MOMENTOS ESTADÍSTICOS EN

FARMACOCINÉTICA

RESUMEN

• DIFERENCIA ENTRE MODELOS FARMACOCINÉTICOS CLÁSICOS Y MOMENTOS ESTADÍSTICOS

• VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTE TIPO DE MODELOS

• SIGNIFICADO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA, TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓN Y TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN

MODELAJE COMPARTIMENTAL. INCONVENIENTES

• TRATAMIENTO MATEMÁTICO COMPLEJO

• PARÁMETROS DEPENDEN DE LA ELECCIÓN DEL MODELO Y DEL AJUSTE DE DATOS

• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN SOLO MODELO PARA TODOS LOS INDIVIDUOS

• DIFICULTAD EN LA SELECCIÓN DE UN ÚNICO MODELO PARA LAS DIFERENTES VIAS DE ADMINISTRACIÓN

MODELAJE NO COMPARTIMENTAL

• EL MODELAJE FARMACODINÉTICO NO COMPARTIMENTAL CONSISTE EN ESTIMAR PARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS SIN LA NECESIDAD DE AJUSTAR A UN MODELO DETERMINADO

MODELOS NO COMPARTIMENTALES

PERO... ¿QUÉ SON LOS MOMENTOS ESTADÍSTICOS?

MOMENTOS ESTADÍSTICOS

SUPUESTOS:

• LAS MOLÉCULAS SE DISTRIBUYEN Y SE ELIMINAN AL AZAR

• LOS NIVELES DE CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA VS TIEMPO SIGUEN UNA DISTRIBUCIÓN NORMAL, CON UNA MEDIA Y UNA VARIANZA

SUPUESTOS

Plot of Cp versus Time (IV)

Distribución Normal

-5.00 -4.00 -3.00 -2.00 -1.00 0.00 1.00 2.00 3.00 4.00 5.00

zφφ φφ (z)

TIEMPO DE RESIDENCIA# D

E M

OLÉ

CU

LA

S D

E F

ÁR

MA

CO

TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA

• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS SANGUÍNEOS:

= ABC del primer momento/ABC de cero a infinito

• CÁLCULO A PARTIR DE DATOS URINARIOSTMR = Σt∆Aex/Aexα Aex: Cantidad acumulada excretada

MOMENTOS ESTADÍSTICOS

TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA (TMR):

• TIEMPO QUE TARDA EN ELIMINARSE EL 63.2% DE LAS MOLÉCULAS DEL FÁRMACO DEL ORGANISMO

OTRAS APLICACIONES

• DADO QUE EL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ESTÁ RELACIONANDO CON EL TRÁNSITO DE LAS MOLÉCULAS EN EL CUERPO:

TMR iv

TMR ivTM abs

TMR ivTM absTM dis

TMR IV

TMR SOLUCIÓN

TMR TABLETA

TIEMPO MEDIO DE DISLOUCIÓN Y DE ABSORCIÓN

• TMR IV = TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA INTRAVENOSO

• TMR solución = TMA + TMR IV• TMR tableta = TMD + TMA + TMR IV

DONDE:TMA = TIEMPO MEDIO DE ABSORCIÓNTMD = TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN

EJEMPLO 1

• CEFALOSPORINAMRT IV = 3.5 hrsMRT solución = 4.2 hrsMRT tableta = 5.4 hrs¿Cuál es tiempo medio de absorción?MRT solución: MAT + MRT IVMAT = MRT solución – MRT IVMAT = 4.2 h – 3.5 h = 0.7 h = 42 min

EJEMPLO 2

En el caso anterior, ¿cuál es el tiempo medio de disolución de la tableta (TMD)?

MRT tableta = TMD + TMA + TMR IV

TMD = MRT tableta - TMA - TMR IV

TMD = 5.4 h – 0.7 h – 3.5 h

TMD = 1.2 h

MÁS APLICACIONES

• A TRAVÉS DEL MÉTODO DE MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES POSIBLE CALCULAR EL TIEMPO MEDIO DE DISOLUCIÓN IN VITRO:

TMD in vitro = Σt∆Adis/AdisαA dis = Cantidad disuelta (o % disuelto)Adisα = Cantidad (o %) disuelta a tiempo infinito

TORITOS

• ¿PARA CALCULAR EL TMR ES NECESARIO CONOCER EÑ MODELO FARMACOCINÉTICO AL CUAL SE AJUSTA EL FÁRMACO?

• ¿EL CÁLCULO DEL TIEMPO MEDIO DE RESIDENCIA ORAL REQUIERE CONOCER Ka?

• ¿PARA CALCULAR TMR ES NECESARIO CONOCER Ke?

TORITOS 2

• ¿EL TMR ORAL INVOLUCRA AL TIEMPO MDEDIO DE ABSORCIÓN?

• ¿EN MOMENTOS ESTADÍSTICOS ES INDISPENSABLE CALCULAR EL ABC?

PROBLEMA

A volunteer was given a single IV dose ( 750mg) of a drug and a week later an oral dose ( 50mg). Blood was collected at eight times after each dose and assayed for plasma drug concentration. Your quest is to use this information to calculate the AUC and AUMC from each dose, MRT (iv and po), MAT, F, Clearance and Vss.

0.011 14 0.224 14

0.02 12 0.418 12

0.05 9 1.059 9

0.127 6 2.687 6

0.236 4 4.999 4

0.438 2 9.299 2

0.589 1 12.683 1

0.611 0.5 14.812 0.5

Concentrationmg/L

Timehr

Concentrationmg/L

Timehr

After the Oral Dose of 50 mgAfter the IV Dose of 750 mg

RESPUESTAS

178.157.10 0 Infinity

165.7 56.4 3.136 0.224 14

157.5 55.7 5.016 0.418 12

135.7 53.5 9.531 1.059 9

97.2 47.9 16.122 2.687 6

61.1 40.2 19.996 4.999 4

22.5 25.9 18.598 9.299 2

6.9 14.9 12.683 12.683 1

1.9 8 7.406 14.812 0.5

0 0 0 17.298+0

AUMCmg.hr2/L

AUCmg.hr/L

Concentration x Timehr.mg/L

Concentrationmg/L

Timehr

After the IV Dose of 750 mg

+ Extrapolated value

RESPUESTAS

8.42.40 0 Infinity

7.8 2.4 0.154 0.011 14

7.4 2.4 0.24 0.02 12

6.4 2.3 0.45 0.05 9

4.6 2 0.762 0.127 6

2.9 1.6 0.944 0.236 4

1 1 0.876 0.438 2

0.3 0.5 0.589 0.589 1

0.1 0.2 0.306 0.611 0.5

0 0 0 0 0

AUMCmg.hr2/L

AUCmg.hr/L

Concentration x Timehr.mg/L

Concentrationmg/L

Timehr

After the Oral Dose of 50 mg

The last segment for the AUMC curve is:

RESPUESTAS

L41.01Vss

L/hr13.14Clearance

0.641F

hr0.3MAT

hr3.4MRT (PO)

mg.hr2/L8.4AUMC (PO)

mg.hr/L2.4AUC(PO)

mg50Dose(PO)

hr3.1MRT (IV)

mg.hr2/L178.1AUMC (IV)

mg.hr/L57.1AUC(IV)

mg750Dose(IV)

UnitsValueParameter

FORMULARIO