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TÍTULO Mujer de 83 años con hematuria macroscópica recidivante AUTOR Elísabet González del Portillo Facultad de Medicina Universidad Rey Juan Carlos Hospital Universitario de Fuenlabrada Madrid INTRODUCCIÓN El término de “glomerulopatía C3”(GC3) se ha acuñado recientemente para describir una entidad caracterizada por el depósito exclusivo de C3 a nivel glomerular en la inmunofluorescencia (IF) en ausencia de depósitos de inmunoglogulinas y otros componentes de la vía clásica del complemento (C1q y C4). En la microscopia óptica (MO) suelen presentar un patrón histológico compatible con una glomerulonefritis membranoproliferativa. En la microscopía electrónica (ME) se observan depósitos electrondensos, megangiales, intramembranosos y/o subepiteliales. Se trata de una enfermedad poco frecuente, que engloba tanto la enfermedad por depósitos densos (DDD) como la glomerulonefritis por C3 (GNC3). Ambas se deben a una alteración en la regulación en la vía alternativa del complemento que conlleva un exceso de actividad. Su clínica es variable así como su evolución, pronóstico a largo plazo y respuesta a los distintos tratamiento empleados. En los últimos años se han descrito varios casos tratados con eculizumab con respuesta variable. EXPOSICIÓN DEL CASO Mujer de 83 años que acude a la consulta de Nefrología (13/09/2013) remitida por Urología por microhematuria. No hay antecedentes familiares de nefropatía. Entre sus antecedentes personales destacan asma con episodios ocasionales de broncoespasmo que trata con inhaladores; episodios vertiginosos de perfil periférico con inestabilidad valorados por Neurología entre Octubre ’12 y Abril ‘13 observando encefalopatía vasculosenil y silla turca parcialmente vacía en tomografía computarizada (TC) y resonancia magnética (RM) cerebral y de base de cráneo por lo que se recomendó tratamiento con ácido acetilsalicílico, que su médico de atención primaria suspendió por hemorragias capilares distales. Además, sufre un síndrome depresivo ansioso en tratamiento con mianserina. En Noviembre ’12 ingresa por dolor abdominal y cuadro presincopal, realizándose angiografía TC de aorta abdominal en la que se evidencia aorta abdominal de calibre normal sin datos de patología aguda; ateromatosis aortoilica; osteopenia radiológica y espondoliartrosis; diverticulosis en sigma; quiste de 1 cm en la cúpula hepática.

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Desde el punto de vista nefrológico, la enferma presenta hipertensión (HTA) diagnosticada a los 50 años con crisis hipertensivas ocasionales y microhematuria al menos desde Octubre ’07. Además, refiere hacer presentado ‘albuminuria’ en el tercer trimestre de sus tres embarazos (1954, 1961, 1963) que fue tratada con dieta y reposo. Es remitida a Urología en Abril ’08 para estudio (citologías urinarias negativas y ecografía con litiasis en cáliz medio de riñón derecho) siendo diagnosticada de “Microhematuria debido a litiasis renal”. Entre Abril ’13 y Julio ’13 presenta hematuria macroscópica continua, acompañada de edema en miembros inferiores (MMII), siendo remitida nuevamente a Urología. Es vista el 09/07/2013, realizándose citología de orina (24/06/2013) negativa para malignidad, ecografía (09/07/2013) que mostraba riñones y vejiga de aspecto normal y sin alteraciones y uretrocistoscopia (09/07/2013) en la que uretra y vejiga tenían aspecto normal. Es diagnosticada de “hematuria macroscópica sin evidencia de patología urológica relevante” y remitida a Nefrología. El 13/09/2013 es vista por primera vez en Nefrología. La exploración física muestra tensión arterial (TA) 140/70 mmHg, frecuencia cardiaca (FC) de 67 lpm, peso 58 kg, talla de 140 cm, perímetro abdominal de 99 cm. La paciente está consciente y orientada; bien nutrida, perfundida e hidratada, con coloración normal de piel y mucosas. No presenta aumento de la presión de la vena yugular. En la auscultación pulmonar el murmullo vesicular está conservado y la auscultación cardiaca no evidencia soplos. El abdomen es blando, depresible y no doloroso a la palpación superficial ni profunda, no se palpan masas ni megalias; no se auscultan soplos abdominales. Los ruidos hidroaéreos son normales. La puño-percusión renal bilateral es negativa. En MMII no se evidencia edema ni hay signos de trombosis venosa profunda. En la revisión de la analítica previa (ver Tabla 1) se observa un deterioro progresivo de la función renal (29/10/2012: Creatinina (Crs): 0.67 mg/dl, estimación del filtrado glomerular (eFg MDRD): 90 ml/min 25/06/2013: Crs: 1.03 mg/dl, eFg MDRD: 50.4ml/min), proteinuria inferior a 300 mg/24 horas y microhematuria constante acompañada en viarias ocasiones por macrohematuria. Se sospecha probable nefropatía glomerular (lo más frecuente Nefropatía IgA), que cursaría con hematuria macroscópica, microhematuria, proteinuria, hiperuricemia e HTA. Se mantiene tratamiento previo con una dieta sin sal, olmesatán/Amlodipino 40/10 (1-0-0), clortalidona 50 (1/2-0-0), y se solicita estudio. Se cita un par de semanas más tarde (25/09/2013) con nueva analítica (13/09/2013; Tabla 1) en la que destaca mejoría de la función renal (Crs: 0.67 mg/dl, eFg CKD-EPI: 81.5 ml/min), mínima proteinuria (159 mg/24 horas), cadenas ligeras kappa (< 1.85) y lambda (<5.0), y Bence Jones en orina negativos, discreto descenso de IgG (650) y de C3 (83, rango 88-206) con normalidad de C4 (19, rango 10-40) y de las cadenas ligeras kappa en suero (559). Son negativos los ANAs, ANCAs, ACAs y Ac anti MBG y la serología del VIH y los virus de la hepatitis B y C. Se aconseja vacunación de la hepatitis B y se mantiene resto del tratamiento. En el control siguiente (16/12/2013), la paciente está asintomática. Se mantiene el tratamiento y se cita en 6 meses para nuevo control con estudio inmunológico. Se mantiene mismo tratamiento. En Diciembre ’13 tiene nuevo brote de hematuria macroscópica valorado por Urología que solicita TC abdomino-pélvico con contraste (13/02/2014) en el que no se observaba litiasis ni masas a nivel renal, solo lesiones hepáticas inespecíficas, hernia de hiato y diverticulosis colónica.

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A los seis meses (30/05/2014) vuelve a la consulta de Nefrología refiriendo visita previa a Urgencias (29/04/2014) por nuevo episodio de hematuria macroscópica, sin fiebre ni síndrome miccional que es diagnosticado de ITU y tratado con Amoxiclavulánico 500/8 horas 8 días sin mejoría ya que persiste hematuria macroscópica franca a la que se ha añadido importante edema en MMII. En la exploración física destaca HTA (160/80 mmHg) y edema maleolotibial bilateral III/IV. En la analítica de Urgencias y en la solicitada para la revisión en Nefrología (Tabla 1) se observa un empeoramiento de la función renal (Crs: 1.08 mg/dl y eFg CKD-EPI: 47.3 ml/min), marcado incremento de la proteinuria (Proto/Cro: 2.44), hipocomplementemia (C’3: 56, C’4: <8), niveles bajos de vitamina D (18.1) y de PTHi (64), y de nuevo ferropenia (Sat: 19.2%) con incremento de la anemia (10.4%). Se suspende Amlodipino 10mg/12 horas e Higotona 50 mg/24 horas, se sube Olmesartán de 20/24 horas a 40 mg/12 horas y se inicia, EPO (4000x2/semanas). En este momento, el diagnóstico de probable nefropatía IgA pierde fuerza: A partir de estos datos, parece claro que nuestra paciente presenta un Síndrome Nefrítico Agudo (hematuria macroscópica, fracaso renal agudo, proteinuria cuantiosa en rango no nefrótico, HTA), que, por la hipocomplementemia, podría ser secundario a una Glomerulonefritis aguda proliferativa endocapilar o a una Glomerulonefritis Membranoproliferativa. Revalorado, el episodio agudo de Mayo-Junio ‘13 parece mas compatible con otro cuadro de síndrome nefrítico agudo que cursó con fracaso renal agudo, hematuria macroscópica, proteinuria cuantiosa, HTA y muy discreto descenso de IgG y de C3; con posterior recuperación de la función renal, descenso de la proteinuria y desaparición de la macrohematuria. Se le propone la realización de una biopsia renal y acepta. El 09/06/2014 la paciente ingresa de manera programada para realizar la biopsia renal. En la exploración destaca edema con fóvea hasta las rodillas, bilateral y simétrico, y en la analítica, anemización importante por lo que se realiza transfusión de dos concentrados de hematíes. Respecto a la biopsia renal, el estudio con microscopía óptica convencional muestra refuerzo de patrón lobulillar con aumento moderado del mesangio, hipercelularidad mesangial segmentaria y un leve infiltrado inflamatorio neutrofílico; en el intersticio se observa leve fibrosis y una leve atrofia tubular con atipia reactiva en las células epiteliales de significado incierto. En la inmunofluorescencia directa se observa un depósito mesangial y subendotelial granular segmentario de C3 (+++), kappa (+), lambda (+), IgG (-), IgA (-) e IgM). Por tanto, el diagnóstico anatomopatológico es de una glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I (GN mesangiocapilar). El índice de actividad es 3/24: hipercelularidad endocapilar (+2), infiltración neutrofílica (+1), Índice de cronicidad 4/12: esclerosis glomerular (2), atrofia tubular (1), fibrosis intersticial (1). La microscopía electrónica revela fusión pedicelar irregular, membranas basales engrosadas con ampliación de la lámina rara interna e imágenes de doble contorno segmentarias; los endotelios aparecen muy tumefactos y las luces capilares están ocupadas por monocitos y polimorfonucleares; no se observan imágenes de ‘jorobas’ ni depósitos electrodensos. Por tanto, la imagen corresponde a un patrón de reacción membranoproliferativa, pero no permite apoyar la sospecha de depósito exclusivo de C3 frente a otras causas de este tipo de lesión.

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Figuras. PAS. HE. Plata. C3

Tras la biopsia, la enferma presenta hematuria macroscópica sin evidencia de lesiones estructurales en la ecografía renal, administrándose desmopresina con buena evolución. Además comienza con fiebre sin claro foco infeccioso (ausencia de clínica, urocultivos y hemocultivos negativos, ecocardiograma transtorácico normal y radiografía de tórax sin signos de neumonía) y con elevación de los reactantes de fase aguda por lo que se inicia antibioterapia empírica con Meropenem durante 7 días, desapareciendo la fiebre a las 48 horas de iniciar el mismo. En la analítica del ingreso (Tabla 1), la determinación de crioglobulinas fue positiva (Mixta tipo II: IgG policlonal-IgM kappa), por lo que se repitieron los Anticuerpos frente a los virus de la hepatitis B y C que siguieron siendo negativos, solicitándose PCR para el virus de la hepatitis C que no fue detectable. Fue positivo el Epstein Barr Capside IgG. El 11/06/2014 la función renal empeora (Crs: 2.2 mg/dL) por lo que se decide iniciar tratamiento inmunosupresor con 3 bolos de metilprednisona, (500-250-250 mg), seguidos de prednisona 30 mg/24 horas más micofenolato 250/12 horas, con mejoría de la función renal (Crs al alta: 1.17 mg/dL), desaparición del edema y disminución de la hematuria.

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29/10/12 25/06/13 13/09/13 29/04/14 6/05/14 4/06/14 12/06/14 24/06/2014 14/07/14 Crs (mg/dL) 0.67 1.03 0.67 1.11 1.08 1.33 2.25 1.17 1.4 eFg CKD-EPI (ml/min/1.73m2)

90 50.4 81.5 47.3 36.7 20 42.9 34.5

Colesterol (mg/dL) 236 199 206 209 Proteinuria/Creatininuria Albúmina sérica (g/dL)

0.16 3.2

2.9 3.5

0.31 3.7

0.82 3.5

2.44 3.5

4.94 3.3

4.12 2.7

15.44 3.8

8.07 3.1

Microhematuria (/campo)

+3 +3 11-20 > 50 50 > 50 >50 >50 > 50

Leucocituria (/campo) 7-5 Aislada 6-10

> 50 Negativo 6-10 11-20 11-20 11-20

C’3 (rango 88-206) 83 56 48 42 42 C’4 (rango 10-40) 19 <8 <8 <8 <8 Cadenas ligeras kappa en sangre

559

Cadenas ligeras kappa en orina

< 1.85

Cadenas ligeras lambda en sangre

329

Cadenas ligeras lambda en orina

< 5

Crioglobulinas Positivas Serología VHB Negativo Negativo Serología VHC Negativo Negativo Serología Epstein Barr Positivo IgG 650 550 448 286 FR 34 74 104 58

Tabla 1. Evolución de los valores a lo largo del proceso DISCUSIÓN Se trata de una mujer de 83 años enviada a nuestra consulta por hematuria macroscópica recidivante El diagnóstico diferencial del caso ha variado notablemente a lo largo del seguimiento debido a la aparición de nuevos datos clínicos y analíticos:

• Al inicio (2008-2013) la enferma sólo presentaba microhematuria que fue achacada por Urología a litiasis renal.

• Entre Abril y Julio 2013 la enferma presenta brotes de hematuria macroscópica sin aparente cuadro infeccioso previo. Valorada por Nefrología en Septiembre 2013 se pensó que podría tratarse de una nefropatía IgA.

• En Diciembre 2013, Abril 2014 y Junio 2014 presenta cuadros clínicos compatibles con Síndrome Nefrítico Agudo. Reinterrogados los familiares de la enferma y rescatadas las analíticas de Atención Primaria, el cuadro inicial de Mayo 2013 también parece corresponder a un Síndrome Nefrítico Agudo.

• La hipocomplementemia, mínima en Sept’13 y clara a partir de Mayo ’14, obliga a cambiar la sospecha diagnóstica: En la Nefropatía IgA los niveles de complemento en sangre suelen mantenerse normales porque la activación de la vía alternativa es leve y el consumo no excede a la producción hepática por lo que es mas probable que la enferma tenga una “glomerulonefritis hipocomplementémica”, fundamentalmente una Glomerulonefritis Aguda proliferativa endocapilar o la Glomerulonefritis membranoproliferativa. En la Glomerulonefritis Aguda proliferativa endocapilar suele haber un antecedente infeccioso y la hipocomplementemia es “temporal”. En nuestra enferma la hipocomplementemia era “permanente” por lo que lo mas probable era que

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tuviera una Glomerulonefritis membranoproliferativa como confirmó la biopsia renal. Al tener un depósito exclusivo de C’3 en la inmunofluorescencia parece tratarse de una glomerulopatía C3

• La aparición tardía de una crioglobulinemia Mixta tipo II planteó la posibilidad de que se tratase de una Crioglobulinemia mixta esencial con afectación renal por lo que se buscaron repetidamente infecciones asociadas, sobre todo una Hepatitis C, incluso oculta.

Las glomerulonefritis membranoproliferativas (GNMP), también conocidas como glomerulonefritis mesangiocapilares, son un grupo de nefropatías glomerulares con un patrón histológico común en el microscopio óptico que consiste en proliferación mesangial difusa y engrosamiento de las paredes capilares con imágenes de dobles contornos por interposición de citoplasma de la célula mesangial entre la membrana basal glomerular y la célula endotelial o por depósitos subendoteliales. En el pasado, las glomerulonefritis membranoproliferativas se clasificaban por la microscopía electrónica como tipo I, tipo II, tipo III Se han descrito dos mecanismos primarios en la patogenia de la GNMP que define dos tipos: Depósito de inmunocomplejos que activan el complemento (“GNMP mediada por inmunocomplejos”) y la disregulación y activación persistente de la vía alternativa del complemento (“GNMP mediada por el complemento”). La primera presenta depósitos formados por inmunocomplejos y componentes del complemento; en la segunda los depósitos son de componentes del complemento en ausencia de inmunocomplejos. Tienen una presentación clínica similar a otras glomerulonefritis: Pueden cursar con Síndrome nefrítico agudo, proteinuria en rango nefrótico o síndrome nefrótico, microhematuria, hematuria macroscópica recidivante, hipertensión arterial y algún grado de alteración de la función renal. El sedimento de orina revela hematuria con hematíes dismórficos, cilindros hemáticos ocasionales, un grado de proteinuria variable, y creatinina sérica normal o elevada. La hipocomplementemia es común a ambos tipos. En la “GNMP mediada por inmunocomplejos”el complemento se activa por la vía clásica y es típico que el C3 este normal o ligeramente disminuido y el C4 disminuido en suero. En la “GNMP mediada por el complemento” el C3 suele estar bajo y C4 normal debido a la activación por la vía alternativa. En nuestro caso, la paciente presenta descenso de C3 y del C4. La “GNMP mediada por inmunocomplejos” (o GNMP tipo I) se origina por una antigenemia crónica o por inmunocomplejos circulantes por lo que se suele ver en infecciones crónicas, enfermedades autoinmunes y gammapatías monoclonales. La inmunofluorescencia puede sugerir la etiología subyacente. El patrón asociado a infecciones víricas se caracteriza por depósitos granulares de IgM, C3, cadenas ligeras kappa y lambda; la IgG puede o no estar presente; C1q es negativa. En nuestro caso buscamos sin éxito una posible infección por virus de la hepatitis C, dada la presencia de crioglobulinas positivas. También descartamos otras infecciones subyacentes, enfermedades autoinmunes y gammapatías monoclonales. Si bien es cierto que la biopsia renal de nuestra paciente presentaba depósito mesangial y subendotelial granular segmentario de C3, kappa y lambda igual que en el patrón característico, no había depósitos de inmunogobulinas. La microscopía

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electrónica típica de este patrón muestra depósitos mesangiales y subendoteliales. En asociada a crioglobulinemia puede aparecer patrón de “huella digital” asociada con crioprecipitados que no ha sido descrita en nuestro caso. La “GNMP mediada por complemento” (o GNMP tipo II) aparece por una disregulación y activación persistente de la vía alternativa del complemento. Actualmente se conoce como “glomerulopatía C3” (GC3) y se caracteriza por el depósito exclusivo de C3 a nivel glomerular en la inmunofluorescencia (IF) sin depósitos de inmunoglogulinas ni de otros componentes de la vía clásica del complemento (C1q y C4). Incluye la enfermedad por depósitos densos (DDD) y la glomerulonefritis C3 (C3GN). En ambas, la actividad de C3 convertasa está aumentado por uno o dos mecanismos: La generación de C3 nephritic factor (C3NeF), un autoanticuerpo que estabiliza la C3 convertasa, y la pérdida de actividad funcional del factor H impide que éste inhiba la C3 y la C5 convertasa y el C3b como haría en condiciones normales. Desde el punto de vista clínico pueden cursar con proteinuria/síndrome nefrótico, síndrome nefrítico agudo, microhematuria, hematuria macroscópica (a veces precedida de infecciones respiratorias), HTA y ERC. Desde el punto de vista analítico cursan con disminución de los niveles séricos de C3 sin otras alteraciones del complemento (C1, C2 y C4 suelen ser normales), con C3Nef positivo (el 80% de DDD y el 40% de C3GN) y déficit o actividad disminuida del factor H. La DDD es rara, afecta a niños y a jóvenes adultos. Cuando aparece en adultos mayores hay que pensar en gammapatías monoclonales. Aunque se inicie en la infancia puede no diagnosticarse hasta la vida adulta. Desde el punto de vista clínico pueden presentar además piuria estéril, drusas en la retina y lipodistrofia parcial adquirida. La inmunofluorescencia muestra depósitos lineales aislados de C3 en la membrana basal glomerular. La microscopia electrónica revela depósitos lineales electrodensos en la membrana basal glomerular que ensanchan la lámina densa. Su pronóstico en malo. La C3GN es causada por una excesiva activación de la vía alternativa del complemento debido a mutaciones o a anticuerpos de las proteínas reguladoras del complemento. Puede asociarse a gammapatías monoclonales, a actividad anti-factor H y a mutaciones responsables de la nefropatía CFHR5. La inmunofluorescencia muestra depósitos lineares intensos de C3 con forma de islotes en el subendotelio y mesangio, y a veces en el subepitelio, pero los depósitos de inmunoglobulina no son significativos. La microscopia electrónica los depósitos son subendoteliales, mesangiales y a veces subepiteliales. Hasta este punto parece claro que nuestra enferma presenta una glomerulonefritis membranoproliferativa confirmada por biopsia renal. ¿Pero es una “GNMP mediada por inmunocomplejos” o es una “GNMP mediada por complemento”? A favor de una “GNMP mediada por inmunocomplejos” (antigua GNMP tipo I) están la marcada hipocomplementemia C4 (que nos indica que existe una activación del complemento por la vía clásica), el hecho de que en la inmunofluorescencia los depósitos sean granulares (que nos indica una presencia de inmunocomplejos) y los hallazgos de la microscopia electrónica. A favor de una “GNMP mediada por complemento” (antigua GNMP tipo II) está la presencia exclusiva de C3 en la inmunoflurescencia sin depósitos de inmunoglogulinas ni de otros componentes de la vía clásica del complemento (C1q y

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C4), lo que implicaría una activación del complemento por la vía alternativa, lo que no es congruente con la presencia e hipocomplementemia C4. Para complicar más el caso, tardíamente (no se habían solicitado previamente) diagnosticamos a nuestra enferma de una crioglobulinemia Mixta tipo II. La “Crioglobulinemia Mixta esencial “es una vasculitis idiopática causada por el depositito de criglobulinas circulantes que contienen IgG policlonal factor reumatoide IgM dirigido contra la IgG. El 98% se asocian a infección por VHC por lo que tambien se llama “criglobulinemia asociada al VHC”. Las crioglogulinas son inmunoglulinas que precipitan en frío Hay 3 tipos de Crioglobulinemias:

• Tipo I (5-25%): Ig monoclonal aislada (habitualmente IgG o IgM). Aparece en la Macroglobulinemia de Waldenström y en el Mieloma Múltiple

• Tipo II (40-60%): IgG policlonal + IgM/IgA monoclonal con actividad FR. Aparece en las Infecciones víricas persistentes (VIH, VHC, Epstein-Barr),

• Tipo III (40-50%): IgG policlonal + IgM policlonal con actividad FR (especificidad anti IgG). Aparece en Infección VHC, conectivopatías (LES) y Neoplasias Linfoproliferativas

La clínica de esta enfermedad varía enormemente, incluso puede ser asintomática. El tipo II suele cursar con síndrome constitucional y no específicos, púrpura palpable por la vasculitis cutánea, y alteraciones sensoriales y debilidad por neuropatía periférica. La triada clásica de Meltzer (púrpura, artralgias y debilidad) sólo se ve en el 25-30% de los casos. El perfil epidemiológico cuadra con nuestra paciente: mujer, mayor de 60 años, con un largo periodo hasta el diagnóstico, cursando con épocas de remisión y exacerbación. En cuanto a la anatomía patológica, se ve material eosinófilo en pequeños vasos que se extienden a la íntima y producen la inflamación de la pared del vaso. En la inmunoflorescencia y microscopía de campo claro sueles encontrar una glomerulonefritis membranoproliferativa en el 60-80% de los casos, con proliferación endocapilar y depósitos de CG, inmunoglobulinas y/o proteínas del complemento subendoteliales y/o intraluminales. Volviendo a nuestra enferma, tiene una crioglobulinemia Mixta tipo II con afectación renal “típica” ya que tiene una glomerulonefritis membranoproliferativa. Pero:

• No se asocia a infección por VHC ni por ningún otro virus • No tiene clínica de crioglobulinemia, salvo la clínica renal • No tiene datos histológicos específicos de crioglobulinemia: En el MO,

trombos intraluminares compuestos de crioglobulinas precipitadas, en la IF, depósito difuso de IgM en las asas acpilares, en la ME, depósitos electróndensos subendoteliales

Por tanto, se trata de un caso excepcional porque se trata de una mujer de 83 años que presenta una Glomerulonefritis membranoproliferativa tipo I con depósito exclusivo de C’3 en la inmunofluorescencia (“glomerulopatía C3”), asociada a crioglobulinemia Mixta tipo II y en ausencia de Hepatitis C y otras enfermedades víricas lo que sólo ocurre en menos de 2% de los casos.

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BIBLIOGRAFÍA: • Clinical presentation, classification, and causes of membranoproliferative

glomerulonephritis. Authors: Fernando C Fervenza, MD, PhD; Sanjeev Sethi, MD, PhD. Up to date: Literature review current through: Feb 2015

• C3 glomerulopathies: Dense deposit disease and C3 glomerulonephritis. Authors: Tal Kopel, MD; David J Salant, MD. Up to date: Literature review current through: Feb 2015

• Overview of cryoglobulins and cryoglobulinemia. Authors: Stanford L Peng, MD, PhD; Peter H Schur, MD. Up to date: Literature review current through: Feb 2015

• Clinical manifestations and diagnosis of the mixed cryoglobulinemia syndrome (essential mixed cryoglobulinemia). Authors: Fernando C Fervenza, MD, PhD; Sanjeev Sethi, MD, PhD; Robert A Kyle, MD; Steven Flamm, MD. Up to date: Literature review current through: Feb 2015

• Glomerulopatias C3. Una nueva pespectiva en enfermedades glomerulares. Cristina Rabasco-Ruiz, Ana Huerta-Arroyo, Jara Caro-Espada, Eduardo Gutiérrez-Martínez, Manuel Praga-Terente. Nefrologia 2013;33(2): 164-170