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CAMPUS VIRTUAL INTRAMED | CURSO: INNOVACIONES Y PERSPECTIVAS EN EL MANEJO INTEGRAL DEL PACIENTE CON SÍNDROME CARDIOMETABÓLICO

DIRECTOR: DR. MELCHOR ALPÍZAR SALAZAR

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Módulo 3:

Fisiopatología

3.1 Diabesidad, mecanismos nuevos de patologías viejas. En términos generales, se entiende que la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se presenta como una enfermedad de sobrenutrición caracterizada por resistencia a la insulina y anormalidades en la secreción de insulina; lo que induce de forma gradual junto con otros factores como obesidad, predisposición genética, rasgos propios de cada grupo étnico y sedentarismo, a un estado sostenido de niveles de glucosa elevados en circulación sanguínea. De esta manera un estado de sobrenutrición persistente deriva en un microambiente tóxico con cifras elevadas de glucosa que impacta directamente en el sistema micro y macrovascular, efecto conocido como glucotoxicidad. Para lograr una homeostasis en los niveles de glucosa en el organismo, por debajo de 100 mg/dL , es necesario un balance entre la captación de glucosa por los tejidos y la síntesis de glucosa en el hígado. Aproximadamente, el 75% del total de glucosa en el organismo es captado por los tejidos no sensibles a insulina incluyendo cerebro, eritrocitos, hígado e intestino mientras que el resto es consumido por tejidos sensibles a insulina en los que se incluye músculo. Como establece el término de síndrome, no es posible establecer una causa única como responsable del desarrollo del síndrome metabólico (SMet), sin embargo es evidente que comparte rasgos clásicos etiopatológicos con la DMT2 que se consideran cardinales para su inicio como la adiposidad abdominal y la resistencia a la insulina. Es así que surge el término de “diabesidad” como referencia a la estrecha relación que existe entre la obesidad y el desarrollo de DMT2. 3.1.1 Resistencia a la insulina. La insulina es una molécula pleiotrópica que ejerce sus efectos en la captación de aminoácidos, síntesis de proteínas, proteólisis, lipólisis de triglicéridos en tejido adiposo, actividad de lipoprotein lipasa, secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), captación de glucosa en músculo y tejido adiposo, síntesis de glucógeno en músculo e hígado y la producción endógena de glucosa. Se divide a los individuos como sensibles a la insulina o insulino-resistentes con base a su respuesta a un estímulo de glucosa que puede ser de forma oral o intravenosa. Las características de un fenotipo sensible a la insulina incluyen un peso corporal normal sin obesidad central o visceral, una actividad física moderada y el consumo de una dieta baja en grasas saturadas. En contraposición, los individuos resistentes a la insulina presentan una alteración en el metabolismo de la glucosa o en su tolerancia que se refleja en una pobre respuesta a elevados niveles de glucosa en el organismo; misma que es posible de observar y cuantificar con niveles de glucosa en ayuno, estados de hiperglucemia o reducción en la acción de la insulina posterior a una administración intravenosa (técnica del clamp euglicémico) o reducciones en la supresión de la producción endógena de glucosa.



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De forma general, las características de este fenotipo son más propensas a encontrarse acompañadas de sobrepeso y obesidad, sedentarismo y un consumo de una dieta alta en grasas saturadas. Con respecto a la resistencia a la insulina en el tejido adiposo y a la expansión de los depósitos de triglicéridos en dicho tejido, el proceso de movilización de ácidos grasos libres (lipólisis) desde sus depósitos se encuentra acelerado. Bajo condiciones normales, la insulina inhibe la lipólisis en tejido graso, sin embargo en el establecimiento de la resistencia a la insulina, esta supresión no se lleva a cabo de forma adecuada, lo que resulta en una mayor concentración en plasma. En este proceso de hidrólisis grasa intervienen en un 95% la lipasa sensible a hormonas (HSL) y la lipasa adiposa de triglicéridos. Es así que se observa una interrelación entre la resistencia a insulina que condiciona la elevación de ácidos grasos y los niveles elevados de ácidos grasos que ocasionan resistencia a la insulina. 3.1.2 Obesidad Existe suficiente evidencia que sugiere el papel que ejercen los depósitos de grasa visceral en la producción de ácidos grasos libres y la resistencia a la insulina. Específicamente, los adipocitos de la grasa visceral son más sensibles a la lipólisis mediada por catecolaminas en comparación con los adipocitos de la grasa subcutánea. Al mismo tiempo, los adipocitos contribuyen a la fisiopatología del SMet por medio de la producción constante de citocinas pro inflamatorias. Las dos adipocinas que presentan los mayores y más potentes efectos sobre las funciones metabólicas y endócrinas del tejido adiposo son:el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) y la interleucinas, sobre todo interleucina 6 (IL-6). TNFα es una citocina que ejerce múltiples efectos sobre el adipocito como la estimulación y aumento de lipólisis, aumento de secreción de leptina y disminución de adiponectina,interfiere con la acción de la insulina y reduce la expresión de GLUT-4, actúa como antagonista de la activación de PPAR-γ por tiazolidinedionas. Las acciones de TNFα más sobresalientes son de tipo anti-adipogénicas y proapoptóticas en la célula adiposa. De la misma manera, también se ha descrito el papel de TNFα como el principal blanco de terapias en enfermedades francamente pro inflamatorias como artritis reumatoide y espondilitis anquilopoyética con resistencia a la insulina. La IL-6 es producida en numerosos componentes del sistema inmunológico como macrófagos y otros tipos celulares como fibroblastos y células endoteliales. La producción de IL-6 es de tres veces más abundante en tejido visceral intraabdominal que en el subcutáneo, lo que correlaciona de forma importante con la fisiopatogenia de la resistencia a la insulina derivada de la obesidad central ya que la IL-6 además de disminuir la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL) en tejido adiposo, estimula la producción de leptina, lipólisis y la síntesis de triglicéridos en el hígado. Otro marcador establecido de inflamación sistémica y factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular es la Proteína C reactiva (PCR). Existe una marcada correlación positiva entre los niveles de leptina con los de esta proteína y sus niveles circulantes altos se han asociado con obesidad y



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DMT2. La localización de PCR con la LDL modificada enzimáticamente ha sido demostrada en las lesiones ateroescleróticas iniciales. Adicional a la evidencia sobre la formación de células espumosas como resultado de la endocitosis de LDL modificada hacia el interior de los macrófagos, mediada por los receptores “scavenger”, se ha postulado que esta captura también podría ser facilitada por la unión de la PCR a la LDL modificada, a través de los receptores para la PCR expresados en el macrófago. El receptor principal de PCR en los macrófagos humanos parece ser el receptor FcgamaRII (CD32). Este receptor podría entonces desempeñar un papel significativo en la generación de las células espumosas. Algunas otras adipocinas que intervienen en la mayoría de los procesos inflamatorios en el organismo son:

· Resistina en plasma – Está asociada a obesidad, DMT2, inflamación y aterosclerosis. También se ha asociado a presión sanguínea sistólica, triglicéridos altos y circunferencia de cintura. Sin embargo existe una asociación negativa con HDL-C.

· IL-1β – Asociada a inflamación crónica y riesgo de SMet. Más evidente en sujetos con baja ingesta de ácidos grasos poli-insaturados. Reduce la expresión del receptor de insulina sustrato 1 (IRS-1) a un nivel transcripcional por un mecanismo dependiente de ERK (MAPK) y a un nivel post-transcripcional independiente a ERK. Al tener IRS-1 como blanco, IL-1β es capaz de impedir la señalización y acción de la insulina, por eso es posible que esté participando con otras citocinas para desarrollar la resistencia a la insulina en los adipocitos.

· IL-6 – Citocina con liberación en tejido adiposo y músculo esquelético. Tiene una asociación positiva con IMC, insulina en ayuno y desarrollo de DMT2, y una asociación negativa con HDL-C. Eleva momentáneamente la actividad de la MAPK y tiene un impacto en el metabolismo de glucosa y lípidos.

· IL-10 – Asociada a la resistencia a la insulina, obesidad, SMet, DMT2. Existe una correlación con adiponectina en pacientes con SMet, pero no en individuos sanos.

· IL-18 – Promueve la producción de TNFα e IL-6. Tiene una correlación positiva con IMC, triglicéridos, presión sistólica y diastólica, insulina y glucosa en ayuno, y una asociación negativa con HDL-C. Suprime la expresión de la adiponectina en adipocitos 3T3-L1.

· Visfatina – También conocida como factor estimulante de colonias de células pre-B o PBEF. Es una adipocina con alta expresión en la grasa visceral. Se ha propuesto como un marcador de grasa visceral acumulada en niños obesos. La visfatina esta asociada a características del SMet y IMC, pero no a la resistencia a la insulina o enfermedades cardiovasculares. El mecanismo de acción por el que la visfatina produce inflamación no parece estar mediado por un receptor de membrana clásico. Por el contrario, la visfatina es una proteína con actividad enzimática intrínseca capaz de generar un compuesto denominado mononucleótido de nicotinamida (NMN). El NMN generado por la visfatina parece ser el responsable de la acción inflamatoria de esta proteína. De hecho, si se inhibe la actividad enzimática de la visfatina con un fármaco denominado APO866, esta proteína del tejido adiposo pierde su capacidad para inflamar a las células vasculares. De forma más reciente se ha descrito el papel del almacenaje de las gotas lipídicas intracelulares en la obesidad. En un estado de obesidad, los lípidos fluyen hacia la circulación como resultado de una falta de la capacidad de almacenaje del tejido adiposo por lo que en consecuencia, los lípidos comienzan a



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almacenarse de forma ectópica en diferentes tejidos, incluyendo el músculo esquelético (lípidos intramiocelulares). Este depósito ectópico de grasa excede la demanda intracelular y deriva en eventos lipotóxicos y contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina. En el paciente obeso se presenta hiperglucemia y deterioro en la tolerancia a la glucosa cuando la grasa corporal se encuentra distribuida en su mayor parte en el segmento abdominal superior o también llamada tipo androide. De forma paradójica, los lípidos intramiocelulares se encuentran aumentados tanto en atletas entrenados de alto rendimiento como en pacientes con DMT2 por lo que se cree que la acumulación ectópica de lípidos per se, no induce resistencia a la insulina. Al estudiar esta paradoja del atleta, se ha observado que una sesión de ejercicio previene la resistencia insulina al fraccionar ácidos grasos libres hacia la síntesis de triacilglicerol en el músculo esquelético. De esta manera, el promover el depósito de triacilglicerol pudiera mejorar la sensibilidad a la insulina. Por otro lado, en este proceso de control lipídico intracelular, también intervienen proteínas de cubierta lipídica las cuales juegan un papel importante en el almacén y degradación de las gotas lipídicas. La familia de perilipina (PLIN) es probablemente una de las familias de proteínas de cubierta que mejor se ha caracterizado y que más se ha relacionado con la adiposidad, la cual incluye PLIN 1, PLIN2, PLIN 3, PLIN 4 y PLIN 5. Los miembros de esta familia cubren la superficie de las gotas lipídicas intracelulares en los adipocitos y se cree que tienen la función de proteger a los triglicéridos de la acción de lipólisis de la lipasa sensible a hormonas. La expresión elevada de perilipina parece estar relacionada con un incremento en la adiposidad en humanos. Además se ha descrito que tanto la pérdida de peso como el tratamiento con metformina, logran disminuir los niveles de lípidos intramiocelulares, con lo que se aumentan los niveles de PLIN2 en músculo esquelético en paralelo a una mejora en la sensibilidad a la insulina. De esta manera, PLIN2 se ha asociado con un mecanismo de protección contra la lipotoxicidad al facilitar el depósito de lípidos intramiocelulares en forma de triglicéridos. Hoy en día el tejido adiposo es considerado como un órgano con función endocrina, capaz de secretar diversas hormonas y mediadores de la inflamación. Constituye la principal reserva energética, con el adipocito como principal unidad funcional. De manera general, se distinguen dos tipos de tejido adiposo, el blanco y el pardo o marrón. El tejido adiposo blanco (WAT, por sus siglas en inglés) es aquel donde tiene lugar su función endocrina y se encuentra ampliamente distribuido en el cuerpo, dividido en dos compartimientos: subcutáneo y visceral. Entre el grupo de sustancias secretadas por el tejido adiposo se encuentran moléculas implicadas en la regulación del peso corporal: leptina y adiponectina; en el sistema inmune: factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), interleucina 1 y 6 (IL-1 y 6); en la función vascular: angiotensina e inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1; (PAI-1) y en el desarrollo de la resistencia a la insulina con la resistina. Por otro lado el tejido adiposo pardo o marrón (BAT, por sus siglas en inglés) fue descrito por primera vez por Galés en 1670. Este tejido participa en la regulación del metabolismo y en la termogénesis,



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siendo abundante en los animales que hibernan, aunque también se ha descrito en no hibernantes, como el hombre, principalmente en la etapa neonatal, en lactantes y niños. En los humanos disminuye marcadamente después de las 8 semanas de vida, aunque sigue habiendo cantidades pequeñas en todas las edades. En el adulto supone un 1% de la masa corporal encontrándose distribuida en la región axilar, subescapular, interescapular, intercostal, cervical, e inguinal. El conocimiento de las adipoquinas y la función del tejido adiposo pardo nos permite explicar las vías de inflamación involucrados en la génesis de la obesidad y constituyen futuros blancos terapéuticos. En los últimos años, las investigaciones se han enfocado a una mejor caracterización sobre el papel del BAT como principal sitio de termogénesis no temblorosa en mamíferos, al mismo tiempo que se sugiere como el efector de la “termogénesis inducida por la dieta”. La termogénesis que realiza el BAT, tiene lugar a través de una propiedad bioquímica única de los adipocitos pardos en la mitocondria, en la que la proteína desacoplante del tejido adiposo pardo (UCP-1) desacopla fisiológicamente la cadena respiratoria. Es así que los adipocitos pardos producen mitocondrias altamente oxidativas que oxidan activamente sustratos metabólicos con la finalidad de disipar la energía química en forma de calor. 3.1.3 Mecanismos intracelulares del Síndrome metabólico Uno de los retos respecto al síndrome metabólico consiste en comprender los mecanismos celulares que unen las anormalidades metabólicas con los efectos fisiopatológicos que con el paso del tiempo se traducirán a una expresión clínica. Además de las adipocinas que se producen en un estado proinflamatorio, estudios en el campo de la endocrinología e inmunología han establecido que el exceso calórico induce un estado de inflamación persistente en la circulación y tejidos periféricos metabólicos, lo que afecta la homeostasis metabólica en el cuerpo; contribuyendo a una familia de enfermedades que incluyen obesidad, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia y otras que constituyen el SMet. Las células metabólicas como los adipocitos, responden a este tipo de agresiones con lo que dan inicio a la respuesta inflamatoria. En sujetos obesos comparados con control, el tejido adiposo y el hígado exhiben un aumento en la actividad de tres cinasas con la capacidad de inducir la expresión de citocinas inflamatorias: la cinasa c-Jun N-terminal (JNK), IkΒ cinasa y protein cinasa R (PKR). También se activan en los mismos tejidos metabólicos el inflamosoma y los receptores de tipo Toll (TLRs) del sistema inmune innato por medio de señales inflamatorias o nutrientes. Estas cinasas regulan programas transcripcionales a través de la proteína activadora 1 del factor de transcripción (AP-1), el factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-kΒ) y el factor regulador del interferón (IRF), lo que induce una regulación positiva en la expresión de los genes mediadores del proceso inflamatorio. Con respecto a la relación que se establece entre inflamación y obesidad, ésta resulta en la inhibición de la cascada del receptor de insulina por medio de JNK,IKK y PKR, lo que contribuye al desarrollo de DMT2 al tener estas cinasas como blanco el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS-1) por medio de la fosforilación y degradación del mismo. En pacientes con DMT2, la expresión del antagonista



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pancreático al receptor IL-1 (IL-1Ra) se encuentra reducida al mismo tiempo que elevadas concentraciones de glucosa inducen la producción de IL-1 en células beta, derivando en una anormalidad en la secreción de insulina, disminución de la proliferación celular y apoptosis. De la misma manera en pacientes obesos se ha sugerido que los niveles circulantes elevados de TNFα forman parte de la evolución de la resistencia a la insulina, DMT2 y sus complicaciones por lo que se han conducido numerosos estudios que relacionan una mejor en la sensibilidad a la insulina cuando se bloquea la vía de señalización de TNFα. Por otro lado, el incremento de la lipólisis en el tejido adiposo, produce una movilización de ácidos grasos hacia la circulación. A nivel molecular, la resistencia a la insulina se produce por medio de múltiples mecanismos que pueden variar de un individuo a otro. De forma general, la resistencia a la insulina es consecuencia de una deficiente señalización de la insulina causada por mutaciones, modificaciones postraduccionales, defectos en la unión a su receptor o el incremento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres. En este sentido, el incremento en la concentración plasmática de ácidos grasos libres induce resistencia a la insulina por la inhibición del transporte de glucosa estimulado por la insulina, que es seguido de una reducción en la síntesis de glucógeno en músculo y oxidación de la glucosa. Se conoce que este incremento también puede llevar a cabo cambios en la expresión del receptor de insulina (IR) y alterar tanto la unión de la insulina con el receptor como el estado de fosforilación de su dominio cinasa. Además, pueden inhibir la activación de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) dependiente de IRS-1, lo que se asocia a un aumento en la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IRS-1 y se conoce como un defecto del post-receptor. También se ha descrito que los ácidos grasos libres también pueden alterar la activación de Akt por medio de un aumento en la cantidad de ceramida y diacilglicerol en células musculares en cultivo. Por otro lado, la activación de la vía de las cinasas activadas por mitógenos (MAPK) tiene como consecuencia vasoconstricción que se traduce en disfunción endotelial, aterioesclerosis, enfermedad coronaria e hipertensión arterial. Las tiazolidinedionas (TZD) son una serie de agonistas del receptor-γ activador de la proliferación de peroxisomas (PPARγ) que incrementan la activación de este factor de transcripción en el tejido adiposo, restauran la función lipogénica y disminuyen inflamación. Las TZD también bloquean la actividad de TNFα de alterar los primeros pasos de la cascada de señalización de la insulina por medio de la fosforilación del receptor de insulina y aumento de la expresión de adiponectina. 3.2. Disfunción de la célula beta Uno de los aspectos iniciales en el estudio de los pacientes con diabetes y síndrome cardiometabólico es la pérdida de la ciclicidad en su liberación (11-14 minutos) en las primeras fases de la enfermedad, misma que se ha visto mejora según se logra el control glucémico del paciente, incluso con una mejoría en la presencia de la primera fase de la secreción de la insulina. Ahora es reconocido y aceptado que la liberación anormal de insulina juega un papel importante en las alteraciones ocasionadas por el incremento de la gluconeogénesis hepática, en comparación con la



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concentración constante de insulina las oscilaciones rápidas de insulina son las que ocasionan inhibición de la producción hepática de glucosa e incremento de la captura periférica de glucosa, esto mediante la disminución en la captura de insulina por el hígado, mismo efecto que se presenta con las alteraciones en la liberación de insulina secundaria al alimento. El entender el por que se genera esta alteración en la secreción de insulina es importante para evaluar la fisiopatología de la diabetes por lo que tratemos de enfocarnos en las causas de esta disregulación que antecede y acompaña a la DMT2. La secreción de insulina y la sensibilidad a ella están relacionadas entre sí. Las causas del declive de la capacidad secretora de insulina en la DMT2 no están claras, a pesar de que se supone que un segundo defecto genético junto con la resistencia a la insulina, lleva a un fracaso de las células beta. El péptido amiloide de los islotes, o amilina, es co-secretado por las células beta y probablemente forma el depósito de fibrillas amiloides que se encuentra en los islotes de DMT2 de larga evolución. También el ambiente metabólico puede ejercer un efecto negativo sobre la función de los islotes (figura 3.1.). La hiperglucemia crónica altera de manera paradójica la función de los islotes (“toxicosis por glucosa”) y lleva a un empeoramiento de la hiperglucemia. Además, la elevación de los valores de ácidos grasos libres (“lipotoxicosis”) empeora el funcionamiento de los islotes y la masa de células beta disminuye en personas con DMT2 de larga evolución.



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Figura 3.1. Microambiente proinflamatorio de la células beta. Adaptado y traducido de Cerf

ME(2013). Beta cell dysfunction and insulin resistance.Front.Endocrinol.4:37. doi:

10.3389/fendo.2013.00037.

Es importante conocer la contribución de la disfunción de la célula beta y la resistencia a la insulina tanto para la glucosa de ayuno alterada (GAA) como en la intolerancia a la glucosa (IGT) , para poder ver la evolución del SMet a DMT2, sabemos en este sentido que al menos 20-25% de los sujetos con intolerancia a la glucosa tienen glucosa de ayuno alterada y que de los que tienen glucemia de ayuno alterada el 30-45% tienen intolerancia a la glucosa. En condiciones de ayuno, los pacientes con GAA y con IGT tienen mayores concentraciones de insulina en ayuno que los que tienen tolerancia normal a la glucosa, la secreción de insulina basal se incrementa de manera paralela a el incremento de la glucosa de ayuno tanto en los pacientes con GAA y con IGT, la concentración de insulina a los 30 minutos durante la carga oral de glucosa es sin embargo menor en los pacientes con GAA y con IGT que los sujetos normales, aun cuando tengan elevaciones importantes de glucosa postcarga. Sujetos con GAA predominantemente tienen resistencia a la insulina hepática donde juega un papel importante la deficiencia de GLP-1 con la pérdida de ciclicidad en la liberación de la insulina y los pacientes con IGT, tienen sensibilidad hepática ligeramente disminuida y resistencia severa a nivel muscular. Los pacientes con IGT aislada tienen disminución en la primera fase de liberación de insulina en respuesta a carga intravenosa y en la fase temprana a la carga oral de glucosa, los pacientes con GAA tienen defectos tanto en la primera fase intravenosa como en la fase temprana por vía oral. En este aspecto es donde toman relevancia las incretinas como GLP-1 disminuido en el paciente con DMT2] que contribuye a esta alteración en la secreción y captura de insulina, ya que el GLP-1 regula de manera importante la secreción pulsátil de insulina, que como ya vimos al estar anormal, altera su captura a nivel hepático (figura 3.2.).



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Figura 3.2. Efectos de GLP-1 dependientes de la glucosa. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa. Por otro lado GIP se encuentra aumentado en el paciente con SMet pero aparentemente secundario a resistencia a la misma. Por lo que contribuye de igual modo a la deficiencia de la pulsatilidad de insulina dependiente de los alimentos. Los pacientes con IGT muestran 2 anormalidades en la carga oral de glucosa: Incremento rápido y continuo de la concentración de glucosa sanguínea y falla para su disminución a las 2 horas. Es entonces de esperarse que estas alteraciones contribuyan tanto a la presencia de glucemia de ayuno alterada como a la hiperglucemia postprandial. Desde hace mucho se conoce sobre esta disfunción de la célula beta, que se manifestó inicialmente como la pérdida de la primera fase de secreción de insulina, es decir alteraciones en la capacidad de almacenamiento y liberación de insulina. Quizá uno de los aspectos interesantes es como se modifica la masa total de células beta en el sujeto obeso respecto al delgado, y que tanta pérdida de la masa de células se logra con la edad. Sabemos que cuando un paciente se hace obeso, por ello incrementa la masa total de células beta. En general el paciente obeso incrementa en un 50% la masa de células beta respecto al sujeto delgado, además al hacerse diabéticos el delgado pierde un aproximado de 40% del total de la masa de células beta y el obeso un promedio del 63%.



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Este efecto de pérdida de masa independiente a la pérdida de la funcionalidad es uno de los parámetros más estudiados, ya que correlaciona con el hiperinsulinismo ya ampliamente estudiado del sujeto obeso con resistencia a la insulina. Por lo tanto existe un incremento ya fundamentado en la apoptosis de las células beta en el paciente con DMT2, por lo que aparentemente este incremento de apoptosis sobre la capacidad compensatoria de mayor producción de insulina ante la hiperglucemia es la que determina que un paciente desarrolle o no diabetes, pues sabemos que al menos en el 80% de los casos la hiperinsulinemia compensatoria en pacientes con resistencia a la insulina no desarrollan diabetes. La causa para esta muerte celular acelerada es variable y comentaremos algunas de ellas, siendo una de las más explicadas la presencia de depósito amiloideo. Este depósito amiloideo precede o es coincidente con la presencia de diabetes, de hiperglucemia y concluye con la destrucción de las células beta, y coinciden 2 grupos de investigadores a describir el péptido que aumentan los depósitos amiloideos, conocido como amilina La amilina de 37 amino ácidos (aa), es normalmente producida y empacada con la insulina, pero la secuencia de 25-28 aa es el que se encuentra aumentada en la diabetes, esta secuencia es la necesaria para la formación de las fibras amiloides, sin embargo para que esto suceda se requiere de altas concentraciones del mismo que parece correlaciona de manera directa con los niveles de glucosa, razón por la que es controversial si el depósito amiloideo fue el que ocasiona la diabetes o si la hiperglucemia es la que ocasiona la destrucción de la célula beta favoreciendo el daño por depósito amiloideo. Además de este factor es importante establecer que se han realizado estudios para evaluar las características genéticas implicadas en esta destrucción de las células beta. Esta predisposición genética y el desarrollo gradual de la diabetes y SMet es el mayor indicador que los factores genéticos y el estilo de vida o los factores ambientales son lo que contribuyen al desarrollo de la enfermedad, por lo que tanto la resistencia a la insulina y la deficiencia en la secreción de la misma son los factores de estudio más importantes en la actualidad. Dos factores de los que no nos podemos olvidar por la importancia que se la han dado en los últimos años para la disfunción de la célula beta y la apoptosis celular, son la glucotoxicidad y la lipotoxicidad, las cuales se han atribuido junto con la resistencia a la insulina a la presencia de obesidad visceral. La lipotoxicidad donde los ácidos grasos libres (AGL) se consideran la unión entre obesidad y desarrollo de diabetes], teniendo un efecto proapoptósico, esto en combinación con estrés del retículo endoplásmico, incrementa la síntesis de ceramida desde la serina y la condensación de palmitoil CoA con la inducción de sintasa de óxido nítrico (ONs), e incremento en la formación de óxido nítrico el cual se correlaciona a nivel de célula beta con aumento de la apoptosis.



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Los islotes pancreáticos en medios ricos en ácidos grasos, muestran disminución en la respuesta de la insulina al estímulo con glucosa, síntesis inadecuada de proinsulina, y apoptosis acelerada de célula beta. Quizá por disminución el la expresión de IDX-1 (transcriptor genético para el desarrollo de célula beta, metabolismo de glucosa y síntesis de proinsulina). Los AGL contribuyen también mediante el aumento de triglicéridos y su acumulación a nivel intracelular, con incremento en la actividad de proteínas fijadoras de elementos (SREBP), las cuales incrementan las proteínas desacopladotas 2 (UCP2), que ocasionan respuesta inadecuada de secreción de insulina dependiente de glucosa, mediante reducción en la producción de ATP en respuesta a glucosa. La obesidad que acompaña a SMet es una obesidad central o visceral y constituye parte del proceso patógeno. La mayor masa de adipocitos favorece el aumento de los niveles de ácidos grasos libres circulantes y otros productos de los adipocitos. Las adipocinas son diversos productos biológicos secretados por el tejido adiposo que además de regular el peso corporal, el apetito y el gasto de energía, también modulan la sensibilidad a la insulina. El aumento de los niveles de ácidos grasos libres con el aumento de la leptina, TNF-α, resistina y niveles bajos de adiponectina favorecen a la resistencia a la insulina en músculos de fibra estriada y en el hígado. Los ácidos grasos circulantes libres disminuyen la utilización de glucosa por parte del músculo estriado, estimulan la producción de glucosa por el hígado y aminoran la función de las células beta. Por lo tanto hay mayor resistencia a la insulina en músculo estriado y hígado. A su vez, las adipocinas también aumentan los niveles de marcadores de inflamación como IL-6 y la proteína C reactiva en la DMT2. La inhibición de las vías de señales inflamatorias como las del factor nuclear κβ, al parecer mejoran la sensibilidad a la insulina y mejoran la hiperglucemia en modelos animales. Actualmente sabemos que el tejido adiposo no solamente contribuye al daño de la célula beta mediante la liberación de estos ácidos grasos y el acúmulo de triglicéridos intracelulares (figura 3.3.).



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Figura 3.3. El adipocito como órgano multiendócrino. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa. A estos eventos tenemos que agregar la presencia de adipocinas liberadas también del tejido graso como son: el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina 6 (IL-6), leptina, adiponectina, resistina, visfastina, adelina, proteína fijadora de retinol 4, adipsina y omentina entre otras. Existe activación del factor de necrosis kappa/beta, con el subsiguiente incremento y acumulo de ON sintetasa y favoreciendo el daño a la célula por incremento del estrés oxidativo, el efecto inicial es por el incremento del estrés a nivel del retículo endoplásmico, con incremento en la síntesis de ceramida por la fosforilación de serina en lugar de tirosina a nivel postreceptora y esto ocasiona acumulo y condensación de palmitoil Coa, que es la que incrementa la cantidad de ONsintetasa y secreción de ON intracelular y por lo tanto muerte celular. Leptina: Es una de las hormonas sintetizadas a nivel adiposo más estudiadas, inicialmente para el control del apetito y ahora en algunos estudios relacionada a la diabetes, especialmente cuando se encontró que los niveles de leptina eran directamente relacionados a la hiperinsulinemia. En la célula beta la leptina inhibe la liberación de insulina mediante la activación del gen SOCS3, supresión de proinsulina, expresión y supresión de los canales de calcio mediante activación MAPK, lo que se conoce como eje adipo-insular. Por lo tanto la insulina aumenta secreción de leptina y la leptina inhibe expresión y secreción de insulina, efecto que se ve alterado cuando hay resistencia a la leptina como un paciente con hiperleptinemia e hiperinsulinemia.



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La leptina, también se ha descrito, inhibe la expresión del antagonista para receptor IL-1, el cual protege contra la unión de IL-1 beta, por lo tanto la hiperleptinemia mediante este proceso hace más susceptible a la célula beta para la apoptosis. Quizá uno de los aspectos recientemente descritos más interesantes, es la influencia que tiene la leptina sobre la liberación de las incretinas, especialmente considerando el papel que tienen estas incretinas en la fisiopatología y nuevas medidas terapéuticas en el SMet y DMT2. Sabemos que el GLP-1 disminuye glucemia mediante inhibición de la secreción de glucagón, disminución del vaciamiento gástrico y estímulo de la liberación de insulina, proliferación y neogénesis de la célula beta. Un aspecto importante es que los niveles de GLP-1 se encuentran disminuidos en el paciente obeso], dentro de lo cual se ha encontrado que existen receptores a leptina en la membrana de todas las células del epitelio intestinal, tanto en roedores como en células L de intestino humano. Se demostró, que la concentración fisiológica de leptina estimula la secreción de GLP-1 en rata, ratón y células L, de manera dosis dependiente, lo cual es un efecto en el metabolismo de glucosa diferente al previamente estudiado de la influencia de la leptina sobre la secreción de insulina. Debido al efecto en células L y células beta por parte de la leptina, es importante observar que el efecto es contradictorio, es decir que por un lado estimula la secreción de GLP-1 y secundariamente de leptina y por otro lado la inhibición de insulina por efecto directo en la célula beta, por lo que aparentemente el efecto sobre las células beta es más potente que el efecto en las células L. Quizá el aspecto más relevante es que ambos efectos son dependientes de los niveles de glucosa, es decir, el efecto insulinotrópico de GLP-1 en la célula beta es glucosa-dependiente mientras que la liberación de insulina liberada por GLP-1 es solamente realizada por hiperglucemia. Estos resultados muestran que la resistencia a la leptina puede ser una de las causas por las que existe disminución en la secreción de GLP-1 en el individuo con diabetes desde que presenta obesidad. Adiponectina: Hormona inversamente relacionada al desarrollo de diabetes, que induce a sensibilidad a la insulina tanto en el músculo como a nivel hepático, con efecto poco estudiado en la célula beta, donde se ve que en la línea celular INS-1 la adiponectina tiene un efecto protector contra la apoptosis inducida por citocinas y AGL, por lo tanto la disminución encontrada de adiponectina en obesos correlaciona también con el incremento de la apoptosis en los que desarrollan SMet. El resto de las citocinas descritas como son resistina, visfastina, adelina, proteína fijadora de retinol 4, adipsina y omentina no han mostrado un efecto directo o indirecto en la función de la célula beta aunque la adelina mostró que disminuye la sensibilidad de la célula beta a la glucosa para la secreción de insulina y la resistina se ha mostrado aumenta las citocinas proinflamatorias mediante incremento del Factor de necrosis κβ.



14

La glucotoxicidad por su parte ya se encuentra ampliamente estudiada por su presencia tanto en resistencia a la insulina como en la disfunción secundaria de la célula beta, dado en parte por el efecto de de una célula beta exhausta por la hiperglucemia y el factor compensador o hiperinsulinismo. En este aspecto tenemos que diferenciar glucotoxicidad de agotamiento de la célula beta. El primero se refiere al daño a la célula beta potencialmente irreversible y no fisiológico causado por la exposición crónica a hiperglucemia, donde existe disminución en la síntesis de insulina y la expresión genética. El agotamiento de la célula beta por su parte se refiere a disminución física de gránulos de insulina secundaria a la prolongada estimulación con secretagogos tipo glucosa o no glucosa, es decir que la secreción de insulina no es posible, existe una resistencia a la glucosa. El mecanismo de daño ocasionado por la glucosa se basa en los siguientes puntos: 1. Daño al retículo endoplásmico. • Aumenta la secreción de proinsulina. 2. Incremento del calcio intracelular. • Este incremento del calcio intracelular aumenta las señales proapoptóticas inducidas por la hiperglucemia, esto correlaciona también con el mayor daño a las células beta ocasionado por las sulfonilureas que también en su mecanismo de acción aumentan la concentración de calcio intracelular y por lo tanto el daño. 3. Generación de radicales libres de oxígeno (ROS) • La hiperglucemia induce vías de estrés y dado que las células beta tienen bajos niveles de antioxidantes se ha encontrado que los ROS interfieren con el RNAm del PDX-1 (Pancreas duodenum

homebox-1), la cual es importante en la expresión del gen de la insulina, y supervivencia de la célula beta, este incremento se ha mostrado que se presenta mediante la elevación de los marcadores de estrés oxidativo como la nitrotirosina y la 8-hidroxi-2'-desoxiguanocina. La hiperglucemia estimula de manera importante la vía Fas (receptor de superficie) y la vía fas ligando (FasL) que se presentan habitualmente en células de islotes pancreáticos inflamados como en células T activadas, y que se han relacionado con el incremento y producción intracelular de interleucina-1β la cual se ha involucrado en la disminución en la proliferación e incremento de la apoptosis de la célula beta, como uno de los factores que genéticamente pueden condicionar a ciertas poblaciones a la diabetes. Este incremento en la ruta del Fas en la célula beta también puede deberse a que aparentemente lo que presentan los pacientes con diabetes es disminución del factor inhibidor del Fas conocido como FLIP y que también se encuentra a nivel de la membrana celular y su acción natural es inhibir al FAS y al FasL (figura 3.4.).



15

Figura 3.4. Papel del factor de necrosis tumoral alfa en el desarrollo de apoptosis de la célula beta en

condiciones de hiperglucemia en diabetes. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa. El incremento de la actividad de Fas y consecuentemente de las IL-1β con disminución del antagonista de interleucina 1β (IL-1βa), estas correlacionan con aumento de la actividad del Factor de necrosis κβ (NFκβ) y de las señales proapoptóticas a nivel intracelular como lo es la caspasa. Además del efecto ocasionado por la hiperglucemia a nivel intracelular, tenemos que agregar el efecto directo ocasionado por la presencia de los factores como citocinas y adiponectinas, las cuales incrementan el estrés oxidativo. A su vez existe un aumento del almacenamiento de glucógeno, transporte de glucosa ineficiente en la célula beta y tejido periférico, defectos en el canal ATPasa sensible con expresión reducida de los voltajes de los canales de calcio, pérdida de la diferenciación de la célula beta, señalización inadecuada de glicerol fosfato o piruvato carboxilasa, defectos en la hidrólisis de membrana, captura de mioinocitol reducida, etc. En general el mecanismo de disfunción de célula beta por hiperglucemia se encuentra bien estudiado, pero en este rubro quizá lo más interesante es evaluar el por que el paciente con SMet pese a tener un buen control metabólico presenta apoptosis y destrucción paulatina e irreversible de la célula beta. En este sentido se ha demostrado que en una gran parte de los pacientes lo que nosotros hemos considerado por mucho tiempo como hiperinsulinismo en el paciente con DMT2 es mas hiperproinsulinismo, así como disminución en el contenido de insulina en la célula beta lo que ha



16

contribuido durante años al conocimiento de la pérdida de la primera fase de secreción de la insulina, con presencia de mayor cantidad de gránulos inmaduros para el almacenamiento de insulina en el paciente con diabetes que el que no es diabético. El defecto aparentemente de la secreción mayor de proinsulina es dependiente de glucosa, que incluye disminución en la expresión de PDX-1(que es un homebox-1 transcriptor) y que ayuda preferentemente a la replicación celular, implicada incluso en la neogénesis de la célula beta a partir de células ductales. Este defecto en la hipersecreción de proinsulina es más evidente en el paciente con diabetes, no en el obeso con hiperinsulinismo compensatorio, aparentemente este defecto se realiza con la disminución de la masa en células beta. 3.3. Prediabetes: un componente primordial del Síndrome metabólico. La DMT2 es considerada un problema primordial de tipo multifactorial en la salud pública. En México, la prevalencia de esta entidad oscila entre 20 y 22% considerándose como una de las causas principales de muerte ligada a enfermedades cardiovasculares. La elevada prevalencia de DMT2 puede explicarse por el incremento en las cifras de obesidad crecientes en las últimas décadas. La DMT2 es una enfermedad multifactorial caracterizada por un conjunto de anormalidades metabólicas, incluyendo una función deficiente de las células beta pancreáticas y la resistencia a la insulina en los músculos esqueléticos, el tejido adiposo y el hígado. Estas anormalidades causan hiperglucemia crónica y, a largo plazo, complicaciones graves. Combinados, estos defectos se perpetúan a sí mismos y con el tiempo se agravan progresivamente. Se considera a la resistencia a la insulina como uno de los mecanismos subyacentes al desarrollo de la DMT2. La resistencia a la insulina reduce de forma dramática la absorción de la glucosa en tejidos periféricos, y causa una sobreproducción de glucosa por el hígado. Ambos defectos contribuyen a mantener la hiperglucemia en pacientes con SMet En etapas tempranas de la enfermedad, la resistencia a la insulina se encuentra presente y los pacientes se encuentran en un estado hiperinsulinémico asintomático aunque no necesariamente hiperglucémico. Sin embargo, con el tiempo los mecanismos compensatorios fallan y los pacientes progresan a una DMT2 manifiesta, cuyo primer trastorno es la ausencia de la primera fase de secreción de la insulina (figura 3.5.).



17

Figura 3.5. Iceberg de la diabetes en el IMSS. Alpizar M. Guia para el manejo integral del paciente

diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

La DMT2 manifiesta representa el final del espectro, la punta del iceberg y en esta etapa, los pacientes

generalmente han desarrollado todas las complicaciones macroangiopáticas típicas de la enfermedad.

Los trastornos metabólicos (resistencia a la insulina e hiperinsulinismo compensatorio) responsables

del SMet, pueden ser demostrados años y probablemente décadas antes de que la enfermedad sea

diagnosticada. El estado hiperglucémico o estado diabético puede empezar hasta 10 años antes de la

presentación clínica de la enfermedad. En forma previa a la etapa preclínica hiperglucémica, un

periodo de normoglucemia varía desde 30 a 40 años, pero la resistencia a la insulina y la

hiperinsulinemia compensatoria toman su lugar en este lapso. Este periodo puede ser dividido en uno

con alteración de la tolerancia a la glucosa, que precede siempre a la diabetes franca, y un periodo con

tolerancia normal a la glucosa. Cada periodo o etapa se caracteriza fenotípicamente por grados

diferentes del síndrome de resistencia a la insulina, al que siguen grados variables de microangiopatía y

macroangiopatía, como se menciona en el cuadro 3.1.



18

Cuadro 3.1. Historia natural del síndrome de resistencia a la insulina. Alpizar M. Guia para el manejo

integral del paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

Al principio de la enfermedad, cerca de 40% de los pacientes con DMT2 presentan macroangiopatía,

alrededor de 40% presentan microalbuminuria o macroalbuminuria y cerca de 50% sufren de

hipertrigliceridemia, mientras que sólo 15% tienen retinopatía1.

La división del SMet en etapas más o menos definidas, da una oportunidad para predecir, prevenir y

tratar la enfermedad. Se han descrito diferentes etapas que caracterizan las fases prediabéticas, donde

las características metabólicas y clínicas varían. Los individuos propensos a desarrollar DMT2 pueden

ser diagnosticado con anticipación de 15 a 40 años antes del inicio de la enfermedad, por el conjunto

de datos familiares y el genotipo siguiente: normoglucemia, hiperinsulinemia en ayunas.

hipersecreción a la insulina después de una prueba de glucosa, triglicéridos plasmáticos en ayunas

elevados, obesidad o al menos aumentos en la grasa abdominal. Estas características deben ser

estudiadas en personas cuyas familias tienen antecedentes de DMT2, en las cuales las mediciones de

glucosa e insulina, sobre todo posprandiales son útiles para predecir el riesgo relativo de desarrollar la

enfermedad en 80% entre 10 y 25 años antes de que se manifieste (cuadro 3.2.).



19

Cuadro 3.2. Fisiopatogenia de la diabetes mellitus 2. Alpizar M. Guia para el manejo integral del

paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

3.3.1. Mecanismos fisiopatológicos en la DMT2

La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del SMet para el

desarrollo de DMT2. Esta resistencia a la insulina precede a los defectos de su secreción, siendo que la

diabetes se desarrolla sólo si la secreción de insulina se torna inadecuada. Este tipo de diabetes al igual

que el de tipo 1 posee un fuerte componente genético. Se trata de una enfermedad de tipo poligénica

y multifactorial, porque además de la susceptibilidad genética; factores ambientales como la obesidad,

nutrición y actividad física modulan el fenotipo. Estudios recientes del vínculo con el genoma han

detectado algunos genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que se presente este tipo

de diabetes. De gran importancia es una variante del gen 2 similar al factor de transcripción, así como

los polimorfismos en los genes que codifican el receptor gamma activado por proliferadores de

peroxisoma, el conducto del potasio de rectificación interna expresado en células beta, el

transportador de zinc expresado en las mismas células, IRS (sustrato 1 del receptor de la insulina) y

calpaína 10. Sin embargo no se han identificado los mecanismos por los cuales tales alteraciones

genéticas incrementan la susceptibilidad a presentar DMT2.



20

La DMT2 es la causa de mortalidad más importante en México, actualmente la Asociación Americana

de Diabetes (ADA), la Asociación Europea para el estudio de Diabetes (EASD), la Asociación de

Endocrinólogos Clínicos de Norte América (AACE), la Federación Internacional de Diabetes (IDF) las

guías de la Asociación Latinoamericana para el estudio de la Diabetes (ALAD) y la Norma Oficial

Mexicana, recomiendan que su tratamiento está encaminado en lograr la mayor disminución de

hemoglobina glucosilada (A1c).

Aunque el valor de la hemoglobina glucosilada (A1c), determinado por estas instituciones por el

momento varía entre 6.5% (EASD, AACE y el IDF) y 7% (ADA), todas concuerdan con que el objetivo

primordial es la disminución constante y paulatina de la HbA1c en cada visita del paciente diabético,

hasta lograr obtener valores glucémicos y de hemoglobina glucosilada A1c en la normalidad (6.1%).

Estas recomendaciones se basan en estudios epidemiológicos (UKPDS, Steno 2 y DCCT) que han

mostrado la importancia de la disminución de la hemoglobina A1c y su correlación con la disminución

del daño cardiovascular en un 35%, por cada 1% de disminución de ésta.

La DMT2 se caracteriza por una menor secreción de insulina, resistencia a dicha hormona, producción

excesiva de glucosa por el hígado y por el metabolismo anormal de grasa. Este tipo de diabetes

presenta en etapas iniciales una tolerancia a la glucosa casi normal, a pesar de la resistencia a la

insulina, porque las células beta pacreáticas logran la compensación al incrementar la producción de

insulina. Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia compensatoria, los islotes

pancreáticos no pueden conservar el estado hiperinsulinémico y en ese momento surge la intolerancia

a la glucosa que se caracteriza por un incremento en los niveles de glucemia postprandial. A

continuación la disminución en la secreción de insulina y el incremento de la producción de glucosa a

nivel hepático culminan en la diabetes franca con hiperglucemia en el ayuno. Por último surge la

insuficiencia de las células beta (figura 3.6.).



21

Figura 3.6. Estimulación pancreática por hiperglucemia sostenido. Alpizar M. Guia para el manejo

integral del paciente diabético. 4a edicion. Manual Moderno 2015. En prensa.

Esto ha originado que en los últimos 10 años evolucionará de manera importante el estudio de la

fisiopatología de la DMT2, dejando muy por detrás al concepto de que se trataba de sólo como

consecuencia de resistencia a la insulina en el paciente obeso.

Actualmente, además de esta resistencia a la insulina, se ha retomado el conocimiento de que existe

incremento de la gluconeogénesis y de la glucólisis hepática, disminución en la secreción de insulina

por el fenómeno de glucotoxicidad y lipotoxicidad, incremento en la apoptosis de la célula beta y,

consecuentemente a estos eventos, un incremento en la secreción de glucagón por la célula alfa del

páncreas (hiperglucagonemia). La disfunción de células beta (disminución) y alfa (aumento), son

independientes al efecto ocasionado por la misma resistencia a la insulina, son fenómenos

fisiopatológicos genéticamente condicionados, independientemente a la presencia de glucotoxicidad y

lipotoxicidad, considerándose intervienen factores como estrés oxidativo.

Ya el UKPDS refirió que al momento que se diagnostica Diabetes la función de la célula beta está

disminuida un 50% con resistencia periférica a la insulina en un 70%, siendo importante que esta

disminución es paulatina, constante e irreversible con el desarrollo de la enfermedad. Niveles elevados

de proinsulina son indicativos de esta disfunción de células beta, y funciona como un marcador de la

evolución de la diabetes, lo mismo que una secreción anormal de péptido amiloideo, ambas

situaciones presentes en pacientes intolerantes o con familiares en primer grado con DMT2. La

secreción aumentada de glucagón y la consecuente gluconeogénesis hepática, son independientes al

control glucémico del paciente o a los niveles de insulina.

Como modelo de integración final a los mecanismos fisiopatológicos previamente descritos, el comité

de expertos de SMet en Junio de 2014, propone el siguiente modelo de etapas en la evolución de

Síndrome Metabólico con sus respectivas recomendaciones de tratamiento que evaluaremos en los

siguientes módulos. (figura 3.7)



22

CC=Circunferencia cintura, PA=Presión Arterial, TG=Triglicéridos, C-HDL=lipoproteínas de alta

densidad, ECV=Enfermedad Cardiovascular, DMT2=Diabetes mellitus tipo 2, ERC= Enfermedad renal

crónica, SAOS=Sìndrome de apnea obstructiva del sueño, EHNA=Esteatosis hepática no alcohólica.

Figura 3.7. Etapas en la evolución de SMet y tratamiento recomendado por etapa. Adaptado y traducido de Sperling et al. Proceedings of the CMHA Cardiometabolic Think Tank.J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1050-1067.

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