BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER

BIOLOGA MOLECULAR DEL CNCER

CICLO CELULAR

EL ESTADO EN REPOSO O G0

GENES DEL CICLO CELULAR

Ciclinas y CdkLas encargadas del control del ciclo celular son dos tipos de protenas:- ciclinas- Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

El patrn o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es especfico.

Las Cdk fosforilan diferentes protenas que participan en el ciclo celular.La actividad de las CDKs dependen de su interaccin con las ciclinas.

Las ciclinas se sintetizan y se degradan en las diferentes fases del ciclo celular en las que participan

Tipos principales de CiclinasCiclinas G1/S: promueven el crecimento de la clula y la preparan para la replicacin de su DNACiclinas S: son indispensables para la replicacin del DNACiclinas M: regulan los eventos de la mitosisCiclinas D: determinan si la clula entra o no en G0

Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celular

Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

Regulacin de los complejos ciclina / CDKAsociacin de la CDK con su ciclina especfica: niveles de sntesis y degradacin de ciclinasActivacin/Inactivacin del complejo mediante fosforilacinTransporteUnin a protenas inhibitoriasLos complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos:

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Asociacin de la CDK con su ciclina especfica: niveles de sntesis y degradacin de ciclinasPara que los pasos a travs del ciclo celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de protelisis dependiente de ubiquitina, las dos ms importantes son:SCF: acta en las ciclinas G1 y SAPC: acta sobre ciclinas M

Activacin del complejo ciclina/Cdk por fosforilacin Se fosforila un residuo de treonina en la posicin 160 de la Cdk por accin de la enzima CAK (Cdk-activating kinase)La ciclina y su correspondiente quinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK

Fosforilacin inhibitoria Fosforilacin de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en vertebrados, dichos aminocidos se encuentran en el amino terminal de la CdkProceso catalizado por la quinasa Wee1.

Protenas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDKLos complejos Cdk/ciclina tambin pueden ser regulados por la unin a protenas inhibidoras llamadas CKIs, en clulas de mamfero las CKIs principales son:- Protenas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G1/S- Protenas de la familia Ink4 presentes en el punto de restriccin en G1

Regulacin de las CDK por Fosforilacin y Degradacin controlada de ciclina

Sintesis regulada de las CDK y ciclinas

CICLO CELULAR

Cdk1

Cromosomas Mitticos y en G1

Los cromosomas mitticos representan el nivel ms alto de condensacin de la cromatina

Cules son las bases moleculares de sta condensacin?

Cohesinas y condensinas

Las condensinas hidrolizan ATP y pueden enrollar el ADN bajo condiciones experimentales. No se conoce el mecanismo preciso de condensacin por condensina

Dmero de SMC (Structural Maintenance of Chromosomes)en complejo de condensina o cohesina

Unin de cromtides hermanas por cohesina

Enrollamiento del ADN por condensinas

Son complejos proteicos que contienen dmeros de protenas SMC y pueden unirse al ADN por sus extremos globularesLas cohesinas unen a las cromtides hemanas a lo largo de toda su extensin

LA LMINA NUCLEAR Y SU DESPOLIMERIZACIN

Envoltura Nuclear

EL CINETOCORO

Las Tres Clases de Microtbulos del Huso Mittico

El huso acromtico

Separacin de los centrolos a ambos polos. Se produce por protenas motoras que se desplazan hacia los extremos +, interactuando sobre microtbulos antiparalelosEsas protenas motoras estn relacionadas a la kinesina

PROMETAFASE

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METAFASE

ANAFASE

ProtoncogenesEn general, estimulan el crecimiento y divisin celularEn cncer, sufren mutaciones de ganancia de funcinA un protoncogen mutado se le llama ONCOGEN

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Gen normalProtooncognGen mutadoOncognExpresinExpresinProtena normalProtena anmala(Oncoprotena)Hay estmuloHay estmuloLa protena actaLa protena actaNo hay estmuloNo hay estmuloLa protena no actaLa protena acta

MutacinFuncin normalActividad excesivaCncer

OncognSobreexpresin

Gen oncosupresorGen oncosupresormutadoExpresinExpresinProtena normaloncosupresoraProtena anmala(no Oncosupresora)Hay estmuloHay estmuloLa protena actaLa protena no actaNo hay estmuloNo hay estmuloLa protena no actaLa protena no acta

MutacinFuncin normalNo hay actividad Cncer

Gen supresor

GENES SUPRESORES DE TUMORES Y ONCOGENES

p53

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Genes Supresores de TumoresRB1

Genes Supresores de TumoresRB1

Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores para eliminar su actividad y promover cncer

BRCA1

Inhibidores de quinasa dependientes de ciclinas

el principal punto de control ocurre en G1 y est definido por seales externas

M-Cdk regula al complejo que promueve la separacin de las cromtidas

Las cohesinas unen a las dos cromtidas hermanas

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Transicin metafase/anafaseDegradacin de las protenas Smc1 (cohesina) y de la ciclina B

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Reensamblaje de la membrana nuclear

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CNCER

MitogenosHormonasFactores de crecimientoFalta de nutrientesRadiacin UVInfeccin viralEstrs trmico

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULARLos tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamao gracias a una estricta regulacin de ciclo celular y apoptosis acorde a las seales extracelulares e intracelulares que perciben las clulas

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CncerEl cncer es un conjunto de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de clulas malignas, las cuales tienen un ndice de crecimiento y divisin ms all de los lmites normalesPotencialmente, cualquier clula puede llegar a ser cancerosa.

Cncer = desbalance entre divisin celular y muerte

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Tumores benignos y malignosTumor benigno: las clulas permanecen en su sitio de origen y no se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fcilmente por ciruga. Por ejemplo una verrugaTumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado

Metstasis: invasin a otros tejidos

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Clasificacin del cncer, dependiendo del tipo celularCarcinoma: clulas epiteliales (90% de los conocidos)

Sarcoma: clulas de tejido conectivo (msculo, hueso o cualquier tejido fibroso)

Leucemia y linfoma: el primero es en clulas de la sangre y el segundo en clulas del sistema inmune (8% en humanos)

Fases de desarrollo del cncerIniciacin: mutacin en una o varias clulas, ciclo celular alteradoProgresin: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la clula, seleccin clonal

El cncer es el resultado de la acumulacin de anormalidades en una clula

Agentes iniciadores: generan dao a nivel de DNA

Agentes promotores: inducen divisin celular

Caractersticas de las clulas cancerosasNo sufren inhibicin por contactoProducen sus propios factores de crecimiento: estimulacin de crecimiento autcrinaProducen menos molculas de adhesin en su superficie (esto promueve la metstasis) Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlosSecretan factores de crecimiento que promueven la generacin de vasos sanguneos a su alrededor (angiogenesis)Por lo general fallan en diferenciarseNo presenta apoptosis

Factores genticosAlteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores Mutaciones ms frecuentes:puntualesamplificacin de segmentos de DNAtranslocaciones cromosmicas

ProtooncogenesGenes que pueden convertirse en oncogenesLos oncogenes estimulan la proliferacin celularGenes supresores de tumoresDetienen la proliferacin celular

En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular depende fuertemente del ambiente

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MITOGENOS:

FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento y las hormonas son seales para continuar o detener el crecimiento/divisin celular

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FactorFuenteActividad EGF/ Factor de crecimiento epidrmicoGlndula submaxilarPromueve proliferacin de clulas del mesnquima, gla y epitelialesEritropoietinaRinPromueve proliferacin y diferenciacin de eritrocitosTGF / Factor de transformacin Clulas T y NKInhibe proliferacin de macrfagos y linfocitosInterleucina 3Clulas T activadasCrecimiento de clulas hemetopoiticas progenitorasInterleucina 12Clulas B, macrfagosProliferacin de clulas NKInterferonesMacrfagos, neutrfilosInduccin de sntesis de protenas de membrana MHC

Factores de crecimiento y citocinas

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Aneuploidia y poliploidia

ALTERACIONES NUMRICAS

Aneuploidas Poliploidas*Nulisoma

*Monosoma

*Trisonoma

*TetrasomaTriploidesTetraploidesPentaploidesAutopoliploidaAlopoliploidaPosibles estadostipo de alteracin numrica