st•llza di ;.!llt'l't' eli t ·;; ~udato di c·ulon· :t111hra : 11elort> 11011 t·arall•'ris t it•o

t Fi ~. 1) .

l c·uutdinti•ri , l'lllt i c·utlldi . ~u1111 di litruw allungata, l .ì 0- 1110 !.1." W-hll !.1.

(Fi g.~). l t•unitliufuri 111i;;urallll :!.)(). :\:) () 1.1. x h-11 !J .. f.,. \t';.l' l<' tde· ~111111 Huhsti·­

rlf' lw di l 'i - l B !J. eli diamf'l ru .

t, li ., lt·ri ;.! ut i dt'lla pr ima -.t'ri• · cni-.u rano .). () !.1. " ~ !.1. lll t' lllrc• ')llt ·ll i d t•lla

•I'('OIIda ..,t•ri t• (1. Ì f.l. '- 1 . .) 'L r t'oll iclj -.ollll ro iOIIcll' ~l!, jtlllli t' ltatllltl 1111 cl ia llll'tfll ll lc'diu eli c·irc ·a 2 <.1. .

F S I'hltlEl\'ll ~ HI C~:IIC III

Sia in a~ar r lw in Pnlturn l'!ll llllllt ' r»a ~<i lltllano rarallt•rrl'!tirlw produ ;,iun•

di conid i d a l miN·Iio \l'l!l' latil o. <,lru·,qi m io;;uraun 6-H u di dranwtru t' po:-~uw • t>S!-I'rt' prdu nl'nlat i o ;.t•;.;,ili . l,lue·Qit· fn r111a ziuui ~ono !-late• dt·~>r rrlle · ;.Ìa l ~~''

l!li A~>JWrgi ll i apparlt'll l'lll i a lla ;.nit · /l'rri' II S { HAPF.II X l· F'"'~ 1 . 19fl:i) ~•a pPr que llr apparll•rtt·nti a lhr :-f•rit· Jln i'Ìf ll'.' (PouF t.X 1.<\R-.If . 19ft';)

h g . l Cnlun111 d1 ·1.-. fH'I ·

}lillu ' fl,.,.,,,., • cc

lrrrrc" ' de L1ape·l.

l'"'

J>rodu ;ÌIIII I' dt•lla [.!.111 11111111 111n 111 l'lliturn .~omnH•rsrl.

l ) /nf/u,,, ; ,, dl'//'u,wulo sulla prnr/u;inll'' di g lutamin1111 . l.' intH' IIIo

Ira 1111 pff't•llo pn·polldt•.ralllt· s ulla produzioni' di qut•.sto a ntil.iotit•o ('l'a lt. l ).

El'~tt infa tt i' it•nc· p rodott o in grmlllt · qnantilir qua111lo lf' Lt•ult · \t' nguno lllfl ·

rulalt• cou ('nn idi prl'll'\ al i dirrllumt'll i t· dalle· coltun• S II u~ur .

l ltht·Uin

( \ )

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lnrlucnnc de ll 'Inoculo sulla produzione di g lutamlcina:

inoculo con conidi (A); inoculo con micelio vegelalivo (B) .

-- ---

T~BI.ll l l .

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1 8f"("(' t l lJli<'iDh R\•t •c·o ulld1111

1. 2 ìl. ill 2~tll l 1.1 l 11. <w

l :1so l ~.:. l 1.(11 (l (Ili

14 ,;, i 1, 111 l IOO

lui ll . ltll o Il. (l l U ,H~ l o 1·1,11 l 0.85 (l , 1.2 , 1.12 1 !?50

CA!'fNOVl, (;RANOOLI NI , :II E RCANTIN I, 0000, OLI VIE RI E fONOI, O

Se l'inoculo ~iene dfettuato con il mic<'lio sviluppato in beutf' da sf'mina

la produzione di glutamicina è inferiore anche quando la col tura w nga pro­

tratta; infatti dopo 7 giorni di c rt> ci ta il micdio muore.

Fig. 2. l spergillwr flm·ipu: pur­tirolare fii nn t•nuiclin-fnro. wn.

~) Relaziolle tm cupetto morfologico del micelio m coltura .~ommersa e prodw;iorte tli glutamicina. - La pro1luzione Ji glutamicina è .,trl' l tarn•·nt''

,·ollrgata alla rnorfolo~ia dd rnict•lio in r o,ltura sornrnt>rsa.

n rnict>lio protluttorf' d i ~lutamirina, in eultura ~ommcrsa, ... nr~a­

ni:t.za in s frrule rli 0.4-1 rnm di diametro. ~on si ha produzione lfll alora

d micelio si organizzi in forma tilarnf'ntosa u in .,fprn(e oli 3-4 mrn di

olia me tro.

\) Influenza di tJltrÌP fonti tli mrbonin a t!ir•Prse t'llllff'llfmzwni Mt//(1 pro­

tluzifii!R di glut(lmicina. - \'".-Ila Tab. 2 """" riportat i i 'alnri ottenuti .,.,stitu<'ndo a lla <'O ncf'ntrazione eontrollo di .,uf•f'arn io, pari .d l O n 0 , ' ar1e

li•n ti di ra riJonio a oli, 1·rse f'oncentruzioni .

Si llflta chiaram ente cornt> la pro•luzinnl' nHI!oìSima 'l i ottit'nl' ••on il ;;u,·r·u­

rn !4 iu o con il glucosio n t' Ila Clllll' l'l1 1 ruzionf' d1• l IO 11 ,1 , meni re run la rnanniLI"

non l'l i ha a ll'una pruJuzionl'. l)ut•slll fallo •\ f'ur!oìt' imputabile a l fortt' innal­

tn mf'ntn di pH clouvto a ll ' nRO d·i '[Ut•sta fnrtll' di l'arbunio .

l) ln.fluen:r1 di l'a riP fonti di 11zflln " rliUi•r,nti I'Ottct•tttm:ionr \ ttlla prn­

./u:ionP di ~lutamicina . - "ii put1 n~bl· r·van• ' '"llll' l'aut ll ~>ntu dt· l Ca(NO , ) ~

''''' · 1• 1. -:uper. ~""''" 11!1691 5 . • ~:1 >Jro.

1111 ~Ili Ili

111111 lat' l' la \llrtan· la pr11duzior11· rlr ~lul:tllll t' ll oa. llll'llln l'aulllt'lllll do•llo· lo111 1

11rg-a uil' lw tl1 <t7.11lo. rapprl'>:l' lll<rll' da I~~'JI III IIt ' ,. 11lrol17..r.alo o'll7.1111alwo d o

• ·a~ o·uw . olllllllllll .. r·a 111 uwdo -.o ·u ... il. i lo · la prorl11 7.111 11o · (Tal. . :q

f \U I I l '1

lnllucru.a di varie fonti do carbonlu sullu produz iunc di g lutamicìn;o

l nllll dt t'IIIIHUIIot ( 'IIIWt~ JII rUJ'IHih

/ Su('4."Uru'"'u' ;; ''., llf '' .. ~~~ " .. :-\U "n

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11'rr<' lll> l>u•l' · tt·rn·un uutrili vu 11. ~

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... 1111111

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l , l 1 • w; l .:t l. l i l. 7 ! ,(Il

l. H Cl, (j

1.1 ll.i l. i Il. :u l.ll i .l 1.:1 l .~

ll,lo 11.'1

ll.l 11.11'.

(,llll'~ lo fa llo 11i poln·IJiw l'f'll ' ~an · t'llll la lllorlilll'u ziuuc· dc·lla 11111rfulug 1a

dt•l r11i ec·liu iu •·ultura somiiH'r!.a ,. ,., . in prt'IWIIW eli fctllli urgallit•lto· di Hl'.lllll

~i 11f!!UIIÌ7.7.:t in furlll:t Jif:tlllt'IIIIISll ,

i ' "' t l \ .i.

lnfiucn;w di vuric funti tli azolu sulla fll'ududum• di glutamic ina .

\li "''·' ul fi " Jllllllll l t•ll

l 't" .. U M.'('l-11 l ' u 111 i oli •• / u l .. C UIU'I IIII'H /111111 ~tiHiutnlt·t fl.l

"' '"" Ull p.o: 1111

t:u(ì\1 ' •l: l " !tU li :; . :! 1.117 " :.! " ùlltl ;,, l l • l.i

f't•p!OII t' 11 . 1 Il 411(1 ' - i.lll Il .),l

ll .fi Il 2".11 '>.7 ll.YH " l ,,

Il ' - ll ,H7 Il .... ' Idroli zzo lo oli l 'Ul'<t"1UII Il. l Il 511(1 .i. ll 1 ,u:~

U.:l ''~~ 11111 s .:1 U, l}lo

l " Il ;, ,u (} , 8 ~ .. Trrrt•uo Lu•1·: terrt'IIO uutriti' o 11 . 4.

C \ S I O VI , t.RANDOLL~I, \IERC.ANTINI . 0000, OLfVI ER I E TONOLO 529

5) l n/lumza della temperatura s ulla p roclu:ione di glutam icina. - ~rlla

Tah. -l ono Rla t t> riportatt> le quantità mas imt' di antibiotico prodotte incu · hando le rolturt> a 'arie ll'mperature. La mas ima atti\ ità si o ttil'ne a 22°C.

'\()OC:

l.

T\DELI..\ l

Influenza della lemperatura sulla produ7.lone di glutamlclna.

'r t• Il\ IJ l• r f\ l u r lL

\ tth IlA •Ll Il• 1cloro o O(iuta.Ullclnu

f.Lg/ml

!)UI)

~uo

:!CHI

1.5

1. 5

Peso Rocco

g/11111 mi

t. 17

1.112

11.97

h) Spettro di 11ttÌ I'Ì ifÌ lk/la glutamirina. - \t' Ila Tali.~ è ·tata ripurla ta lu roncl'ntrazionl' minima iniht>ntl' contro Jivt>r i microorgaoismi. La gluta· rnieina è più a tti va c·ontro batteri gram + ,. ~ram -. rh~ contro il ,\1_yco· lmcterium, la Noca rclin e lo . treptomyces t•cl è praticamente inattiva contro i fu nghi.

fABET.LA 5.

\ttlvllà della glutamtclna contro diversi mlcroorganlsml

\l l l' r •l o r ~a n l ~ m l 11 r o ' 11 ~ l

H. •ubu/i.s

"\t11ph . t~ureus Oxford

" taph . IIUUU.t IUR •

E. ruli

\lycobactfrium phlei .

\ocarditt •p ..

'lreplomyu• '!p .

·.,uuromycu rfrtt~k4Ìae

f'u rtdiJa tt lbicaru

f'entrillum •1•· . 1./tlt'ÌCPfH C\ nodo n lÌ& •

ll,.•l"tl"rtll" 'lliO ptnirilJina.

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t 'onO<•nt rru:lono uunlm11 intbt>nt.e

•Uflml

25

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l ' I ' • . RI ~ •. ,/.1 l III C. ~. IH Ili

l ' AliT I I l. FS l H \ i'. ICI \1 1·. ~ ll!l '1vll H\ IH.LI \ <.l. l ' l \\!H 1\ \

L a ~lutMIIIICIIta ri,ulta facil nlt 'lllt · t' !< lraif, i(,. d a l brodo. l'rn 1:11111 '111 •

a c idihcatn a pJI 3.5. (' tHI dnrofitr111 in . Si purifi ca ('f' r f' ron1 a lu!-(rah a 1-11 all u ­

milla ueiclu . Uiiando t:OIIII' (' hwnt• · una mit<c t·lu d i l'lorofitrtllill 1·d l'lt·n· (H: :.! )

La fraziow· alli\ a . indi' iduat a nwdtant 1· "l'fln rtun i ,.,ag~• Hll crolnol~t !! i l ' l.

si ott it·n•· all" s t a tu puro p•· r ript' lllll ' r ri l! talll zzuz runi da lwlll':t'llt' , Si utlt'll ·

;!(IliO ('IIS Ì tft'i minuti U(:!hi hia11l'f11 U\ t' Il li p .f. ( 30-J :~l 0(.: la >oflhlUII l':U Ì• u ll t­

I'Unl t'lllt' alli\ a ([:x)V,1 11.!31'. t' l 011 illl' l a nulo al <J:i "., ) . La , u a fiH­

rnula ~n·zzu . in lw~<P all'anali ~ • tlt' llll'lllan·. ~~ C,2JI , O, t·d i· !. t u t a t•u rll n ­

rn u t u pa nwzzu tldla s pe ttnlllll'lriH d i 111 as><a ( l'a lt ·ul a t u pn C," ll .,,ì\ 11 ,

237.1001 : tro,atu M 2:17. 100)

llnuo \ u t•on tpo,tu t' c ara tlt'rizzalo d a 1111 11 :. (H' Itro l . \ . d ... ltlo,.. lra 111 1

llllit·" rmts>oimo a :~ :{0 III!J. (E .).·1·10 . •· tarwln) ,. du uo" spr tlr11 I .H. dHilJ uu lt·

s i l""' tlt'UUI'ft' la prt'"'t' nza d i g ruppi ~JJ tHI 011 as!>ociuti (3200-3000 t' Ili ')

1'1)1111' purr· d i gruppi ca r!Jo11ili1·i ,.,ia ,.,aturi (1725 1'111-1} dtP iu ;,a111ri ( H•:ill ,. 161 5 (' 111 1

)

L a ~lutarui1·ina ;,i allt 'rH ru·llt' ortltllarit· t•nndiz ioui d t a l'l'l ilaz lllllt ' :

trattata con aOH u lerup•·ratura ordinaria lilH'ra Nll ,,. s ulwndo ('flllll•fl t­

porant·anrl' llll' una profonda dt•t·orupos izinnt• sullt· t·ui moda lità f•i rt!<l'f\ ia u1 11

di rifcrirt• iu altra scd•·.

P n idruw·uazio rw t·n t :tlttu·a (P t 0 2 111 uc ido Ul'I'Uc·u } t·s:-a or1~111a uu t t' l r Ot ­

idroch•ri' alo, r liminando •·untt ·mpuruut·anu·nll ' 1111 n torno d i o Hsigt' ll" : l.t

filrlllula gn·zza dt·l ('111llpo~ l11 idro~enato r isult a nt t· ì· in fa tt i c ,tll ,. \0,. t'O n li' :-i Ì• l'Il tU l Il !-> laiJiftn· rtlt'diall l l' l' a u a fi :- i t•lt' llll' ll l an• l ' ('tlltf t• rtiiUrt ' 1'1111 fa s pr tt flllllf'l ria tli 111a!'sa (ntlt·ulatu 22!>. L3h:l. trn \ u t•J 1\1 :!~ :; . 1:\h} .

Le infurrnazioui 1'!-.M' IIl':iali p e r daiarirt · lu " lrullura dt •l lllltt\o autibittt ia·"

MllllO s tntt· ricU\UI P pt•r lllt'ZZII dt·lla HM . t' conft·nnal t· da i dati di'Ila t<Jll'llru­

IUt' lria rli ma~<ba .

Lu inu•rprl'lal':iorw dt•llu Hl'l'lll'll HM!\ dt•llu gluta rnit·ina 111 tlt•utt•ro -

piridiua ( Fi~. 3) bi p111ì iniziart• notando a 5.25 o 1111 l'!'~nul1• 111nltn allaq~atn ,

la eui art' a equi\'alt· acl lllr solo Ulllllltt di idrngt'n11 . t ' eht• risulta f'a c ilnwntt·

searnbiahil!' ('011 D 20 . Nt•llu s pt•ll ru rq?;i~t ralu iu !<uluziunt· dt·utt•ruclurufor­

mica il s t·gnalt· dato d u talt· protu rll' a ppan· a ò 9.30. St· s i ramml'llta c iii'

il 1rattawcut11 alcalino dr llu glutarnil'ina tl:'t ltwgu u lilwra ziou..- di Il,. possiamo dt'dnrr~· dii' ndl'auJJitintil'tt t' bihtt· tlll ra~grupparnrntn irnmidif·n

-CO-NH -CO.

T dul' doppit•tti a 0,88 t' 0.91 o, ··iahcunu I'«JU i'\alc nti a :lll 1· caraltt•ri :.r.­

zati da J - 6,5 cp l:' , il cornplt·,.,!'o nrultipll'ltu u 2,22 ò ( t•qui,all·ntt' ad IH ) t'd il s is te ma di 8 sc~nali. C'IHI ct·ntro a c irca 2,89 ~ (t' !Jui, u ll'nt< n 211). {'d Il \l'Il l t · uu inroufondibilt• audarnt·utu cnra ttt•riR1it·o JH'r la partP A H di

-~ n >l . hl . uptr. Sc11iilu (191JII ) 5, 623·53!o

C~S I I' IIVI , t: IIA N ilO I. I:"'I, \Jf; RC.AI'TIN I, IJIJDO, <JJ , IVH: RJ E l'ONOI.O 53 1

11 n ,; is lt'lll:l A AX . ,;o no a llo:; lru part'rP int•·rprt'tahili t•oo la SP<Jlll'O :r.a

CH.,> CH- CH 1 - C. 1/ , rwlla quale l'nltiruo atomo di c•arhonio dt•\'P p~,;;,•rp olcfi­

<:1-1 ., uico o carhonili ro, pt•r ~iusti li carl' l'eiP\'ato valon• di .~ d••lrad iact•ntr• IIH'til('nc•.

\l•·tlialltP la doppia ri sona11:r.a alr"iamo potuto fat ·ilmt•fliP r•onf'(•rm a rf' dt •tl u

r----. , . \ t i

~ "·

~· ,,, f"• r11 ~

ICI"~ - tt1C-CX ­... .c ,

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.. , , ..

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l· il!. J . Sprllru HM'I tli•llu !!lul>.Hll il'i u..o ( I IIIJ \lllZ. dl'ult·roplridiun).

l rtlt> rpn·ta:~:Ìoflt• . [uoltrl·, paraguna11du lu :-. pt•llro di HMN d<' lla glutamil'ina

··un •tur-llo d P! suo prodottu <.li idrogenazione (Fig. ~) t' d .. l ri :-. pe t tivo dia cc·­

l:tto. ;. facilt- l'Onstatar<" t'UIIlt' il - C. H,- t•lu· ru' lla glutaruic-ina "i t ro'vH . c•oflw

' opra dPtto, a ~.IVJ ~ -si .~pos ta. traslirrmarldo!;i in un a11cor p iìr t•ompl•·s:;o

---- l" ·----:---

l il!,. l. "'twtlru ll"'l 'l d~> ll u c:lutumit·i tm itlrn)l;t"ntlln ( IIIIJ \IITZ. d eu t•·r" p•ridi rHr ).

fll rtltiplt •tln, \ r·rso ' ;dori di rÌ rnutnrr . r• ri .~ulta •·ss•·r•· at·•·o pp ia to (t'O IIH' la

.lnppra ri >'OIIHII:r.a di11111.~tra) ad 1111 rnnltiplt-ttu (•••ttri\al,•ntl' ad l IL) t•l~t• twl

l•·l rardrodt· rÌ\ alo • i l ro\ a a k :\::i "· 111a l' Ili' rwl ;~uu a t' C'ta lo ,. j "JHhla a .1. ~:; À.

l 'l'l Rll '-/l l ICH l ICI Ili

l ' I'IJUI'Iudiaruu fH·rta nt o l'lw. llt'lla J!lutam il' llla . la Sl'I.Jllt'II Za 111 di"I'U,..-.11111•

puìo t'S"I' rf' a rnplta ta Clllllt ' !-I'J!U•· :

CJ t .• CII

C: ll Clt , co

dtl\ t·ndosi Ì11oltn· clc-durrt• <"l w 1w lla ldretj!t ' ll ~tZitlllt ' tu l•· CO -.1 riliUl't' <t gruppo

acctilabilc• P qni11d i • ·selu cil· lldu~i c iii' l"'"~" trallHn,i di u1111 dt •i dut• carl~tlll i l i

immiùici. yue~to puntu ì• opportu11o e hiPcll'r"l qualP sta la n a tura dt ·ll'a·

tomo di ll!>b if{l' llet l'Ili' 'Ìt•Jic· Plimi11utu dura li t t· la idro~-:c·lln:t.iorlt' t'atnlirtc·a :

J,, spt'Ltro Hl\1 dt ·llu glutar11ie illa idrugt•ll ata P""""'clt• in piì1 di lflll'llu dt·lla ~lu taruici11 a . oh re· all'a t o n w di idrtt#-(t 'llu appari l' llc·ntt· a Il a funziorw a ll'ttll ·

licn S!'Colldarin ~iù 1li!icus"" · 1111 IIIHI\" !-i:- tf•JII:I tl1 !\ "q~nal 1 •·qui\ a lc·nt •· a 2 11. andu · , . ..,.., .. e·arattc·riz:t.ato dal 11pi!'o a llda llll' lll et dc·lla par i •· 1\ H d1 011 ,.l,.ll ' llt.t

AB\. ,. et·Jitra to a 3.2 n. l.a doppia ri :-.oua11 :r.a t"'r"wtt•· el i incli , icluan· la

parte· À di quc·;.; to ;.;ÌRil'ma i11 1111 protull t' (multipl••tto comldt·~oio-11 ) dw ~..i tro\ :1

a ri rc:r 2,2 ò. a su a ' o lta aPcoppia to a ll u funzwn c· alt-no lit·:r :-I'CIIIHiaria t·n·at: •

dalla riduzimlt' t·a taliti l·a. 1,'1' 11•\ato \Uior•· eh lì l'ili' caraltc·rizza il 1111"'"

CH 2• d w <·umpan· s irnultarwalltt'lllt' alla s pari1.Ìflllt' d c· ll'ator11u di " ""' 1!' ' 11 11 . pienarn t·llli' giustifica l'amplianwut11. rwlla g lutumici11 a . dc·lla ~o1'ffllt'll7:t

soprarift•ri ta nf'lla "'' f! UPULt· :

~~~ a> CH- CII.-CO -CH- CO- NJI - CO

m hast· alla quali' .. i pu ì1 intt·rpn•tarc· il 1- ingult•tto <"ht• u cll:1 gluta1ni1'illa t'll lll ·

pan a 4 .:l2 l) c· C'lw rwn ri><ulta scamhiahil t· C'ttll )) ~()· 1'111111' d O\ 111 11 all'l l

rn ~ a dllt' t•arhnllili . La tra~ liormazion t • di 1111 CO a ulmitlic•c • iu gruppo CII . !.. JII<'p;a quindi 1wrl'ltì· la g lutamic·iu n idrogc•uata 111111 "'ul~· · '\Il , 1'1111 alt·al i

ALbiam11. fino a qut•sto punto , ~ pic•ga to la 11atura d i 1111 fralllllll 'lll tt

C" H 11 () ,. P rr gillll l-(t'rt' qu in eli a lla !- l ruttura tlt ·lla g lut :1 111 ici11a dn!JI,iamu

ancora rt•udl'rc• ra#-(iOrll' Ùi Ull framllll'lllll C4 JI 10 . 11tian111 efw 111'1111 !'f'f' tlru

HMN res tano :lll C'O rn d a int C'rJirl'la rc• il l' iugo iPtto . pari a 111 s itunt11 a 5.110 ,\ C'd un altro singolt•ttu pari a 3 11 . situato a 2.02 lÌ . c· ri ro rclllllllll dw. a tlllt'i<ltt

punto. il ('fCIIIlOfllrll LI . \ . ti ella g lu t alli ic•iiJa pu ÌI trii\ art• la ~ Ila gius ti li razicJJII'

olo n<' l su ddetto framllwutu C,H.O. poic ht- rws'-uuu dt·i gruppi. di r ui fino

Il qut'S tO lllOOH'Illll Si t\ dimol< trata rc•I' Ì!'(I'Il:t.H llc•ll:t g futalllil'ill:t . t• dutHlll

delle cara t tl'riRtidw "JI<' llrali lJ. \. propri•· clt'll'antiLiut iru .

Pe r CJU<mtu ri guarda la l'Cit- I ituziullt' d t• l gru l'P" elw ,. i 'a di ;,(' llt C'tulo . ì· induhbio clw è 3JI a 2.02 ~ tkh"anu apparlt'IH'r<· nel un m l' l ile · s ituato '-" 1111 doppio h·gamc o su 1111 carbonile, t ' elw l' H a 5.(J0 lÌ d eLha <'!>Srrc• un prntorlt'

olcfinic·o: prrò, c'SHrndo c•ntrambi s iugolt·tti . Ri pu ÌI esC' Iudt•rt· t•lt f• il metill'

s ia allilico riAp e ttu a t a lt• a tomo di idrO J!:t' ll fl .

f \ 'i i N0\"1, C RA N DOLI l , \I E RCA:-ITI:\ 1. (l ODO. OLI VfERl E TO NOLO i 33

lntin1· dobbiamo r1cnrdare che lo ~pt·ttro l. H. dPIIa g lutamieina cùmos tra

r rs is t•·nza di 1111 r arhonilt> coniugato . S ia r lw ;; i po::. tuli d w talt• earbonilr

d t>hba ~" "b'' r l' quello th•l raf!gruppanwntu immitlicu a ires l re m o d i'Ila ~wqucu .w

.. o pra dimul> lrata, ~ ia elw ~:~ i iputizzi ch e· ··~ u fa l·t•ia part e .J,•I frammento

C)l10 , s ulla ha:, t> dc ii t• eons idcrazioni di HMN ;.npra es pos tt•, ""guf· int>v il a ­

hilmeote in PntramJ.i i cas i che la I:IPf(UI'nza più 'nltl' ric hiamata tle \ P e~sr re

.tmpliata t•o m e "~'~Ili' :

,. r he fWrlanto alla ~lutam icma altra formula 11011 :.1 pO!->~>a attribuire ch e la l. .d ~uo dt•ri\ alo idro gnlal o la n o•d all ' a cPtildf' ri\ alo (nPI t' UÌ ~ pt' llrn Hi\IN ll lillH' a i l ~ q,:nalt• attribuihilt> alf'~II ) la fo rmula JJ(.

L HJ l

co f

.... c~ OC-HC CH

l l oc .... ,....co

N H

( l ) ( fl l R = H <!II l R ::COCH ,

\ lt r•• t'Oils lrle raz wn• JWrmPIIono tl1 , . .,rruhoran• la .. trntlurn propos t a.

\ t'li n ;.pt•ltrn di ma~->~a d t> Ila glula m ie i11 a 111 fa tti il p i l't'O ba ~•· -.i l nt H I

.1 111 , . 1 .~2 .0:!~. a \ l'Ili P ~JrrcÌ ÌI una ('fHnpos iz ion•· C, \J0)10, ,. t[Hindi t' tU·

ri, pond•·ntP alla fH' rdila da parte d,•llo 10 111' lll ll lt·t·ola n • •1•·1 fr a mmPnlu

(C H ,) ~ Cll C H ~ CO. La pn· .... t·nza cl,•l C-at'l' tilt• Ì! inuit·ata d a l picco a

111 , . l'f) , . •·ht • o 'o l rn~-o pondo·rPhlw a lla tlf•rdil a di CH! CO tiPIIfl 1um•

m o fpc·ulan· .

f!,· ,.. ta fJU indi "'"'" d a •·hta nrt> la c•onligura zlftrlf• a~soluta dt•ll ' umro .t l o mu

d1 l'arbonio a :"Ìllllllf'l ru•fl prP ... t>llll' IH'IIa moll'r ola: ' l''' '" to prnblt•ma. ,. l'a ltro

.nu ·or f11 ÌI llllPrP~>Htnt•• d i' Ila bit~ ~-oint f's i di'Il a ~lutarnil'ina , .. aranno o gge lto

d i 1111 1111 .... 1 ro prol':-l iiiiO la ' oro .

1'11 rtP ' / ll'r111ll' ll tal••.

f Jllllltl tiJ flh lllllf' , 0 1111 ~ t a li tla•l f' rlllill a lt l ' CIII f' .t ppa rt 'l' t' fllfl di J...o fl t•r o•

111111 -.unu •·nrn•tti . Lli ... ,wttn t .\ . """n ~ tali n ·;.: • ~ trall in ,..ufmr.wnl' Planul i•·a

, . , ,., 111111 ~ llf ' tlrofè lloml'lflt l ltra,.,c•;ul tlt ·lla ll i l ~··r ,. \Vall i-o. 'l""lli I.IL (in

" Br)"'" 1111 a pfHlrt' tT hiu Po·rk in-Einwr rn n tl. l .r;- : ~l i ;. po•tl r l di BM:'IJ -.o1111

· la ti tlo·tt·rminati 111 ,,. f11 1.1nn•• di d f•1ft t•rupid ina "''" u nn ' fw tlromf'lrn Va n a n

I l \ - HHI ,. !,:li ~ fw tt ri di nl a'-'"a o·un 1111 a ppart'tThw lo•nl 1\T S-tll. '( ~ .

"i .l l

( , ffllllllll f lllll (J)

l l brodo Ji c·c dlttr;t aruiihcato con Jl 2SO, a p l l :~.;> 1-1 l'l' l ra c· ~'"" c·lurc o­

lu rrnio. l't·~ tratto ~;i M' rc·a su J\a9SO. t' ,.,i porta a M'l 'l'O ~otto vuoto . Jl n ·"idu u

" l c·romato~ra fa :-.u a llumin a a cida. rlu ('ntt• (' loroformw : c•te rl' (H : 2). La ~lu ­

I a m iC'ina 1-i purif1 ('a po i J'C' T ripPI u t f' c ri !'l tallizznziou i d a henzolo-h~n1111 ot

L a p:lu tanuctna Ì' ~;o luhi le a frrdclo in clorofn rm w. nw t a no lo. t•tauolo.

a r l'tato Ji ('tiJ , ..

CriAtallizz.n da poco lwn:wlo o Lc·nzolo-ligm111a 111 a ~ l11 htandu. p .l .

130-131°. Cromat op:rafta su s trato sottilt• el i p:rl 1l i s ilie1•. Plu!'ntt· lwmmlu :

t•tilt· <t t:('t<Jio ( l : J ) dà una maC'rhia unitana ( Hf 0,5) r iH ia hilc · c·on Hl' lcl o

t'o!'lfo molibdil·o o ron il rPat t i"" di Drap:c•ndorO t' a r ido solfori ro .

l Tll\ . n 11 : C Cl(),70; Jl fi.5J ; 1\ :),9(1 :

J H' T Cltll ,. o , rn lr . 60,7!) : n .:~i: !),9(1

(; Iuta m i CII W i d ro~rnata (TI ) .

(,rammi (),()di l , sciolti in mi 20 di acido ace t ico g lacialt·, l'! i idroJ!en a uo

ncll<~ maniera u sua li', a temperatura arniJif•ntt• t ' 760 rum . in presenza tl1 11 1;.:

150 Ji Pt02 in mi JO di a rido a ce tico p:lac ia lt· . S i lascia in a tmo!'l fc·ra di idro·

p:eno per uu giorno : vengono as~oriJit (' 3 mnli di id rup:(·n n p t'r una di prudt.tl o .

Si filtra dal rat a lizzaton• (' s i port a a Sf'e r.o sott n vuuto . Jl rrs itluo iuc·u­

lnre (m~ o:~o rin·a) si purifica Jll' f ript•tllt l' rri s t a llizza zioui d a Plarwlu-ac•t•t a to

di f'lilr : pris m i !Jiuuchi splr ndt•ut i - p .f. Hl9-19011 •

lro\ . ' ~v : pe r C, , ll ,/\' 0 3 cale.

c 114,0 l : JJ 8,32 : l (1,2 1 : ()4,()0 : 8.44 : (1 ,22 .

(, /utamt crtw idrow•twtn ttcPtilata (l lJ ) .

Gramm i l di ctllllJHI!- tu rJ si a ddizionano cii mi 15 di amclndc· a r f•tlea ,.

s i bo llr a ri r adr r(' per Òllt' nn•. D o pn ra O'rPdda mrnto s i dc·r.o rnponc• con acqua

c• Ri f'~ t rac· con rlomforr11io. L'r~ lratto rloroforruil·o H i !WC'l'U l'li Na2.'04 t· !<i

porta a sc·cro 1-ntto \'Unto: T('sidun qum,; i incnlorl' m~ 980 . S i purifica pc•r c romatog rafiu 1-111 rulonna di Si02, c·luf' ntt· prima rlorc• ·

fu rmio puro ,. poi clorofo rmio runtc•nt•nt P il 2 °0 d i metauolo: eo11 quP!- ta

miscel<l \' ic ·uP e luito l ' a r Plildt•riHttu (m~ 640) rhe ~<i rri ~>tallizza piit 'uJt,. da

<' t a nn lo : sottili a g hi biand1i - p .f. 17!i".

lro\ . 011 : C

1wr C,. JI , Or, r alr .

ll2,19 : H 7,311 ; i,44 :

4,2h

4,5:s

S t riu,.:r azia uu i Si(.tno ri (;, A mi•·•· T . Bnrtoh. t,. l f.tnazzo llo r (,, l•. Cont i per la luru u~,i~t~uza t rc· uic·u l'd il Dr. M. Sh ino per l'eocruzionc degli spe llri d i m u&>u .

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J tcn. /~t. 8 11prr. 8 moi lu Il U69) 6. 5~3 -:1~~.

On the need of a two-tier system for evaluating drugs intended for long-term administration (•1

l'~.n. u BI~ACO ' SI'I ELil (" ' )

Uov11/ 1-r.•r 1/nsprtn/ .'v/,,./ nl ~lr•drrr111 . l .m rdmr. (, , .,, llr rt rurr

Stunanar). -- · Lurrent dru~·ll'!-1111 ;.! prot•t•Òun•:- 111\to h t· llw t' \aluutltor r

,.f crill·ria whit·h aro· !"eC'tmdan '" tlw t 'UillJHIIIIIrl · ,.. pr1n1<1r\ dlt•t· t un tl11

Cl'll. Tlw a(hent nf llw oral cuntrac·••pli\1'!-.. wlto!-t' frasi~ uf naluatillll 1 ~ tlo t

tlwrapt·ntit· antl \dltl>- t· duralintl uf ~~~ · · i ~ unlllllilt•d . eall~ lirr a e•rrnplt ·l•·

dtanf!t' in uur prt•;,t•nt ronc·..-pt;. uf ~>aft · l~ fo r ;.udt dnq.!~ .

\\ ,. mu~< l knn" . iu clq>th. ho'' tlw;.P compnurul~ aflt•t•l nnt un h 1!11

targt•l ur~a11 ~ hnl ali tlw 'ilal oq:~an;. a;. \\C'Il , :-inn it i, dislnrbant•t•:- in th•

laltt•r "hid1 could brini! alwut drullgt '>- 111 di:-ea;.,. patl•·r"fi1-·1mtl ,., •·n alt • ·

ralicrn:- i11 ha~11· g-t'nl'tic malt·rial

Urnl!" \\hic·h r an lw u~-or · cl for IHrllr llwnq.,.ulrr· ancl non-tlwrapr•ulll

purpt~;.r•;o, (;. ur ·h a" orni r•ontrac·r•pll\1';.. tranquili~r · r-·. ;-. linlllllll ;.! pill:-, t' I l' .)

llu·rr·frrn• n•qntrr · tr •~> llllg prrH·t·clurr ·;. ;md ,.. .. f .. t y t' rtiPria "hit·h should dtflr•r

dq~t·ndillt-: on fili" fJilrjlll.~l ' f11 r \\ J.i c·lt 11 11' I'IIIIIJ'II Und i;. tu lw U;.r•d

Fnr tlu•;.t• n ·a t-.lln ;.. in arlditinn l" tlw national ... tanclartl ~ laitl d'"'"

f,r tlw apprrr' al nf tlwrapC'utit· t'll llll" 'liiHI:-. t Ili' atloption uf .~1'1'111111-llr • t

tr •~-oting pnrt'l'dun ·:- "ho:-r• lrat- il' t"ritt•ria an· r•nunu·ratr·d - iFo prtrllll!>ir 'd f,.,

rwn-Lhl'rH JH'utic l'IIIIIJIIrllncl e- lo l'~'~" idt• mnrr· prr· t· i~-• · data regarding tlw lurr f.! ·

tt ·rrn ~afr·t~ uf ~ur lt dru~"·

\\ ith liti ~ in mintl , a ~-~· ri~·~o uf t' ll.f'l'I'ÌIIll'lll:- \\l.l t- tlt·l'-tgru·tl tu Ìll\t't- li!-(atr ·

tltr· long-tt·rm t·fl't·~ · t ;. in rat e- of tlll' t' onqHJUJHI:- t'IIJJtainl'tl in thr• " Pill .

\J, •taboltt' aJJtlor e-lruclural :-tutlit•:- ,, .. .... tlo11e uf llw hrai11. piluitar~. li\1 '1,

aorta. lrlood , ti\ 11111 aliti "' ar~. lliodJt•JJtir ·al flisturhant•t•,., and 11111rphnlugir alrnormalitH·;. \\t'l'l ' olr~-o~•n r•d

in L h""'' arrima l~ wltit·h cuultl t'll.plaiJJ rJJ any of l ht• "itlt·-l'fl't•t·t:- rqurrlf'tl in

1\'111111' 11 t aking 1111' " Pill "·

(•) Tlu• tli•r·uur· •· iudndl'~ IIHttt·ri ul prt••t•nfr•tl al 1111' i>lllrrlu ~llfll'rrun • rlr Sa rr i rìr a uri

liu• Catlllllit· l uiHr .. i r~ . R olllt'. iu Jul ) 1'169 .

(**) O•pÌit' J,.; Luhoralori d i Chrruir·a Biolui! Ìt•a lll'j! lr .111111 l \l (o ) -(•:! .

BEACONSFIELD :i37

Riassunto (Duplicità dt!i criteri dc' adottare m•l cnntrnllo di farmaci destinati ad un trattamento prolu11gato). - AbitualnwntP i pror:edimt·nti di ,·ontrnllo dei farmaci s i basano su r:ritt>ri che tlipendnno dagli t>ll'etti primari

di questi farmaci :> tdla cf' llula. L ' introclu.,ionC" dl!i eo ntraccettivi pt•r via

orale, con finalità cht· non sunu più terapeutichc c con durata d'uso pratica­mente illimitata, !JOne problt•mi nuovi nel t' ampo della 'alutazione della uocività di ctueste sostanzt·.

t nece~sario conosc('rf' tl c ttagliatamcutc quale Hia l'io llucnza d i LfUC~:< ti farmaci uou solo sugli organi sui quali essi f'Sf' rcitanu gli dfctti hiologici richiesti ma anche su tutti gli altri organi vitali, in quanto alterazioni di

'JUt'sti ultimi potrebbero portare a maoifrstazioni mnrlmse od anche at i altt·­

ra:r.ioni tl t> l materiale gcn1·tic:u.

Sostanze che possono essere utilizzate per :ocupi sia t<•rapeutici che non

lerapeutici (com e i cuhtracce tLi vi orali, i lranlfUilla nti , i dimagranti) impon­gono quiotli procedimen ti di cuotrollu e critt·ri tli innocuità che dcvuno divt'r­sili<·arsi a seconda ÙPgli scopi pe r i ttuali il farmaco de ve cssl:' rf' usato.

Pt>r lfliCSte ragioni , accanto ai critrri s tandanl utilizzati a li vl'llll naziu­na le pf'r l'appro vaziont• Ùt>i eu m posti ad att i vi tà l Prapl'u ti ca, si pro pont• l"acioziont• di una seconda s1•rie tli (H'occdimt·nti , di cui s i cnumerauu i t' ritcri ,

pPr il controllo di compns ti ad azione non te rapt1utica , allo scopu di pn·Pi:;an· l'nn maggiorf' chiarezza l' innocuità a lungo trrmine tli qut>:;lc ~ns lanze.

Su ques ta base è s tata rl'alizzata una seril' di t'Sperimenti pf'r :;tuùiarc

JLet ratti gli t•lf<;tli a lungo termine tlt>i t•omposti contenuti negli unticonct•­

~iunali . Si sono io particolare studiate le motlificazioni metaholichc I'U is to· patologiche indotte a livello dd l:ervt·llo , tldl'ipof1si, tlel ft·gato , ddl'ao rta, dd sangue, dell'ovulo t! dell' o vaia.

Le alt1:razioui morfologiche t• hioebimichc riscontrate pol.rcbb<"ro s pit•­~arc una larga parte degli dfetti t•nllatrrali osservati nf'llf' donne c he fa nno uso di contracct:ttivi.

The t'ltns tantly l'han giog cn virunmcnt in whirh ~lan li vt·8 cnntinu ous ly .tllt'rs his hcalth and discase paltf'rns . \mi wh ilt> inft"c tin us di ~:~ t·asl's an·

gradually bcing Pradicated , carcinoma, c'uronary disca :oe, an d mt·ntal di!lur­dPrs - l'or t he mosl part man-matlt: il ls - an· a li •m the incrcas1'.

\Jvancf's in our knowll'tlge uf prophylaxis and Lhe rapPutic!' havt' coJL­

l rihutrd grPa tl y lo Lhc impro vl'mt·uts Wl' havt• Plfflctcd in ou.r t•n vironrnrnt. \lod{'rn dru gs havc ('onfern·d grcat hPnelits nn humanity, !tut thPy ha \'P ah;o

prud uct•d !W rinus prnblcms, the nws t imporlan l of which \H' eall iatro ~t·uit·

di~f'aPe - malatfiPs C<HLFecl lty the dru gs 1 hPml•wlvl's . \ ccortlin g to a la rgc

, urv t•y of a generai tn!'dica l ~f' rvi rf' dunP at .John s Hopkins L:niwrsi ty (SEJO EL

l't "l .• ll)n6), dmg rt>actinns Ot'currcd in 13.6 °fo of pati .. nts aftf'r ho.., pilali­~: ation . In 5 °fo rl'actions WPre a lrf'arly prcspnt on a dntisJO ion a nd Wt•n • a majo r

"o.ll. l ... I'J lUI "\/t t HU t Ut Ili

lac·tor lc ·a dlll l! '" ltHSJlllallz allttll \II·Jianl" "l'l'li" 111 .. loo11k \\lllt tito ''orci -

TIII~-o ... 1 ~-o c • ~-o~-ot · lltiall, an at·c·ouut of tllt' ''" ' 111 \\hll'h i\la11 1~-o 1111111t•·nt1" · nall\ c·eontar111na1111 ~ 111 .. t' li\ lreollnlf·nt {1\l t·. I.I.A'\In. I'Jfo'7). \\ ,. lt:C\t' l"'llutc·d

t Ili' allllo~-o pllt' rt ' a nd . lo\ tlw a ltlll'ot' eof' C'lwr11ic·a l alci'- Ili agrH·ultun·. lta\t• lw jtll ll

teo dc · ... tro~ t Ili' \t'n tlllll f.('- '" ' """f.(lt t t o prttlt ·c·t. l•ttr c•xalnlolc·. f)f)'l' "a" 0111 of' t h• · 11111 '-' l \ alualolt · f'at'lors 111 di~-oc · a,..• · t•nnlrol clur1111! tlw ~·,. • c•orHI \\ orld \\ :11

.111cl a ,,lcfc · l~-~~>·• ·d ftt"·olle·ldt• 111 a!!rrrultu~t · . hul 11 :- 11!-t ' r"'" Ira'- leo lw !- lric·tl~

t•ontroll•·tl lw!·auo..c· i11 tllt' Ioni! l c• rrn it ~-o dft·c· l ~ ha\ c• lwt ' ll lounrl ltt lw lwrmlu l

111 ali li' in p: thing,... l11 ""rnc• c·ounlrit •io, l>llT lw;. loc•c•11 lo:llrrll'd allol!l'llrc ·r

Tlu·n · 1,.. a lrll!hiPIIIII P, I'arallc•IIArn lwt " c·c·n t lw cl ama,.:• · \la n Ira .. clollt' ltt t ltt

c •:~. lc · rn:rl C'Il\ imllfflt'lll a11d l hai wlric ·h hc · 11ra~ loc · 111 llrt · prcwc·,..;. uf doi111! lo 111-

" '' 11 i 11 t c· r n a l '· 11' i ro11111 • • Hl . (.o lllf'lltlll cl... '·' ' ·11 111 111 i 11 i 111 a l 'Jll a 1111 t i l' ~-o. " l11 c·lc t' '-t ' f'C ' I!-ot ' a clin ·c· t dlc ·c·l on thc• animai l'l'Ilor t' \ C' Il drul!" \d1ic h llllln ir· pl" ""' ' logiral proc·c·~,_, .,, conici in tinJt· Pll'c'l'l t'n l et ile · d1angc·s in 1lwn1 ilic•11 intt'l'il'llrt '

"hich 111i p:ht \\l'Il dimini~-olr or inrpair rt ,. in l rin ~-o il' :Hiaplahilit~ III!'Piranl~>lll'

l'Ili' p h an n H t'O lttp:i C'iii C' >.. p lo~ rot r o f' tlw f'll l' l·\\ a l' t• l'LI lr ;r ,.; llfll lwc•n 1t1 a tdwrf lo \ a c~tnrparahle nnlu1inn in drug-tc·!' ting ll'rlmiqu""· l l' 10 tlw pr.-~-o~·nl. 1'\alua ·

1 ion of' a drug Ira;. lwc' ll hu .., .. d rnai11l ~ o11 11,. Llwrapt•utic· 'ahH·, tlw iuqrorlallt' ' '

o f t h c· sicl.--c·fl'c·c· l h lwin g t'CJ u a t t•d s t rirll) "i t h i t h c fTH·ac·~ in rom ha tLing d i ~ c·a,.., .

laking inlo ac'l'IICIIII ll rt· clo;:ag•• a11cllc11 1!1h nf' ti11w ficr \d1idr it il'- takc•n .

\ludo•rn 1-IIC' it•l) ha~o an almn~ l lll'llrcJIÌc· pn·oc•t' lll'alwll "ith uu·dH·alroll .

•\ ~-o a n·~-oull. 1111 n • are· \a ,.; t nunrlwr ... uf l" 'etpl• · rommminl! ali kind <- of plrnr ·

nHII't' lltic·al produ t·t~-o "hic•lc aro· noi •·:-~c·nLial lo mainlc·nanrc of tlrPir l ilo·

or hra ltlr . a, l'o r c·xamplc• .... lirnrnili ~J; p ili!>. b .. d~ -ln1 iltling p ili~. l ranqllillr,t· r~.

nral l'lllllracc•pli\t ';., 'Il' .• allei tllt' rl11raiÌtt11 of' 1-111'11 liH'di c·a tÌtlfl r:nn (and

fl bllall~ clow,.) c·u11 1inuc· lè•r an incldi11ito• pc·riud uf tiffff'. 1'111' c·alf'J!oric•, of

lfltll · lifl•f:tpt•ulit• t'IIIIIJIItiiii(J., art· ,.; tl '<tdil~ lll l'rt'Hio,Ì ll1! a11d tl11 · prttllll'rn l!> tlll ' \

pn~-oc • llf't'l'!-~ ital •· a ennlplt•tt· l'llang•· in 1111r prc•,;t·nt ('fiii Ct•pt of' "aft"l \ Rl a rulard !!>.

Currt·lll drug-tc·RIÌn g prot·c · clun·~ an· 1 ~<1!-t 'd un tlw c·valuation of critt•rr;t ldtlc·h an· !'.I'C'IIlldar ) n •ac·tin11;, to tlll' c ·onrpollnrl' ~-o primar~ c·ll'l' C'l 011 tlw c•t•ll .

In ll'st ill p: non-lllt'rapt·utic· l'tllllf'OIIIHI ,. hrrau FP tlw~ are· nnl di1wa!ot'

n•l<tlt ·d ,,, . :-.l rould al ,..o di'IPrrninc· llu·ir l'lf'f'rl ~-o not nnl~ 1111 1111' t ar,.:• ·l

or~a11,.. ltul 1111 ali lire· \il a l or~all~'> a;. \lc·ll . ~in rt • it i., clisturlmnrt•!' i11 tlt•·

latlt'l' wllit·lr c·tnrlcl llring ahn11 1 c lra ngt'" in rliRt·a~ • · patlc·rll l' and t'\1'11 alt• ·ra ­

IÌon:- ili t.asic g•·liP!ic· lli Uit·rial.

In addition ltt c ' tllllplyin~ "ill1 tlrc · pn·~t · nt rc~ulation ;. relati11g lo ln >.t·

t ' il~. ll'ratogt•Jw,.;i~'>, f'tr. , l l""' ' propmwcl ( B EACO~SFJEJ .D, 196!1) that tlw ... o·

,.. .. rt F of drugs lakrn fnr long pc·riods blwuld alsu Ire !mltjt•c•t,..J to :-t•c·o rHI-tin

lt ·,.. tillg procl'dun•,. Mr a " to sati!'f) tl11· follti\IÌII g cri tc•ri a:

(a) That tlwir rll'c·c·t s un tlw rPih, of thc· vii al orgali E- are" itl1in norm al

phyl'iulogical li111Ìt ~. a111l tirai his tulog icall) c·cll arc•hitf·c tllrt ' i ~< noi impair.-d ;

i.l'l

(b) rha t tlw d tarq:(f'S t lwv indtH' I' an· nnt l' llnllllati \ ·o·, a nd an· rt'\t'r~iblt·

oHI d isc:nlttinuat ion nf tllt' dru~;

(r) t hnt tlwro• an· 110 d1'1llllll!' l r a hl•• ' ') to ~t · nio· ··II'PI'b.

Thib data ~<hould lw o •;; t a hli ~lwcl in anirnal s llf'fnn· tlw ru mpound 1),

o' llll s idt•ro>d fnr t" lini l'a l l riah;.

1\Ton•• of this iuformation ha;. \ 'd lwo•u o htaiHI'd f11r t ho· cato·~ori!';. of

dru gs l hn v1• lltt •rllinno•d , not ,.,.l' Il in :111imals, rwr is an ~ t' llllt'l'rt !'d t'IJ'o r l

lwin~ madt• to this t' liti. rt i, lrtW that >-lwlit•s o f n •ll llll'lahofi,lll . n•ll d ) na­

mics an d ttlt rnstrurtun· urHIPr t h 1· inthwn r t• of di0'1•n·r•t o·urnpnun d s an•

go ing n11 in so uw la l)f)ra tnrit•fl; but thn~ an• pn·sPu t ly IJI'in~ don 1·, for t h t·

1111H1 t par i , to t· lil' it lli 'W infnnnat inn in nwn~· di(fpn·ut l'll lllt ·xt;;. 'l'ho• \a lll t'!,

oof , IH' h , 111diPs a.s ali itltl' ~ ral parl of dru l-(- l P~ Iin ~ prnt'l'dun•s h al-l 11<>1 )'' '

lwcnntf' full y ap pn·t·ialPtl , rwr a r r l ho ') b o•i n g a pplit·d fi•r t hi s s pt·cifir purpnRt'.

()f ali lht• rwn-thPra jlt' lllir dru;.(F . tiH• ora! t•onlrat•t•pl i\ t'" a l pn'!WII l

.l rt ' g i' ing tit o• mos t •·a u ~· · fnr t'llll t't'rll. Thn an· lw in;.( Lako·ll hy 111<111 : lllil­

liollb n l' \\Omen, rnainl~ yn•u•~· :111d atlltlll~ " h 0 111 a ).( rowi11g pmportinn i;.

nu llipa rnufl. TI.,. iu, t'~ lil-(ations d, ·,.wrilwd in t l ti, n· pori ano, tlwn·foro·, 1'1111·

o·o•rr tl' d wi t h tlw •1ra l l'onlrat 'l'plÌ \1':-<. a lthoH ).( h 111 )' go>llt'ra l t' ll llllllt' lll '- attd llw

t ~·p o•s of o•x pl'l' i ntl'lll ~ lltldo· rtakt•JI aro · ap pl it·ahlo• loo a li tht• non-llwrapt•llllt'

dru gs nlt' lll iont•fl. Prohahly 1111 drug, ha',. ltt •t•JI lo •s t t>J a~ I'Xlo•n :-.i ' o · l ~ a;, 1111'

t'll ll l f>HUIIds u ,.,t> cl in tlw ora l l'lllllnH·o•pli\t·s. Bu i this ha~ lwt'll ol11llt' a looll!!:

~ tnndard o• la s:-.iPal linps \\ bi C' h an· inatlo' tl' la lc· l'or llw:w kind il 11f d rugs . Furllwr­

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11 1\t' i•dlj.!allon~ . In tha, li j.!hl ' " ' t'UIIt' t'l\t •d a :-~ · n· ·~ uf t'X)II ' rltllf ' lll, In 1- luc h

"'"'"' ' uf tlw lufll-! · lt•rfll Pfh-l'h of ural l' tHIIral't ' )'ll\t'" "" tlw taq!• •l ur~ao "'"''Il a' tlw \ital lll'j.!LIII' . Tllt' proloh·111" n •latl\t ' ltt tlw '""'' ltlar "'~ll'llt a11d c·t·n·IJntl t' llfll ' ' \\t'l't ' t'llll,..llll•rt•d hn·l tl111 ' lo tlll' ft~t· u ,.. uf ... itiP-dlt ·l· t ­

olt'-t' r\ t·cl 111 tlll !oo n ·l!ard . Tlw dt'\l'lllfllllt'lll ur l ' llhaiH't'llll' lll of h~ f' t'l' lt•n s wtt

\a:.rulur 111:.11fhl ' lt ' llt ' ~· and art•·riolar prolift·ralltlll 1111\1 ' ali lwt·ll 1'~'1""''""

111 Lui-1T1- uf ora l l't lll.l rat'l')'l i"'"· ln~,:t ·t lwr "ith quaulll ati\ l ' t•ltalll!' '"' 111 ,..11111•

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1911!1 : PoLt .EH . 'I'AIIIIl\\11 l'\ ' ltlll~lHO J\. ll)hH : Hou·:. Ftu twt.ANDEH t'\

S~ti TII. I 1H11J). Tllt'~t · rt'prt 'l"l'lll patlltllof!it·al altt ·ratiun;, in tl ll' t•anhn\a:-t'lllar

"."Hl l'Ili \\ ho~•· lun~,:- tt • rnl ('tllll-t' t)ll•'lll't '" t•nuld 111 a J,., . tl11 · pn·;,t ' lll 11111rlalit~ lrn111

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Clinieal ,., id1·1Lt' l ' i;, u l:.o atTUmtdutiug of h1·hu' lllllral 1·hanw·,... inrlu­

din!! n•durtiu11 in lllt'lllal uru it ~. d"flrt'""ion, ll'thaq .. ". '"""' of lihi1lu . EEL dwu~,:t·;,. aud t'\ l ' li f'ra11k l'"~ rhn!->i,.. (i\1 \ TSliMOTO 1'/ al .. IIJith : i'I.A '~ rt al ..

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,)( J 0)-•·n-3-on•·) ~~~ g:l\ Hg• · in a 2 n d ttt(llt 'ttll :- Sll !-> fll' llKi llll in riai l~ · do,..•·~ 11 !

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tltt ~-~ttg«' . fi•r 120 clay!o. Thi!o JWriod i1- altoul 11111'-lhird uf Llw n•pr11dUC'tin· lift

11f tlw ral \\ IW:-t · ttt •;; tru ~o t' ) t'li' i,.. 4-;) da~ " - ' 1\,o group" ttf t·o ntrol;, . ttll1' untou ­

dwtl. antl tllt' otlwr gi\t' ll 2 rrrluf tli:-tillt·tl \\<Jit•r dail~ h) ga,ag1· likl' tl11·

lrntlt ·d anirrral,... \\l ' l't ' ... tutlit•d '' ith t·at·h t'~ ( H' rirnt •lltal group . Tlw anirnaf,

''t ' l't ' f't·d a pn·-tnixt·d dit'l of 111'111·1,.. t'ttlllaining l•h"u llll rt' "hrlt· fi,..h nlt'al.

alltl :~4" 0 butlt'-fluur, "h1•at and l wrlt·~- Ho~ ;l-bt·un llii 'HI , n~aizt · . tnula""''"·

salt and vi tarni11 ;,.

\\'t• dt• lilot• rutt·l~ ll"t ·d a progt•:,lttl-(1 ' 11 olll) r·unqttttlllll. <' llll't ' llttt ~ol sitlt·­

l'fl't•t•l , !W far rqwrtt•tl IHI\t' ltt•t·n altrilm t Pfl lo nt•Hirogt' ll " a11d tht • t rPntl

uf LI w 111' \\ ural eon i rac•t•pt j, I'S i,; l.tt\\ ani,.. l'Ili ali do Ht'l- of 1•rogt•s togr·11 alunt· .

fu ~omt· l'XItt•rillll'lll!-. \\l ' Htu died Mq~I'H trol ael'lalt• ( 17a.- h ydroxy-h-rn•·L h ) l­

l' n:gn a-4 ,l 1-rl Ì!·nt ·-3,20-d io 111·). or C h lo rm a d i I IIJlll' a1 ·t•l a li' ( (H·h lo ro-1 'i a. -h yd r11-

IIEAC.ONSFIEL IJ .i Il

xypregna-4,6-tliene-3,20-dione) m dosagt>s of s irnilar proportions to that

meutioned aLove, Lut thc fìndings rcported hert' refer only to nort>thy nndrel

exccpt whcrP otherwise statl"d. (n thf' twu eontrol ~roups the re:;ults

nbtained wt•rc cuns is tt>ntly ,: imilar. and tlwrt>liHt ' tiH:y ar<' conside n ·d

Logethcr throughout.

Changcs in ph ys iologil'al f'unctinn

rnt'talwlic pathways and intt•rmt·•tliates

WPrl' dcrnonstratt·d by s tud y ing

w i t h partic ular n•ff'rence t o !'Peti-

!Jack nwc hanism s aHCI tlw ramic point" wiH:rt' metaholic-ftow direc tion is

dt·tt'rruined. Ortlinary IIIÌI'ruseopi!' tt·chniques and ,.),·ctronmic roseo py "t'rt'

II !'Wd tu s tudy morphologic t' han~Ps . Ali cxpcrinwntal 1111:thods usf'd, '' ithuul

•·xePption, an· s tandard and can hf' fountl in rnns l ll'xthooks on thr· suLj•·et.

L'liniml Obsrrvations. - During thc· tn·alnlf'nt pt·riod , tllf' animai~

gi,·•·n the s teroid w•·n· fountl to lw ),.~s a!'LÌ\<' than thP. controls lm th in fr<'­

<)lU'n!'y and rapidity of rTW\ t' lll<'llt. Tht•y Wt'f~' alsn morP dn!'i lt· and Pasit•r

t.ol ha11•llf'. Durin g the firs t two '"'Pks nf s tt•roid atlltlinistralion tllt: tn·at•·d

a ni mals los l up to 5 11{ 1 of' tlwir weight. Tllis was n·gainPd within a rnnnth .

. dù•r whidt it inc tTa :>•·tl to l1dwf't' ll :WO and :120 gra 111s ~~~ tl~t• •·nd of' t lw

tn·atment pe riod . None o f' tlw contro! auiruals Pxct•t•dt·d :26.') grant ~. Distinl' t

l o~s nf llair was notc d in S<HTi f' HO 0~, od' tlw t n·att•d ani11wls and h•l 1 ~0 ,),., ..Lopf·d

a lnpc·cic spots (Fig. l).

Fig. l . ( \ ) l 'ontrnl r:ol. ( B) Rut l rf'a lf'fl l'or 1 ~0 da ' '" \\i th nort•t h vnoodn·l. '\ioot•· lo"

, f h a ir and alopcl' ic -po ts (--> ).

~.~l'l 111~' "\/1 1·. IIIC:EIII 11 1

lnlriii'I' /111/I S G/111'11 .~1 ' To/l' rf/111'• 'l'l'si .,. - Tlw fa~>tmg hlood ~ugar ' ' a • h i;!lw1 iu Llll' tn·att·d auirnall- t lwn in t h• · c·ontrol,... :wd aftt ·r i., . injt·t·tion

ol' l!lllt 'fl "t ' (O.S g kg) tlw lrlood ,.; ugar Cllr\1' rn,..,. mnrr ~ 11 '1' 1'1 ~ in tht• fnrllll ' l

( Fi g. 2). Thi l' pa llt ' rll ort'llrPd iu H out of' lO uni11Hd~ gi' t'li t fl,. '''lni1 alt •flt

l" '" w•·ig ht of' !i tillll' '- tlw hu111:t11 <'lllllr:u·•·pti\1· d<Hll'. a111l in ali IO a ui~twl-

L­o

' --

treoted · - · contrC"

------_j 60 9o

1 1Mf - MIN U Tf S

120

Glut·o-.· tolcrn ut't' t• u n, .•

repn'M'II lin~ tn•alt•d uud roulrol au iru uh. a ftcr iulru·

vf'uhtr- injN·t iu11 .. r tl .. i

l!; lq.: ol ~fllll'<~'•'

gl\<'11 doultlt• th<tl dll !-o<'. ( ~EHS IIIIE III •. .JA\ H , H & Jl t •J.SE (196 1) \1!'1'1' Llll' f i r~ t

lo olt,;••n•· that SOIII<' \\01111 ' 11 n·t·eivill g • Enn \ id '' (nurN h~,wcln· l 5 m~ aud 1111'!\l ra11ol tl.07S 111g) rlf'monHtrat•· irnpairnw11t n l' glurm:t• tnlt•rant·t·.

JJ/a .~ma f.ipid /)PII 'rrt~ination ,,, Totul lipiù wns C!'S<'nliall) ~i n1il ar 111

ltoth grou p>- of animal!-o (allout 250 m g p•·r JOO mi) hut tlren· \\t' rt' di()'crf' ll ct·~

in tllt' intPrrelationslrip nf tlw Htriuu ,.. lipid fra e tions, parti r ularl) in tl11 ·

Lri gl~('l'rÌdPR and plwsplrolipid ,.;. 'flw lipid!-o ' '''n· t' Xtrac tt•d L) tlw llli'Lh od of' Fot.C. II , Lu: . ..; 8. SJ,OAI\E STANI.EY (19:ii) urul Sf' para tt ·d lr ) thin layrr

chrnrua t o~raphy. In tlu· tn•att·tl anima i~. tl11• uwan 1alut·,.; 1 '. E.l\1. uf tlt•• triglyc:f•riJ,·~

1\t'rt' hi glll'r t han thnRe in thC' cu11tru k heiug 95 ( -l l .05) 111 ~ Jlf'r LOO 111!.

a l-> t'flliiJHirt'tl witlr 85 ( l 0.75) 111 1-( p•·r 100 rnl. 1'111' conlrary lll'ld lrllt' fior 1111' phosplwlipiJs whieh W<'rt' 9'i ( 1 O.H) m g per JOO mi in tlw lrt:U II'Ù uuiu1al~. allll 11 4 ( 1 1.4) tn g p•·r 100 mi in tlw rontro l~'<. Tht• difl',·rt'lll'l'" in hoth in·

s tanr•·, \\l'l'l' s ig nifil'alll (P ..-- 0 .001).

•lortn . Tu A tutl~ lipid JJ11'1alrolism 111 tlw aorta , tlw animai~ WC'rt' gi1 e11 200 p.<' t T••C-nrt•tul• · i11Lnl\ t•uou sly a11 tl !lar.rifi c:rd '"o ltour~> latt•r .

REACONSt'n~LD

Quantitative estimations sbowed totallipids as 68 ( ± 2.48) mg lipid/g tissue for the treated animala and 44 ( ± 1.82) mg lipid/g tissue for the controls. The mean values of the respective fractions can be seen in Table l. Whilt>

TABLE l.

Llpld Metabollsm In Aorta

-

l .\nlmnls

l

f' holestcrol l CRWN! Fo.t~~oldsl1'rtglyoerides l Phospholltllds i

Contro) l 3.8 -= 0.19

l 2.5 ± 0 .22 l 31 .O ± 1 .76 1 6.2 ± 0.16

mg of lipid ( 8) ( 6) (8 ) ( 8)

per g of tissue Experimentol\ 3 .9 ± 0 . 18 ,4 .7• 1: 0.'14,48.2• ± 1.85,5 .14 ± 0.36

( 8 ) (7) ( 8) (l i ) --

D.P.M. " per mg Contro! l 116 , 675 ..1: 578,13 ,867 ± 7201 5344 ± 194 lipid froction ( 8) ( 6 ) ( 9) (precursor of

Ex peri mentali 115,029 ..1: 905114 , 114 1 ~25 l 6187 t- :;93 11. L. 14C- n ce-tnle used). - (7) ( 7) ( 9 )

\l rnu vnlues J.:. ."E.<\f. a re given, "ilh number of experiments in parentheses .

• p < 0.01.

" Disintegration per minute.

total lipids and some of the fractions vary considerably in the two groups of ani mals, the radioactive incorpnration of aceta te was approximately t hc same in hotb groups, indicating that the steroid stimulates fat synthesis from sources otber tban acetate. The various methodologies used for thesc procedures have heen referred to clsewbcre (BEACONSFIELD et al. , 1968).

Our present findings are indicative of artf'rial degeneration foreshadowing a fundamental alteration in the vascular ageing process of women who continue on oraL contraceptives indefinitely, The incidence of obstructive rardiovascular disease in such women will approach that of tbc male popu· lation. Tbe changes in the lipid fractions in the aorta of our t>xperimental animala correlate to a large extent wilh tbc fìndings of Sl\nTH (1960) who showed that the lipids in tbe aorta in rnan are increased in relation Lo tbc ~cverity of the arteriosclerotic proc<'ss.

Braitt. - Studies of hrain metabolism also gave some intl'r<'sting data of a shift from the normaJ patt<'rn . Thc raùioactivity of U14C-glucose (200 l'·c) which was injected i.nto trt•atf'Ù and control animals was fuund to be distri­hutcJ mainly in the four amino acids connrcted with the tricarboxylic acid cycle, namcly, aspartate, glutamatc, GABA (y-amino-butyric acid) and glutamine. The incorporation alucs into glutamate, GABA and glutaminc

. lnn. / si . Su.~r. Sani/a IIU69) 5, :i3G-:.a l .

.) l l

\\t'l'l ' Jo ,\\ 1' 1' in tht• tn·at• ·tl Hllllllill ~ than iu t hP r·on trol ~: \\ h f ' l'l'a ~. tlrat intn

.t~parta l t • \\a ;. ~i rnilar iu looth group~ (Fig. :~). Oul, t rac't·~ of ll ll l'lta u g••tl

; . .dii('O~t · and lat•lat• · \\l'l't ' fo un d rrr tlw I Ì!''ill f'

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an· ''' J'ri'~>Pd a • o·. p .au . (c·uunl<·d ' " ' papPr) per 100 '"l! tis•llt ' . Hi fl ,•r(' rll 't'' u f

iu rorpurutin11 iu t u g lutn r11u te. ~lut au oi llr' u11 d (; ,\B \ ,, .,, -rutÌ•IÌ<·tal h "ÌI-(IIifwa u l ( l' . 11.0 l).

I n t·itro r'XJH'ri uw nt s , in cuhating l.rain s lict's in Warhurg fl ask~ cun ­

taining- l O !J.C U"C-glu cost· , dPnron~lratc·d t ha t the pruduf'limr of radioacti\ c·

lac l a tc· \Hl~ mtu•h dc·erPas t·d in tlrus r· l'rom tlw lrc·atc·d anima ls . t lw rnc:an

va hJt • + S.E. M. of tlw a nrount s of lat'tatl' founu in tlw rnt·dia b t·ing 106750

(+ 3600) c. p .nr. (c·ount t·d un p:qwr) pn J()() mg ti ,.;sut• wt'l \\ t·ig ht. Tlw valut·

for tlw contro!,..,, .. ,. 1447.10 (± 10650) c. p.rn .. tht· difl'c ren c·t• lwing stati~<ti­Pall ~ s ig nificaut (P · 0 .00 1) . Tlw;w rtu·asurf'mcnt ;; uf interntt•diat t'l' Wf'rt ·

ohtairwd t'!'St·ntia ll ) a s d t·~t·ri lwd IJ ~ BEUIFF·C HAI I\ ,., al. (l 9:l5).

Pituita ry. - His tologica l ;. tudi t'!' of tbc pi tuit ar~· " ""' s hu,,n sotrlt'

;; tru c tural c hatrgt·s . Jrt ali tlw trt·a t t'd an im a ls tlw wt·ight of tlw pi tui tar)

wa" un avcragc• :w "o g n·at c•r than in tlw cont ro! ~. A n·latiu· inc rc•as c· in

<witluplril ( ' t· ll ~, ~•·vr ral of' 1\ hic•h s howt>d r nlargt·d nuc lc·i, ùq~ranu lation ­o ft en w ith o nl ~ a pc•ripl~t · ral brim of acidopltil m al('ria l around a varuolizc· d

l

l

BEACONSFlELD 545

cy toplasm - and enlarged Golgi bodies were obser ved , ali of whiS!h are signs probably representing hyperfunction. Knutson (persona l communication) has suggestcd t ha t tbese vacuolized acidophils could be pro lac tin cells.

Liver. - On the clinical side t here are a number of rcports of abnormal liver function tests and s tructura l cbanges in hepatic cells in women on oral eontraceptives (LARSSON· COUN, 1965 ; E ISALO, J XRVINEN & LuuKAINEN, 1965 ; MuLLTGAN & SRERLOCK, 1968). However , t he generai concensus of upiniou seems to be tha t - in the a bsence of o ther hepa tic lesions - thesc changes are minor and reversible in tbc great rnajority of wo men and are no t to be considered a contraindication to the Pill.

Liver function tests by them selves ar e unsatis factory methods fo r t• valua ting the sa fety of a d rug which is likely to affect t he liver in thc long term . fo r the reasons I have mentioned earlier , complem entary biochemical determinations of cumulative effect s and s tudies of ·reversibility o f d istur­bcd me tabotic process a t the cellular leve! give a more reliable picture of wha t is actually taking piace .

His to logica l t•xaminat ion of liver t issues from tht• t reaud anima ls ,;hows som e dis tu rbance of lobular pattern sugges t ive of cellular swelling and opening up of sinusoids ( fig. 4).

A B

~ig. k - (A) Li ver ~ection from contro! rat. (B) Liver sec tion from t reated rot ohowing cellulor swelling ond opeoing up of sinusoids.

The biochcm icai s tu dies which a re sti li in the process of cornplct ion havt> revea led cer tain cbanges in tiver metabolism w hich sc>em to hc rc la ted prim ar ily to an impaired utilization of glucose. Furtbcrmore, many of the .dterations obser v('d in tbe met abolism of other vita! oq:~ans, as well as t he

lnn . 1~1 . S11per .'ia n1la l l!l69l 5. :.JU · )~ l. Il

I • I'HIII·, '\/1 l 111< 1· 111 111

chaug•·~ 111 ldood pla~nta eon~titut · nbo aro· prolmiJI) :-t'I'OIHlan c ·ou~•·qut ·uc· , ·· of tlti l' hinC'III•nJieal 1. -.~ iou ine·lt11liug tlll' d1an~c·~ in lipid produe·tion .

Tllf' le 'l' lttllllll''' l'or !'tud~ in !! earl~~thydratt• mc•taholt-.m iu t Ili' li \l 'l' , .. . ,..

:- i111ihu to tho~• · nwntiollt·d •·arlicT fnr tlw lorai11 . a11d th• · llll ' lhod:- towd ' "

t·st i•n atp protc·i11 aud lluelt•it· ae·id e·onte·nt ha\ t' bt •t•ll de·-.,.,.ilwd in a11 Parli• ·• puJ.Iica tinn (HEAI.O'\SF IEI.I)o CJ'\'SBJ Ile : & "O'W's"r. 19ll.i).

Tuta l prot1·i11 111 lwth ti ... t n·att ·d aud (•ontrol group~ '"'~ alot•ul tl 11· ~a lllt ' o t ha t i:-. l/O t o 200 111 g 'g t i~~~~· · \\t· t \\ t'i l!h t o l.. l ~ t'OI!e'll t• ,.; t i111 at i oli • 'arit·d

"idf'l ~ o lou t t Ili' 'alue•;. f'ur tl11• tn·att·d ani11tal• \\ l' rto I ' Oil ~ idt·r<thl~ hi1-.dwr i, ,

a li ill ~ lall cl ':- raugi11 1! h1·t'" 't'll 20 a11d :~:1 111 g g tissup ,,,., \\e•iglt t tlt :II J

tho;.w fi11· tllt' !'lllttwl,. "hich '"'n · lwt\\t't'll B an1l 1.) 111;..: /g ltss lll ' wt·t \\t'il!hl.

lt i~ \H'II kutl\\11 that g l)t'"~' ' ll dt·piPttnll i-. ra piti in fa, tilll! rat :-. Our allitllal­

wnt· fa s tf'd "' nnight a 11d t l11 · "id t· ra11~1· of 'alu,·;.; for ho t h group~ t· ati l w

attril~ttflod to \aria tinu ~ Ì11 th• · tiulf' •·la)'Si11 ;.: lwtWI't' ll n •ntn\al of' tlw fi,od and "'11'11 tllf' ani111al las t '-''' '·

Badioacti\'1' in enrporat io11 intn gl~<· ogl'll of l ' 4 (>~ 1111 ' 11 " 1 ' (200 ~~· iujl'l'fl•d intnl\t'llnu;, l) into tllt' aniJual :- whic·h \\l'n· ,.;aerifir1·d l\\11 lwun. latl'r) ""'

found to lw l; ignifit•an tl ~ '"'"' r in tl11· treat1·d than iu tl11 · t·outrol g-rou)' . 111•iu;.: 7t) · l()a + t) 10'1 D.P.M. Irn g gly eogt>n an d 30H Ili" -t Il IO

O.P .l\1. /mg gl)eO~t· n . n·;,pe · e · ti\t · l ~. Tlw ,.;:lln!·paltt•rn l~t·ld tnw fi1r tht• radioat ·­

ti\t' incorporation into prot l'iu . whit·h "as 2 16H + 300 IJOP .l\1.,rug prulfoin

fnr tht· expf'rirnt·ntal animals and 4Ht0 + 27:"\ IJ.V.M. j111g proll ·i n for tl ll'

controls. Tht· arnuunt;., of ratlioar.ti, 1· glut·u;..t· and lactalt· within tht• l'eli,

wen• signifieantl~ lo•,;s in tlw trt·att·d anirnal;,.o a~ \\t' n · al;." th• · fH 'ntost· ,.;ugar·~ separa ted frorn thl' nuelt·it• :u·i d ~.

'\VIwu tl11· pn•c·ur8or \\:t ~ l l ' 4C-p~ru\alt• . it;., ineorporation into :.d~t 'o gt' ll in tl11· trc·att' d animai~ \\ét~ tl11 · 8anlt ' tlr higlwr tha11 i11 tllf' t'tllltrob. TI ...

a rnounts of iutract·llular radioat·ti\ t' glueo;..t· an d htc·tatt· "f'rt • s iruilar i11

bo tlr group,o as \I Crf' tlre· )H'IllOSP sugar~ . ExpninH•nt;. u;,.in g- l P•C-f.!lucu;. .. .

6-plwsphatt• gave• rt>strlt ~ t'SSI'ntially si milar ''' tlws1• obtaint•d with py ru "valt· .

Arul , fìually, in PXpt:rinwnts \\ ith ll 14C-glycint •o its radioact i\ t' incorporai iun

iuto prolt'in "'-'" sif!nifit·an tl~ hif.!llt·r in tl11· tn•atl'd auirnal;, , bt· iug H1l0 + (150 D.V.M.fmg prot1 •in. a ~ agains t 4:\95 ± 170 IJ .P.M ./mg protf'iu in th•· contro!:-.

The lu\\1'1' rarlioat· t i,,. ineorpumtion 'alul':- of g l tH'II~t · in tu gl) t'Of.!l 'n

in thP treatcd anim a i can l~t • account l'd for e· i t lll'r by ckcr!'ast·d plwsplwr~ o

lation of glu 1·ost·. urto it ;.. n ·du t·t·d Jll 'nt •tratitllt intu tl11· ct·ll a ~ a e•onsc' qut•nf'l'

uf a lrigher rat1· of glut·on••ogt'nl'l'i,... On the· ha,;il' of our rl'!:1lllts. thr lattn

f'xplanation st'Cllr s llton· likt · l~ ht•cau,..t• glu cu,.;o·-6-phosplral!' (C-(1-P ) ltC'ha1 t•;,

s imilarly to pyru,oatl' in many n ·spt•t•ts and i t is wdl kntl\\ 11 that glu1·u,;t ·

can ht· llll' t abolis t·d intu g lyeogt•n 11111~ through C-6-P. Ou tlw uther hand .

t l.rt• pn ssibilit ) lras rt•t•t•nth 111'1' 11 RuggP~<It·•l that glyl'ogt·n ran lw fnrrrwd

OEACONS FUlLD 547

without G-6-P being an obligatory intermediatc, hut instead a G-?-P (Poc­C..:FIIARJ , 1968). 1f this should be the case, it would inclicate t hat tbc steroid agent can a1so influence phosphorylation.

So far as prntein formation in the liver is conccrned, the total protein ('untent varied littl~> between the groups of animals. The lower incorpo­ration of radioactivity from U 14C-glucose in the treated anim als is a conse­' JU t'nce of decrcased glucose utilization . The higher incorporation of radio­activ~> glycine may influence pro tein turnovcr at the sub-cellular levcl.

,\1piosis. - [n these cxperiments, the groups of rats were pre-trratcd as alrrady drscribcd for 120 days, after which treatment was discontinued for bct· wt>t•n 2 and 3 wt•eks hcfore the s tudies on meiosis and ovulation wrre r1one.

\ s already reported (BEACO SFIELD & Gr SBUHG, 1968), the ovaries nf the t r«>atcd and contro l ani mals were removcd under cther anacsthesia, l'ach ovary y ielding about 20 ova which were incubated and prcpa rPd fi>r t'Xamination I'SSf'ntially hy t he n1 ethod of EnwARDS (1962).

\ftcr 16 hours' incubation , 90% of t he ova of the contro! gronp had n·achNI the ha ploid stage; 10 °fu failed to entl'r meiosis. Only hulf the ova from trPated animals completcd norma! meiosis. So me 40% did not enter meiosis - t•ither t he nuclear materia! was clumped togetber in an amor­pho us mass, or chromoso mes which bad been formed remained congregated at the centrai plate. In the rest, meiosis ùid not advance beyond the diplo id s tage ( Fig. 5). Repeat cxperiments with incuba tion up to 24 hours gave t he same results.

• ..

Cb)

rig. S. - Ova of rats treated \"ith norethynodrel for 120 days

(a) clnmping of nuclear materiaJ (b) " diploid appearance ».

C:hromosom e abnorm alities have !Jeen observerl in the abortuses of womcn who have been on oral contraceptives fora lon~ time (CARH, 1967), ,m d this tinding togetber with reports of amenorrhea and secondary fertility (WmTELAW, NoLA & KALMAN, 1966; SuErtMAN, L966; DooEK & KoTZ, 1967)

11111. l dt. 811per . . -!unità 11969) 6. 536·551.

--------------------

·,l .. l ' l'F ili F"\/.1 l. HH'EIICII I

an· 111 l1111 ' "11 l1 n111 n·~u lh in l h• · ntl . H t't'l'Ili t' XJWrirtH'Ill~ Il\ \\ I LLI AM,...

ll1 1\'"' 8. 11\( : F '\ ( 11)(11!) fH·rfu s in g Ll~t· caniHt· tt ·sli~ ,,i l h pro~owl'lnOIH ' .

, fl '"'''" ,.. i1nilar all•-ra l io rt :- in lllt ' rtwiolit· ehrolltu.,o lnt•,., : llw t•onlralalt·ral

lf•,.. l i• . Lbt•d a , a t'ttlll rol. "'"""'d no chrortlo~omt· c hartgt•:-. A,., 1lw lturlllollt'

' ' a • t'XI'Iudt•d l l'Ili li li w ")':-l t' rtl i t· eircu la tio11 . tlw~t · n·,.,u lt ~ dt·nwlls l ra 1 , . a

diJ't' t ' l iHflut•nt·•· of' llw ('tllllfHHIIId 1111 lllt'lfl;.:i:- . Thu~. llw ittjurit·" 111 tlw ti\ an

' honld f,. . t•on«idt 'l'l'd '" llrt· ,.,UIIl rt•,., uft ,.. of a11 t·fJ',·I'l M'L'nlldan lo a l't•lt•C'll\ ,.

llllnft•rt· llt·•· \\ilh l ht · f'orrualiou or r<'ll'Hi<l' of' s limulaliug pituilan goHad o­lrophiu . aud a thnTI d l t'f'l

(hulntw/1 . \\ltt•lhn or 11111

nlt' tt"lrual t'\ d·· i,.. t' li Il \t' Iii io u a lh . . 1 h n ·•· l' li rti\'al t•rilnia: a :- h i l'l 111

"' ulatiuu ha,.. ot' t' UI'I't 'd itt a parlil'ulal

dt•l•·nuiueJ ittdin•t•t h 011 lht· l. a~i,., of

f, a~a l h od~ l t' Ili pera lun· . e h araci nÌ!<I j, .

hi•lolo g-it· t'bang•·· in t• ndn lll t' l ri a i an d 'agiual epiriH·IiunJ. a n d a rist· itt uri ­

u ar~ pn·gua uPdiol t'XI' ITtÌo ll in llw s t•t·ou d h all' nf lht· t• ydt · . T lw uuly lrul ,

,a fid nÌif'I'Ìilllf of' "' ulalion i,... itt fa t· l , prl'gnanl'~ or dirt>t· t obst•naliott ol

1lw n·l•·a·• · of' t IH · "' 11111 . \\ , . 1 l~t · rdcH't ' atl!•mptt·d lo s upt'ru\ ula l• · group,., of

1a l • ir•·ato·cl "' dhni iH·d \\Ìih llfll'l' lh y nodn·L o r nwg••slrol ac<'la l t•. ur chlor­

ruadnll lll f' ilt'l' l alf•. log t·tlrt•r \\ Ìlh •·yui,alt·nl contro (,, Thn•t• lo fuur \\ t'd, ...

afto •r di-t·on l inuin ;..: ln•al !l lt'lll ("hid1 had lasted fur 120 da ys) lht· auimaf ,..

\\t·n· injo•t•lt•cl inlrapt· rilottt · all~ ''ith pn·guant n•an··,., M'rum filllll\\t 'd 24-o(l lwnr:- latl'r "i th l'lwrionil' gt~ uaclt~lrllphiu . Tht• anima(;. \\Cre sarrificed af'l n

a fur th l'l' l H-24 h our, a n d th t· n·produc ti, t' traet,., s t•arch t·cl fc11· ti\ a.

or .'lll c 11 tr1m l a ni•ual;... · ~1 vieldt·d lw t\\ t'en 20 and 30 tl\a t·ad, _ 1hn·•·

pr11durt·d 1111111' a11d lhn•t• prllclllt't:d IO. '7 a n d :{O\ a n·s pt•cl i\t · l ~ . In l l11• tn·a to·d

illtÌitral~. irn'Sfll't' l i\1· 111' 1l11 · t'lllllf'OIIII d u~o·d . hall' proclut •t·d 1111 o\a al al i

ali d . of' 1 J., . n·mai11 d l'l'. Ilo li t' produn·d 111or•· 1 han 'J .

Tlw l'l'~lllh of ll11• f'n lilit ~ t'X(wrÌIIIl'lll;.. s )IO\H'd t lw I'O II I rol aiiÌiuals tu

t'llllt't'l\t ' n·adil~ . g i1iu g B- JO ofl's prin g pn litt er. 1\ou t• of lh t• ;{() tn·alt·cl

anÌ1 11 al~ CO IItTÌ\t'tl ,, ill1in 30 d a~~ af'l l'r discontinuin g tl~t • tn·at ii ii'U I ; oul ~ l t'll iH't' Ì\t' d lw t\\ t't ' ll :{O a ncl 120 dan1 afterwards a nd thc~ ga \ t' 1111 1 ~ 4·-lt oll~pring )H'r lilln .

('( l \~ Il) E H \TI O '\S \'\L> StJC;(; EST IO '\S

T ht · Pharma ropl'ia t·onta ill ,., 111 an~ dru!!s whusp pharmacological artion • ~ onl~ 'a !!ut · l ~ nndt·rs tolld , lwl who~-ot• th l' rapeu li t· , -a lut · is pro\ l' Il by t hl' t t•;.l

nf l i1111 '. Thns , l l~t ·ir nto•e ha n isnl of at •tion is mainl y 11f acadt'rnir intert>bl . \Vi i h

t lw ,., t' r-inen·a:-i ll g ~~ ~ · · of' 'ariou,.. uon - th t>raprutir dru gs takf!n hy ht•alth ~ pt•nplt• fi11· urrlimilo•d JH'riud !', \\t' ea u 110 longt·r afl'orù tht• luxury of thi :s sori

o f ig norau et•. S u flieiPul obs t•n a 1 ious h ave lH•en m ad t· 11\t'r t lw past l(} y t•art.

with tlw o r a l <:out raet·p li v t·s to iudiralt' thal t lwy art' noi f rt 't' frCI!ll ri sk.

A n·<·•·••l Famil~ Plan niug Assoeiation sunry (GODFHF.Y t~ VAJ~J . I. NGS, 1969)

REACO'i~F!ELO

of almost 2000 women on oral contracl'plÌ\'P8 lìlllowed l'or on·r 22000 cw l.·~

rt'\'Pals that 70.7 °/o s ufft>r from onl' a1h t·nw •·ffert or another.

The need for more detailed s tudil's of tlw long·tf•rm t•ll't>cts of t br ora l

r ontraceptivrs is rrcognized, hut what form thl'l'<l' ,.;hould take has no t IH'Pn

formulated . fnnumerable mcetings on tht~ s u b jPcl at hoth ~o vt·rn nH·n L a nd

profl'ssional II'VI' Is havt• hrrn hrld , hut tlw on ly t•onerl'tt' proposals m atlr a n rl

irnplf'rnf'ntt>d thus fa r ar!• concPrtlt'd with s tatistica ( ,.; tutlirs.

Statistics are a valnahll' tool fo r the clini c ia n , hut thc ir tr st>fulnr~s in

o•valuating t hc long·tPrm dangt·rs o f t lw Pill an· limitl'rl h y t h f'ir \ ' t'f) n aturl'.

Uniformity of tlrug and rlosage is irnplic it l'or their int!'l'pre tation , IJUL th t•

fo r mu lat> and dosagl's of ora l contrac~ptivl'!l art• coutinuaiJ y ht>ing modilìt>d h~

t• nt erpri8ing manufactu rt>rs. Const>qtwutly, h y tlw timt• thr n ·sults of a prosp!'!'­

t ivro s tudy a re a nalysed, the re lrovant eumpounds may l'iLhPr have lwt>n a llf·n·.l

or no longc r lw in us t•, so thf• n dut• of thro data ,~ili ht> rn ainly historit"a l.

Cumprl'hcnsivf' :<tudi('s in animals ea n d r mon, tral l' '~'ry rev!'alin~ ITt'n , l~ .

,, ,. our t•xpl'rirnf•nts ha vf' shown . Tlw ~rt·a t a!hallt' t's in tht•nl JIPIIIif·~ -.inro·

11t1· lwg inuing of this Cl'nlury would tlfll ha \o' lwo·n l'""~•hlo• w ithout a nin1.d

•t trdirs. ft ÌS oftPil a rguprJ th a t f'Xlrapo(ation lo lll<lll t)f' tho · rt'~lllt» nhtaino ·d

in animals is o f quf's tionablf' validity . Thi); ma~· lw <·nnct•do·d in -o far ""

total body responscs are roncf'rnl'd. llown·l'r , thno' i); littlt• difff'rt'llt'C h1·t­

wr-t>n thc human hrain ce li and that of thr rat or tllf' do~, and this appl io·~

to mos t tiss ues and organs whcn studird indi v idually. [n fac t , n1ost nuunnra­

lian tiss tws can hf' said tn fo llow tiH' W llll' l•iolo~ieal la\\ ~.

Tht~ ques tion of dosa ge r~mains a dt·li,•a tt• onr- to t·orn·latc , and 11 ,,.,

particularly diffi cult to establish t h c li mits of s af't•ty wh•·n t h e u sa~c of t lw

o•ompou ntl is non-thcrapr utic. The disparity IH'LWI't' ll thc human do"'a14•·

.tnd that rausing d ele t e rious pffects in our animai !~ i1- a prohlPmatieal faetor tu

o'\:aln a lf' . T hP tlosage Wf' gavr· our rat,; was .')a n d l O Limcs that pr!':,rn lwd ti>r

"ornPn (nn a w t·ight has is ). an d tlw c ha n l!''" ,.,,. found ''l'l'l' dosi' dep<' rHII'n t.

"' l'rt hl'll'ss. Llw ahnormalities observed in rna11v of our ;.tudies rlo•monst ral t'

tha tlht• rnargin of safPty is 1nadequatr- : and i t ... h•Htld lw notetl that a ruunlwr

, f our findings ro rn•late with s id l'-l' ffl' r ls alrPa dy rt'tltlrtf'd in ''omt• n.

T lw s ide-Pffec ts of an y drug :uo• in t ht>m :<t' l' I'S t> ntl-t>lft·cts, lt~ · •ng tlw

manrf(·station nf a nurnbe r of disturlwd hiochl'miral un d hiophys i!'al prnrf';.~l'>' .

Tlw rn l'rhan is rn s of th('SI' procPsses - lo lw propn l ~· understond '""l' t o

lw s tu d il'd at thl' ti ssul' and l'l' llular lt:v1·ls. Jlt•pa t ic aud r('nal funrtiun lt·l"t~

in wornt·n taking" oral f'tHttrael'ptivPs, and I'Xllrllillation nf hlnotl and urinan

<'tiiH!littH•n t s. do givP ,;nrnt: inflications nf t · haiL~··~ taking p lacP. Tht'H'' r•on­

~ tituo• nt s. howt•vo•r. are tlu•m fw lv t'S produrts of t i!.,.,ll f' lll t'ta holil-rn. Thus. llw

ni tf•ria nn w hil'h ,., a luation o f function i .~ (,.,,.,,.d , an• t llt' ;.urn of l!l!l lllllt' l­

,,t,J,. proci'SSf'S and n·actions of' ditT!' rl'nl uq!:IH!. ancl tissrH·s. l t is thPro·IÌ•n

•tuitt• pn~<t-thlo• t n nhtaiu a -.n-ntlll'd " norma! •• p ft v,inln!!it·al pit•luro• "hil'i1

''"'· / "'l. ,. .. ..,,,u,. . ...... ·,,rftr t i ~HHt l 5 ,:w .. ; •. ,(.

l' ' l'EH Il l'ili E Hl f F.IH .III

"ili tini rl'fl tT t uudr·rl y 111 ;.: phy>. Jco-lnocht·n•wa l al t • · ra tlflll ~ . f ' \f' ll markt·d . otT IIrrinl! 111 ~onw n t ali of t llf' v ita l organ ~

'l'Ili' ltod ~· ·;. l'ttiiiJH ' II >-alo~ m cc·ha rll s m s ran rrol lw t'XJll't' lt·d lo ;. u ~ t ar n -: u d,

s t n •;.;. indt· finrH· I ~. an d a point will ultimalf•ly h r· rcarlwd wlwn t lw ltalallt' t'

of fitrc e:, "ili no longn lH· ahl t• to mainta in au t•quilihr iu m in th t· faC't' o f tl lf'

d is tu rban C'I'>- in dii C'f'fl l t~· t lw n flt·n d i u~ d rug-, a t " h ic i. t i rn• · tlw changt ·~ inC'lr rrc ·d

" ·ili ht•etHllt' irn·vc·r s il.lt ·. Thil' i~ no t a rnalt,t·r o f o pirrio n : it is a lol!il'al dt·dll t'­

tion from faC't ~-o. Then•fnn·, if W !' s u s pt' l' l th a t a dru g ma ) prndu C't' a ltine h• ·­

rnical ll's ion . ti mus i h l' lnokPcl for a l tlw FÌl<' nf fll 'l'llrrt· rr<·t•. " hic h j,_ irr 1 lw

,.,.Il . Any other t y p•· of irn l's li~ation is sirnpl ~ pu tti n g tlw l'art lll'fim · tlt~ • lwr;.t ·. l i nqut •s tional.l~· · s tudit·s i11 l11rr11an ~;uhjf'<· t ;. pro,·icl t· tllf' n1os t n•lia J.J ,

data aud . ' ' 'l' Il alltH\III g fi•r tl11· ir oll\iou;. lirnita tin n:-, curinu ;. ) ~ li ttlt· d litrl

ha1- lt~•en rnadt· to e xploit tht· antilahlP p nl'isihil iti1•;. . Major l'fl'ort !'i an• lll' in ;.:

r11adt' lo lind suitahlr· clouon· fitr r.ardia t' trans p lant ;.. l~t •;· au HI' of tht · lì JII'Pia ·

t•ular puhl ic it ~ s urrourulirrl! tlll'rn. y r·t t Ili' n · an· ' t•ry ft ·\1 palit ·nts for w lwr11

this 1rt'i.llln<•nt i:- n 't'11 quPs tionahl ~· applil'a l,l ,·. i'\o-n r1t·. i t s t•t·m;.. has tlwul!h l

of rnakin~ hu•na11 lÌRiìlll'l- a vailahl<· for thc stud ~ nf prohlt- n1s whic h aln·ad ~ invoh ,. l H million WOJJH' II . with million ~ mort' l11·in~ addr-d lo this fi l!ur.·

annu a lly . l n urba n soeic· t~. aLout nnr--third of a li dcath~ a re- dut • Lo a ccidc-n b .

Amoug tht·s r- would lw a IIUIIHT of IIOUH'II w ho had b !'l' ll on ora! contra-

1'\'plÌH•s for a loug t inw. an d obtaining sui t a blr• tissu cF in su eh ea~:ws- i~ s i111pl ~ a matter nf organizatwn .

ll p to th f' prc;;c nl W l' " ' '"' s tudi l'rl tlw aort a~ frmn 2 RUI'h \\tllll l'll. af!Pd

:t :! and 41 year~ . who had been takinl! oral r.outraccpti\l·s for ;; and :i y t·ar;.

r<'fiJWeiÌ\t · l~ .. althnu ~h it was not poss iblt · 111 fìnd out which particula r pn·pa­

r a t ioJJ !' a f' h ol1t' hml lw('ll g ivr•JL Tlu· lipid CIHJi t·nt of Lh t· a ort a of h n th tl ~t·~· · \\OIIH' II appro x imatt·d '" lht• rnalt · Jt<lllt ·r n o f d i;;; trihu t ion (SMITII, IW1ll) . T\\o cast ·~ an· tuo ft·\1 ,.,.,.u tn 111' cnu !-. Ìdt•J'I'd iudica ti"·· l11tl a cart'ful s luth

of largf' nuntlll'r;. of s uc h SJII 't:Ìmen:- - w ith s uita!Jiy m atch ed c<llltrol:- -s hould yic·ld \\Hrthwhilt· finding~.

\v t' art· o n the thn·l'lw lrl of a Ili' '' f'ra 111 tlwrapc utu·:.. whrclr J woulrl

d (',ignalt• " tht· hinlogical drul-! t•ra "· l\1an ' !- in~re nuit~, i;. pro' iding hint witlt

a con s tant s t rt•am of Il l'W allll lwttn drug;;; with a growing f'JUpha , is ctll

hc-alt.h imprtl\'l'llll'lll. Tht· prohlt•m i~ uot so nntc•h onf' of c rC'aiÌ\ ity, hnt

ratl1er Olll' of undf' rs tanding 1l11· full implication;; o f tiH' produc i ~; c n :a t l'd

an d tht· t'Xlt·nt o f their I'A't•c ts. Dru~;. "ili soo n Pnahl l' us tn cnntrol nur f'ntin ·

physiolo~ical aNi\'iticb, from gcnt· manipula tio n a nd tlw l'Xact timing ol'

o vulation. lo ge tting tLilllwr, tallcr. s tron ger; o r impro\'Ìng th c 111 !' 11Hlr~ and capacit y for l1' arning and t'nhancin~ our physical a ud m<•ntal potcnLial w iJI'lhl'r o n our uwn plani' t. or 011 ano t h e r .

M illion >< uf 1woplc are )'l'l'Sf'ntl) tal..ing dru gs fu r soc iul , ac~ tbl't i c, psyc·ho­

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Onl' of thc fascinating and rcwarding aspt"cts of syntht•ti c drngs is their a nlt'nahility Lo rnolccular manipulation. It io; t h Prf'f(m· possible, at !cast in

1lwory, p ro grcssivt"ly tn t"liminatt' nndf•sired dl'cc ts ami sti li n' taio tlw wantl'd

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