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Preparado por el Departamento Médico de Eurodrug Laboratories como servicio a la Profesión Médica

DoxofilinaLa “novofilina” con una amplia ventana terapéutica

para el tratamiento del Asma, EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica)

e Insuficiencia Respiratoria Aguda.

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Tabla de contenidos

Introducción

Investigaciones experimentales

• Mecanismo de acción• Seguridad experimental

Farmacocinética

• Interacciones y compatibilidad

Investigaciones clínicas

• Farmacología clínica • Efectos en la insuficiencia respiratoria aguda• Doxofilina inyectable en asma aguda y exacerbaciones de EPOC • Ensayos terapéuticos en EPOC y asma

Estudios no comparativosEstudios comparativos en asmaEstudios comparativos en EPOC Estudios comparativos en indicaciones mixtas Poblaciones especiales: niñosPoblaciones especiales: adultos mayores

• SeguridadEventos adversos clínicosPruebas de laboratorio de rutinaAlteraciones del sistema cardiovascularEfectos en otros sistemas del cuerpo

Conclusión

Bibliografía

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IntroducciónLas metilxantinas son un grupo de sustancias estructuralmente relacionadas (1), que se utilizan en el tratamiento clínico de los pacientes con enfermedades respir-atorias, en particular EPOC y asma y, en la forma inyectable, insuficiencia respira-toria aguda.[1]

En adultos con asma, las metilxantinas son consideradas tanto entre los contro-ladores (en las formas orales) y entre los aliviadores (en las formas de acción corta).[2] Como controladores, pueden utilizarse como tratamiento adyuvante en pacientes que no alcanzan a tener control sólo con los glucorticoesteroides inhalados.[3] Las metilxantinas de acción corta pueden ser consideradas para el alivio de los síntomas del asma, con la ventaja adicional de que pueden beneficiar al impulso respiratorio.[4] Las metilxantinas han demostrado ser efectivas como monoterapia y como tratamiento adicional para los glucorticoesteroides inhalados u orales en niños mayores de 5 años.[5] Las metilxantinas son también una opción

Las metilxantinas son un grupo de sustancias estructural-mente relacionadas(1), que se utilizan en el tratamiento clínico de los pacientes con enfermedades respiratorias, en particular EPOC y asma.

Figura 1 – Fórmulas estructurales de las metilxantinas más representativas. El grupo químico específico que caracteriza la doxofilina está indicado en color.

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baja afinidad por los receptores de adenosina deberían proporcionar el efecto broncodilatador deseado, con un riesgo reducido de efectos no deseados.[12] El mecanismo predominante de la acción de la teofilina tradicionalmente se ha atribuido a la inhibición no selectiva de las enzimas de fosfodiesteresa (PDE).[13] Sin embargo, se están acumulando pruebas de que algunos de los efectos clínicos de las metilxantinas pueden ser debido a un número de otros mecanismos poten-ciales de acción de teofilina que por lo tanto se han propuesto, incluyendo antag-onismo del receptor de adenosina,[14] incrementando la actividad de las enzimas de deacetilasa de histona (HDAC),[15] o la interferencia con ciertas quinasas intracelulares.[16]

Para superar las limitaciones asociadas a la escasa de tolerancia de la teofilina, se han desarrollado sea nuevas metilxantinas nuevas, sea una nueva clase de fármacos, con la previsión de que estos medicamentos tendrían una eficacia mayor o, al menos, equivalente a la teofilina, pero con mejor perfil de efectos secund-arios. Entre estos últimos se encuentran los inhibidores de la PDE4 ejemplificados por Cilomilast y Roflumilast.[17] Sin embargo, los inhibidores de la PDE4 no son broncodilatadores de acción directa y, si bien no presentan ninguna interacción importante con fármacos,[17] sin embargo tienen limitaciones de dosificación por efectos secundarios gastrointestinales,[18] mientras su uso clínico queda limitado, hasta la fecha, a casos de EPOC grave.

La doxofilina a su vez representa una nueva generación de xantinas – definida por lo tanto como una “novofilina” – con efecto broncodilatador directo, pero con una afinidad mucho[19, 20] menor por los receptores de adenosina A1 y A2 que la teofilina. Las investigaciones experimentales y clínicas han demostrado que esta afinidad reducida está asociada con efectos menores sobre los sistemas marco para la toxicidad por teofilina en modelos animales y en la terapia. Además, la doxofilina también ha demostrado tener actividad antiinflamatoria en diferentes modelos y en los seres humanos.

En general, el uso de doxofilina intravenosa y oral parece proporcionar las acciones broncodilatadora, anti-inflamatória y anti-broncoespástica, requeridas en la EPOC y en el asma, así como en la unidad de cuidados intensivos, con un riesgo limitado de efectos secundarios gastrointestinales, cardiovasculares y sobre el SNC. La reciente disponibilidad de una nueva formulación de una vez al día de doxofilina tendría que mejorar la utilidad clínica de este medicamento aún más.[21-23]

En general, el uso de doxofilina intravenosa y oral parece proporcionar las acciones broncodilatadora, anti-inflamatória y anti-broncoespástica, requeridas en la EPOC y en el asma, así como en la unidad de cuidados intensivos, con un riesgo limitado de efectos secundarios gastrointestinales, cardiovascu-lares y sobre el SNC.

para niños menores de 5 años cuando el asma no se controla con el doble de la dosis inicial de glucorticoesteroides inhalados.[6] Las formas inyectables pueden ser consideradas en las Unidades de Cuidados Intensivos para el tratamiento inicial del asma aguda grave en niños de 5 años o menos.[7]En EPOC estable, las metilxantinas son una, entre los posibles broncodilata-dores (ß2-agonistas, anticolinérgicos, metilxantinas, terapia de combinación) que pueden ser seleccionadas sobre la base de la respuesta del paciente individual en términos de alivio de los síntomas y de efectos secundarios.[8] Las metilxantinas en dosis bajas también son reportadas para reducir las exacerbaciones.[9] Las metilxantinas, solas o en combinación, son una alternativa terapéutica viable en todos los pacientes con EPOC.[10] Las metilxantinas intravenosas se consideran una terapia para el utilizo en casos seleccionados de exacerbaciones de EPOC en el ámbito hospitalario, especialmente cuando hay una respuesta insuficiente a los broncodilatadores de acción corta,[11] o éstos no pueden aplicarse a las condi-ciones del paciente.

En la insuficiencia respiratoria aguda, las metilxantinas intravenosas pueden ser utilizadas para apoyar la ventilación facilitada (oxígeno) o forzada (presión positiva). El uso de metilxantinas en tales circunstancias está dirigido a la optimización de la eficiencia de la asistencia respiratoria, que sigue siendo el tratamiento de núcleo.

El uso de las metilxantinas (excepto doxofilina) require la monitorización de los niveles sanguineos para prevenir la aparición de efectos adversos. Por lo tanto, es inmediatamente evidente que el objetivo de utilizar una metilxantina implica que no sólo debe ser eficaz como broncodilatador, sino también debe ejercer una acción antiinflamatoria definida y estar exenta de los principales riesgos de efecto adverso sobre cualquier sistema u órgano, así como de riesgo de interacción con las medicaciones concurrentes comúnmente utilizadas. Este último es un objetivo alcanzado por todas las metilxantinas. Todas, de hecho, pueden ser utilizadas conjuntamente con los medicamentos comunes utilizados para tratar EPOC y el asma, sin embargo, con grandes riesgos de interacciones con quinolonas. El uso de quinolonas en presencia del tratamiento con metilxantinas en realidad solo debe realizarse si no hay alternativas posibles, y con mucho cuidado para evitar el riesgo de convulsiones debido a su interacción.

Por el contrario, las metilxantinas clásicas (teofilina, aminofilina) muestran una serie de acontecimientos adversos clínicamente importantes, que afectan el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central, y los sistemas gastrointestinales (nerviosismo, náuseas, vómitos, anorexia, dolor de cabeza, convulsiones, palpita-ciones y arritmias cardíacas en dosis altas). Estos efectos adversos se deben evitar a fin de que las metilxantinas sean adecuadas para el tratamiento necesariamente a largo plazo de pacientes con EPOC y asma, a menudo exhibiendo condiciones comórbidas. Dado que estos eventos aparecen asociados a la interacción con los receptores de adenosina en los diferentes órganos, interacción que no es necesaria para las metilxantinas para ejercer su efecto broncodilatador, las metilxantinas con

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Mecanismo de AcciónA pesar de su amplio uso en el tratamiento de enfermedades respiratorias, el mecanismo preciso de acción de las metilxantinas no está todavía completamente esclarecido. Se tomaron en consideración la interferencia con las fosfodiesterasa, la interacción con la actividad de la adenosina ciclasa, así come la interacción ca libe-ración del calcio intracelular o la absorción de calcio por las células de los músculos lisos en los órganos de la respiración. Observaciones recientes sugieren que las metilxantinas pueden tener otros efectos, notablemente anti-inflamatorios.

La doxofilina mostró un claro efecto broncodilatador, disminuyendo de manera importante la resistencia de las vías respiratorias estimuladas por el factor activador de plaquetas (PAF) en cobayas anestesiadas, disminuyendo al mismo tiempo la libe-ración de substancias con actividad similar al TXA2 en la circulación (Figura 2).[24]

La doxofilina mostró actividad anti-broncoespástica en un modelo similar, inibiendo la bronco constricción inducida por PAF en pulmones de cobaya perfun-didos, reduciendo la liberación concomitante de substancias con efecto tipo TXA2 en el fluido de perfusión (Figura 3).[24] La doxofilina, como la teofilina, es capaz de contrarrestar la bronco constricción inducida por PAF y, además, muestra propie-dades antiinflamatorias en el modelo de pleuresía inducida por PAF. Ni el trata-miento fue, sin embargo, capaz de afectar la unión a las plaquetas del conejo.[24]

Figura 2 – Relación entre dosis e inhibición de la resistencia de las vías respiratorias inducida por PAF en cobaya anestesiado intacto (izquierda) e inhibición contemporánea de TXA2 liberada en la sangre (derecha).[24]

Investigaciones experimentales02

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Estos efectos de la doxofilina se han comparado con los de la teofilina sobre la resistencia respiratoria y la reactividad de las vías respiratorias en perros. La resis-tencia respiratoria disminuyó significativamente después de la administración de teofilina 40 mg/kg suministrada por vía oral 1 h antes de la prueba. La respuesta de las vías respiratorias a la metacolina inhalada disminuyó significativamente con la teofilina de 40 mg/kg administrada en forma oral 1 h antes de la prueba, y, de una manera dependiente de la dosis, con doxofilina de 40, y 80 mg/kg administrada en forma oral 30 min antes de la prueba.[25]

En estas investigaciones iniciales, la doxofilina mostró también un efecto anti-in-flamatorio, inhibiendo el desarrollo de la pleuresía inducida por el factor de acti-vación de las plaquetas (PAF) o la liberación de leucotrienos tipo C4 dentro de la cavidad plural de la rata. Sin embargo, ni la doxofilina ni la teofilina de control fueron capaces de influenciar el acoplamiento del PAF con las plaquetas de cobaya.[24]

El sustento de la evidencia referente al efecto antiinflamatoiro de la doxofilina ha aumentado recientemente de manera importante. La inflamación es un grupo complejo de situaciones que ocurren –concurrentemente o secuencialmente- en respuesta a una lesión. Incluye la liberación de sustancias mediadoras y mensajeras como las citokinas. Los globulos blancos (neutrófilos, eosinofilos, monocitos) son reclutados en la sangre debido a un aumento de la adhesión de moléculas a lo largo de la capa endotelial de los vasos sanguíneos. Estos, empiezan a enrollarse, se pegan a la pared del vaso sanguíneo y finalmente atraviesan la capa endotelial. Posteriormente, se mueven hacia el foco de la inflamación debido a un gradiente quimiotactico. El resultado es que los leucocitos acumulados en el tejido, agravan y prolongan la inflamación. Los neutrófilos, en particular, están involucrados en la patogénesis tanto de asma severo[26] como de COPD[27] y, a diferencia del recluatmiento de eosinofilos, se piensa que la activación de neutrófilos puede ser resistente al tratamiento con glucocorticosteroides. [27]

Se llevaron a cabo distintos ensayos en ratones pare averiguar si la doxofilina ejerce una acción anti-inflamatoria detectable sobre tales mecanismos, empleando el modelo de inflamación bronquial suscitada por la administración de lipopolisa-cárido (LPS) de E. Coli y, para valorar mejor la interacción con los quimioatrayentes, el modelo in vitro de migración celular activa por reacción al quimioatrayente estándar formil-peptido fMLP.[28, 29]

Asimismo, el efecto antiinflamatorio de la doxofilina fue comparado con la teofilina en cultivos primarios de células del musculo liso de las vías respiratorias.

La doxofilina intraperitoneal, 0,3 a 1 mg/kg, conseguí limitar el efecto de LPS en el recluta- miento de células de la médula ósea, manteniendo así el número normal de las células en la sangre y reduciendo significativamente la acumulación de células - y específicamente de los neutrófilos - en los pulmones (Figura 4).[28]

Durante un estudio similar, doxofilina 0.3mg/kg de nuevo redujo el reclutamiento de las PMM en las vías respiratorias tras el reto LPS, mientras que la teofilina 10mg/kg no tuvo efecto alguno (Figura 5).[29]. Desafiando los pulmones con LPS se produjo una acumulación intensa de neutrófilos en los tejidos que rodean a los bronquios. Animales tratados con doxofilina, sin embargo, mostraron una disminución signi-fictiva de acumulación de neutrófilos (Figura 6). [28, 29]. Conjuntamente con la inhi-bición de la migración de neutrófilos a la zona inflamada, doxofilina inhibe signifi-cativamente la liberación de TNF-α y de interleucina-6 (Figura 7) [28]. Sin embargo, en el TNF-α estimulado de las células de la musculatura lisa de las visa respiratorias, doxofilina no reprimio la secreción de la interleucina 8 (IL-8), a diferencia de la teofilina, la cual reprimio la secreción de la interleucina 8, de este modo subrayando, que la doxofilina verdaderamente es una “novofilina” con características distintivas comparada con otras metilxantinas. [30]

Figura 4 – Efecto de la doxofilina sobre la inflamación inducida por LPS: células totales en la médula ósea, en la sangre y en los pulmones valoradas de lavado broncoalveolar (BAL) y número de neutrófilos (PMN) en el BAL. Los valores de P comparan los resultados en ratones que recibieron LPS+doxofilina vs. LPS solo.[28]

Figura 5 – Efecto de doxofilina sobre la inflamación inducida por LPS: número de neutrófilos en los pulmones valorados por lavado broncoalveolar (BAL). Los valores de P comparan los resultados en presencia de doxofilina vs LPS solo (NS en presencia de teofilina).[29]

Figura 3 – Relación entre dosis e inhibición del broncoespasmo inducido por PAF en el pulmón aislado de cobaya (izquierda) e inhibición contemporánea de TXA2 liberado en el fluido de perfusión (derecha). [24]

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Figura 6 – Efecto de la doxofilina en la reducción de la acumulación inducida por LPS de neutrófilos en el tejido pulmonar. Izquierda: número de neutrófilos en los pulmones por campo microscópico, los valores de P comparan los resultados en presencia de doxofilina vs. LPS solo.[29] Centro: intensa acumulación de neutrófilos en la zona peribronquial. Derecha: reducción sustancial de la acumulación de neutrófilos en el área peribronquial en ratones expuestos a LPS y tratados con 1 mg/kg de doxofilina intraperitoneal.[28]

Figura 7 – Inhibición por doxofilina de la liberación, inducida por LPS, de citoquinas inflamatorias.[28]

Se investigaron también los pasos exactos donde doxofilina interfirió con la migración de las células, empleando el modelo de la migración de leucocitos in vitro en respuesta a un potente quimioatrayente (fMPL). Doxofilina inhibió signifi-cativamente la migración transendotelial de los leucocitos mediante la inhibición de la adhesión celular al tejido vascular, pero no la rodadura de las células a lo largo de los vasos. De hecho, doxofilina no alteró la expresión de CD11b o CD62L en la superficie de los leucocitos, no tampoco inhibió la expresión de VE-caderina, mientras que inhibió significativamente la expresión de la molécula de adhesión ICAM-1.[28]

Recientemente, las propiedades antiinflamatorias de la doxofilina han sido corro-boradas aun más, en dos modelos diferentes para la inflamación de pulmon en ratones (por ejemplo el modelo de inflamación de pulmón inducida por ovoal-búmina y el modelo de inflamación de pulmón inducida por LPS). En el modelo de inflamación de pulmón inducida por ovoalbúmina, una baja dosis de doxo-filina (0.1mg/kg) en combinación con una baja dosis de dexametasona (0.1mg/kg), demostró una disminución significativa en el número de eosinofilos y en el número total de células en el pulmón. Esta disminución es equiparable a la dismi-nución vista en tratamientos con altas dosis de dexametasona (1mg/kg). Una combinación de doxofilina a baja dosis con montelukast (0.1mg/kg) no provocó la misma respuesta sinérgica vista en los ratones tratados con la combinación de bajas dosis de doxofilina y dexametasona (Figura 8). [31]

Adicionalmente, en el modelo de inflamación de pulmón inducida por LPS, la combinación de bajas dosis de doxofilina y dexametasona, resultaron en una disminución significatica de los neutrófilos infiltrados en el pulmón. De nuevo, esta disminución fue comparable a la disminución vista en ratones tratados con una dosis alta de dexametasona (Figura 9). [31]

Conjuntamente, una baja dosis de doxofilina adicionada a una baja dosis de gluco-corticosteorides son necesarias para equiparar la misma respuesta antiinflamatoria a la respuesta antiinflamatoria obtenida a altas dosis de glucocorticosteroides. Por lo tanto, la doxofilina reduce el uso de corticosteroides en dos modelos distintos para inflamación de pulmón en animales. La reducción del uso de corticosteorides supone un importante descubrimiento debido a que una disminución de corticosteroides inhalados esta asociada con menores efectos adveros, especialmente en niños.

Figura 9. El primer gráfico muestra el efecto de dexametasona o doxofilina en la migración de neutrófilos inducida por LPS al pulmón. El segundo gráfico muestra el efecto de la combinación de dexametasona + doxofilina en la migración de neutrófilos inducida por LPS al pulmón. El lavado broncoalveolar se realizó 24 h después de la instilación salina (solución salina) o la instilación de 10 μg de lipopolisacárido (LPS) i.n.. Los ratones fueron tratados con doxofilina (0,1 o 1 mg / Kg i.p.), dexametasona (0,1 o 1 mg / Kg i.p.) o dexametasona + doxofilina (0,1 / 0,1 mg / kg i.p.) -24, -1 y 6 horas después de la instilación con LPS. Las líneas verticales representan MEAN + SEM de 5-6 ratones / grupo. p <0,0001 frente al grupo salino, ***p <0,00001 frente al grupo LPS, *p <0,001 frente al grupo LPS, ****p <0,00001 frente al grupo LPS. One way ANOVA seguido por Dunnett Post Hoc.

Figura 8. El primer gráfico muestra el efecto de dexametasona, doxofilina o montelukast en la migración de eosinófilos inducida por OVA en el pulmón. El segundo grafico muestra el efecto de la combinación de dexametasona + doxofilina y doxo-filina + montelukast en la migración de eosinófilos inducidos por OVA al pulmón. El lavado broncoalveolar se recalizo 24 horas después de la exposición al aerosol con ovoalbumina (OVA). Los ratones se trataron con doxofilina (0,1 o 1 mg / kg i.p.), dexametasona (0,1 o 1 mg / kg i.p.), montelukast (0,1 o 0,3 mg / kg i.p.), dexametasona + doxofilina (0,1 / 0,1 mg / kg i.p.) o dexametasona + montelukast (0.1 / 0.1 mg / kg i.p.) -24, -1 y 6 horas después de la exposición con OVA. Las líneas verticales representan MEAN + SEM de 6-11 ratones (experimento OVA) . p <0,001 frente a grupo simulado, *p <0,05 frente a grupo OVA ,, ***p <0,0001 frente a grupo OVA. One way ANOVA seguido por Dunnett Post Hoc. [28]

α

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Seguridad ExperimentalLa mayoría de los eventos adversos de las metilxantinas convencionales se atribuyen a las interacciones con los receptores de adenosina en diferentes tejidos, incluyendo el cerebro y el corazón.

La interacción de la doxofilina con los receptores de adenosina A1- y A2- del cerebro de cobaya y el cuerpo estriado de rata fue investigada en comparación con algunos derivados bien conocidos de la metilxantina. Estudios de inhibición del enlace de N6-ciclohexil-3H- adenosina (3H-CHA; agonista de los receptores de adenosina A1), 1,3-dietil-8-3H-fenilxantina (3H-DPX; antagonista de los receptores de adenosina A1) y 3H-5’-N-etilcarboxamidoadenosina (3H-NECA; que se une específicamente a los receptores A2), mostraron como la doxofilina no se une a los receptores de adenosina en concentraciones que puedan ejercer efectos farmacodinámicos. La afinidad de la doxofilina para los receptores de adenosina A1- y A2 se encuentra de

En 65 pacientes con exacerbación aguda de EPOC, tratados con 300 mg de doxo-filina (N=35) o 250 mg de aminofilina (N=30) por día por infusión durante 10 días, se observó una disminución significativa de la expresión de TNF-α y de inteleucina-8, al igual que un aumento significativo en la expresión de la interleucina-10 anti-infla-matoria (Figura 12).[34] Análogos resultados fueron reportados en 124 pacientes similares bajo el mismo régimen (64 doxofilina, 60 aminofilina) para la expresión de TNF-α , interleucina-1 e interleucina-8 (Figure 13).[32] También se informó de efectos aún más pronunciados de doxofilina oral versus teofilina en las condi-ciones inflamatorias de pacientes con EPOC después de 1 mes de tratamiento.[36]

Figura 12 – Cambio en la expresión de los marcadores inflamatorios (TNF-α e IL-8) y antiinflamatorios (IL-10) en pacientes con exacerbación aguda de la EPOC tratados durante 10 días con doxofilina de 300 mg o aminofilina de 250 mg por día por infusión, además del estándar de cuidado.[34]

Figura 11 – Izquierda: sección que muestra la infiltración neutrofílica de la pared bronquial en un paciente con EPOC. Derecha: después de un tratamiento de 3 meses con doxofilina oral de 400 mg b.d., era evidente una marcada reducción de las anormalidades histológicas.[33]

En la clínica se documentaron efectos similares. La doxofilina inhibió la activación de eosinófilos en pacientes con asma, afectando los canales de potasio activados por calcio; los eosinófilos de sangre periférica activados con factor activado de plaquetas (PAF) e incubados con doxofilina mostraron una disminución signifi-cativa en el tiempo de abierto, un aumento significativo en el tiempo de cierre y, en general, disminuyó significativamente la probabilidad de apertura (Figura 10).[32]

En 14 pacientes con EPOC bajo estándar de cuidado, la mitad tratados con 800 mg de doxofilina por día durante 3 meses, las biopsias bronquiales mostraron una disminución significativa de las lesiones histológicas (edema, fibrosis intersticial, infiltración de células inflamatorias) entre los pacientes tratados (Figura 11) y una tendencia a agravar entre los pacientes de control (P=0,03).[33]

Se informó también una disminución estadísticamente significativa de TNF-α y del factor quimiotáctico fractalquina, junto con una disminución significativa de la presión arterial pulmonar media, significativa en todos aunque mayor en los pacientes que reciben también tetrametilpirazina (TMP), en 35 pacientes con hipertensión pulmonar tratada con inhalación de oxígeno, infusión de piperacilina, infusión de levofloxacina, infusión de ambroxol e infusión de doxofilina (200 mg por día durante 10-14 días).[37]

El mecanismo de acción de la doxofilina se puede resumir como siendo al mismo tiempo broncodilatador, anti-broncoespástico y anti-inflamatorio. El efecto anti-in-flamatorio de doxofilina se compone de una serie de acciones, entre las cuales la inhibición de la liberación de citoquinas inflamatorias (y probablemente aumento de la liberación de citoquinas antiinflamatorias), la inhibición de la expresión de ciertas moléculas de adhesión, la inhibición significativa de la adhesión de leuco-citos y por lo tanto una importante reducción de la acumulación de las células en las áreas inflamadas de los pulmones, y posiblemente también un efecto directo sobre la activación de los leucocitos. La inhibición sustancial de la activación de los neutrófilos y de su acumulación en los pulmones, puede potencialmente permitir que doxofilina ejerza un efecto anti-inflamatorio también en aquellas circuns-tancias en las que los glucocorticoesteroides son menos eficaces.

Figura 10 – Variaciones del tiempo de abierto, del tiempo de cierre y de la probabilidad de apertura de los canales de potasio dependientes del calcio estimulados por PAF en los eosinófilos periféricos de pacientes con asma, expuestos (tratados) o no expuestos (controles) a la doxofilina.[32]

Figura 13 – Cambio en la expresión de marcadores de inflamación en pacientes con exacerbación aguda de la EPOC tratados durante 10 días con doxofilina de 300 mg o aminofilina de 250 mg por día por infusión, añadidos al estándar de cuidado.[35]

α

α

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Estos resultados se han ampliado y confirmado más recientemente. A concen-traciones que se pueden alcanzar en pacientes después de la dosificación oral, doxofilina – a diferencia de la teofilina – solo tenía un efecto modesto sobre los receptores A2A de adenosina, pero ningún efecto sobre cualquiera de los otros receptores conocidos. Curiosamente, la doxofilina tampoco mostró ningún efecto significativo en cualquiera de las isoformas PDE conocidas, excepto para PDE2A1 (Tabla II).[12] La PDE3 es conocida por ser la principal enzima PDE en contrada en los tejidos vasculares y cardíacos y los inhibidores de PDE3 son conocidos por causar vasodilatación y efectos cardíacos, por tanto la capacidad de la teofilina para inhibir PDE3 podría contribuir a los efectos cardiovasculares no deseados obser-vados en las concentraciones más altas. La falta de efecto de doxofilina en PDE puede ayudar a explicar su mejor perfil de tolerabilidad sobre el sistema cardiovas-cular.[39] Además, ningún efecto de la doxofilina fue visto en la actividad de PDE4, lo que sugiere que la capacidad de actuar como un fármaco antiinflamatorio,[24, 25] vvprincipal mecanismo de acción de roflumilast.[17, 40]

Blanco Doxofyllina Theofilina

A1

N/A 1.8

A2A 7.4 0.38

A2B N/A 2.5

A3

N/A 4.6

PDE2A1

9.0 8.8

PDE3A N/A 6.0

PDE10A1

N/A 8.3

Blanco Doxofilina Teofilina

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N/A 1.8A2A 7.4 0.38

A2B N/A 2.5

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N/A 4.6

PDE2A1

9.0 8.8

PDE3A N/A 6.0

PDE10A1

N/A 8.3

La baja afinidad de doxofilina para los receptores de adenosina del cerebro se observó en ratas genéticamente propensas a la epilepsia. Una sola inyección intra-peritoneal de 667 mcMol/kg de teofilina induce convulsiones con una puntuación media de 3 a 5 desde 1 a 6 horas después de la inyección. Una dosis equivalente de doxofilina no indujo ningún ataque.[41]

Por otro lado, es poco probable que los eventos adversos cardiovasculares sean exclusivamente debidos al agonismo o antagonismo del receptor de adenosina, sino también a la interacción con el calcio intracelular. In vitro, la doxofilina no causó contracción de la arteria de la oreja del conejo en ausencia de Ca++. In vivo, la doxofilina no indujo una disminución en la concentración de calcio de plaquetas lavadas de sangre del conejo. En las mismas pruebas, la teofilina mostró resultados opuestos. Además, la doxofilina no antagonizó los receptores de los antagonistas de calcio, ni tampoco interfirió con la afluencia de calcio en la célula. Por lo tanto, es posible que la doxofilina esté exenta de efectos adversos cardiovasculares debido a su incapacidad para inducir el movimiento del calcio de los almacenamientos intracelulares, además de la ausencia de esos eventos adversos, asociados a la interacción con los receptores de adenosina.[42]

Los valores de la EC50 de doxofilina en la inhibición de la relajación inducida por adenosina del músculo liso traqueal y en el efecto inotrópico negativo inducido por la adenosina en las aurículas aisladas de cobaya eran aproximadamente entre 15 y 10 veces mayores (menos potentes), respectivamente, de los de la amino-filina. La doxofilina incrementó ligeramente la diuresis (+15,8%) con 20 mg/kg por os, y no incrementó la excreción de sodio.

La aminofilina, por el contrario, produjo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de orina y natriuresis. En los ratones, la aminofilina (6-24 mg/kg por vía intraperitoneal) aumentó la actividad locomotora dependiente de la dosis, mientras que la doxofilina (6-24 mg/kg, i.p.) no tuvo ningún efecto en el compor-tamiento. En cobayas anestesiados, la doxofilina, en infusión intravenosa continua (0,5 ml/min) a 10 y 30 mg/ml, demostró un menor número de efectos tóxicos que los inducidos por aminofilina: el efecto sobre la presión arterial diastólica, el umbral de dosis para las convulsiones, en el tiempo hasta la muerte y en dosis letal llegó más tarde que con la aminofilina. Por último, la doxofilina, no afectó la secreción de ácido gástrico, in vitro o in vivo, a diferencia de la teofilina.[43]

La doxofilina no afectó la movilidad espontánea en la rata cuando se le adminis-traron dosis equimolares como la aminofilina (4,7 a 19x10-5 mol/kg por os). La aminofilina aumentó significativamente la actividad locomotora. Esta diferencia no fue debido a la falta de absorción de la doxofilina, que de hecho es menos absorbida a nivel sistémico, pero, al ser más lipofílica, es admitida más fácilmente en el cerebro, produciendo de este modo concentraciones cerebrales aproximada-mente equivalentes, tal como se comprueba por HPLC.[44]

Tabla II – Valores de IC50 estimada (Moles × 10-5) para doxofilina y teofilina contra diversos blancos[12];A=receptor de adenosina; PDE=fosfodiesterasa; N/A= por encima de la concentración máxima alcanzable

Tabla I – IC50 (μMol) para el acoplamiento específico a los receptores de adenosina de A1 y A2 en las membranas de sinaptosomas crudos de cerebro de cobaya[38]

Metilxantina A1

acoplamiento agonista A1

acoplamiento antagonista Acoplamiento A2

Doxofilina 119,1±9,3 486,5±60,7 212,0±21,3

Aminofilina 10,5±1,0 35,0±1,8 11,8±1,4

Teofilina 18,0±1,1 26,5±1,9 25,1±3,0

Bamifilina 19,3±1,4 156,6±16,2 131,0±20,7

Enprofilina 113,7±9,6 72,3±13,7 80,5±8,1

Metilxantina A1

acoplamiento agonista A1

acoplamiento antagonista Acoplamiento A2

Doxofilina 119,1±9,3 486,5±60,7 212,0±21,3

Aminofilina 10,5±1,0 35,0±1,8 11,8±1,4

Teofilina 18,0±1,1 26,5±1,9 25,1±3,0

Bamifilina 19,3±1,4 156,6±16,2 131,0±20,7

Enprofilina 113,7±9,6 72,3±13,7 80,5±8,1

hecho en la gama de 10-4 M, concentración demasiado alta de tener algún signi-ficado farmacológico. Las otras metilxantinas probadas, en cambio, se unieron a uno o ambos de los receptores A1 o A2 con IC50, un orden de magnitud más potente que los de la doxofilina. Sin embargo, los estudios de unión por saturación demuestran que la doxofilina se comporta como un inhibidor competitivo de los 3 radioligandos utilizados para marcar los receptores de adenosina. Estos datos parecen corroborar la teoría de que el antagonismo de los receptores de adenosina no está necesaria-mente asociado con el efecto broncodilatador de las metilxantinas, y sugiere que la doxofilina a dosis terapéuticas no tendría que inducir los eventos adversos típicos asociados al agonismo de los receptores de adenosina, que se muestra por metilxan-tinas convencionales.[38]

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Las dosis de doxofilina capaces de disminuir de manera significativa la capacidad de respuesta de las vías respiratorias en los perros, no ejercieron cambios detectables en la frecuencia cardíaca o la frecuencia respiratoria. Sólo dosis de 80 mg/kg dieron como resultado un aumento significativo de la frecuencia cardíaca. En la misma prueba, la frecuencia cardíaca aumentó significativamente en todas las dosis de teofilina de una manera dependiente de la dosis; la frecuencia respiratoria aumento significativamente con 40 mg/kg de teofilina. Estos resultados sugieren que las dosis de doxofilina eficaces como broncodilatadores no pueden afectar el ritmo cardíaco y la frecuencia respiratoria, lo que en cambio se produce con la teofilina.[25]

La actividad cardíaca de la doxofilina y la teofilina se investigó en las preparaciones auriculares izquierda y derecha de cobaya y en gato anestesiado. En aurículas derechas que latían espontáneamente, la doxofilina aumentó ligeramente la frecuencia auricular sólo en 0,3 mM, mientras que la teofilina indujo un efecto cronotrópico positivo dependiente de la concentración a partir de 0,03 mM (Figura 14). La fuerza contráctil estimulada eléctricamente en aurículas izquierdas se vio afectada por la doxofilina a partir de 0,3 mM. La teofilina indujo el mismo efecto ya a 0,03 mM (Figura 14). En el gato anestesiado, la teofilina dio lugar a un efecto hipotensor relacionado con la dosis (-26 mmHg con 30 mg/kg), ausente con la doxofilina. La frecuencia cardíaca aumentó en 13 latidos/minuto con 30 mg/kg de doxofilina, pero en 20 y 43 latidos/minuto con 10 y 30 mg/kg de teofilina. La IC50 para la disminución inducida de adenosina de la fuerza contráctil en la prepa-ración de aurículas aisladas de cobayas fue de 2,1 mcg/ml para la teofilina y 19,9 para la doxofilina. Las curvas de inhibición fueron paralelas. La ausencia de efectos cronotrópicos positivos y de efectos cardioestimulantes con doxofilina confirma la ausencia ya discutida de efectos sobre los receptores de adenosina y la liberación de calcio intracelular, e indica que debería ser particularmente adecuada para el tratamiento de EPOC y asma, en particular en combinación con agonistas adrenér-gicos ß2, en consideración de su efecto cronotrópico.[45]

Figura 14 – Aumento por ciento respecto al basal de la frecuencia auricular en aurículas aisladas de cobaya latiendo espontán-eamente (izquierda) y de la fuerza contráctil (amplitud) en aurículas aisladas de cobayas con ritmo determinado eléctricamente.[45]

El blanco de las concentraciones plasmáticas terapéuticas de teofilina se ha tradi-cionalmente posicionado entre 10 y 20 mg/L. Algunos autores, sin embargo, reco-miendan un intervalo blanco inferior, entre 5 y 15 mg/L o incluso, más reciente-mente, <10 mg/L para evitar toxicidad. De hecho, no hay evidencia de que las dosis bajas se asocian con menor eficacia, mientras que las dosis altas, en particular, las dosis en exceso de 30 mg/L, están asociadas con toxicidad detectable y a veces grave.

También con la doxofilina no hay pruebas de que las diferencias, a veces grandes, en las concentraciones en plasma, se asocian a cambios en la eficacia terapéutica. En ninguno de los estudios en los que han sido monitoreadas las variables espiro-métricas y al mismo tiempo las concentraciones plasmáticas, se pudo detectar una correlación entre los niveles plasmáticos y el aumento de FEV1 o de otras variables espirométricas. Las técnicas para evaluar las concentraciones de la doxofilina en el suero han evolucionado en los últimos años, lo que permite determinaciones más precisas de la farmacocinética.[46-49]

En voluntarios sanos, luego de la administración I.V. de 100 mg, el t1/2 de distribución fue de 1,6±0,6 min, y el t1/2 de eliminación fue de 65±28 min. Luego de una sola dosis de 400 mg por vía oral, el pico fue de 3,0±0,6 mcg/mL a aproximadamente 1 hora, con vida media de eliminación de 92±29 min. La biodisponibilidad absoluta se estimó en un 63% con una proporción de sustancia unida a proteínas del 48%. En el séptimo día de tratamiento con 400 mg por vía oral, el pico estaba en el rango de 15,7 mcg/ml y se alcanzó aproximadamente 3 horas después de la dosificación. La vida media de eliminación estimada se calcula como 473±150 min (400 mg b.d.) y 604±247 min (400 mg tres veces al día). Los metabolismos parecían ser principal-mente hepáticos con transformación casi completa en hidroxiteofilina. No hubo evidencia de acumulación a lo largo de 7 días de tratamiento.[50]

Las concentraciones de doxofilina en el suero se valoraron tras la administración de 100 mg en una dosis única por vía intravenosa durante 10 min o de 400 mg por vía oral dos veces al día durante 5 días en seis y ocho pacientes, respectivamente, con bronquitis crónica, no fumadores, en ayunas. La doxofilina mostró una fase de distribución muy corta después de la administración intravenosa con una fase de

Farmacocinética03

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eliminación sostenida (vida media de 1,83±0,37 h). Luego de la administración oral, la concentración máxima de doxofilina fue de 15,21±1,73 mg/L y la vida media de eliminación fue de 7,01±0,80 h. Como con cualquier metilxantina, hubo una gran variabilidad entre sujetos.[51] En 9 voluntarios sanos coreanos y 11 pacientes con asma o EPOC, 400 mg bd de doxofilina durante 5 días produjeron concentraciones máximas promedio de 12-13 mcg/mL pero con amplias variaciones entre sujetos.[48] Dos formulaciones independientes de 400 mg de doxofilina ensayadas según el diseño cruzado en 12 voluntarios sanos mostraron Tmax de 1,5±0,7 y 1,3±1,0 h; Cmax de 1,9±1,3 y 1,9±1,4 mcg/mL y AUC0-24 de 5,6±4,8 y 5,2±4,4 mcg·h/mL.[53] En 24 voluntarios varones sanos, se demostró que la preparación de doxofilina por liberación controlada [54] dosificada a 650 mg es bioequivalente con la prepa-ración estándar administrada a dosis de 400 mg b.d. (Figura 15), mientras que las preparaciones de liberación sostenida con contenidos más altos produjeron AUC significativamente más elevadas.[55] Desarrollos adicionales de la formulación de liberación controlada podrían mejorar aún más el perfil de la cinética y permitir un mejor control del asma nocturna y disnea nocturna.[56, 57]

En un ensayo abierto, cruzado balanceado de dos vías en 16 voluntarios varones sanos, 11 fumadores de 20-38 años, y 5 no fumadores de 22-35 años, los niveles en el plasma y parámetros farmacocinéticos correspondientes han sido valorados después de la administración de doxofilina de 400 mg tres veces al día por vía oral durante 7 días, administrada sola o junto con 800 mg de cimetidina una vez al día. Los niveles de doxofilina en el suero fueron significativamente más bajos en los fumadores que en los no fumadores (6-7 vs 16-17 mg/L en el pico). La relación entre pico y valle pudo estimarse en aproximadamente un 60%. La administración concomitante de cimetidina con doxofilina no afectó significativamente los niveles en la sangre en estado estacionario o los parámetros farmacocinéticos de doxofilina en fumadores o no fumadores (Tabla III), a diferencia de la teofilina.[58]

Figura 15 – Promedio de las concentraciones hemáticas de la doxofilina luego de la administración de 400 b.d. en la formu-lación estándar, o una sola dosis de 650 mg en una formulación de liberación controlada.[55]

La transformación metabólica de la doxofilina fue estudiada in vitro con fracción microsomal de hígado de rata conteniendo el sistema generador de NADPH, inducida por fenobarbital. La doxofilina fue poco metabolizada puesto que el 95% del material recuperado fue el compuesto original. El metabolito principal fue el éster 2’-hidroxietil de teofilina ácido acético. Este era un metabolito inusual que posiblemente surgió de la oxidación enzimática del dioxolano C2 seguida por apertura del anillo. La teofilina era un metabolito menor. La relación porcentual de los dos metabolitos fue de 4:1. No se detectó ningún compuesto formado vía N-desmetilación, por lo tanto, la doxofilina parece experimentar un metabolismo limitado a la región de la cadena lateral N7.[59]

El principal metabolito de doxofilina (ß-hidroxietilteofilina; 3-HET) se investigó in vitro e in vivo y exhibió una eficacia broncodilatadora marginal, débil inhibición de la fosfodiesterasa, afinidad extremadamente baja para los receptores de adenosina A1 y A2, y una toxicidad oral equivalente a aproximadamente un tercio del compuesto original.[60]

Tabla III – Parámetros farmacocinéticos de doxofilina en el estado estacionario (tabletas, día 7)[58]

Fumadores No fumadores Fumadores No fumadores

Cmax

(mg/L) 6.2±2.6 18.4±3.9 7.2±2.6 15.8±6.3

AUC (mg/L*h) 68.3±46.4 253.4±80.1 73.1±48.0 206.0±103.0

tmax

(h) 2.12±0.23 1.37±0.55 1.50±0.19 1.50±0.29

t1/2

(h) 6.57±1.88 7.61±1.60 3.41±0.84 6.53±2.23

Variable Doxofilina Doxofilina+cimetidina

Interacciones y CompatibilidadLa dosis requerida para conseguir el nivel deseado varía ampliamente de un paciente a otro debido a las diferencias en el metabolismo del fármaco. La elimi-nación de las metilxantinas y, por lo tanto, la dosis requerida se reduce sustan-cialmente en los recién nacidos y en adultos mayores y aquellos con disfunción hepática aguda y crónica, descompensación cardíaca e insuficiencia cardíaca derecha. (cor pulmonale). La eliminación está también disminuida durante enfer-medades febriles. La eliminación se incrementa en niños. Además, un número de importantes interacciones con otros medicamentos puede alterar el metabolismo de la metilxantina. La eliminación cae con el uso concomitante de eritromicina y otros antibióticos macrólidos, quinolonas y troleandomicina, alopurinol, cime-tidina y propranolol, mientras aumenta con el uso de cigarrillos, marihuana, feno-barbital, fenitoína, o cualquier otro fármaco que tiene la capacidad de inducir las enzimas microsomales hepáticas.8

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En desacuerdo con este perfil, sin embargo, un estudio realizado en 10 pacientes no fumadores con insuficiencia hepática encontró que después de 6 días de tratamiento con doxofilina a una dosis de 400 mg dos veces al día por vía oral, los parámetros farmacocinéticos eran bastante bien comparables con los obser-vados en voluntarios sanos. En el estado estacionario, los parámetros fueron: AUC 111,29±98,88 mcg·h/mL, Cmedia 9,27±8,24 mcg/mL, Cmax 15,80±13,14 mcg/mL, tmax 1,50±1,08 hr, Cmin 7,46±7,69 mcg/mL y t1/2 16,58±11,13 hr.[61] Por consiguiente, una dosis de 400 mg b.d. de doxofilina parece apropiada para los pacientes con insuficiencia hepática leve a oderada.

El tema de la interacción farmacocinética con quinolonas sigue estando parcial-mente abierto. Se sabe que metilxantinas y quinolonas compiten por la actividad del citocromo P450. Por consiguiente, el tratamiento concomitante puede poten-cialmente conllevar a eventos adversos graves, especialmente convulsiones, debido a modificaciones de la cinética de uno o ambos medicamentos. Fueron reportados cambios significativos de la farmacocinética de la doxofilina cuando co-administrada con pazufloxacina.[62] Por el contrario, no se observaron dife-rencias significativas en la farmacocinética de la doxofilina en 10 vs. 10 pacientes aleatoriamente expuestos o no a la levofloxacina.[63] Este hallazgo, sin embargo, no es suficiente para justificar el uso concomitante de quinolonas y doxofilina, al menos cuando los antibióticos alternativos pueden ser utilizados adecuadamente.

Del mismo modo, se desprende de un estudio pequeño que no hay ninguna inte-racción farmacodinámica entre doxofilina y digitálicos, a pesar de una significativa interacción farmacocinética negativa.[64] En animales, no se observó interacción entre doxofilina y uno de los principales ingredientes farmacéuticos en la medicina tradicional China, andrographolide conocido por inhibir el CYP1A2. Por el contrario, se observó una interacción farmacocinética significativa entre andrographolide y aminofilina.[65]

Un problema importante con los inyectables, en cambio, es la compatibilidad química con las soluciones intravenosas comunes. La administración de las inyec-ciones se realiza a menudo por infusión corta, para maximizar la eficacia del trata-miento (prevención del pico inicial y el mantenimiento de concentraciones elevadas por un tiempo relativamente largo) y aliviar la carga de trabajo en las enfermeras, ya que los pacientes con necesidad de las inyecciones por lo general ya tienen un acceso venoso. No hay evidencia de que la doxofilina podría tener problemas cuando se utiliza a solas con las soluciones de infusión habituales, tales como la glucosa al 5% o suero fisiológico. Además, la doxofilina de 0,74 mg/mL fue estable durante un máximo de 24 h a 20-25 °C en presencia de fentolamina mesilato de 36,9 µg/mL mezclada con 250 mL tanto en la infusión de dextrosa al 5% como en la infusión de cloruro sódico al 0,9%.[66] La doxofilina es estable con succinato sódico de metilprednisolona durante un máximo de 24h. La doxofilina y el succinato sódico de metilprednisolona no se afectan recíprocamente la estabilidad. La degradación de succinato sódico de metilprednisolona no estaba relacionada con la doxofilina, pero estaba estrechamente relacionada con el valor del pH de la solución.[67]

En un estudio doble ciego cruzado de dosis única en 13 pacientes con EPOC rever-sible, 200 mg de doxofilina por vía intravenosa y 240 mg de teofilina por vía intra-venosa produjeron pequeñas variaciones de gasometría arterial (-5 a +6% del valor inicial con ambos tratamientos). Hubo cinco pacientes que no respondieron a la teofilina. Estos mismos sujetos tenían una respuesta a la doxofilina que no difería de la respuesta registrada en los pacientes que respondieron a la teofilina. Sin embargo, los respondedores a la teofilina exhibieron una respuesta de aproximadamente el doble, como la que se muestra bajo la doxofilina. La doxofilina produjo cambios promedio de la función respiratoria comparables a los de la teofilina, pero mostró ser eficaz también en sujetos no respondedores a la teofilina.[68] En un estudio similar en 18 pacientes con asma, se informó el efecto broncodilatador de la doxo-filina por ser equivalente en punto, pero de duración algo más larga en comparación con la aminofilina (Figura 16), después de una única administración intravenosa y exposición a nebulización ultrasónica.[69] Resultados similares fueron reportados en un estudio abierto en 10 pacientes con EPOC sin provocación.[70]

En un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado en 9 pacientes asmáticos con reactividad a la metacolina y positivos a las pruebas intradérmicas y bronco esti-mulatorias por Dermatofagoides, tratados durante 6 días bien sea con 400 mg de doxofilina o 200 mg de aminofilina tres veces al día por vía oral, el FEV1 aumentó significativamente con ambos tratamientos desde 3471±283 a 3721±312 ml con doxofilina y desde 3523±279 a 3777±359 ml con aminofilina. La reactividad bron-quial disminuyó sustancialmente con ambos tratamientos, pero no en un grado

Figura 16 – Variación porcentual respecto al valor inicial de la capacidad vital y del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1), en 18 pacientes asmáticos sometidos a provocación por niebla ultrasónica después de una sola administración intravenosa de 200 mg de doxofilina y 240 mg de aminofilina.[69]

Investigaciones Clínicas04

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estadísticamente significativo. La dosis de antígeno causando una caída del 20% en FEV1 cambió con doxofilina de 193,3±44,8 a 444,2±16,9 U; con aminofilina de 161,6±36,1 a 436,2±217,8 U. La doxofilina parece tener efectos broncodilatadores y disminuir la reactividad bronquial en una medida similar a la de la aminofilina.[71]

En un estudio abierto en 8 sujetos sanos y en 8 pacientes con EPOC, una sola infusión de 5 mg/kg de doxofilina en 10 minutos no indujo cambios apreciables de PaO2 o PaCO2 (monitorizada solo en pacientes con EPOC). No se observó ningún cambio de la hemodinámica medida por cateterismo cardíaco, en sujetos normales. Los pacientes con EPOC, al contrario, una disminución significativa de la presión media y de las resistencias de las arteriolas pulmonares. (Figura 17). No se observó ningún cambio en otras variables, incluyendo la presión tele diastólica del ventrículo izquierdo, las resistencias vasculares sistémicas, índice cardíaco, presión arterial sistémica y frecuencia cardíaca. La doxofilina no parece ejercer ningún efecto hemodinámico negativo en pacientes con hemodinámica pulmonar normal o deteriorada. Parece también ejercer favorables, aunque transitorios, efectos sobre la hemodinámica pulmonar.[72]

Un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo investigó el efecto de una dosis única de 200 mg de doxofilina intravenosa, en 10 pacientes de 26-79 años con exacerbaciones agudas de EPOC parcialmente reversible con albuterol. La doxofilina aumentó el FEV1, respecto al valor inicial, de +20% luego de 2 h (p<0,01); +31% luego de 4 h (p<0,01); y +13% luego de 6 h (NS). Los cambios observados con el placebo en los mismos tiempos fueron -4,4%, -14% y -5% (todos NS). Las diferencias medias entre los grupos fueron significativas en todos los tiempos de observación.[73] Este efecto agudo de dosis intravenosa fue confirmado en varios estudios abiertos, no controlados con un total de 84 pacientes con EPOC o asma,[74-76] que monitorizaban los síntomas respiratorios de gasometría arterial y la hemodinámica periférica (Tabla IV).

Los resultados obtenidos en comparación versus placebo fueron confirmados en un estudio parcialmente cruzado frente a la aminofilina en pacientes con EPOC. Una sola infusión intravenosa (15 min) de 200 mg de doxofilina o 240 mg de amin-ofilina produjo un aumento del 10 al 16% of FEV1 y de FVC, 4 a 6 horas después de la infusión (Figura 18).[77]

Figura 17 – Evolución de la presión pulmonar media (izquierda) y de la resistencia media de las arteriolas pulmonares (derecha) en sujetos normales y en pacientes con EPOC.[72]

Variable Valor inicial 1 hora 2 horas

Puntuación de disnea 1.8 0.9 0.3

Puntuación de tos 1.75 0.9 Z

Puntuación de broncoespasmo 1.9 1.2 0.6

Puntuación de roncus 0.95 0.9 0.85

PaCO2

35.6±4.6 32.5±4.2

PaO2 67.8±11.4 74.8±13.7

Saturación O2

92.1±3.3 94.1±3.2

pH 7.4±0.6 7.4±0.3

Presión sistólica 147±14 140±2 139±16

Presión diastólica 87±9 85±9 85±9

Frecuencia cardíaca 91±13 84±12 81±10

FEV1

1.14±0.46 1.51±0.74

FVC 2.47±0.74 2.97±1.12

VC 2.47±0.75 2.98±1.09

MEF75

1.49±1.01 2.49±1.75

PEF 2.65±1.13 3.36±1.68

Tabla IV – Evolución de los síntomas respiratorios, gasometría arterial y hemodinámica periférica después de una sola administración intravenosa de doxofilina de 4 mg por kg (200-300 mg)[74, 76]

Figura 18 – Cambio porcentual en FEV1 y en capacidad vital observado en 7 pacientes con EPOC durante las 6 horas después de una sola infusión intravenosa (15 min) de 200 mg de doxofilina o 240 mg de aminofilina.[77]

Figura 19 – Evolución de FEV1 y capacidad vital (FVC) en 10 pacientes con EPOC, durante y después de una sola infusión intravenosa (2 horas) de 400 mg de doxofilina o 480 mg de aminofilina o placebo.[78]

Otro estudio cruzado en 10 pacientes con EPOC arrojó resultados similares. La doxofilina (400 mg en 2 horas, intravenosa) mejoró las variables espirométricas (Figura 19) en un grado significativamente mayor que el placebo, y para aproxima-damente el mismo grado de aminofilina. La evolución concurrente de la gasometría arterial sin embargo, no indicó una tendencia definida de cambios (Figura 20).[78]

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Figura 20 – Evolución de la gasometría arterial en 10 pacientes con EPOC, durante y después de una sola infusión intravenosa (2 horas) de 400 mg de doxofilina o 480 mg de aminofilina o placebo.[78]

Figura 21 – Evolución de los parámetros respiratorios en 10 pacientes con EPOC observados antes del tratamiento (BAS), después de la inhalación de bromuro de ipratropio (IB), y 1 (DOX1) y 2 (DOX2) horas después de la infusión de 200 mg de doxofilina.[80]

En un estudio abierto en 20 pacientes varones con EPOC, una dosis única oral de doxofilina produjo cambios de las variables respiratorias, medidas 1,5 h luego de la administración del fármaco, similares a las registradas después de una sola dosis intravenosa.[79]

En 10 pacientes con EPOC previamente tratados con bromuro de ipratropio, una dosis única de la doxofilina (200 mg por infusión) produjo una mejora adicional de los parámetros respiratorios (Figura 21), mostrando que ejerce un efecto aditivo sobre el del bloqueo muscarínico.[80]

Figura 22 – Media de la gasometría arterial (parte superior) y de la hemodinámica periférica (parte inferior) en pacientes con insuficiencia respiratoria tratados con aminofilina I.V. o doxofilina.[81]

Efectos en la Insuficiencia Respiratoria AgudaEn un estudio abierto en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda, 11 pacientes han sido tratados con doxofilina, y 9 pacientes con aminofilina, 5 mg por kg por vía intravenosa, bolo seguido por 0,6 mg/kg/h i.v. por infusión por 24 h. Ambos tratamientos dieron como resultado un rápido aumento de PaO2 y disminución concomitante de PaCO2 (Figura 22) así como de la gravedad de los síntomas, con la normalización de asistencia de la hemodinámica periférica. (Figura 22). La amin-ofilina parece ejercer un efecto mayor y más rápido sobre PaO2; la doxofilina parece disminuir un poco la frecuencia cardíaca.[81]

Otro estudio doble ciego comparando la doxofilina con la aminofilina en 10 pacientes vs. 10 pacientes con EPOC con insuficiencia respiratoria aguda, indicó que el tratamiento con doxofilina parece más adecuado que con aminofilina bajo estas circunstancias. El broncoespasmo, las secreciones anormales y los trastornos del ritmo cardíacos se produjeron notablemente en más pacientes tratados con aminofilina intravenosa (480 mg por día) que entre los pacientes a los que se les suministró doxofilina intravenosa (400 mg por día).[82]

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Los efectos a corto plazo de la doxofilina en la mecánica respiratoria fueron exami-nados en pacientes ventilados mecánicamente con obstrucción de las vías respi-ratorias e insuficiencia respiratoria. Nueve pacientes (3 hombres, 6 mujeres; edad promedio 54,8±21,2 años) fueron examinados dentro de los tres días del inicio de la ventilación mecánica. Al final de la espiración y al final de la inspiración se realizó la oclusión de la vía aérea para medir la presión positiva intrínseca al final de la espi-ración (PEEPi), distensibilidad estática del sistema respiratorio total (Cstrs), resistencia respiratoria máxima (Rrsmax), y resistencia respiratoria mínima (Rrsmin), después de una dosis de doxofilina (5 a 6 mg/kg) por bolo intravenoso. La doxofilina determinó, en promedio, una marcada disminución de la resistencia respiratoria (Rrsmax y Rrsmin, -27,2% y -36,5% respectivamente; Figura 23) sin cambios significativos en Cstrs y presión máxima de las vías aéreas (Pmax). El PEEPi, que refleja la hiperinflación dinámica pulmonar, también se redujo significativamente por la doxofilina, (-41%, en promedio). En conclusión, la doxofilina es un broncodilatador rápido y eficaz en pacientes con asistencia respiratoria mecánica con insuficiencia respiratoria aguda y obstrucción del flujo aéreo. La diminución de la resistencia respiratoria y PEEPi, asociada con la mejora de la eficiencia mecánica de los músculos respiratorios en un volumen pulmonar inferior, puede proporcionar mejores condiciones para la interacción paciente-ventilador y para el destete.[83] Resultados similares han sido reportados en un estudio similar en 7 pacientes; 5 varones y 2 mujeres de 19-56 años, tratados con una sola inyección de bolo de 200 mg de doxofilina.[84]

En 32 pacientes con edad media de 72,1 años y EPOC desde un promedio de 20 años, el tratamiento con doxofilina de 400 a 800 mg por día durante 1 mes resultó en un aumento significativo de las variables espirométricas y en una mejora signifi-cativa del grado de EPOC (Figura 24).[85]

Figura 23 – Evolución de la mecánica respiratoria (Rsmax, Rsmin, cm H2O/L/seg; PEEPi, cm H2O) en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda con ventilador mecánico y tratados con doxofilina.[83]

En un pequeño estudio que comparó 6 vs. 6 pacientes con insuficiencia respira-toria aguda en EPOC crónico, tratados con doxofilina (200 mg tres veces al día.) o teofilina (240 mg tres veces al día) por infusión, además de glucocorticoesteroides y antibióticos, PEF aumentó de 1,50±0,63 a 4,22±1,52 L/seg y PaO2 aumentó de 55,2±13,7 a 70,8±8,5, sin diferencias detectables entre los tratamientos.[86] En 68 pacientes adultos con asma aguda, la doxofilina de 200 mg b.d. por infusión además de la inhalación de budesónida de 200-400 mcg b.d. por una semana dio lugar a un incremento de PEF de 2,80±1,04 a 4,00±1,10 L/seg, y de PEF% de 60,42±13,15% a 81,53±14,25%. La proporción de mejora clínica fue del 91,2%, con una tasa cruda de eventos adversos de 0,294 eventos por paciente por semana.[87]

Figura 24 – Cambio de FEV1, FEF25–75 y grado de severidad de EPOC en pacientes de edad avanzada (edad media 72 años) con enfermedades crónicas (desde los 20 años en promedio) después de 1 mes de tratamiento con doxofilina oral de 400 a 800 mg por día.[85]

Doxofilina Inyectable en Asma Aguda y Exacerbaciones de EPOCEl uso de metilxantinas inyectables es bastante frecuente en pacientes hospitali-zados por empeoramiento agudo de asma o exacerbaciones graves de EPOC. Las metilxantinas inyectables son normalmente infundidas en pacientes que ya tienen un acceso venoso, y con frecuencia son incapaces – por su condición misma – de utilizar los inhaladores de polvo requeridos. El tratamiento con metilxantinas se lleva a cabo a pesar de un meta-análisis (basado en 4 estudios solo para un total de 169 pacientes) que no encontraron un efecto de estos fármacos en las exacer-baciones de EPOC, aunque encontraron un aumento significativo de los eventos adversos potencialmente importantes (3 de 4 ensayos fueron con aminofilina).[88]

Más recientemente, se han realizado varios ensayos clínicos en estas condiciones con la doxofilina, utilizada a dosis en el rango de 3-8, pero sobre todo 5, mg/kg por día en pediatría, y 200-600, pero sobre todo 300, mg por día en adultos y adultos mayores. La duración del tratamiento antes de salir del hospital fue en promedio de 7 a 10 días.

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El resultado clínico fue reportado como la tasa de recuperación, utilizando una escala clínica calificada como: (1) Control Clínico: remisión de los síntomas y desaparición de las sibilancias; (2) Mejora: mejora de los síntomas y sibilancias; (3) Ineficaz: ningún cambio clínicamente apreciable (o empeoramiento) de los síntomas y/o sibilancias. En algunos estudios, esta definición clínica se comple-mentó mediante la estimación de los cambios desde el basal en la gasometría arterial y/o variables espirométricas.

Los datos de estos estudios con los inyectables se pueden asumir como ensayos en los ataques de asma aguda en niños (edad media 8,7 años)[89, 90] y adultos[91-94] y ensayos en las exacerbaciones de EPOC en adultos[34, 95, 96] y en adultos mayores (edad media 70,0 años).[97-99]

En el asma, el uso de las definiciones de mejoría clínica como se indica por los Autores, el meta-análisis (Figura 25) muestra que la infusión de doxofilina se asocia con un aumento absoluto estadísticamente significativo de la proporción de éxito, igual a 0,15 (IC 95%: 0,09 a 0,21; P<0,0001). Cada 7 (IC 95%: 5 a 12) pacientes tratados con doxofilina, uno más alcanzó mejoría clínica, en comparación con la aminofilina. En uno de estos estudios, se intentó una especie de relación dosis-efecto, encontrando que las dosis de doxofilina <5 mg/kg dieron resultados definitivamente menos favo-rables (59% de éxito clínico) que las dosis de 5-8 mg/ kg (95% de éxito clínico. La tasa de eventos adversos no fue sustancialmente diferente: 1,8% vs. 2,7%.[90]

El efecto es sustancialmente equivalente en los adultos (incremento absoluto: 0,15; IC 95%: 0,08 a 0,21; P<0,0001) y en niños (incremento absoluto: 0,16; IC 95%: 0,03 a 0,30; P=0,020). La diferencia en el riesgo absoluto de pacientes que presentan reacciones adversas resultó aún mayor (Figura 26): 0,24 (IC 95%: 0,07 a 0,41; P=0,005) en general, mucho mayor entre los niños (0,42; IC 95%: 0,27 a 0,57; P<0,0001) que entre los adultos (0,10; IC 95%: 0,02 a 0,18; P=0,011). Cada 3 niños (IC 95%: 2 a 4) o 10 adultos (IC 95%: 6 a 50) un paciente de menos exhibió eventos adversos, en comparación con la aminofilina

Figura 25 – Meta-análisis de los resultados clínicos reportados en los estudios de infusión de doxofilina en asma aguda, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados.

Figura 27 – Meta-análisis de los resultados clínicos reportados en los estudios de perfusión de doxofilina en la exacerbación aguda de EPOC, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados.

En las exacerbaciones agudas de EPOC, utilizando las mismas definiciones de mejoría clínica, el meta-análisis (Figura 27) muestra que la infusión de doxofilina se asocia con un aumento absoluto estadísticamente significativo de la proporción de éxito, igual a 0,15 (IC 95%: 0,09 a 0,21; P<0,0001). Cada 7 (IC 95%: 5 a 12) pacientes tratados con doxofilina, uno más alcanzó mejoría clínica, en comparación con la aminofilina. El efecto es algo menor en los adultos (incremento absoluto: 0,12; IC 95%: 0,03 a 0,21; P=0,0103) que en adultos mayores (incremento absoluto: 0,20; IC 95%: 0,12 a 0,28; P<0,0001). Por lo tanto, en adultos mayores, el número nece-sario a tratar se puede estimar como 5 (IC 95%: 4 a 8) en lugar de 8 (IC 95%: 5 a 33) estimado en adultos. Está disponible un número insuficiente de estudios que informaron el número de pacientes con eventos adversos para permitir llevar a cabo una meta- análisis; en estos estudios, por lo general se informó el número de eventos en lugar de los pacientes con eventos.

Los cambios clínicos en asma y exacerbaciones de EPOC estuvieron acompañados por cambios de la espirometría y gasometría arterial que siguieron la misma tendencia (Tabla V). También cuando se informó de los resultados en la categoría de mejora, en analogía con la clasificación clínica vista arriba,[93, 95, 96] los resultados fueron consistentes con un mayor efecto de la doxofilina en comparación con la aminofilina.

Figura 26 – Meta-análisis del número de pacientes que exhibieron eventos adversos reportados en los estudios de infusión de doxofilina en el asma aguda, estratificada por grupos de edad. N=número de pacientes expuestos; Ev.=número de eventos observados.

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Aminofilina Doxofilina

Estudio NValor inicial

Final del estudio

Cambio medio N

Valor inicial

Final del estudio

Cambio medio

FVC Xie, 2008[92] 60 2.65±0.79 2.73±0.70 +0.08 60 1.98±0.71 2.71±0.66 +1.27

Zhang, 2002[94] 70 2.66±0.80 2.71±0.72 +0.05 75 2.00±0.71 2.69±0.66 +0.69

Yang, 2008[34] 30 2.06±0.67 2.41±0.56 +0.35 35 2.11±0.82 2.63±0.71 +0.52

cambio ponderado +0.12 +0.86

FEV1 Xie, 2008[92] 60 1.15±0.57 1.25±0.68 +0.10 60 1.06±0.62 1.41±0.58 +0.35

Zhang, 2002[94] 70 1.12±0.56 1.22±0.57 +0.10 75 1.09±0.61 1.38±0.58 +0.29

Yang, 2008[34] 30 1.36±0.48 1.63±0.81 +0.27 35 1.41±0.38 1.98±0.56 +0.57

cambio ponderado +0.13 +0.37

MMEF Xie, 2008[92] 60 0.49±0.8 0.58±0.34 +0.09 60 0.31±0.30 0.60±0.36 +0.29

Zhang, 2002[94] 70 0.48±0.87 0.56±0.33 +0.08 75 0.34±0.31 0.58±0.37 +0.24

cambio ponderado +0.08 +0.26

pO2 Liu, 2011[91] 60 50.22±7.01 68.23±8.26 +18.01 64 46.68±6.98 76.32±8.36 +29.64

Yang, 2008[34] 30 52.68±5.92 79.42±8.52 +26.74 35 54.27±7.31 92.36±9.15 +38.09

Cheng, 2009[97] 30 52.37±4.24 63.21±7.31 +10.84 30 53.12±3.97 70.54±6.76 +17.42

cambio ponderado +18.40 +29.09

pCO2 Liu, 2011[91] 60 73.66±10.05 45.33±6.12 -28.33 64 73.11±9.97 35.42±6.31 -37.69

Yang, 2008[34] 30 71.25±12.71 44.56±11.64 -26.69 35 70.46±10.96 30.27±13.48 -40.19

cambio ponderado -27.78 -38.57

Tabla V – Cambios en la espirometría y gasometría arterial durante el tratamiento del asma aguda y exacerba-ciones de EPOC con infusión de doxofilina o aminofilina.

Ensayos Terapéuticos en EPOC y AsmaEstudios no Comparativos

Una investigación clínica precoz en 12 pacientes con EPOC o asma indicó que el tratamiento durante 10 días con 1.200 mg por día de doxofilina mejoró en un grado estadísticamente significativo las variables espirométricas, a partir del séptimo día de la observación. También los síntomas clínicos mostraron una mejora paralela. La concentración de doxofilina en el estado estacionario fue de 18,6±8,9 mg/L; la concentración máxima fue de 30,5±9,8 mg/L.[100]

variable (% del valor predecible) EPOC reversible EPOC no reversible

base final base final

TLC 98±3 100±4 101±2 101±3

RV 133±6 131±6 135±5 133±7

RV/TLC[1] 50±2 48±2 48±1 46±1

FEV1

51±2 57±2[a] 60±1 63±1

FEV 25-75% 21±1 24±2[a] 26±1 29±1

PEFR 42±2 48±2[a] 48±2 56±2[a]

FEV1/FVC[1] 52±1 53±1 57±1 59±1

FVC 77±3 84±2[a] 82±1 84±2

SVC 81±2 86±2[a] 85±1 86±2

pO2

76.7±1.7 78.8±1.2 72.8±2.2 75.1±2.0

pCO2

40.9±0.9 39.9±0.7 40.6±0.7 39.5±0.6

Tabla VI – Cambios en las variables espirométricas en pacientes con EPOC reversible y no reversible tratados durante 10 días con doxofilina[101]

TLC: capacidad pulmonar total; RV: volumen residual; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FEV 25-75%: flujo espiratorio forzado de 25 a 75% de capacidad vital; PEFR: flujo espiratorio máximo; FVC: capacidad vital forzada; SVC: capacidad vital lenta.[1] relación absoluta porcentual [a] p<0,001

En un estudio abierto, la doxofilina se administró durante 10 días a una dosis de 400 tres veces al día por vía oral a 63 pacientes con EPOC moderada a grave, 34 reversible y 29 no reversible con albuterol. Los respondedores mostraron una mejoría estadísticamente significativa en varias variables espirométricas al final del tratamiento. Los no respondedores solo exhibieron un aumento significativo del flujo espiratorio máximo (PEFR; Tabla VI). La gasometría arterial permaneció sin cambios en ambos grupos. No hubo evidencia definitiva de una correlación directa entre la FVC y las concentraciones de doxofilina en el suero. La doxofilina aparece por lo tanto conveniente para los pacientes con EPOC reversible.[101]

Una investigación abierta en 55 pacientes adultos con EPOC reversible, monitoreó los efectos de la doxofilina de 400 mg más ambroxol de 30 mg, administrada por vía oral de 2 a 3 veces al día durante 90 días. Los síntomas clínicos mejoraron nota-blemente, específicamente la dificultad para expectorar, frecuencia e intensidad de la tos y disnea (Figura 28).[102] Se observaron mejoras significativas en VC y MEVS (Figura 29). La combinación de la doxofilina y ambroxol parece ser eficaz en el tratamiento de EPOC sin aumentar el riesgo de efectos adversos de cualquiera de las dos medicaciones.[102] Del mismo modo los resultados favorables se han descrito en otro estudio abierto en EPOC.[102] Esta información puede tener importantes aplicaciones clínicas. Se informa de que Ambroxol tenga efecto mucol-ítico, mientras doxofilina ejerce efectos broncodilatadores y anti-inflamatorios. En cada paciente, la medicación que se va a utilizar y en cual dosis es determinada

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Figura 28 – Evolución de las puntuaciones medias de síntomas en pacientes con EPOC reversible, tratados durante 3 meses con doxofilina más ambroxol.[102]

Figura 29 – Cambios en las variables espirométricas (promedio±IC 95%) en pacientes con EPOC reversible tratados durante 3 meses con doxofilina más ambroxol.[102]

Estudios Comparativos en Asma

Un pequeño estudio comparativo en asma monitoreó 8 vs 8 pacientes tratados con 400 mg b.d. de doxofilina o 600 mg b.d. de bamifilina durante 14 días. Los efectos broncodilatadores de doxofilina fueron sensiblemente mayores que los de bamifilina a las 2 semanas, particularmente los de la capacidad vital forzada (FEV) y flujo espiratorio máximo (PEF). Sin embargo, fue reportado que la dismi-nución de la media del número de ataques de asma diaria fue comparable entre los grupos (Figura 30).[104]

Un estudio multicéntrico doble ciego aleatorizado, adecuadamente diseñado y realizado, en pacientes con asma reversible por albuterol, comparó 400 mg de doxofilina tres veces al día por vía oral (83 pacientes) con 250 mg de teofilina por vía oral. (86 pacientes) por 12 semanas. Además, 88 pacientes tratados con 200 mg de doxofilina tres veces al día y 89 pacientes tratados con placebo también fueron observados. Los cuatro grupos de estudio fueron comparables al inicio del estudio. FEV1 aumentó significativamente más con 400 de doxofilina (+12,4%) y teofilina (+15,6%) que con placebo (+7,5%; Figura 31). No se encontró ninguna correlación entre los niveles de doxofilina en el suero y el cambio porcentual en FEV1. Se observaron diferencias similares en otras variables (FVC, FEV1/FVC, FEF25-75, PEFR). La frecuencia de ataques de asma y el uso de albuterol disminuyeron notablemente

Figura 30 – Evolución del número diario de episodios de asma durante el tratamiento con 400 mg b.d. de doxofilina o con 600 mg b.d. de bamifilina (8 vs 8 pacientes).[104]

con 400 de doxofilina y teofilina (Figura 31). 400 mg de doxofilina tres veces al día es un tratamiento eficaz para el asma reversible crónica de leve a moderada. La dosis de 200 mg tres veces al día no fue efectiva en estas circunstancias.[105]

En un ensayo controlado aleatorio, 50 pacientes adultos con asma persistente leve a moderada bajo budesónida y formoterol, fueron asignados al azar para recibir además doxofilina oral (400 mg por día; N=17), montelukast oral (10 mg por día; N=16) o una dosis adicional de budesónida (400 mcg; N=17, “ICS doble”) por 10 semanas. Una mejora significativa de FEV1, PEFR y los síntomas se registró en todos los grupos, sin diferencia significativa (Figura 32). La tasa bruta de incidencia de eventos adversos fue de 0,047 por semana por paciente con doxofilina, 0,053 con montelukast y 0,033 con ICS doble. La doxofilina arrojó los mismos resultados clínicos como montelukast o una doble dosis de budesónida.[106] En conside-ración de estos resultados, se puede formular la hipótesis que la combinación de doxofilina con montelukast podría substituir el incremento de uso de los este-roides, como frecuentemente se necesita para el control del asma crónico.

Figura 31 – Aumento medio de FEV1 sobre el placebo (panel izquierdo), disminución media del número de ataques diarios de asma en comparación con placebo (panel central) y disminución del número de inhalaciones de albuterol diarias en comparación con el placebo durante el tratamiento de 346 pacientes con asma expuestos durante 12 semanas a 400 mg de doxofilina tres veces al día, 200 mg de doxofilina tres veces al día y 250 mg de teofilina tres veces al día o estándar de la atención.[105]

por la condición del paciente específico. La posibilidad de adaptar el tratamiento con mucolítico a los tiempos y la intensidad necesarios, sin interacciones negativa con el tratamiento de base broncodilatador y anti-inflamatorio ya establecido y sin las limita-ciones de las combinaciones de dosis fijas, aumenta considerablemente la flexibilidad del enfoque terapéutico en el manejo a largo plazo de EPOC.

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En un estudio clínico randomizado con 50 versus 50 pacientes asmáticos, se comprobó la eficacia y seguridad de un tratamiento de 6 semanas con teofilina 300mg b.d per os frente a doxofilina 400mg b.d. per os. Los valores espirométricos de FEV1 (Figura 34), FVC, y FEV1/FVC mostraron una mejora estadísticamente signi-ficativa de teofilina y doxofilina sobre la base de referencia. No mostraron una dife-rencia estadística entre teofilina y doxofilina excepto por el PEFR el cual alcanzo un valor mas alto estadísticamente significativo después de 6 semanas de tratamiento con doxofilina comparado con teofilina. Asimismo, se encontró que la doxofilina fue mas efectiva comparada con la teofilina en reducir la frecuencia de los ataques de asma y la necesidad de salbutamol inhalado como medicamento de rescate, lo cual es consistente con los descubrimientos de otros estudios (Figura 35). Con relación a la seguridad, doxofilina mostro causar significativamente menos efectos adversos comparado con la teofilina. [109]En una prueba cruzada aleatorizada controlada en 50 pacientes adultos con asma

persistente crónica, 400 mg b.d. de doxofilina se comparó con 30 mg b.d. de teofilina por cuatro semanas por tratamiento. La doxofilina fue reportada por ser tan eficaz como la teofilina, para producir mejoras en la obstrucción del flujo de aire similares a las de teofilina y que se asociaba con una reducción en la prevalencia de los ataques de asma. La tasa bruta media de eventos adversos fue de 0,050 por semana-paciente con doxofilina vs. 0,240 eventos por semana-paciente con teofilina.[107]

En un ensayo controlado, doble ciego, con doble simulación, aleatorizado, pacientes adultos con asma fueron tratados con 300-400 mg b.d. de doxofilina (N=22) o teofilina de liberación sostenida (S.R.), 200-300 mg b.d. (N=21) por 4 semanas. Se obtuvo una tasa de eficacia clínica del 81,8% con la doxofilina, con una tasa de mejoría de la función pulmonar del 59,1%, similar a los pacientes tratados con teofilina de liberación sostenida.[108] En el marco de la misma prueba, a otros 20 pacientes se les suministró doxofilina durante una semana.

En ambos segmentos, asignados al azar y abiertos, PEF se midió después de la primera dosis y resultó comparable entre los grupos de tratamiento (Figura 33).

Figura 32 – Evolución de la mediana FEV1 y PEFR (con rango intercuartil; RIC) en pacientes adultos con asma persistente tratados con budesónida + formoterol y la adición de doxofilina, montelukast o una segunda dosis de budesónida (“ICS doble”).[106]

Figura 33 – Evolución de PEF luego de la primera dosis de doxofilina oral (doble ciego y brazo abierto combinado) o de teofilina oral, en pacientes con asma crónica estable.[108]

Figura 34 - FEV1 en la base de referencia y tras 6 semanas de tratamiento en ambos grupos de tratamiento.[109]

Figura 35 - El ARR( Número/Día) y uso de salbutamol (Puffs/Día) a nivel base y tras 6 semanas de tratamiento en ambos grupos de tratamiento [109]

En un estudio clínico controlado randomizado en 297 pacientes asmáticos, se evaluo la función pulmonar y la necesidad de medicamento de rescate, durante el tratamiento con cuatro tipos diferentes de medicamentos en combinación con un cortecosteoride inhalado. Mientras cada paciente recibió 400 µg budesonida (ICS), fueron randomizados en cuatro grupos recibiendo o 12 µg formoterol (LABA), ó 10 mg montelukast (LTA), ó 400mg doxofilina ó 18 µg tiotropio (LAMA). Durante 90 dias de tratatmiento, se encontró que la doxofilina y montelukast en combinación con la budesonida fueron mejores que el tiotropio con respecto a la mejora de la funcion pulmonar y a la disminución de necesidad de medicamentos de rescate. [110]

40 41

Una investigación abierta, aleatorizada estudió los efectos de 400 mg b.d. de doxofilina añadida a la inhalación de albuterol (200 mcg cuatro veces al día). Ocho pacientes recibieron albuterol solo, ocho pacientes comparables recibieron albu-terol más doxofilina durante 30 días. La combinación de la doxofilina con albuterol no modificó sustancialmente la mejora de las variables de la función respiratoria que puede ser obtenida con solo albuterol, pero los pacientes que recibieron la combi-nación experimentaron un incremento significativamente mayor de la tolerancia al esfuerzo (medido por la prueba de marcha según Guyatt et al., 1984) en compa-ración con aquellos que tenían solo albuterol (Figura 36). Por lo tanto el uso de la doxofilina, aunque aumentó el riesgo de eventos adversos (3/11 pacientes inte-rrumpieron el tratamiento debido a dolor epigástrico, frente a ninguno), permitió aumentar significativamente la resistencia del paciente al esfuerzo físico.[115]

Una investigación aleatorizada, abierta, comparó la doxofilina (400 mg tres veces al día.) con teofilina de liberación sostenida (300 mg b.d.) en 25 vs 25 pacientes con EPOC durante 30 días. La espirometría mejoró significativamente con ambos tratamientos (Figura 37); los síntomas clínicos mejoraron de forma apreciable sólo con doxofilina. Esto fue particularmente evidente en la disnea (Figura 38) y en el número de episodios diurnos y nocturnos de broncoespasmo (Figura 39).[116] Otra prueba aleatorizada comparando doxofilina (400 mg/día; N=77) con teofilina S.R. 400 mg por día (N=77) en pacientes adultos con EPOC, encontró una mejora significativa de la espirometría con ambos grupos, pero no detectó una diferencia en el curso de los síntomas, que mejoraron en la misma medida en ambos grupos de tratamiento.[117]

Estudios Comparativos en EPOC

Resultados muy similares a los de las investigaciones abiertas se observaron en un pequeño estudio comparativo en EPOC, que compara los cambios espiromé-tricos que ocurren después de 7 días en 8 pacientes tratados con 600 a 800 mg de teofilina por día, 8 pacientes tratados con 1.200 mg de bamifilina por día y 10 pacientes tratados con 800 a 1.200 mg de doxofilina por día. Excepto para FVC entre los pacientes tratados con bamifilina, todas las variables espirométricas (FVC, FEV1, índice de Tiffeneau y MMEF25-75) mejoraron significativamente y casi en la misma medida en los tres grupos.[110] En un muy pequeño estudio (6 vs 5 pacientes) aleatorizado y controlado que compara 400 mg b.d. de doxofilina con 600 mg b.d. de bamifilina por 30 días, FVC mejoró levemente en ambos grupos al final de la observación; FEV1 y MMEF25-75 mejoraron notablemente con la doxofilina y se mantuvieron casi sin cambios con bamifilina. La relación porcentual de FEV1/FVC (índice de Tiffeneau) mejoró de 59,2±16,8 a 65,3±19,0 con la doxofilina, mientras que se mantuvo sin cambios (55,7±14,7 a 54,4±12,0) con bamifilina.[112]

En un estudio multicéntrico, comparativo, doble ciego, aleatorizado en EPOC de doxofilina (62 pacientes) vs. aminofilina (63 pacientes) durante 7 días, los cambios espirométricos favorables monitorizados con doxofilina eran comparables a los monitorizados con aminofilina (Tabla VII) pero acompañados por una seguridad signi-ficativamente más favorable, en particular en términos de riesgo de deserción.[113]

En una investigación doble ciego, aleatorizada, en grupos paralelos de 10 vs. 9 pacientes adultos con EPOC, se compararon 400 mg de doxofilina tres veces al día por vía oral con 200 de teofilina tres veces al día por vía oral durante 10 días. Los cambios porcentuales en las variables respiratorias indicaron una mejora en 10 días, algo mayor con doxofilina. En el estado estacionario, la concentración plas-mática máxima de doxofilina fue de 18,4±2,3 µg/ ml; y la de la aminofilina aproxi-madamente de 8±1,4.[114]

En el tratamiento a corto plazo de EPOC, no hubo, por lo tanto diferencias apre-ciables entre la doxofilina y la aminofilina, con la anterior aparentemente más segura y la doxofilina apareció algo más poderosa que bamifilina.

Tabla VII – Cambios porcentuales en pruebas de función respiratoria en pacientes con EPOC después de un tratamiento de 7 días [113]

Variable Doxofilina (N=62) Aminophylline (N=63)

FVC +17.0% +14.3%

FEV1

+23.0% +22.2%

MEF25

+31.4% +27.9%

MEF50

+45.4% +23.7%

RV -17.6% -5.9%

Figura 36 – Evolución de las variables espirométricas (FVC, FEV1 y PEF) y de la prueba de marcha de 8 vs 8 pacientes con EPOC durante un tratamiento de 4 semanas con 400 mg b.d. de doxofilina añadida al albuterol o solo albuterol.[115]

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Un ensayo aleatorio y controlado en 45 adultos con EPOC bajo combinación estándar de glucocorticoesteroides inhalados + ß2-agonistas o tiotropio, examinó el efecto de adicionar 400 mg b.d. de doxofilina (N=30) o 300 mg b.d. de teofilina (N=15) por 1 mes. La doxofilina fue reportada tan eficaz como el comparador, ya que dio lugar a una mejor tolerancia al ejercicio físico (la prueba de marcha aumentó de 285 a 313 m, o +9,8%, vs. un incremento de 310 a 313 m, o +1,0%). La doxofilina también reportó una mejora en el rendimiento funcional, reduciendo los signos de hiperinflación de los pulmones (significativamente aumentando la capacidad de la inhalación y reduciendo el volumen de gas intratorácico), un aumento de la capacidad pulmonar vital y una mejora de la permeabilidad bronquial (con un aumento significativo en FEV1 y FVC). La doxofilina también mostró un efecto más pronunciado sobre la inflamación como se ve en las pruebas inmunológicas. El efecto sobre los síntomas fue esencialmente similar.[36]

Un ensayo controlado aleatorio investigó 400 mg b.d. de doxofilina (N=40) vs. teofilina S.R. 400 mg q.d. (N=35) en pacientes adultos con EPOC, tratados por cuatro semanas. Ambos medicamentos aumentaron significativamente los pará-metros de espirometría (FEV1, FEV25-75%, PEFR), a una mayor medida con la doxofilina (Figura 40), y significativamente redujeron el consumo de albuterol. La proporción de los pacientes que abandonaron el estudio fue mayor con teofilina (28,6% vs. 12,5%), ya que también fue la tasa de eventos en bruto (0,179 eventos por pacien-te-semanas vs. 0,050 con doxofilina).[119]

Un estudio aleatorio comparó directamente los efectos de 200 mg b.d. de doxo-filina (N=53) con los de bromuro de tiotropio (18 mcg por día, N=57) por 24 semanas de tratamiento en pacientes de edad avanzada (edad media: 70 años) con EPOC. Se observó una mejora sustancial a las 12 semanas, con una pequeña mejora adicional en las siguientes 12 semanas, sin diferencias apreciables entre los tratamientos (Figura 41). La seguridad fue aceptable, con ambos tratamientos, con el 9,9% de pacientes con eventos adversos con tiotropio frente a 12,9% con doxofilina, sin anomalías de laboratorio o interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos.[120]

Un estudio doble ciego, aleatorizado, comparó 400 mg b.d. de doxofilina (49 pacientes), 600 mg b.d. de bamifilina (49 pacientes) y placebo (52 pacientes), sumi-nistrados por 12 semanas a pacientes con EPOC. FEV1 aumentó significativamente desde la semana 8 en adelante con doxofilina. No se informó ningún cambio con el placebo ni con bamifilina, sin embargo, el número medio de inhalaciones diarias de ß2-agonistas disminuyó con ambas, bamifilina y doxofilina, mientras que se incrementó con el placebo. La puntuación de los síntomas clínicos se redujo sustancialmente con la doxofilina solamente. 400 mg b.d. de doxofilina parecen ser un tratamiento eficaz para los casos leves a moderados de EPOC más que 600 mg b.d de bamifilina.[118 ]

Figura 37 – Evolución de las variables espirométricas en 25 vs 25 pacientes con EPOC durante 4 semanas de trata-miento con 400 mg de doxofilina tres veces al día o 300 mg de teofilina b.d.[116]

Figura 38 – Evolución de la puntuación de la disnea en 25 vs 25 pacientes con EPOC durante un tratamiento de 4 semanas con 400 mg de doxofilina tres veces al día o 300 mg b.d. de teofilina.[116]

Figura 39 –Evolución del número medio de episodios bronco espásticos en 25 vs 25 pacientes con EPOC durante un tratamiento de 4 semanas con 400 mg de doxofilina tres veces al día o 300 mg b.d. de teofilina.[116]

400 mg b.d. de doxofilina parecen ser un tratamiento eficaz para los casos leves a moderados de EPOC más que 600 mg b.d de bamifilina.[118]

Figura 40 – Evolución de los principales parámetros respiratorios en los pacientes con EPOC tratados por 1 mes con doxofilina o teofilina S.R.[119]

44 45

En varios estudios terapéuticos en EPOC, se informó de la medida de los pará-metros respiratorios, como se muestra arriba en la discusión individual. En general, no hay evidencia de que el tratamiento a largo plazo con la doxofilina produjo resultados sustancialmente diferentes a los de los comparadores, tanto en adultos (Tabla VIII) como en adultos mayores (Tabla IX). En estos últimos, sin embargo, tres de cuatro estudios no incluyeron un verdadero comparador (en el estudio Lu, 2012,[121] todos los pacientesrecibieron doxofilina, la comparación fue entre dife-rentes técnicas para suministrar oxígeno domiciliario).

Algunos estudios terapéuticos también reportaron la medición del número de episodios bronco espásticos, de las puntuaciones de disnea y de la capacidad de ejercicio con la prueba clásica de marcha de 6 minutos. La disminución media ponderada del número de episodios bronco espásticos fue algo mayor con la doxofilina (-1,34) que con los comparadores (-0,25). Lo mismo se observó en la puntuación de disnea (-1,11 vs. -0,74). En estos estudios, tanto los pacientes adultos y adultos mayores[120, 121] estuvieron representados (Tabla X).

Figura 41 – Evolución de los parámetros respiratorios, pruebas de función y puntuación de los síntomas en pacientes adultos mayores con EPOC tratados con doxofilina oral o tiotropio inhalado.[120]

Doxofilina Comparador [1]

Variable Estudio Duración N Valor inicial Valor final N Valor inicial Valor final

FEV1 Bossi, 1989[113] 1 semana 62 1.49±0.38 1.84±0.68 63 1.53±0.45 1.85±0.44

Akram, 2012[117] 3 semanas 77 1.81±0.36 2.01±0.48 77 1.82±0.34 2.05±0.35

Di Venanzio, 1992[115] 4 semanas 8 1.31±0.44 1.60±0.28 8 1.31±0.36 1.52±0.28

Marino, 1988[116] 4 semanas 25 1.74±0.85 2.04±1.10 25 1.42±0.85 1.70±1.10

Santra, 2008[119] 4 semanas 40 58.2±5.1 [a] 63.4±4.8 [a] 35 57.9±4.9 [a] 61.8±4.8 [a]

Rambhau, 2008[122] 4 semanas 88 1.54±0.67 1.82±0.53 77 1.50±0.66 1.69±0.63

FVC Bossi, 1989[113] 1 semana 62 2.58±0.57 3.09±0.64 63 2.63±0.69 3.09±0.54

Akram, 2012[117] 3 semanas 77 2.71±0.52 2.75±0.63 77 2.70±0.53 2.75±0.48

Provvedi, 1990[64] 4 semanas 10 2.55±0.35 2.90±0.49 N/A

Di Venanzio, 1992[115]

4 semanas 8 2.43±0.93 2.94±1.04 8 [2] 2.46±0.61 2.76±0.53

Marino, 1988[116] 4 semanas 25 3.02±0.95 3.34±2.0 25 2.69±0.9 3.25±1.4

Rambhau, 2008[122] 4 semanas 88 2.14±0.78 2.31±0.59 77 2.08±0.71 2.21±0.74

Cogo, 1990[102] 12 semanas 55 3680±450 3730±470 N/A

FEV25-75% Bossi, 1989[113] 1 semana 62 0.52±0.25 0.75±0.29 63 0.61±0.45 0.80±0.60

Marino, 1988[116] 4 semanas 25 1.70±0.95 2.05±1.55 25 1.33±1.05 1.65±1.2

Santra, 2008[119] 4 semanas 40 25.1±3.000 [a] 28.6±3.110 [a] 35 24.9±2.810 [a]28.7±3.510

[a]

Rambhau, 2008[122] 4 semanas 88 1.41±0.80 1.84±0.73 77 1.31±0.69 1.60±0.65

PEFRDi Venanzio,

1992[115]4 semanas 8 3.95±1.24 4.74±1.58 8 [2] 4.55±1.13 5.28±1.16

Santra, 2008[119] 4 semanas 40 49.26±5.320 [a] 57.20±6.220 [a] 35 49.76±5.380 [a] 56.33±5.200 [a]

Rambhau, 2008[122] 4 semanas 88 2.91±1.50 3.31±1.13 77 2.98±1.63 3.17±1.37

FEV1/FVC % Akram, 2012[117] 3 semanas 77 66.98±2.74 72.36±4.48 77 67.16±2.10 73.18±4.55

Santra, 2008[119] 4 semanas 40 50.1±4.95 64.46±4.94 35 61.7±4.27 64.03±4.20

Panuccio, 1989[112] 4 semanas 6 59.2±16.8 65.3±19.0 5 [3] 55.7±14.7 54.4±12.0

Rambhau, 2008[122] 4 semanas 88 72.16±22.82 79.14±20.52 77 69.59±26.17 77.26±2.57

Tabla VIII – Variables respiratorias medidas en los estudios terapéuticos en pacientes adultos con EPOC.

[1] teofilina a menos que se indique lo contrario [2] albuterol[3] bamifilina[a] porcentaje del valor de referencia

46 47

Doxofilina Comparador [1]

Variable Estudio Duración N Valor inicial Valor final N Valor inicial Valor final

FEV1Mirabelli, 1991[123] 2 semanas 20 1.25±0.54 1.52±0.58 N/A

Provvedi, 1990[64] 4 semanas 10 1.35±0.57 1.70±0.28 N/A

Wang, 2011[120] 24 semanas 53 0.75±0.28 0.93±0.37 57 0.73±0.26 0.96±0.45

Lu, 2012[124] 24 semanas 42 1.01±0.11 1.02±0.14 N/A

FVCMirabelli, 1991[123]

2 semanas 20 2.66±0.76 2.87±0.72 N/A

Lu, 2012[124] 24 semanas 42 2.21±0.13 2.22±0.15 N/A

FEV25-75%Provvedi, 1990[64]

4 semanas 10 0.70±0.10 0.80±0.14 N/A

FEV1/FVC %Mirabelli, 1991[123]

2 semanas 20 44±13.4 52±13.4 N/A

Wang, 2011[120]

24 semanas 53 52.46±19.24 63.99±22.27 57 49.87±16.94 64.53±19.06

Doxofilina Comparador [1]

Variable Estudio Duración N Valor inicial Valor final N Valor inicial Valor final

Bronchospasm episodes

Bagnato, 1989[125] 2 semanas 8 1.9±0.3 0.5±0.5 8 1.7±0.7 0.7±0.8

Bronchospasm episodes,day-time

Marino, 1988[116] 4 semanas 25 2.01±0.23 0.52±0.26 25 1.73±0.19 1.32±0.28

Bronchospasm episodes,night-time

Marino, 1988[116] 4 semanas 25 1.59±0.22 0.42±0.18 25 1.03±0.19 1.19±0.32

Dyspnoea scoreWang,

2011[120]24

semanas53 3.68±0.24 2.64±0.37 57 [2] 3.54±0.22 2.52±0.29

Lu, 2012[124]

24 semanas 42 4.0±0.5 2.7±0.6 N/A

Dyspnoea at restMarino, 1988[116] 4 semanas 25 1.75±0.17 0.71±0.21 25 1.34±0.15 1.08±0.14

Dyspnoea on effort

Marino, 1988[116]

4 semanas 25 2.49±0.16 1.50±0.22 25 2.46±0.12 1.89±0.11

Walking test, m

Di Venanzio,

1992[115]

4 semanas

8 881±112 [a] 978±109 [a] 8 909±117 [a] 928±106 [a]

Wang, 2011[120]

24 semanas

53 311.7±124.8 380.7±129 57 [2] 315.4±122.5 420.0±380.7

Lu, 2012[124]

24 semanas

42 165±24 228±24 N/A

Tabla IX – Parámetros respiratorios medidos en los estudios terapéuticos en pacientes de edad avanzada (edad ≥70 años) con EPOC

Tabla X – Síntomas medidos en los estudios terapéuticos en pacientes con EPOC

[1] teofilina a menos que se indique lo contrario [2] tiotropio[3] bamifilina[a] puntuación

Figura 42 – Meta-análisis del FEV1 en los ensayos comparativos de doxofilina, estratificados por vía de administración.

Algunos de los datos resumidos en las Tablas V, VIII, IC y X se pueden componer en meta-análisis empleando el modelo por efectos aleatorios, en el supuesto de que la DE de la diferencia media se pueda estimar con la fórmula varD=varpre+varpost−2×r×S-Dpre×SDpost y suponiendo que r se pueda estimar, como en la mayoría de las compa-raciones antes- después, alrededor de 0,9. En estas condiciones, el efecto de doxo-filina sobre FEV1, estimada como diferencia media estandarizada para dar cuenta de las diferencias en las técnicas de medición, es significativamente mayor que el de los comparadores, sobre todo en los ensayos a corto plazo con la forma inyectable, mientras que no se ven diferencias con el tratamiento oral a largo plazo (Figura 42).

[1] albuterol

No hubo evidencia de una diferencia significativa en la CVF y, en consecuencia, en la relación FEV1/FVC, mientras se observó una diferencia significativa a favor de doxofilina en MMEF (Figura 43) y en el PEFT (Figura 44). En este último caso, no fue posible dividir los resultados por forma de dosificación, debido a datos insuficientes de los estudios por vía inyectable. Como resultado, la PaO2 aumentó (Figura 45) – y la PaCO2 disminuyó (Figura 46) – significativamente más con doxo-filina que con los comparadores. También la intensidad de la disnea (o síntomas relacionados) produjo resultados similares (Figura 47).

Figura 43 – Meta-análisis de MMEF en los estudios comparativos de doxofilina, estratificados por vía de administración.

48 49

Figura 46 – Meta-análisis de la presión arterial de dióxido de carbono (PaCO2 ) en los estudios comparativos de doxofilina.

Figura 47 – Meta-análisis de la puntuación de la disnea (o síntomas relacionados) en los estudios comparativos de doxofilina.

Figura 45 – Meta-análisis de la presión arterial de oxígeno (PaO2 ) en los estudios comparativos de doxofilina.

Figura 44 – Meta-análisis de PEFR (FEM) en los estudios comparativos de doxofilina.

Estudios Comparativos en Indicaciones Mixtas

En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, en dos grupos paralelos comparables de pacientes adultos con obstrucción reversible de las vías respi-ratorias crónica (EPOC, asma y otros), 69 recibieron 400 mg b.d. de doxofilina por vía oral y 70 recibieron 300 mg b.d. de teofilina por vía oral durante 28 días. Ambos tratamientos mejoraron significativamente las variables espirométricas (FVC, FEV1, MEF50 y MEF25) al final del tratamiento, y disminuyó significativamente el consumo concurrente de albuterol (-47% de doxofilina, -38% de teofilina) sin diferencias significativas entre los grupos. No hubo correlación entre la concen-tración de medicamentos en el suero y los cambios de los parámetros espiromé-tricos en los grupos de tratamiento. La incidencia de pacientes con niveles en el suero por debajo de 1 µg/mL fue del 20% en el grupo de la doxofilina, y del 7% en el grupo de la teofilina. La doxofilina parece ser tan eficaz como la teofilina en la obstrucción crónica de las vías respiratorias, pero aproximadamente dos veces más segura, sobre todo teniendo en cuenta los acontecimientos adversos clínicos que conducen a la deserción.[121]

Un estudio controlado aleatorio investigó los efectos de 400 mg b.d. de doxofilina (N=88) vs. teofilina SR 200 mg b.d. (N=77) durante 4 semanas, en pacientes adultos con asma o EPOC estable. Tanto la doxofilina como la teofilina mostraron un efecto significativo en la variable de eficacia primaria FEV1 (18,18% y 12,67%, respectiva-mente). Los cambios en las variables de eficacia secundaria FEV1/FVC y FEF25-75% también fueron significativos tanto para la doxofilina como para la teofilina. FVC y PEFR mejoraron significativamente sólo en los pacientes tratados con la doxofilina (+0,17 vs +0,13 L y +0,40 vs. +0,19 L/seg, respectivamente). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos. Por el contrario, la tasa de eventos adversos resultó en 0,074 eventos por paciente-semana con doxofilina vs. 0,104 eventos por paciente-semana con teofilina. Nerviosismo y palpitaciones se registraron solo en los pacientes asignados al azar a la teofilina.[122]

En un estudio comparativo, la eficacia y seguridad de la teofilina y la doxofilina fueron evaluadas en 60 pacientes con asma bronquial y EPOC. Se crearon un total de 4 grupos dividiendo los pacientes entre asma bronquial y EPOC y a su vez divididos en grupos a los que se les daban o teofilina 200mg b.d. o doxofilina 200mg b.d. junto al tratamiento estándar (por ejemplo combinación de salmeterol y fluticasona 250µg para el grupo de asma y combinación de salmeterol y fluticasona 250µg junto a tiotropio 9µg para el grupo de EPOC). Ambos tratamientos con doxofilina y teofilina resultaron en una mejora de los valores FEV1, FVC y FEV1/FVC desde la primera visita de seguimiento en pacientes asmáticos y EPOC. Sin embargo, durante un perido de dos meses de tratamiento, doxofilina mostro ser mas efectiva evidenciando una mejora en el test de función pulmonar, en la sintomatología clínica, en la reducción de la incidencia de efectos adversos y de uso de brocodilatores de emergencia[126]

50 51

Poblaciones Especiales: Niños

Además de los estudios controlados aleatorios en asma aguda en 188 niños (edad media de 8,7 años) tratados en promedio con 5 mg/kg en infusión por 10 días,[89, 90] se examinó también doxofilina 12 mg/kg por día dividida en dos dosis, en una población pediátrica de 11 pacientes con edades comprendidas entre los 6 y 12 años, aleatoriamente asignados a tratamiento o control (placebo) durante 14 días. En el grupo de la doxofilina, los autores informaron de una mejoría significativa de FEV1, FCV, FEF, FMF, PEF, MVV. En el grupo placebo, se notificaron solo modifica-ciones aleatorias.[125] En un estudio retrospectivo de 806 pacientes con edades comprendidas entre los 3 y los 16 años (edad media 8 años) con asma, la doxo-filina administrada a 100 (17%), 200 (35%) o 400 (48%) mg por día fue reportada para producir resultados clínicos favorables en el 76% de los niños.[127]

Un caso especial de insuficiencia respiratoria es la dificultad respiratoria que asiste la derivación cardiopulmonar en lactantes. En un estudio aleatorizado, 100 niños (edad media: 5,4 meses) sometidos a circulación extracorpórea, fueron asignados aleatoriamente a tratamiento estándar (ventilación médica después de la cirugía), o también al tratamiento con ambroxol antes de la cirugía, y 15 mg/kg de doxo-filina por día I.V. y bromuro de ipratropio 200 mcg por día en los 5 días después de la cirugía. Al final de la cirugía y durante las siguientes 24 horas, la mecánica respira-toria fue más favorable en los lactantes tratados; la oxigenación expresada como PaO2/FiO2 – marcador de insuficiencia respiratoria – fue significativamente mayor entre los niños tratados.[128]

Poblaciones Especiales: Adultos Mayores

Además de los ensayos controlados aleatorios en la exacerbación aguda de EPOC en 185 adultos de edad avanzada (edad media 70,0 años) tratados en promedio con 300 mg de doxofilina I.V. por 10 días,[97-99] un estudio abierto, aleatorizado, comparativo, en personas de edad avanzada, utilizando la formulación de jarabe comparó la doxofilina (800 mg por día, 5 pacientes) con aminofilina (668 mg por día, 7 pacientes) durante 30 días. Las variables espirométricas (FEV1, FVC, MMEF25-75, RV) mejoraron notablemente en los dos grupos, en una mayor medida con la doxofilina. Además los síntomas clínicos (tos, disnea) mejoraron en ambos grupos, con un mayor efecto de la doxofilina. Con la aminofilina, un paciente abandonó el tratamiento debido a molestias gástricas (pre-existentes). Un paciente con doxofilina se quejó de dolor epigástrico. Dos pacientes con aminofilina reportaron dolor epigástrico (incluyendo el abandono) y uno informó temblor reversible e insomnio. En los adultos mayores, el jarabe de doxofilina aparece como algo más eficaz y seguro que la aminofilina.[129]

Cuarenta y dos pacientes con edad media de 70,9 años y EPOC grave con hiper-capnia (PaCO2 ≥55 mmHg) fueron tratados durante 6 meses con 200 mg b.d. de doxofilina y 18 mcg de tiotropio y asignados al azar a cualquier ventilación de presión positiva no invasiva domiciliaria (HNIPPV) o bajo flujo de oxígeno. Al final de la observación, no se observaron cambios significativos en FEV1 y FVC, mientras que la capacidad inspiratoria, distancia de marcha en 6 minutos, PaO2, PaCO2, puntuación de la disnea, puntuación de la ansiedad, pun- tuación de la depresión y presión media de la arteria pulmonar mejoraron significativamente, en mayor medida entre los que recibieron HNIPPV.[121]

En un ensayo controlado aleatorizado 158 pacientes (edad media 77 años) con cardiopatía pulmonar crónica fueron asignados a un tratamiento con tabletas de doxofilina (200 mg b.d.) más irbesartán (N=78), o bien a digitalis más una dosis baja de diuréticos (N=80). La función respiratoria mejoró de forma clínicamente relevante en un 96,2% de los pacientes tratados con doxofilina + irbesartán, frente a un. 86,2% de los controles (P<0,05). La frecuencia respiratoria (-7 vs. -5 min-1), la frecuencia cardíaca (-27 vs. -22 min-1) y la presión arterial (-19 vs. -11 mmHg) mejo-raron en ambos grupos; PaO2 (+3,9 vs. +0,4 mmHg) y PaCO2 (-4,6 vs. -1,9 mmHg) mejoraron en mayor medida entre los tratados con doxofilina + irbesartán, al igual que la función renal (BUN: -0,34 vs. -0,27 mMol/L; creatinina: -15,3 vs. -8,1 mMol/L). La tasa bruta de eventos adversos fue de 0,192 eventos por paciente-semana vs. 0,450 eventos por paciente-semana, malestar e hipopotasemia siendo particular-mente frecuentes en el grupo de control.[130]

La doxofilina aparece por lo tanto, beneficiosa también en pacientes pediátricos con asma.

En los adultos mayores, el jarabe de doxofilina aparece como algo más eficaz y seguro que la aminofilina.[129]

SeguridadEventos Adversos Clínicos

Los eventos adversos clínicos fueron frecuentemente reportados a ocurrir gene-ralmente con menor incidencia con doxofilina que con otras metilxantinas y con un perfil diferente (esencialmente gastrointestinal con doxofilina, con frecuencia cardiovascular y nervioso con teofilina y aminofilina).[71, 102, 113, 128, 131] Parece que en lugar la doxofilina podría aumentar el riesgo de reacciones adversas gastrointestinales en comparación con ß2-agonistas utilizados solos.[114] Además, como para cualquier medicamento, el riesgo de interacción con otros medica-mentos, sobre todo si no es probado antes, y especialmente en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los medicamentos, no se puede excluir.[132]

52 53

También en 806 niños asmáticos tratados con 100 a 400 mg/día, 78% de los cuales por >10 días, la incidencia de eventos adversos fue limitada (11%, esencialmente gastrointestinales y casi igualmente divididos entre la intensidad leve y moderada). La proporción de niños que interrumpieron el tratamiento luego de la aparición de efectos secundarios fue del 5%.[127]

En un estudio comparativo la seguridad de la teofilina y doxofilina fueron investi-gadas en pacientes con asma y EPOC. En pacientes asmáticos, 12 de 15 pacientes reportaron efectos adversos en el grupo de la teofilina mientras que solo 4 de 15 pacientes reportaron efectos adversos en el grupo de la doxofilina. Un compor-tamiento similar fue visto en los pacientes con EPOC donde 15 de 15 pacientes reportaron efectos adversos en el grupo de la teofilina mientras que solo 10 de 15 pacientes reportaron efectos adversos en el egrupo de la doxofilina (Tabla XI). [126]

En una primera evaluación en 11 pacientes varones con EPOC tratados con doxo-filina i.v. a dosis desde 1,400 mg en 4 días a 500 mg en 1 día, un paciente se quejó de calambres (550 mg); un paciente informó de vértigo al interrogatorio (600 mg); un paciente reportó dolor de cabeza al cuestionar durante el tratamiento (500 mg) y temblor y agitación luego del interrogatorio, dos y tres días después de la dosi-ficación.[133]

En un estudio doble ciego aleatorizado, bien diseñado y realizado, multicéntrico, los eventos adversos fueron más frecuentes con la teofilina (63%) que con 400 mg de doxofilina, (52%), 200 mg de doxofilina (49%) o placebo (44%). El evento más frecuente fue la cefalea. Las náuseas fueron reportadas con mayor frecuencia con la teofilina que con la doxofilina 400 mg (33% vs 16%) o placebo (19%). Dispepsia, insomnio y nerviosismo, también se produjeron con mayor frecuencia con la teofilina.[105].

En un estudio cruzado, los signos clínicos cardiovasculares que ocurren después de la aminofilina disminuyeron en intensidad o desparecieron después de la susti-tución con doxofilina.[134]

Solo un estudio abierto indicó conclusiones diferentes; en una investigación abierta, no controlada, los eventos adversos que llevaron a la interrupción del tratamiento se produjeron en 4/63 pacientes (5.9%; 3 dispepsia severa, 1 ansiedad),[101] mientras que en otro estudio abierto realizado con la combinación de doxofilina y ambroxol, no fueron reportados abandonos debido a eventos adversos.[102]

Los ensayos comparativos informaron constantemente, en cambio, significativa-mente o notablemente menos abandonos debidos a eventos adversos con la doxofilina. En un estudio controlado con aminofilina, 2/9 pacientes con aminofilina abandonaron debido a eventos adversos gastrointestinales vs. 0/10 con doxo-filina,[114] mientras que en un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con aminofilina, con una duración de 7 días, los abandonos fueron 5/63 con teofilina 600 mg por día (7,9%; IC 95%: 2 a 18%) vs. 0/62 con doxofilina 1.200 mg por día (0%; IC 95%: 0 a 7%; p=0,02, χ2 sin corrección).[113]

En una investigación doble ciego, controlada con teofilina, los abandonos debido a eventos adversos han sido de 5/69 (7%) con doxofilina y 10/70 (14%) con teofilina (NS).[128]

En un estudio doble ciego aleatorizado multicéntrico, bien diseñado y realizado, significativamente más pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento por eventos adversos con la teofilina que con la doxofilina 400 mg (31,4%, IC 95%: 22 al 42%; vs. 11,4%, IC 95%: 6 al 20%; P=0,001; Figura 48).[105]

Asma bronquial Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Teofilina Doxofilina Teofilina Doxofilina

Dispepsia 4ª 3 6 4

Dolor de cabeza 2 0 3 0

Nauseas 4 0 0 1

Ansiedad 0 0 2 0

Temblores 1 0 2 1

Gastritis 0 0 1 0

Boca seca 0 0 1 2

Mareo 0 1 0 0

Estreñimiento 0 0 0 2

Dolor de garganta

1 0 0 0

Tabla XI. Incidencia de efectos adversos observados durante el estudio en todos los pacientes. [126]

La doxofilina fue informada con frecuencia como significativa-mente menos propensa que las metilxantinas convencionales para inducir efectos adversos que conducen a la deserción.

Figura 48 – Proporción (± intervalo de confianza del 95%) de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos.[105]

54 55

En un estudio clínico randomizado en pacientes asmáticos tratados con 300mg de teofilina b.d. ó 400mg de doxofilina b.d., doxofilina mostro tener un mejor perfil de seguridad. Un número claramente menor de efectos adversos fueron reportados entre los pacientes tratados con doxofilina comparado con los pacientes tratados con teofilina (Figura 49). [109]

En conclusión, la doxofilina tiene ventajas considerables sobre dosis equipotentes de las metilxantinas convencionales en términos de seguridad, mostrando signi-ficativamente menos abandonos debido a eventos adversos y en general menos eventos adversos, en particular aquellos que afectan los sistemas cardiovascular (palpitaciones), nervioso (nerviosismo, insomnio), y gastrointestinal (náuseas, dispepsia).

Además de, o en lugar de, el número de pacientes con eventos adversos, varios estudios informaron el número absoluto de eventos. Aunque esta información no permite una comparación directa dentro de cada estudio, este permite estimar la tasa de ocurrencia de eventos adversos por persona-tiempo. La tasa de eventos fue constantemente inferior con doxofilina en comparación con los comparadores (Tabla XII), con pocas excepciones: cuando la comparación fue budesónida en doble dosis,[106] y cuando el ensayo incluyó dos grupos de pacientes tratados con doxofilina, uno tratado en un estudio aleatorio, y el otro tratado en un diseño abierto.[108] Estos datos permiten realizar una comparación no paramétrica ponderada para estimar si la tasa de eventos adversos es significativamente dife-rente entre la doxofilina y la teofilina o aminofilina por indicación (Figura 50), por la forma de dosificación y por grupo de edad (Figura 51) con la excepción de los niños, para los cuales los estudios comparativos disponibles son insuficientes para permitir una estimación fiable.

Doxofilina Comparador

Estudio Indicación FormaGrupo de

edadN

Tasa AE

Sustancia NTasa

AE

Liu, 2009[91] Asma agudo inyectable Adultos 43 0.277 aminofilina 44 0.748

Wang, 2007[87] Asma agudo inyectable Adultos 68 0.294 N/A

Xie, 2008[92] Asma agudo inyectable Adultos 60 0.117 aminofilina 60 0.233

Yang, 2008[93] Asma agudo inyectable Adultos 70 0.056 aminofilina 60 0.200

Sun, 2005[89] Asma agudo inyectable Niños 22 0.191 aminofilina 20 0.840

Zhang, 2002[94]

Asma agudo inyectable Adultos 75 0.037 aminofilina 70 0.140

Xu, 2000[108] Asma oral Adultos 42 0.154 teofilina 21 0.136

Jenaw, 2009[107]

Asma oral Adultos 50 0.050 teofilina 50 0.240

Bagnato, 1999[135]

Asma oral Niños 430 0.067 N/A

Lal, 2015[126] Asma oral Adultos 15 0.033 teofilina 15 0.100

Margay, 2015[109]

Asma oral Adultos 50 0.023 teofilina 50 0.053

Wu, 2011[96]Exacerbación de

EPOC inyectable Adultos 40 0.175 aminofilina 40 0.750

Yang, 2008[34] Exacerbación de

EPOCinyectable Adultos 35 0.063 aminofilina 30 0.322

Du, 2008[98]Exacerbación de

EPOC inyectableAdultos

mayores 80 0.035 aminofilina 76 0.157

Cheng, 2009[97]

Exacerbación de EPOC

inyectableAdultos

mayores30 0.233 aminofilina 30 0.767

Cao, 2009[95]Exacerbación de

EPOCinyectable Adultos 40 0.025 aminofilina 40 0.138

Wang, 2010[99]97

Exacerbación de EPOC inyectable

Adultos mayores 75 0.103 aminofilina 69 0.304

Rambhau, 2008[122]

EPOC oral Adultos 88 0.074 teofilina 77 0.104

Ma, 2011[129] EPOC oralAdultos

mayores 78 0.192 digitalis 80 0.450

Akram, 2012[117]

EPOC oral Adultos 77 0.143 teofilina 77 0.273

Santra, 2008[119]

EPOC oral Adultos 40 0.040 teofilina 35 0.179

Patel, 2010[106] EPOC oral Adultos 17 0.047 montelukast 16 0.053

Doble dosis de budesónida 17 0.033

Lal, 2015[126] EPOC oral Adultos 15 0.083 teofilina 15 0.125

Tabla XII – Tasa de ocurrencia de eventos adversos, expresada como número de eventos por paciente-semana de exposición, por estudio

La tasa de eventos fue constantemente inferior con doxofilina en comparación con los comparadores.

Independientemente del subgrupo analizado, la tasa de eventos adversos fue constantemente inferior con doxofilina. Además no hubo diferencia en la tasa de eventos entre las formas de dosificación para la doxofilina (diferencia en la loca-lización: -0,003 [0,005 a +0,021]; P=0,561), mientras que la tasa de eventos con aminofilina inyectable resultó significativamente mayor que con teofilina oral (P<0,001; diferencia en la localización: 0,053 [0,036 a 0,064]).

Figura 49 – Efectos adversos entre pacientes de los dos grupos de tratamiento. [109]

56 57

Pruebas de Laboratorio de Rutina

No se reportaron alteraciones detectables de pruebas de laboratorio de rutina en esas investigaciones clínicas donde estas han sido monitoreadas.[61, 64, 81, 103, 105, 116, 120] En el estudio de los lactantes sometidos a cirugía por bypass pulmonar, las modificaciones de las pruebas de función renal y hepática no fueron diferentes entre los infantes tratados y los controles.[124]

Alteraciones del Sistema Cardiovascular

Excepto tal vez una disminución de la frecuencia cardíaca (para ser considerado como un acontecimiento favorable en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva).[116] En particular, taquicardia y palpitaciones, reportadas con frecuencia con las metilxantinas convencionales, ocurrieron sólo ocasionalmente con la doxo-filina y con una menor incidencia que las metilxantinas comparativas.[68, 102]

Estas diferencias son muy pertinentes para un uso clínico apropiado, en parti-cular, teniendo en cuenta dos hechos: (1) muchos pacientes con EPOC presentan también, sobre todo después de cierta edad, trastornos cardiovasculares e insufi-ciencia cardíaca congestiva; (2) pacientes con EPOC y asma tienen que ser tratados también con un adrenérgico ß2-agonista, que ejerce un efecto cronotrópico positivo (aumento del ritmo cardíaco) por su propia cuenta. Consecuentemente, un examen detallado de los posibles efectos cardiovasculares de la doxofilina, y de las diferencias con las metilxantinas convencionales, tuvo que llevarse a cabo.

Se llevó a cabo un estudio cruzado en 11 pacientes comparando 1.200 mg de doxofilina por día con 600 mg de aminofilina por día, ambas añadidas a 100 mcg de procaterol. Una electrocardiografía Holter de 24 horas realizada en el último día de tratamiento indicó 3/11 eventos de alteración del ritmo (2 extrasístoles ventri-culares y 1 supra ventricular) cuando los pacientes estaban recibiendo aminofilina, vs. ninguno cuando los mismos pacientes estaban recibiendo doxofilina (27% vs. 0%; NS).[136]

Un estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado en 14 pacientes con EPOC y alta incidencia de latidos prematuros ventriculares y supra ventriculares, examinó los cambios en la frecuencia cardíaca y el ritmo asociados con el tratamiento agudo (dos dosis en un día) con 400 mg b.d. de doxofilina o 480 mg b.d. de aminofilina por infusión intravenosa lenta. La eficacia espirométrica se confirmó, ya que ambos tratamientos aumentaron el FEV1 de aproximadamente 60% a aproximadamente

Figura 51 – Comparación ponderada (diagrama de caja según Tukey; P de la prueba de Wilcoxon) de la tasa de eventos adversos (expresada en número de eventos por paciente-semana de exposición), estratificada por grupo de edad y por la forma de dosificación. diff.: diferencia estimada en la localización con el intervalo de confianza del 95% (entre corchetes).

Figura 50 – Comparación ponderada (diagrama de caja según Tukey; P de la prueba de Wilcoxon) de la tasa de eventos adversos (expresada en número de eventos por paciente-semana de exposición), estratificada por indicación. diff.: diferencia estimada en la localización (valores negativos significan tasa más baja con doxofilina) con el intervalo de confianza del 95% correspondiente (entre corchetes); el número de pacientes expuestos por tratamiento también está indicado.

Los ensayos terapéuticos controlados aleatorios evidenciaron que no se producen cambios apreciables en la hemodinámica periférica bajo la doxofilina

58 59

Un estudio abierto investigó en 15 pacientes con EPOC, quienes tuvieron que inte-rrumpir el tratamiento con teofilina debido a eventos adversos, si la doxofilina, 400 mg b.d. por vía oral durante 30 días fue tolerada. En total, 9/15 pacientes (60%) toleraron el tratamiento con doxofilina con resultados espirométricos favorables. Los otros 6 pacientes abandonaron debido a sucesos gastrointestinales (dolor epigástrico 5, náuseas 3, vómito 3, y ardor de estómago 2) y en menor medida, a los eventos nerviosos (inquietud 3, insomnio 2, vértigo 1), eventos cardiovascu-lares (taquicardia, 1) u otros eventos (prurito, 1).[138]

En otra investigación cruzada, simple ciego, una sola infusión intravenosa de 240 mg de doxofilina no modificó apreciablemente la hemodinámica periférica, y en particular, la frecuencia cardíaca en comparación con el placebo (Figura 52), mientras que la aminofilina dada a los mismos pacientes (480 mg) mostró los efectos habituales sobre la frecuencia cardíaca.[78]

Este perfil apunta a la doxofilina como una metilxantina que puede ser utilizada de forma segura en pacientes con EPOC y enfermedades cardiovasculares concu-rrentes. Por consiguiente, los efectos de la doxofilina fueron investigados en compa-ración con los de la teofilina y bamifilina en parámetros clínicos y gasométricos en pacientes hipóxemicos con insuficiencia cardíaca crónica. Un estudio doble ciego, aleatorizado en grupos paralelos se llevó a cabo en 48 pacientes con insufi-ciencia cardíaca crónica de clase NYHA II-IV con hipoxemia normo o hipercápnica, asignados al azar a 800 mg b.d. de doxofilina, 400 mg b.d. de teofilina o 1200 mg b.d. de bamifilina por vía oral durante 10 días. La capacidad de ejercicio se evaluó mediante la modificación de clase NYHA. Las determinaciones gasométricas, incluyendo la tensión arterial de oxígeno (PaO2), la tensión de dióxido de carbono (PaCO2) y la saturación de oxígeno (SaO2), se midieron a partir de muestras de sangre arterial en la entrada, en el inicio de la terapia de xantina después de lavado con placebo, y al final del ensayo. Luego de 10 días de tratamiento, la clase NYHA disminuyó en el 50% de pacientes del grupo de doxofilina, 50% de los del grupo de bamifilina y 44% de los del grupo de teofilina. PaO2 mostró un aumento de más del 15% (respondedores) en 75% del grupo de doxofilina, 56% del grupo de teofilina

80% del valor predecible. En la función cardiovascular, la doxofilina disminuyó signi-ficativamente la frecuencia cardíaca; al mismo tiempo ocurrió una disminución significativa en el número de extrasístoles ventriculares, y no significativa en el de las extrasístoles supra ventriculares. Con la aminofilina se observó una tendencia a un ligero aumento de los latidos prematuros. Sin embargo, la proporción de latidos prematuros en el número total de latidos grabados no cambió significativa-mente con cualquiera de los tratamientos (Tabla XIII).[131] Este reporte confirmó resultados similares, publicados anteriormente en un número más pequeño de pacientes.[137]

Un estudio investigó los efectos de una dosis única de doxofilina (600 mg por infusión i.v.) en pacientes con intolerancia a la teofilina. En 10 pacientes se llevó a cabo un diseño cruzado con 240 mg i.v. de aminofilina; otros 11 pacientes fueron seguidos en un segmento adicional no comparativo del estudio. La eficacia fue como se esperaba: en el estudio cruzado, FEV1 incrementó el valor basal de 0,83±0,13 a 1,15±0,21 con la aminofilina y 1,16±0,22 L con doxofilina. En el estudio no comparativo, FEV1 aumentó de 1,02±0,12 a 1,26±0,13 L. En la función cardio-vascular, no hubo evidencia de reacción negativa a la doxofilina, mientras que los eventos adversos cardiovasculares a la aminofilina fueron confirmados. En el estudio cruza- do, la frecuencia cardíaca cambió de un valor basal de 90±5 a 108±7 luego de la aminofilina, regresando a 80±3 después de la sustitución por doxo-filina; las extrasístoles aumentaron de 1±1 por minuto a la base a 3±1 por minuto después de la aminofilina, volviendo a 1,4±1 por minuto después de la sustitución por doxofilina. En el segmento abierto, la frecuencia cardíaca aumentó de 76±3 a 80±3 latidos por minuto.[134]

Estudio Después de la aminofilina

Después de la doxofilina

latidos en 24 horas, número 104,948±13,509 104,671±12,525 95,665±9,027*

extrasístoles supraventriculares en 24 h➀, número

1,779±1,557 2,185±2,359 1,705±1,703

extrasístoles supra ventriculares en 24 h➀, porcentaje de latidos totales

1.74±1.50 2.08±2.28 1.78±1.72

extrasístoles ventriculares en 24 horas, número 2,179±2,692 2,231±2,917 1,343±1,559**

extrasístoles ventriculares en 24 h, porcentaje de latidos totales

2.10±2.73 2.02±2.54 1.43±1.77

Tabla XIII – Perfil de la función cardiovascular monitorizada por Holter en 14 pacientes [131]

* significativamente menor que al basal y después de aminofilina** significativamente inferior al basal1 en 11 pacientes solamente, 3 exhibiendo fibrilación auricular

Figura 52 – Evolución temporal de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca en 10 pacientes con EPOC, durante y después de una sola infusión intravenosa (2 horas) de 400 mg de doxofilina o 480 mg de aminofilina o placebo.[78]

60 61

Se puede entonces concluir que la doxofilina se puede utilizar en aquellos pacientes con trastornos obstructivos de las vías respiratorias y enfermedades cardiovascu-lares, ya que esta no interfiere con la función cardiovascular, y esencialmente, con el ritmo del corazón, y no parece interferir con los medicamentos de uso común bajo tales circunstancias.

Efectos en Otros Sistemas del Cuerpo

La doxofilina también se ensayó para determinar sus efectos sobre los sistemas del cuerpo, que son el blanco de los principales eventos adversos a las metilxantinas convencionales, es decir, el sistema nervioso central y el sistema gastrointestinal.

Ocho pacientes adultos con EPOC fueron estudiados en un ensayo aleatorizado, cruzado en simple ciego, para monitorizar los efectos comparativos sobre el sueño de 400 mg de doxofilina tres veces al día vs. 300 mg b.d., de teofilina, suministradas por 1 semana. La media de saturación de oxígeno durante el sueño se mantuvo sin cambios desde el valor inicial bajo cualquiera de los tratamientos (aproximada-mente 95±1%). La estructura y calidad del sueño se mantuvieron prácticamente sin verse afectados por la doxofilina, mientras este fue alterado sustancial y significati-vamente por la teofilina (Tabla XIV), con significativamente más interrupciones por hora. La teofilina, pero no la doxofilina, aumentó significativamente la proporción de los períodos de vigilia y de sueño etapa 2. La doxofilina parece por lo tanto no alterar la arquitectura del sueño de los pacientes tratados, mientras que la teofilina perjudica significativamente el sueño. Este hallazgo es consistente con la menor incidencia de insomnio y nerviosismo en los pacientes que recibieron la doxofilina, como se indicó anteriormente.[142]

Los efectos de la doxofilina en la función gástrica se pusieron a prueba en un estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado, realizado en 12 pacientes con úlcera duodenal endoscópicamente curada. Seis sujetos recibieron una infusión intra-venosa de 200 mg; otros seis recibieron dos veces la dosis (400 mg). Todos los pacientes recibieron, en el cruce, una infusión con 240 mg de aminofilina. La aminofilina aumentó significativamente el volumen del jugo gástrico durante y después de la infusión con el aumento proporcional en la producción de ácido y pepsina. No ocurrió ningún cambio con la doxofilina (Tabla XV). No se presen-taron cambios en la concentración de gastrina en el suero con cualquiera de los

y 43% del grupo de bamifilina. En todos los tres grupos, los respondedores presen-taron un aumento significativo de PaO2 y SaO2, siendo más alto el aumento con la doxofilina. Los efectos sobre el ritmo cardíaco mostraron una progresiva reducción de la frecuencia cardíaca en el grupo de la doxofilina mientras que los pacientes que recibieron teofilina mostraron un aumento del ritmo cardíaco. En conclusión, la doxofilina parece adaptarse bien al uso en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que no afecta negativamente el ritmo cardíaco.[139] Resultados similares se han visto en otro estudio en menos pacientes (N=36) tratados con la mitad de la dosis que se ha indicado anteriormente, con el mismo diseño.[123] En un estudio sobre 20 pacientes (edad media 70 años) con insuficiencia cardíaca congestiva y deterioro de la función respiratoria, el tratamiento con 400 mg b.d. de doxofilina por 10 días dio lugar a una mejora de FEV1 (a partir de 1,25±0,12 a 1,52±0,13 L; media±EEM) y el índice de Tiffeneau (a partir de 44±3 a 52±3) mientras que la frecuencia cardíaca disminuyó en un 14%, sin variaciones de la presión arterial, ritmo cardíaco o ECG.[125]

También debe mencionarse que el tratamiento combinado con doxofilina y bloqueadores de los canales de calcio (nifedipino), probados en 10 pacientes con hipertensión pulmonar y EPOC durante un periodo de 2 semanas, no dio como resultado un aumento de los eventos adversos, o la pérdida de eficacia de cual-quiera de estos medicamentos o signos de interacción farmacológica.[140]

La administración intravenosa aguda de la doxofilina o la aminofilina a pacientes con insuficiencia cardíaca de post-infarto leve a moderado (clase Killip I-II), tuvo efectos favorables de los síntomas respiratorios, mientras fue exenta de efectos cardiovasculares detectables.[141]

Tal vez, de mayor relevancia es el hallazgo informado en un estudio terapéutico que examinó 77 vs. 77 pacientes con EPOC, en dosis estándar de doxofilina y teofilina, e informó un aumento de la frecuencia cardíaca con la teofilina, que excedió signi-ficativamente la observada con la doxofilina (Figura 53).[117]

Variable Valor basal Teofilina Doxofilina

Tiempo en cama, min 380±50 361±48 391±58

Latencia del sueño, min 18.6±23.6 31.5±28.4 20.0±28.7

Tiempo total de sueño, min 287±71 221±88 272±119

Interrupciones, número por hora 5.5±2.9 9.4±5.2* 5.4±4.4

Eficiencia del sueño➀ 75±13 60±19* 68±25

Tabla XIV – Alteraciones del sueño ocurridas durante el tratamiento con teofilina o doxofilina [137]

1 cantidad de tiempo pasado en vigilia como porcentaje del tiempo total en la camaP<0,05 vs. valor basal

La doxofilina parece adaptarse bien al uso en pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que no afecta negativamente el ritmo cardíaco.

Figura 52 –Curso de la frecuencia cardíaca en pacientes con EPOC tratados con 400 mg b.d. de doxofilina (N=77) o teofilina S.R. 400 mg q.d. (N=77) por 21 días. Del día 7 en adelante, la frecuencia cardíaca entre los pacientes tratados con teofilina fue significativamente mayor que en los tratados con doxofilina.[117]

636362

fármacos e independientemente de la dosis. Las concentraciones de aminofilina en el suero eran 3 a 4 veces más altas que las de doxofilina; las concentraciones en el jugo gástrico fueron aproximadamente las mismas después de 240 mg de aminofilina que después de 400 mg de doxofilina (aproximadamente 5.5 mg/L). La doxofilina aparece por lo tanto, para ejercer un efecto notablemente menor que la aminofilina, o ningún efecto, sobre la secreción gástrica.[143]

Un estudio parcialmente retrospectivo investigó la ocurrencia de eventos adversos gastrointestinales en 25 pacientes con EPOC que tuvieron que interrumpir el tratamiento con teofilina a causa de trastornos gastrointestinales. Estos mismos pacientes tratados con 800 a 1.200 mg de doxofilina por día, exhibieron signifi-cativamente menos eventos adversos gastrointestinales. Aunque el número de pacientes que se quejaron no es reportado en el papel, sin embargo, la intensidad total de los eventos se informó como significativamente menor para el dolor epigástrico, pesadez epigástrica y dispepsia, a pesar de concentraciones similares de los fármacos en la sangre (15,1±2,8 mcg/ml doxofilina, vs. 14,2±3,7 mcg/ml teofilina). Al mismo tiempo, los valores de la espirometría medidos al final del tratamiento con doxofilina fueron superponibles a los medidos inmediatamente antes de detener el tratamiento con teofilina.[144]

La evidencia experimental y clínica actual indica que la doxofilina es al menos igualmente apropiada como la teofilina o aminofilina – y más potente que la bamifilina – para el tratamiento agudo y a largo plazo del asma (incluyendo los ataques agudos), EPOC (incluyendo las exacerbaciones agudas) y las formas de dificultad respiratoria para asistir procedimientos quirúrgicos. Sin embargo, con un uso adecuado de las formas de dosificación disponibles, la aplicación de doxofilina no se limita a una gravedad específica de la enfermedad, sino se puede aplicar a condiciones de leves a moderadas, a las exacerbaciones agudas.

La doxofilina conservó su eficacia, sin interacciones negativas, también cuando utilizada en combinación con otros tratamientos clásicos (ß2-agonistas, glucocor-ticoesteroides, agentes anti-muscarínicos y medicamentos muco-activos). El uso contemporáneo de doxofilina con estos medicamentos puede ser llevado a cabo adaptando al paciente individual la dosis de cada una de las medicaciones apli-cadas, sin las limitaciones intrínsecas en las combinaciones fijas.

La doxofilina exhibe una ventaja definitiva en el lado de la seguridad. Su aplicación clínica no parece ser limitada por el ocurrir de eventos adversos específicos. La doxofilina no parece afectar el sistema nervioso central, el sistema cardiovas-cular, y la función gastrointestinal, diferentemente de las metilxantinas estándar. Significativamente menos pacientes tuvieron que interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos. Menos pacientes se quejaron de nerviosismo, insomnio, palpi-taciones o trastornos gastrointestinales. La tasa de eventos adversos expresada como el número de eventos por paciente–semana fue significativamente menor en todas las circunstancias, de indicación, edad, forma de dosificación. Esta mayor seguridad también se detectó cuando se investigaron pacientes intolerantes a la teofilina y aparece justificada por razones de una mayor selectividad de acción, con interacción limitada o nula con los receptores de adenosina y con la actividad de la fosfodiesterasa. En contra, parece que la mayor parte del efecto de doxofilina se puede atribuir a las acciones anti-infla- matorias, concomitantes con los efectos broncodilatador y anti-broncoespástico.

Variable Doxofilina 200 mg (N=6) Doxofilina 400 mg (N=6) Aminofilina 240 mg (N=12)

durante la

infusión

después de la infusión

durante la infusión

después de la infusión

durante la infusión

después de la

infusión

Volumen del jugo gástrico

+2% +26% +10% -25% +42% +78%

Producción de ácido

-15% +4% +13% +18% +91% +213%

Producción de pepsina

-2% +10% +25% +27% +17% +129%

Tabla XV – Cambios en la secreción gástrica durante la exposición a doxofilina o aminofilina [143]

Conclusión05

656464

No hay evidencia de que la eficacia o eventos adversos estén relacionados con niveles de sangre específicos de doxofilina. En efecto, la tasa de eventos adversos después de la infusión (que produce niveles sustancialmente más altos en la sangre, por lo menos durante el periodo de infusión) no era diferente de la regis-trada durante el tratamiento oral. Por el contrario, las inyecciones de aminofilina exhibieron una tasa de eventos adversos significativamente mayor en compa-ración con la teofilina por vía oral. Por lo tanto, la necesidad de las metilxantinas convencionales para controlar continuamente la concentración en la sangre, no es más una necesidad con doxofilina y será incluso menos requerida con la intro-ducción de las nuevas formulaciones de liberación controlada, que exhiben un pico más bajo de las concentraciones en la sangre. Los controles ocasionales son suficientes, principalmente para confirmar el cumplimiento del paciente.

El índice terapéutico por consiguiente más grande – una mayor eficacia e igual, si no mejor seguridad vs bamifilina; igual, si no mayor eficacia y una mayor seguridad frente a la teofilina y la aminofilina – permite utilizar la doxofilina con confianza y sin la necesidadde mediciones periódicas de los niveles en la sangre, y para aplicar el tratamiento, con la debida precaución, también en los bebés, en los niños y en los adultos mayores y además en la insuficiencia respiratoria aguda. La doxo-filina demostró no interactuar con un grado clínicamente detectable con medi-camentos concomitantes comúnmente utilizados (digitalis, nifedipina) y parece tener un riesgo limitado de interacción con levofloxacino, aunque la combinación de una metilxantina con una quinolona siempre se debe evitar, si es posible. La doxofilina también fue probada aplicable en pacientes con trastornos de las vías respiratorias obstructivas y enfermedades cardíacas en estudios clínicos diseñados específicamente.

En conclusión, la doxofilina aparece como una alternativa adecuada para las metilxantinas convencionales, en particular cuando el objetivo principal es faci-litar el mantenimiento del paciente en tratamiento con las consecuentes ventajas esperadas en términos de reducción de la incidencia de las exacerbaciones y un menor número de ataques agudos.

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