Módulo 2

Fisiopatología de la enfermedad venooclusiva

Objetivos de aprendizaje

• Conocer la causa de la EVO

• Conocer la secuencia de pasos en la fisiopatología de la EVO

• Reconocer el criterio de valoración fisiopatológico de la EVO

EVO, enfermedad venooclusiva

Complicaciones precoces del TCMH:síndrome endoteliales vasculares

• Se plantea que, durante el TCMH, las células endoteliales que tapizan los vasos sanguíneos se ven activadas por:– El régimen de acondicionamiento– Las citocinas producidas por los tejidos dañados– Los productos microbianos trasladados a través de las barreras

mucosas– El proceso de prendimiento

• La activación intensa y sostenida de las células endoteliales produce daño celular

• Se ha postulado que la alorreactividad desempeña un papel en este daño y activación– Esto explica la mayor incidencia de estas complicaciones después de un

trasplante alogénico

Carreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Complicaciones precoces del TCMH:síndromes vasculares endoteliales

ICN, inhibidores de la calcineurina; SFC, síndrome de fuga capilar; HAD, hemorragia alveolar difusa; SP, síndrome de prendimiento; GCSF, factor estimulante de colonias de granulocitos; TCMH; trasplante de células madre hematopoyéticas; SNI, síndrome de neumonía idiopática; LPS, lipopolisacáridos; MAT, microangiopatía asociada a trasplante; EVO, enfermedad venooclusivaCarreras E & Diaz-Ricart M. Bone Marrow Transplant 2011;46:1495–1502

Síndrome de fallo multiorgánico

El fenotipo endotelial representa un riesgo neto para el huésped(obstrucción de flujo capilar, agregados relacionados con la fibrina,

adherencia de plaquetas y leucocitos, apoptosis endotelial)

Disfunciónde órganos

Disfunciónendotelial

(patológica)

Activaciónendotelial

(fisiológica)

Trasplante de células madre hematopoyéticas

Estadoprocoagulante

Respuestainflamatoria

Aumento de lapermeabilidad Vasoconstricción

EVO

HADSPSNI MAT MAT

SFCSP

MAT

Alorreactividad Acondicionamiento G-CSF ICN LPS/ infecciones Prendimiento

Enfermedad venooclusiva

• La EVO, también conocida como síndrome de obstrucción sinusoidal, es una complicación potencialmente mortal del TCMH

• Los regímenes de acondicionamiento aplicados antes del TCMH dan lugar a la producción de metabolitos tóxicos por los hepatocitos en el hígado

• Estos metabolitos desencadenan la activación, el daño y la inflamación de las células endoteliales que tapizan los sinusoides– Los sinusoides son pequeños vasos sanguíneos, parecidos

a capilares, que se encuentran en el hígado

• Esto en última instancia conduce a EVO, que se caracteriza por – Mayor trombosis y menor fibrinólisis– Daño y estrechamiento sinusoidal– Inflamación

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Corte histológico del hígado visto al microscopio. Vasos sanguíneos en rojo, núcleos celulares en azul, citoplasma en rosa

La toxicidad celular resultante de la quimioterapia daña el revestimiento de los sinusoides hepáticos

Los metabolitos tóxicos resultantes del régimen de acondicionamiento del TCMH dañan y activan las células endoteliales sinusoidales

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

Glóbulos rojos Metabolitos tóxicos

Células endoteliales sinusoidales

Plaquetas

La activación de las células endoteliales sinusoidales puede desencadenar múltiples vías, provocando inflamación y estrechamiento de los sinusoides

Richardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

La acumulación de células y residuos en el espacio de Disse, el espacio perisinusoidal situado entre el endotelio y los hepatocitos, provoca el estrechamiento de los sinusoides

Glóbulos rojos CitocinasCélulas

endoteliales sinusoidales

Citocinas Heparanasa Moléculas de adherencia

Plaquetas

La EVO se caracteriza por una mayor formación de coágulos y una reducción de la desintegración de los coágulos

PAI-1, inhibidor del activador de plasminógeno-1; TF, factor tisularRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136

El estrechamiento de los sinusoides, las células endoteliales embolizadas y el aumento de la formación de coágulos desemboca en el punto final de la EVO, a saber, la obstrucción de los

sinusoides

Glóbulos rojos Citocinas Fibrina Heparanasa Moléculas de adherencia

Factor tisular PAI-1 Plaquetas

Fisiopatología de la EVO

ICAM, molécula de adhesión intracelular; IL, interleucina; TNF, factor de necrosis tumoral; VCAM, proteína de adhesión celular vascularRichardson PG et al. Expert Opin Drug Saf 2013;12:123–136; Coppell JA et al. Blood Rev 2003;17:63–70

Activación de múltiples vías

Inflamación Estructura citoesquelética

Estrechamiento sinusoidal

Daño en la célula endotelial y el hepatocito

EVO

• Activación y daño debido a lesión mediada por el régimen de acondicionamiento. El daño está dirigido y mediado por citocinas como:

- TNF-α, IL-1b, IL-6

• Aumento de la expresión de las moléculas de adherencia ICAM-1 y VCAM-1 de la superficie celular endotelial

• Activación de leucocitos que liberan citocinas inflamatorias adicionales

• Digestión de la matriz extracelular

• Hipotensión venosa portal• Obstrucción de la salida venosa del

hígado

Resumen de la fisiopatología de la EVO

• El régimen de acondicionamiento administrado antes del TCMH aumenta la activación de las células endoteliales, ocasionando daños en las CES y los hepatocitos

• La acumulación de células en el espacio de Disse (el espacio perisinusoidal), el aumento de la inflamación y la formación de coágulos provocan el estrechamiento de los sinusoides

• Esto da lugar a la EVO, que se caracteriza por el bloqueo de los sinusoides, la hipotensión venosa portar y la reducción del flujo saliente venoso

Preguntas de autoevaluación

1. ¿A qué órgano importante afecta la EVO?

Preguntas de autoevaluación

2. ¿Qué producto colateral del acondicionamiento para el TCMH causa daños en las células endoteliales sinusoidales y los hepatocitos?

Preguntas de autoevaluación

3. ¿Cuál de las siguientes no es una característica de la fisiopatología de la EVO?

a) Aumento de la formación de coágulosb) Disminución de la descomposición de los coágulosc) Dilatación de los sinusoidesd) Inflamación

Preguntas de autoevaluación

4. ¿Cuál es la causa de la obstrucción de los sinusoides?