UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

CARRERA DE MEDICINA HUMANA

CURSO BIOLOGÍA CELULAR Y MOLECULAR

Monografía

“Biología molecular del cáncer”

Docentes:

Casanova Luján Juan

Córdova Paz Soldán Ofelia

Díaz Ríos Miriam

Alumnos:

García Honores Laura

Gonzales Dávila Arthur

Guzmán Vilca Wilmer Cristóbal

Hernández Carranza María

Ciclo de estudios: I

TRUJILLO 2015

Índice

1. Introducción 1

2. Cuerpo de la monografía 2

2.1. Ciclo celular 2

2.1.1. Concepto 2

2.1.2. El estado de reposo o G0 6

2.1.3. Fases del ciclo celular 6

2.1.3.1. Interfase 7

2.1.3.2. Fase de división 6

2.2. La mitosis 6

2.2.1. Concepto 9

2.2.2. Fases de la mitosis 8

2.2.2.1. Profase 5

2.2.2.2. Prometafase 7

2.2.2.3. Metafase 7

2.2.2.4. Anafase 7

2.2.2.5. Telofase 7

2.2.3. Estructura y funcionamiento del aparato mitótico 7

2.2.4. Principales acontecimientos en cada fase de la mitosis 7

2.2.5. Importancia biológica de la mitosis 7

2.3. Proteínas que controlan el ciclo celular 7

2.3.1. Ciclinas 7

2.3.2. Kinasas dependientes de ciclinas (CDK) 7

2.3.3. Actividad de los complejos ciclina-kinasa 7

2.4. Regulación del ciclo celular por los complejos ciclina-CDK

y alteraciones en el cáncer 7

2.4.1. Estímulos de progresión 7

2.4.2. Estímulos de detención del ciclo celular 7

2.4.3. Gen supresor p53 7

2.4.4. Gen retinoblastoma (Rb) 7

2.5. Genes responsables del cáncer 7

2.5.1. Mutación de protoncogenes a oncogenes 7

2.5.2. Tipos de protoncogenes 7

2.5.3. Características de la expresión de los oncogenes 7

2.6. Puntos de control del ciclo celular 7

3. Conclusiones 7

4. Referencias bibliográficas 7

Monografía

“Biología molecular del cáncer”

1. Introducción

El cáncer es una enfermedad de alta prevalencia a nivel mundial con

graves implicancias a la sociedad. Es un proceso de crecimiento y

diseminación incontrolado de células que puede aparecer en cualquier parte

del cuerpo. Actualmente se conoce que el cáncer es una enfermedad

asociada al daño del ADN y afecta que afecta la proliferación celular. Es

importante entonces conocer el ciclo celular normal, sus fases y las proteínas

encargadas de su regulación. Conociendo el proceso normal del ciclo celular

podremos comprender los mecanismos moleculares de la aparición y

proliferación de células cancerígenas

Esta monografía tiene como objetivo describir el ciclo celular, sus

fases y los mecanismos de regulación normal y describir las alteraciones

genéticas que se producen en las células cancerígenas. Ha sido elaborada

como parte del desarrollo del curso de Biología Celular y Molecular de la

carrera de Medicina Humana de la Universidad Particular Antenor Orrego de

Trujillo

2. Cuerpo de la monografía

2.1. Ciclo celular

2.1.1. Concepto

El ciclo celular es una serie de fenómenos que se inicia en el instante

en que aparece una nueva célula, descendiente de otra que se divide, y

termina en el momento en que dicha célula, por división subsiguiente,

origina dos nuevas células hijas.

La división celular es muy importante. Nosotros estamos hechos de

células que se dividieron para formar nuestro cuerpo. También podemos

ver la importancia de la división celular, cuando las células se dividen

para reponer células pérdidas o sustituir células muertas.

El ciclo celular se divide en dos fases principales: La interfase y la fase

de división. La interface es un intervalo en el que la célula crece y

efectúa diversas actividades metabólicas, así como debe duplicar su

ADN cromosómico, sintetizar histonas y otros proteínas asociadas al

ADN, producir una reserva adecuada de orgánulos y ensamblar las

estructuras necesarias para que lleven a cabo el proceso de mitosis (en

células somáticas) o meiosis (células sexuales) y citocinesis. En la fase

de división ocurre la mitosis, en la que los cromosomas duplicados se

separan en dos núcleos y finaliza con la citocinesis, en la cual toda la

célula se divide en dos células hijas. La duración de los ciclos celulares

varía desde 30 min (en células que carecen de G1 o G2) hasta varios

meses en los tejidos de crecimiento lento. El ciclo celular dura

aproximadamente el mismo tiempo en células del mismo tipo y su

duración difiere entre células de distinto tipo.

2.1.2. Estado de reposo o G0

En este estado las células no realizan división celular. Esta etapa

depende del tipo de célula y estas se clasifican en:

Células permanentes, aquellas que han perdido la capacidad de

dividirse, células nerviosas maduras y están en fase G0

permanente

Células estables o quiescentes, aquellas que normalmente no se

dividen, pero que pueden ser inducidas a replicar su ADN y

dividirse cuando reciben el estímulo adecuado: células hepáticas,

linfocitos. Están de manera temporal en fase G0. Por ejemplo los

fibroblatos de la piel se mantienen detenidos en G0, hasta que

se les estimula a dividirse para reparar el daño causado a la

herida 1,- 4. Las plaquetas liberan un factor de crecimiento que

permite la proliferación de las células.

Células lábiles son aquellas que siempre se están reproduciendo

como las células epiteliales. Fase G0 corta. En presencia de los

factores de crecimiento aprobados, las células atraviesan el

punto de restricción y entran en la fase S. Una vez que la célula

ha rebasado el punto de restricción, queda determinada a

proseguir a través de la fase S y del resto del ciclo celular. Por

otro lado, si los factores de crecimiento adecuados no están

disponibles en G1, la progresión a través del ciclo celular se para.

La célula entra en un estado de reposo denominado G0.

2.1.3. Fases del ciclo celular: Interfase y fase M

2.1.3.1. Interfase

La mayoría de las células pasa parte extensa de su vida en

interface, durante la cual duplican su tamaño y el contenido

cromosómico. Comprende la fase G1, S y G2.

Fase G1: es el período que trascurre entre el fin de una mitosis y

el inicio de la fase S. En esta fase ocurre la síntesis de proteínas,

en especial proteínas que serán usadas en la etapa S, donde

ocurrirá la replicación. Ocurre la síntesis de proteínas como las

proteínas SSB, que mantienen las cadenas de ADN separadas,

las helicasas que desenrollan las cadenas de ADN, se sintetizan

ARN y se comienza la duplicación de algunos orgánulos como

los centriolos, mitocondrias, peroxisomas.

Fase S o sintético: es la segunda fase del ciclo, en la que se

produce la replicación del ADN dando como la duplicación del

ADN.

Fase G2: es el tiempo que transcurre entre el final de la síntesis

de ADN y el comienzo de la mitosis. En esta fase la célula la

célula contiene el doble de la cantidad de ADN y ocurren los

preparativo finales para la división celular, los orgánulos

celulares se terminan de duplicar, la célula sigue creciendo, se

sintetiza proteínas necesarias en fase M, como las tubulinas que

formaran el huso mitótico.

2.1.3.2. Fase M

Comprende la mitosis y la citocinesis. En la mitosis ocurre

condensación de la cromatina en los cromosomas, formación

del huso mitótico, la separación cromosómica y su distribución

equitativa en las células hijas. En la citocinesis se da la

separación del citoplasma formando dos células hijas. Después

de la citocinesis las células hijas entran nuevamente en el

periodo G1.

2.1.3.3. Duración del ciclo celular

Para una célula de proliferación rápida humana típica, con una

duración total del ciclo de 24 horas, la fase G1 dura 11 horas,

la fase S unas 8 horas, G2 cerca de 4 horas y M una hora,

aproximadamente. Sin embargo, otros tipos celulares pueden

dividirse más rápidamente o puede durar más tiempo.

2.2. La mitosis.

2.2.1. Concepto:

La mitosis es el proceso de división celular en el que previa

duplicación del material genético se da origen a dos células hijas

idénticas y con igual número de cromosomas5.

2.2.2. Fases de la mitosis:

La mitosis comprende 5 fases divididas desde el aspecto morfológico

que adoptan los cromosomas durante la división celular. Estas fases

duran en su totalidad aproximadamente entre 30 y 60 minutos,

dependiendo de cada tipo de célula. A continuación describiremos

cada fase 4,6.

2.2.2.1. Profase

Tras haber finalizado la etapa G2 de la interfase, la célula entra

en la primera de las 5 etapas de la mitosis, la profase. Esta etapa

inicia con la condensación de la cromatina en el núcleo celular.

Para que esto suceda, la cromatina debe pasar de un estado de

relajación a un estado muy compactado, denominado

heterocromatina, que es transcripcionalmente inactiva. A medida

que esto ocurre, se pueden observar a los cromosomas como

entidades únicas, y cada uno consta de dos cromátidas

hermanas unidas por una constricción primaria llamada

cinetocoro. A esta constricción se le ha acoplado

La condensación de la cromatina trae como consecuencia la

desintegración del nucléolo, debido a que este estaba constituido

de ADN.

Conjuntamente con los cambios ocurridos en el núcleo, en el

citoplasma ocurre el empaquetamiento del retículo endoplásmico

y el aparato de Golgi en vesículas. El organelo que cobra mayor

importancia en la profase es el centrosoma, formado por dos

centriolos dispersos en un material proteico llamado material

pericentriolar. Cada centrosoma viaja hacia polos opuestos de

la célula al haberse comenzado la profase; a medica que ambos

se mueven, actúan como un centro de nucleación para el

ensamblaje de microtúbulos. En otras palabras, la región que

aparece entre los dos centrosomas empieza a rellenarse con

tubulina en crecimiento que forma una estructura llamada

aparato mitótico. La tubulina que lo compone proviene del

citoesqueleto, debido a que este ha sido despolimerizado y sus

subunidades de tubulina se incorporan al huso mitótico en

crecimiento.

2.2.2.2. Prometafase

Se considera que la célula ha pasado a prometafase si su

envoltura nuclear se ha fragmentado debido a la fosforilación de

las láminas que la componen, además, los cromosomas quedan

en aparente desorden en el citosol 7.

Por otra parte, los centrosomas completan su viaje hacia los

polos, y las fibras del huso mitótico invaden el espacio donde

estaba el núcleo. Algunas de las fibras se unen por las puntas a

los cinetocoros de los cromosomas; estas fibras se denominan

cinetocóricas. Otras se extienden más allá del plano donde se

encuentran los cromosomas, y se entrecruzan con sus similares

provenientes del polo opuesto, estas se llaman fibras polares. El

tercer tipo son las fibras del áster, quienes son mucho más

cortas y sus puntas irradian hacia todas las diracciones.

Los cromosomas han sido enlazadas por las fibras cinetocóricas

al huso mitótico, produciéndose una fuerza en ambos polos que

trae como consecuencia que se desplazen de forma gradual al

centro de la célula.

2.2.2.3. Metafase

La transición de la profase a la metafase la marca la alineación

de los cromosomas en la placa metafásica, que es el plano que

equidista de ambos polos de la célula. Durante esta etapa, los

cromosomas han llegado a su máximo grado de condensación y

la célula entra en una pausa de 20 minutos. En este lapso se

verifica la unión de los cromosomas al huso mitótico y que las

dos placas cinetocóricas queden orientadas hacia los polos

opuestos.

En esta fase, los cromosomas se encuentran en aparente

reposo. Sin embargo, esta aparente quietud se produce a que las

dos cromátidas del cromosoma ya están siendo arrastradas

hacia sus polos correspondientes y ambas fuerzas son de la

misma magnitud. Su separación no se produce debido a que una

proteína llamada cohesina, se encarga de unir a las cromátidas

en toda su longitud.

2.2.2.4. Anafase

La anafase es la fase con menor duración de toda la mitosis y se

produce durante unos pocos minutos. Existen dos etapas que la

comprenden, la anafase A y la anafase B.

Durante la anafase A, actúa una enzima denominada separasa.

Esta enzima degrada la cohesina que unía a las cromátidas

hermanas; esto produce que estas se separen y viajen hacia los

polos mientras que los microtúbulos cinetocóricos se hacen más

cortos por la pérdida de tubulina en ellos.

La anafase B se caracteriza por la separación de los polos y la

forma ovalada de la célula que se produce. La tubulina que se

perdió en los microtúbulos cinetocóricos es ahora agregada a los

microtúbulos polares, lo que produce que estos se alarguen.

La anafase A y la anafase B pueden ocurrir al mismo tiempo o la

anafase B puede ser antepuesta por la anafase A.

Todos los procesos ocurridos durante la anafase son mediados

por motoras, quienes incentivan la pérdida de tubulina en los

microtúbulos ligados al cinetocoro, y la ganancia de tubulina en

el caso de microtúbulos polares.

2.2.2.5. Telofase

La última fase de la mitosis se llama telofase, y se caracteriza

porque las cromátidas hijas ya han llegado a sus polos

respectivos. Los procesos ocurridos durante esta fase son

inversos a los ocurridos durante la profase.

Las cromátidas hijas se empiezan a descondensar,

volviéndose transcripcionalmente activas. Al mismo tiempo, la

envoltura nuclear reaparece en ambos grupos de cromosomas

hijos y los engloba, y así finaliza el proceso mitótico.

Citocinesis

La citocinesis es el proceso por el cual se divide el citoplasma;

se denomina segmentación en células animales. Este no

siempre se encuentra ligado a la mitosis, lo que produce células

multinucleadas; un ejemplo son los miocitos.

Durante este proceso, se forma una especie de surco en la

superficie de la célula denominado surco de segmentación.

La segmentación es realizada con la ayuda de la formación de

un anillo contráctil compuesto por actina. Estos monómeros de

actina provienen de la despolimerización del citoesqueleto. A

medida que la segmentación se produce, el anillo se tensa

debido a la interacción de los microfilamentos de actina y la

proteína miosina. Este anillo actúa con respecto a su

polimerización y despolimerización de actina, quienes dirigen

su contracción. Este se va profundizando hasta que entran en

contacto las superficies opuestas y la célula se divide en dos.

2.2.3. Estructura y funcionamiento del aparato mitótico 4:

Es necesario describir la estructura y el funcionamiento del aparato

mitótico debido a que esta estructura es la que dirige la disposición

que van a tener los cromosomas durante el transcurso de la mitosis.

Tras haber sido despolimerizados los microtúbulos del citoesqueleto,

la tubulina producida viaja hacia la región entre ambos centrosomas

que se van separando. Cada uno de los centrosomas es un centro

de organizador de microtúbulos, y se encargan de ensamblar la

tubulina y formar el huso mitótico durante la profase.

La tubulina que forma el huso mitótico se encuentra orientada hacia

la misma dirección, lo que produce que los microtúbulos tengan una

polaridad inherente. Esto quiere decir que cada extremo va a ser

químicamente distinto. Existe un extremo más (+), donde se gana

tubulina con mayor rapidez, orientada cerca al cromosoma. El

extremo menos (-) se encuentra en el centrosoma y aquí se produce

la pérdida de tubulina.

Durante la prometafase, se produce la unión entre el cinetocoro de

los cromosomas, y las fibras del huso mitótico. Estos son los

microtúbulos del cinetocoro y su unión con los cromosomas produce

que se relantize la velocidad de despolimerización en su extremo

más, aunque aún es posible la polimerización y despolimerización en

este extremo.

Mientras tanto, los microtúbulos polares establecen contacto con los

que provienen del centrosoma del polo opuesto. Cuando sus

extremos más se empiezan a solapar, se unen a través de proteínas

motoras, y estas producen que se estabilizen.

Los cromosomas migran hacia la zona central del huso mitótico

debido a movimientos oscilatorios producidos por los microtúbulos

cinetocóricos quienes producen fuerzas de atracción hacia sus polos

respectivos. Además, también se produce una fuerza de repulsión si

los cromosomas se acercan hacia uno de los polos. En su conjunto,

estas fuerzas conducen a los cromosomas a la placa metafásica,

donde su localización es más estable y se alinean aleatoriamente en

ella. Por ello, durante la metafase, los cromosomas se encuentran en

la zona central debido a que las fuerzas ejercidas sobre ellos se

encuentran en equilibrio.

En la anafase existen un conjunto de proteínas motoras que se

encuentran implicadas en diversos sucesos. Cada una de sus

funciones está ligada a cada tipo de microtúbulo.

En los microtúbulos cinetocóricos, se encuentran dos proteínas

motoras. Una de ellas se encuentra en el extremo más, ligada al

cinetocoro del cromosoma, e induce a la pérdida de tubulina en este

extremo. Al mismo tiempo, la otra proteína se encuentra ligada al

extremo menos e induce igualmente la despolimerización del

microtúbulo, por lo que enrolla a los cromosomas unidos a ellos.

La segunda función de las proteínas motoras se encuentra ligada a

los microtúbulos polares. Estas hacen que los microtúbulos

provenientes de los polos opuestos se deslizen uno sobre el otro, lo

que conlleva a la separación de los polos.

Por último, la tercera función de las proteínas motoras está

relacionada con los microtúbulos del áster. Estas se encargan de

jalar los extremos más de estos microtúbulos al córtex celular, la capa

de microfilametos que se encuentra debajo de la membrana

plasmática. En su conjunto, las proteínas motoras contribuyen al

movimiento de los cromosomas hacia los polos y la pérdida y

ganancia de tubulina en los diferentes tipos de microtúbulos.

Posteriormente, durante la telofase, el huso mitótico de

despolimeriza y sus subunidades sirven para formar el citoesqueleto

de las nuevas células hijas.

2.2.4. Importancia biológica de la mitosis.

La mitosis es un proceso de mucha importancia biológica debido a

que permite el paso de la información genética de una estirpe celular

a otra, debido a que se encarga de distribuir el material genético a

las dos nuevas células hijas.

Este proceso hace posible el crecimiento del organismo,

regeneración de tejidos y cicatrización de heridas debido a que, al

ser un proceso que da origen a células nuevas, permite que se

reemplace a las células que van muriendo.

2.3. Proteínas que controlan el ciclo celular

El sistema de control del ciclo celular se realiza mediante la activación y la

desactivación cíclica de proteínas y complejos proteicos clave que inician o

regulan la replicación del DNA, la mitosis y la citocinesis. La fosforilación

seguida de desfosforilación es uno de los métodos más comunes por el que

las células estimulan o inhiben la actividad de una proteína, y el sistema de

control del ciclo celular utiliza este mecanismo de manera reiterada. Las

reacciones de fosforilación que controlan el ciclo celular son realizadas por

un conjunto específico de proteincinasas, mientras que la desfosforilación

depende de un grupo de proteinfosfatasas.

2.3.1. Ciclinas:

Las ciclinas son proteínas encargadas controlar el ciclo celular mediante

la activación de las cinasas dependientes de ciclinas. Su concentración

varía en forma cíclica durante el ciclo celular y activan diversos procesos

del ciclo celular, como el ingreso a la fase S o en la fase M. El aumento

y la declinación de los niveles de ciclina desempeñan un papel

importante en la regulación de la actividad de la Cdk durante el ciclo

celular. Las concentraciones de ciclina aumentan gradualmente toda la

interfase, pero la actividad de los complejos ciclina-Cdk asociados

tiende a aumentar en el momento adecuado del ciclo celular.

2.3.2. Kinasas dependientes de ciclinas (CDK):

Las kinasas dependientes de ciclinas (CDK) constituyen la parte central

del sistema de control del ciclo celular y se encuentran presentes

durante todo su transcurso. Sin embargo, estas proteínas sólo son

activadas en momentos oportunos del ciclo, después de lo cual vuelven

a ser desactivadas con rapidez. Por lo tanto, la actividad de estas

cinasas aumenta y disminuye en forma cíclica. Por ejemplo, algunas de

estas proteincinasas se activan al final de la fase G1 y son responsables

de promover el pasaje a la fase S, otra cinasa se activa inmediatamente

antes de la fase M y es responsable de impulsar a la célula a la mitosis.

2.3.3. Actividad de los complejos ciclina-kinasa:

La activación y la desactivación de esas cinasas en los momentos

apropiados dependen, en parte, de otro grupo de proteínas del sistema

de control, las ciclinas, que no ejercen actividad enzimática por sí

mismas, sino que deben unirse a las cinasas del ciclo celular para que

estas adquieran actividad enzimática. Por lo tanto, las cinasas del

sistema de control del ciclo celular se conocen como proteincinasas

dependientes de ciclinas, o Cdk.

2.4. Regulación del ciclo celular por los complejos ciclina-CDK y

alteraciones en el cáncer 8

El ciclo celular se regula por una competencia y un balance entre reguladores

negativos y positivos de la proliferación, que determina cuando una célula

prolifera, se diferencia o muere. El ciclo celular se regula de manera positiva

para producir la proliferación celular, y de manera negativa para inhibirla.

Entre las principales moléculas que regulan positivamente el ciclo celular se

encuentran las proteínas cinasas dependientes de ciclinas (CDK), las ciclinas

y los proto-oncogenes; y negativamente participan las proteínas supresoras

de tumores y las proteínas inhibidoras de las CDK, entre otras. Una falla en

la regulación del mecanismo de control del ciclo celular, como la activación

o desactivación, la disminución o el aumento en la expresión o la mutación

de las proteínas que controlan el ciclo celular, ocasiona una proliferación

celular excesiva y como consecuencia, la aparición de un proceso maligno o

cáncer.

2.4.1. Estímulos de progresión 8

Los estímulos de progresión más importantes son las ciclinas, que

constituyen la subunidad regulatoria de otras proteínas relacionadas

conocidas como proteínas cinasas dependientes de ciclinas (CDK).

Los complejos ciclina CDK son los reguladores del cambio de una fase

a otra en el ciclo celular. Cuando las células salen del estado

quiescente y entran a la fase G1, se induce la expresión de las ciclinas

del tipo D y E. Al inicio de la síntesis del ADN en la fase S, se sintetiza

la ciclina A seguida por la síntesis de la B, que ocurre durante el

intervalo entre la fase S y la fase G2, degradándose ambas al final de

la mitosis. A parte de los genes de las ciclinas, hay otro grupo de genes

conocidos como de respuesta temprana, que son importantes en las

en las fases tempranas del ciclo celular, y son activados por los

factores de crecimiento. Los ARN mensajeros tempranos incluyen c-

fos, c-jun y c-myc, los cuales aparecen pocos minutos después de la

estimulación mitogénica. Se ha demostrado que la inducción del

ARNm del gene c-myc es necesaria y suficiente para la transición de

la fase G1 a S.

2.5. Estímulos de detención del ciclo celular 9

Las proteínas supresoras de tumores como la proveniente del gene

del retinoblastoma Rb y la familia de las proteínas p53, actúan en la

fase G1 regulándola de manera importante.

2.5.1. Gen supresor p53

Este gen supresor se encuentra en la banda 13 del brazo corto del

cromosoma 17, codifica una proteína nuclear de 53 Kd. La función del

p53 en estado normal es la de regulación del ciclo celular ante un daño

del DNA, por lo que se le ha denominado "guardián del genoma".

Cuando el DNA se daña, el P53 se acumula en el núcleo, y es capaz

de detener el ciclo celular en G1 (check point) antes que se duplique

el DNA e iniciar su reparación. La proteína p53 va a inducir la síntesis

de proteínas inhibidoras de los complejos ciclina-CDKs, bloqueando el

ciclo celular. Si se repara la lesión el ciclo continúa, pero si no se

repara se induce la apoptosis de la célula mediante la expresión de

genes como bax. La alteración de la proteína p53 produce

inestabilidad genómica, siendo las células incapaces de evitar la

proliferación o activar la apoptosis, cuando está comprometida la

integridad del ADN, de manera que son capaces de acumular las

mutaciones para completar la carcinogénesis.

Las mutaciones del gen p53 se encuentran en aproximadamente la

mitad de los tumores humanos malignos. Son fundamentalmente

mutaciones por sustitución, en las que se cambia un aminoácido. El

p53 aparece mutado en el 70% de los carcinomas colorrectales, el

50% de los carcinomas de pulmón y el 40% de los carcinomas de

mama. Es signo de mal pronóstico y se suele relacionar con

diseminación y metástasis. La pérdida de función de P53 también

puede ser por delecciones como en los sarcomas, o por inactivación

de la proteína como en el carcinoma de cervix. En este último, los virus

HPV 16 y 18 producen la proteína E6, que promueve la proteolisis de

la proteína p53 con pérdida de la función de la misma.

Mutaciones de la línea germinal en P53 pueden dar lugar a

consecuencias espectaculares como el síndrome de Li-Fraumeni, en

el que los individuos de una familia pueden padecer diversos

sarcomas, tumores cerebrales, leucemias y carcinomas

suprarrenocorticales. Tiene una herencia autosómica dominante. En

este síndrome un alelo está inactivado en la línea germinal, por lo que

sólo requiere una mutación somática en el alelo restante para que

aparezca un tumor.

2.5.2. Gen retinoblastoma (Rb)

El gen retinoblastoma (Rb) codifica una proteína que altera la actividad

de los factores de transcripción. Al interactuar con los factores de

transcripción, la proteína Rb es capaz de control la expresión genética

indirectamente. El gen Rb se encuentra mutado en varios tipos de

cánceres. Uno de los más estudiados es el retinoblastoma, un tipo de

cáncer del ojo del cual el gen obtuvo su nombre y que afecta a niños

pequeños. Los retinoblastomas se han clasificado como formas

esporádicas puede afectar a cualquiera y depende en los cambios

genéticos adquiridos durante la vida del individuo afectado y la forma

familiar cuyos individuos afectados heredan una copia defectiva del

gen de uno de sus padres. Todas las células en estos individuos

contienen una copia defectiva y una normal del gen. Otros tipos de

cáncer asociados con mutación en Rb incluyen los carcinomas del

pulmón, seno y la vejiga urinaria.

2.6. Genes responsables del cáncer

2.6.1. Mutación de protoncogenes a oncogenes 4

La aparición de células cancerígenas tiene su origen en factores

ambientales y en alteraciones en ciertos genes denominados

protoncogenes o a defectos en los genes supresores de tumores.

Los genes que participan en la carcinogénesis constituyen un

subconjunto específico del genoma cuyos productos proteicos están

implicados en la progresión a través del ciclo celular, la reparación de

daños en el DNA, la adherencia entre células vecinas y la capacidad

de migración. Estos genes se dividen en dos grandes categorías:

genes supresores de tumores y protoncogenes. Para que se produzca

un tumor debe haber, al menos, dos mutaciones: una en un gen

supresor de tumor y otra en el protoncogen que da lugar a un oncogén.

Estas mutaciones pueden originarse por sustancias químicas o por

radiaciones y, algunos son causados por agentes infecciosos. Otros

simplemente representan mutaciones espontáneas, errores de

replicación del DNA, o en algunos casos mutaciones heredadas. Pero

a pesar de estas diferencias es su origen, el resultado final es siempre

la mutación de genes implicados en control de la proliferación célula;

es decir, se produce la mutación de un protoncogen a oncogen.

Las mutaciones que convierten a los protoncogenes en oncogenes se

crean a través de varios mecanismos distintos:

Mutaciones puntuales: son los mecanismos más sencillos para

convertir a un protoncogén en un oncogén, ocurre la sustitución

de un único nucleótido en el DNA que causa Ia sustitución de

un único aminoácido en la proteína codificada por el

protoncogén normal.

Amplificación génica: utiliza la amplificación de los genes para

aumentar el número de copias de un protoncogén.

Translocación cromosómica: en este tipo una porción de un

cromosoma se quita físicamente y se liga a otro cromosoma.

Reordenaciones locales del DNA: ocurren reordenaciones

locales en donde las secuencias de bases de los

protoncogenes se alteran por delecciones, inserciones e

inversiones.

Mutagénesis insercional: son producidos por retrovirus que no

poseen sus propios oncogenes y causan cáncer integrando sus

genes en un cromosoma huésped, en una región en donde se

localice un protoncogén huésped.

2.6.2. Tipos de protoncogenes

Los protoncogenes son genes involucrados en el crecimiento y la

división de la célula. Si función es codificar factores de transcripción,

moléculas de transducción de señales y reguladores del ciclo celular.

Las células cuando ingresan a la fase G0 reprimen la expresión de la

mayor parte de los productos de los protoncogenes. En la siguiente

tabla 10 presentamos algunos tipos de protoconcogenes así como su

función y el tipo de cáncer asociado a su trasformación.

PROTOONCOGÉN FUNCIÓN NORMAL CÁNCER ASOCIADO

K-ras Molécula de transducción de señales Colorectal, vejiga

CDK2,4 Regulan las fases del ciclo celular Vejiga, mama

Ciclinas Se unen a CDK y regulan el ciclo

celular

Pulmón, esófago

c-erbB Receptor transmembrana de factores

de crecimiento

Glioblastomas, cervical,

mama

RARα Factor de transcrición dependiente de

hormonas

Leucemia promielocítoca

aguda

c-raf Transducción de señales Estómago

c-kit Transducción de señales Sarcomas

c-fos Factor de transcripción Osteosarcomas

c-myc Factor de transcripción Linfomas, pulmón,

leucemias

2.6.3. Características de la expresión de los oncogenes 11.

Los oncogenes actúan de forma dominante; es decir, basta la

mutación en un cromosoma del par de homólogos para que el oncogén

actúe. Se han identificado un centenar de oncogenes, muchos

incluidos en el genoma de virus RNA. Numerosos agentes físicos,

químicos y biológicos pueden transformar los genes convirtiendo una

célula normal en neoplásica. A estos agentes se les denomina

mutágenos. Determinados compuestos, como los alquilantes o la

acridina, alteran directamente la secuencia de nucleótidos del DNA;

otros agentes químicos se vuelven cancerígenos sólo después de su

activación dentro del organismo, donde las distintas oxidasas celulares

los convierten en sustancias carcinogénicas.

A nivel celular, la característica más importante de una célula

cancerosa, sea que se encuentre en el cuerpo o en una caja de cultivo,

es la pérdida de control del crecimiento. La capacidad para crecer y

dividirse no es muy distinta a la de las células normales. Las células

cancerosas no solo ignoran las señales que inhiben el crecimiento,

sino que prosiguen su crecimiento en ausencia de las señales

estimulantes del crecimiento que requieren las células normales.

Las células normales que crecen en cultivo tienen una capacidad

limitada para la división celular; después de cierto número de

divisiones mitóticas presentan un proceso de envejecimiento que las

vuelve inadecuadas para continuar el crecimiento y la división. Por otro

lado, las células cancerosas parecen inmortales porque se dividen en

forma indefinida. Esta diferencia en el potencial de crecimiento se

atribuye a menudo a la presencia de telomerasa en las células

cancerosas, enzima ausente de las células normales.

Las alteraciones más llamativas en el núcleo después de la

transformación suceden dentro de los cromosomas. Las células

normales mantienen su complemento cromosómico diploide mientras

crecen y se dividen, in vivo e in vitro. En cambio, las células malignas

tienen muchas veces complementos cromosómicos muy anormales,

lo que se conoce como aneuploidía.

2.7. Puntos de control del ciclo celular.

Las bases moleculares de la regulación del ciclo celular por medio de los

distintos puntos de control que se pueden dar (son: G1,S y G2) no solo tienen

importancia para entender las diferentes proteínas que se requieren si no

para lograr reconocer los puntos de control que en el caso de células

cancerosas fueron capaces de escapar del mecanismo de control normal

del ciclo celular. Tiene como finalidad que las fases que se encuentran

inmersas en el proceso del ciclo celular se realicen en tiempos y estándares

adecuados, que finalice para poder iniciar la siguiente etapa y responder a

señales externas.

Si las células progresan a la próxima fase del ciclo celular antes de que la

anterior se complete de manera adecuada, puede producirse un daño

genético catastrófico. Algunas de las variaciones más frecuentes

encontradas en el ciclo celular, conciernen al tiempo de generación. En los

organismos pluricelulares, los tiempos de generación varían enormemente

en función del tipo celular y de la función que desempeñen el organismo

.Algunas células se dividen rápida y continuamente a lo largo de la vida de

un organismo, como un medio de reemplazar a las células que están siendo

destruidas o pérdidas de manera continua. Obviamente sería problemático

para una célula pasar de una fase del ciclo a la siguiente, sin haber

completado adecuadamente la fase previa. Los puntos de control son los

siguientes 4,7 :

La presencia de DNA no replicado impide la entrada en la mitosis:

superados los controles de fase G1 y S, comienza la fase M. El

mecanismo que desencadena la mitosis es similar al que inicia la fase

S, aunque con distintos protagonistas, pues en la mitosis interviene

la Cdc2 y la ciclina M. La segunda comienza a sintetizarse a partir de

la fase G2 ,antes que desaparezca la ciclina G1.Cuando la ciclina

alcanza un determinado umbral de concentración, se une a la Cdc 2 y

amabas moléculas componen el complejo denominado MPF. Las

células que no replican todos sus cromosomas no entran en mitosis.

El mecanismo del punto de control de DNA no replicado involucra el

reconocimiento del DNA no replicado y la inhibición de la activación

del MPF. El punto de control controla el estado de la replicación del

mismo, para asegurar que su síntesis se completa, antes de permitir

que la célula salga de G2 y comience la mitosis. Se ha demostrado la

existencia de este mecanismo de control mediante el tratamiento de

células con inhibidores que impiden que finalice la replicación del

DNA. En estas condiciones la etapa de la desfosforilación final

implicada en la activación de la Cdk-ciclina mitóticas lo que por medio

de una serie de eventos provocados por proteínas relacionadas con

la replicación el DNA.

El ensamblaje inadecuado del huso mitótico impide la iniciación de la

anafase: la ruta de control que impide que comiencen los movimientos

de los cromosomas en anafase antes de que estén unidos todos al

huso mitótico, se denomina punto de control del huso. Está basado en

que los cromosomas cuyos cinetocoros no estén unidos a los

microtúbulos del huso producen una señal de espera que inhibe al

complejo promotor de anafase. Mientras el complejo promotor de la

anafase esté inhibido, no se destruye las cohesinas, que mantienen

unidas las cromátidas hermanas. La señal de espera responsable de

inhibir el complejo promotor de anafase es transmitida por proteínas

que forman parte de la familia de Mad y Bub. El punto de control del

ensamblaje del huso impide la entrada en anafase aun cuando un solo

cinetocoro de una cromátida no esté asociado en forma adecuada con

los microtúbulos del huso. Las mutantes defectuosas en este punto de

control del ensamblaje del huso entran en anafase antes que se

complete el ensamblaje del huso y la unión de los cinetocoros; por

consiguiente, sus cromosomas se separan de forma inadecuada, y

producen células hijas anormales que mueren.

La detención del ciclo celular en células con DNA dañado: la pausa

impuesta por la fase G2 proporciona un lapso a la célula para verificar

si las moléculas de ADN han completado su replicación y si

corresponde, si fueron reparadas. Este punto de control bloquea la

progresión del través del ciclo celular hasta que el daño se repara. El

daño del DNA puede ser resultado de la acción de agentes químicos

y de la irradiación con luz ultravioleta (UV) o rayos y. En este caso,

existen múltiples puntos de control del DNA dañado que revisan la

existencia de alteraciones y que detienen el ciclo celular en las fases

G 1 tardía, o G2 tardía, gracias a la inhibición de complejos Cdk-ciclina

diferentes. Puntos de control en la regulación del ciclo celular G1 y S

impide que se copien bases dañadas, que perpetuarían las

mutaciones en el genoma. La replicación de DNA dañado también

promueve reestructuraciones de los cromosomas y contribuye al inicio

del cáncer. La detención en G2 permite que los daños del DNA de

doble cadena se reparen antes de la mitosis. Si un detalle de la cadena

no se repara, la porción distal rota del cromosoma dañado no se

separa en forma adecuada porque no se unen físicamente a un

centrómero.

3. Conclusiones

3.1. El ciclo celular es una serie ordenada de procesos que permiten la

división celular y consta de las fases: G1, S, G2 y fase M.

3.2. La mitosis es un proceso de división celular que origina dos células

hijas con igual cantidad de ADN. Comprende las fases: profase,

prometafase, metafase, anafase y telofase.

3.3. El ciclo celular tiene estímulos de progresión (ciclinas, quinasas

dependientes de ciclinas y ARN mensajeros tempranos como c-fos, c-

jun y c-myc) y tiene estímulos de detención (gen p53 y gen

retonoblastoma)

3.4. Las células cancerígenas de originan por mutaciones de

protoncogenes a oncogenes.

3.5. Existen tres puntos de control celular: presencia de DNA no replicado

que impide la entrada de la célula en mitosis, ensamblaje inadecuado

del huso mitótico que impide la iniciación de la anafase y la detención

del ciclo celular de células con DNA dañado.

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