NEUMONIA POR NEUMONIA POR PneumocystisPneumocystisjirovecijiroveci EN PACIENTE CON VIHEN PACIENTE CON VIH

ANGELA MARÍA TOBÓN O.INTERNISTA HOSPITAL LA MARÍA

INVESTIGADORA ASOCIADA CIB-UPB

Con relación a la neumonía por Pneumocystisjiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso:

a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4.

b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días.c) La principal célula implicada en el proceso

inflamatorio es el linfocito T CD8.d) El lavado broncoalveolar es la muestra de

elección para el diagnóstico.e) A pesar de no mejoría clínica al 5° día, el

tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse.

f) No sé, vine a aprender.

Del Pneumocystis jiroveci se sabe que:

a) Es un protozoob) Es un hongo fácilmente cultivable.c) Posee ergosterol en su membrana, por lo

cual es muy sensible a los antimicóticos.d) Solo produce enfermedad en los seres

humanos.e) Son ciertas b y c.f) No sé, vine a aprender.

EpidemiologEpidemiologíía a –– historiahistoria

۩ Pneumocystis identificado por Chagas en 1.909 como protozoo.

۩ Reconocido como agente etiológico de enfermedad en humanos en 1.950

۩ Años 60 y 70 reconocido como complicación en pacientes inmunocomprometidos.

۩ Especial importancia en pacientes con Sida en 1.981

۩ Identificado como hongo en 1.9882002: P P cariniicarinii infectainfecta ratonesratones

P P jiroveciijirovecii infectainfecta humanoshumanos

BiologBiologííaa

Eucariote unicelular no móvil.

Por criterios morfolPor criterios morfolóógicos:gicos:

Forma trófica pequeña (1-5 μm). Agrupadas. Son la mayoría de las formas identificadas en pulmón.

Forma quística grande (5-8 μm). Poca cantidad, se reconocen más rápidamente, pared gruesa, con

más de 8 esferozoitos en su interior

BiologBiologííaa

Históricamente clasificado como protozoo, ahora por estudio de su DNA se considera

hongo.Hallazgos atHallazgos atíípicos:picos:

۩ Apariencia microscópica۩ Suceptibilidad a medicamentos anti-

protozoo.۩ Falta de ergosterol

۩ Falta de crecimiento en medios para hongos.

HHííbrido? Clasificacibrido? Clasificacióón taxonn taxonóómica mica úúnica?nica?

EpidemiologEpidemiologííaa

Neumonía por P jirovecii permanece como la neumonía oportunista más común en pacientes

infectados por el VIH.

Ha disminuido su incidenciaHa disminuido su incidencia::

۩ Avances en diagnóstico y manejo.۩ Profilaxis en pacientes en riesgo.

۩ Introducción de terapia antirretroviral(TAR)

USA 1992 -1995 ↓3.4 % por año1996 -1998 ↓21.5 % por año

ClinClin InfectInfect DisDis 20002000; 30:S5; 30:S5--1414

EpidemiologEpidemiologííaa

Durante los 80, definió sida en 2/3 de adultos y adolescentes con VIH

1.990: 20 casos x 100 personas año (CD4<200)

1.998 EuroSIDA 0.3 casos x 100 p/aUganda: 38.6% en pacientes con VIH,

sintomáticos respiratorios y BK negativo.

El 46% de los nuevos casos ocurren en pacientes sin atención médica previa.

Treat Treat RespirRespir Med 2004; 3(6): 381Med 2004; 3(6): 381--397397

Factores de riesgo en pacientes Factores de riesgo en pacientes VIHVIH

۩ Nivel circulante de linfocitos CD4 < 200cels/mm3

۩ Rápida caída en el número de células۩ Historia previa de Neumonía por P. jirovecii۩ Otros:

Presencia de candidiasis oro-esofágica Fiebre > 2 semanas.

TransmisiTransmisióónnSu estudio ha sido difSu estudio ha sido difíícilcil::

۩ No puede cultivarse → Difícil conocer su ciclo de vida.

۩ Su fuente en la naturaleza no ha sido identificada → Difícil identificar su transmisión

y las características del hospedero que desarrolla la infección.

Avances en la biologAvances en la biologíía molecular:a molecular:

۩ Entendimiento de la interacción organismo –hospedero.

۩ Desarrollo de una técnica no invasiva (PCR)۩ Examinar el posible desarrollo de resistencia

ColonizaciColonizacióónnNiños: Reservorio humano del Pneumocystis۩ Detección de anticuerpos en 85% de niños menores de 20 meses.۩ Tasas de colonización en aspirado nasofaríngeo:Sanos: 10.5% Sintomáticos respiratorios: 15%

Adultos:۩ No VIH: 7 - 19% ( desorden respiratorio crónico )۩ Con VIH: 10 - 69%. Iguales factores de riesgo que para la neumonia.

Transmisión de persona a persona? Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 655-664

TransmisiTransmisióónn۩ Inhalación de aerosol proveniente de

humanos infectados۩ Fuente ambiental (no identificada)

Desarrollo de la enfermedadDesarrollo de la enfermedad

۩ Reactivación de infección pulmonar latente (estado de portador transitorio)

۩ Nueva infección (uso de marcadores genéticos)

Cada animal es infectado por un Cada animal es infectado por un PneumocystisPneumocystisespecespecíífico que no puede infectar otro fico que no puede infectar otro

hospederohospedero

PatogeniaPatogenia

Unión del P jiroveci a la célula epitelial pulmonar a través del β

glucano → Proliferación del organismo. Daño en la

replicación celular pulmonar

Paso crPaso críítico para establecer la enfermedadtico para establecer la enfermedad::

El macrófago alveolar une, fagocita y degrada el Pneumocystis y es fuente importante de TNFα.

El TNFα Es esencial para la eliminación de la infección.

Altos niveles promueven el influjo de células inflamatorias y la injuria pulmonar.

Patogenia y virulenciaPatogenia y virulencia

۩ Niveles de IL8 y neutrófilos se correlacionan más con la hipoxemia que el número de

microorganismos

۩ El efecto sobre el macrófago alveolar y el monocito pulmonar produce disminución en los

factores de transcripción celular.

۩ El Pneumocystis produce alteración selectiva en la expresión y actividad biofísica del

surfactante pulmonar

Respuesta del hospederoRespuesta del hospedero

ReconstituciReconstitucióón con cn con céélulas T CD4:lulas T CD4:

۩ Muerte del microorganismo۩ Respuesta hiperinflamatoria que puede

conducir a la muerte del hospedero

ReconstituciReconstitucióón con cn con céélulas T CD8:lulas T CD8:

۩ No protege contra la infección۩ Dirige mucha de la inflamación pulmonar

Aspectos clAspectos clíínicosnicos

Enfermedad de curso subagudo, indolente, por semanas

Presenta fiebre, tos no productiva, taquipneay disnea con ejercicio

Exámen físico: taquipnea, taquicardia y crépitos finos

Laboratorio: Leucopenia, ↑ DHL, hipoxemia y D (A-a) O2

Defecto ventilatorio restrictivo, disminución de volúmenes

RadiologRadiologííaa

Infiltrado retículo-nodular bilateral

simétrico. Inicio en región hiliar y

se extiende a la periferia (68%)

RadiologRadiologííaa

También pueden ser unilaterales, focales, nódulos,

consolidación lobar o segmental, patrón miliar.

Infiltrado bilateral lóbulos superiores (pentamidina

inhalada)

Neumatoceles o quistes de pared delgada 10-20% →

Neumotorax 2%Normal 39%

DiagnDiagnóósticostico

Visualización microscópica de quistes: tinción plata metenamina y toluidina.

De formas tróficas o esporozoitos: Giemsa o

Giemsa modificado.

La inmunofluoresenciaidentifica quistes y

trofozoitos.

Tipo de muestraTipo de muestra

LBA: permite el diagnóstico en 89-98% de

los casos.

Esputo inducido: ( EI ) 74-83%.

Biopsia transbronquial o abierta: aumenta la

sensibilidad en 5-10% (95 -100%)

Nuevos mNuevos méétodos diagntodos diagnóósticos: sticos: PCRPCR

Más sensible pero menos específica comparada con métodos microscópicos tradicionales.

Sensibilidad Especificidad

LBA 100% 86%EI 65% 80%ENJ. bucal 88% 85%

Amplificación del DNA: no confirma viabilidad del germen.

Amplificación del mRNA: informa viabilidad.Proc Am Thorac Soc 2000; 3:655-664

La sensibilidad y especificidad de la PCR anidada estandarizada en la Unidad de

Micología Médica y Experimental, CIB para el diagnóstico de P. jirovecii es de 88 y 98 %

respectivamente

Lo que sugiere que la PCR es una buena herramienta para el diagnóstico rápido y

oportuno de esta micosis

Algunos acercamientos realizados Algunos acercamientos realizados a partir de muestras a partir de muestras respiratorias respiratorias

TratamientoTratamiento

En enfermedad leve, moderada o En enfermedad leve, moderada o severasevera::

Combinación sinergista de TRIMETOPRIM SULFAMETOXAZOL

(TMP/SMX) AI15 mg/Kg/día / 75 mg/Kg/día ÷3 - 4

dosis/día por 21 días.Buena respuesta 60 – 90% de los

pacientes.

TratamientoTratamiento

En enfermedad moderada o severaEn enfermedad moderada o severa::D (A-a) O2 > 35 mm Hg, P O2 < 70 mm Hg.

PENTAMIDINA 4 mg/Kg/d 1 dosis/d IV Igual efectividad al TMP/SMX ( AI )

TERAPIA DE SALVAMENTO1- TRIMETRAXATE + ACIDO FOLÍNICO ( LEUCOVORIN ) Falla tratamiento 38%

2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA900 mg IV c/8 horas + 30 mg/d VO

Respuesta 86%

TratamientoTratamiento

Enfermedad leve a moderada D (A-a) O2 < 45 mm Hg.

1- DAPSONA 100 mg/dDAPSONA + TRIMETOPRIM 20 mg/Kg/d

Igual respuesta al TMP/SMX

2- CLINDAMICINA + PRIMAQUINA300 – 450 mg c/6 horas VO 15 – 30 mg/d VO

Respuesta en 76%

3- ATOVAQUONA susp 750 mg VO 2-3 veces/d

Falla de tratamiento 20%

Nuevos tratamientosNuevos tratamientos

Sin estudio en humanosEQUINOCANDINAS (CASPOFUNGINA)

Punto blanco específico 1,3 β glucan.Aclaramiento de quistes en > 98 % en 4 días

(TMP-SMX: 99 % en 2-3 sem.)

PAPULOCANDINASInterfieren con la síntesis de proteínas. In vitro más potente que TMP/SMX, con

aclaramiento del 99.9% del microorganismo en 10 días

Uso de Uso de corticoesteroidescorticoesteroides

Recomendado desde 1.990 en adultos y adolescentes con neumonía por P jirovecii

documentada o sospechada, moderada a severa, con P O2 < 70 mm Hg o D (A - a) O2 > 35 mmHg

Debe iniciarse en las primeras 72 horas.

ESQUEMA: Prednisolona40 mg 2 v/día 1 – 5 día

40 mg por día 6 – 10 día20 mg por día 11 – 21 día

Metilprednisolona al 75% de la dosis de prednisolona.

N Engl J Med 1990; 323: 1500-1504

Monitoreo de la terapiaMonitoreo de la terapia

TIEMPO DE RESPUESTA: 4 – 10 días

Puede presentarse empeoramiento con ↓ P O2 10-30 mm Hg en los primeros 2 -5 días de

terapia. ( Intensa respuesta inflamatoria

por muerte del microorganismo)

Monitoreo de la terapiaMonitoreo de la terapia

No cambiar terapia antes de 5-10 días.

Uso de corticoesteroides.Atención especial al

volumen de líquidos que se administre.

El Pneumocystisaumenta la permeabilidad alvéolo-capilar →edema

intersticial y falla respiratoria.

ProfilaxisProfilaxisRecomendada desde 1.989 en pacientes con

infección por VIH en riesgo:۩ Recuento de CD4 < 200 cel.۩ Historia previa de Neumonía por P jiroveci.۩ Fiebre inexplicada >2 semanas۩ Presencia de candidiasis orofaríngea۩ Linfocitos circulantes < 14% del recuento total de leucocitos

SuspenderSuspenderAumento sostenido de CD4 por encima de 200

cel/mL por 3 meses (TAR)

QuimioprofilaxisQuimioprofilaxis o terapia de o terapia de mantenimientomantenimiento

۩ TMP/SMX 1 tableta 160/800 mg/d VO۩ DAPSONA 1 tableta 100 mg/d VO

۩ PENTAMIDINA INHALADA 300 mg/mes

Baja eficacia si CD4 < 100 celNo protección contra otros

microoorganismosPredispone al desarrollo de enfermedad

extrapulmonar

۩ ATOVAQUONA 1.500 mg/día

SindromeSindrome de reconstitucide reconstitucióón n inmuneinmune

Resultado de la mejoría en la respuesta inmunológica, dirigida contra organismos vivos o contra antígenos residuales del P jirovecii

Empeoramiento paradEmpeoramiento paradóójico con recajico con recaíída de da de los slos sííntomas, deterioro en los sntomas, deterioro en los sííntomas ntomas

respiratorios y falla respiratoria.respiratorios y falla respiratoria.

Ocurre en 10-15 % de los pacientes recibiendo TAR. Inicio en semanas a meses de

la terapia.OPCIÓN: Suspender temporalmente TAR

Curso corto de corticoesteroides.

University College London HospitalJunio 1985- Junio 2006494 pacientes. 547 episodios confirmados de Neumonía por P. jirovecii.

MORTALIDAD GLOBAL: 13.5% (74/547)

CID 2008;46:625-633

NEUMONIA POR NEUMONIA POR P. P. jiroveciijirovecii..FACTORES DE RIESGO PARA FACTORES DE RIESGO PARA

MORTALIDADMORTALIDAD

FACTORES RELACIONADOS:Edad (> 50 años)

Segundo y tercer episodio. Riesgo 17% y 21% respectivamente. Primer episodio 11%.

Presencia de Kaposi pulmonar.Recuento de CD4 (< 50 cel/μL).

Baja presión de oxígeno al ingreso.Hemoglobina < 10.6 gr/dL

Presencia de co-morbilidades.

CID 2008;46:625-633

NEUMONIA POR NEUMONIA POR P. P. jiroveciijirovecii..FACTORES DE RIESGO PARA FACTORES DE RIESGO PARA

MORTALIDADMORTALIDAD

Con relación a la neumonía por Pneumocystisjiroveci en el paciente infectado con VIH, cuál de los siguientes enunciados es falso:

a) El factor de riesgo más importante para su presentación, es el recuento bajo de linfocitos T CD4.

b) Su tratamiento debe hacerse por 14 días.c) La principal célula implicada en el proceso

inflamatorio es el linfocito T CD8.d) El lavado broncoalveolar es la muestra de

elección para el diagnóstico.e) A pesar de no mejoría clínica al 5° día, el

tratamiento con trimetoprim- sulfa no debe cambiarse.

f) Lo siento, NO aprendí.

Del Pneumocystis jiroveci se sabe que:

a) Es un protozoob) Es un hongo fácilmente cultivable.c) Posee ergosterol en su membrana, por lo

cual es muy sensible a los antimicóticos.d) Solo produce enfermedad en los seres

humanos.e) Son ciertas b y c.f) Lo siento, NO aprendí.