Las concentraciones de metabolitos alterados proteína precursora amiloide en el líquido cefalorraquídeo de pacientes con trastorno bipolar

Abstracto

El trastorno bipolar es un trastorno psiquiátrico caracterizado por episodios recurrentes de manía / hipomanía y depresión. Progresiva disfunción cognitiva, tales como alteraciones en la función ejecutiva y la memoria verbal es común en pacientes bipolares eutímicos. El líquido cefalorraquídeo se ha usado previamente para estudiar los procesos neurodegenerativos en la enfermedad de Alzheimer, de la que los cambios en tres biomarcadores fundamentales han surgido como indicativa de degeneración: amiloide β , tau total y tau hiperfosforilada. Aquí, la neurodegeneración en el trastorno bipolar se investigó mediante la evaluación de la asociación entre el trastorno bipolar y los biomarcadores del líquido cefalorraquídeo para los procesos neurodegenerativos. El líquido cefalorraquídeo se obtuvo de 139 pacientes con trastorno bipolar y 71 controles sanos. Las concentraciones de tau total y fosforilados, amiloide β1-42, amiloide β 38 / β 40 / β 42, y las formas solubles de la proteína precursora amiloide se midieron en los pacientes vs controles. Las concentraciones de las formas solubles de la proteína precursora amiloide fueron significativamente inferiores en los pacientes bipolares en comparación con los controles. El amiloide β 42 / amiloide β -amiloide 38 y el β 42 / amiloide β 40 coeficientes fueron superiores en los pacientes bipolares que los controles. No se encontraron diferencias discernibles en las concentraciones de colesterol total / tau fosforilada, amiloide β 1-42, o amiloide β 38 / β 40 / β 42. Las concentraciones de los biomarcadores en el grupo de pacientes bipolar se asocia más con diferentes tratamientos médicos en curso y subgrupos de diagnóstico. Los resultados sugieren que la proteína precursora de amiloide metabolismo se altera en el trastorno bipolar. Los resultados pueden tener implicaciones para la comprensión de la fisiopatología del trastorno bipolar y para el desarrollo de estrategias de tratamiento. Es importante destacar que no hay signos de un proceso neurodegenerativo Alzheimer-como entre los pacientes bipolares.

Palabras clave: 

proteína precursora amiloide, proteína Tau, biomarcadores, el trastorno bipolar; líquido cefalorraquídeo

Iniciode la páginaINTRODUCCIÓN

El trastorno bipolar es un trastorno común que afecta a alrededor psiquiátrico 1-3% de la población ( Merikangas   et al   , 2011  ). Se caracteriza por episodios recurrentes de manía (o hipomanía) y la depresión, intercalados con períodos de humor eutímicos ( Belmaker, 2004 ). En la esquizofrenia, alteraciones cognitivas asociadas ha sido bien conocido desde la primera descripción de la enfermedad con más de 100 años (inicialmente descrita como demencia precoz), pero sólo recientemente la importancia de la disfunción cognitiva para el

trastorno bipolar ha abordado plenamente. El deterioro cognitivo en la esquizofrenia implica atención, velocidad de procesamiento, trabajo / memoria a largo plazo, la función ejecutiva y la cognición social ( Fioravanti   et al   , 2005  ). La acumulación de pruebas sugiere deterioro cognitivo similar pero menos pronunciado en el trastorno bipolar, incluyendo la función ejecutiva y la memoria verbal ( Martínez-Arán   et al   , 2000 ;Robinson   et al   , 2006  ). En efecto, el deterioro cognitivo se ha sugerido que es uno de los contribuyentes más importantes a la disminución funcional en el trastorno bipolar ( Zárate   et al   , 2000  ; Sánchez-Moreno   et al   , 2009  ). Cognitivo progresión disfunción ha sido más asociado con el número de episodios maníacos y la duración de la enfermedad ( Martinez-Aran   et al   , 2004  ). Por otra parte, una serie de neuromorphological estudios de resonancia magnética han indicado que la disminución de la función cognitiva se asocia con cambios estructurales del cerebro, incluida la ampliación de los ventrículos laterales y profundos hiperintensidades de la sustancia blanca ( Kempton   et al   , 2008  ; Konarski   et al   , 2008 ). Recientemente, hemos encontrado que el número de episodios maníacos estaban fuertemente asociados con la reducción de la materia gris en el gyrus frontal inferior de la corteza prefrontal dorsolateral ( Ekman   et al   , 2010  ).Además, se ha informado que el trastorno psiquiátrico podría ser un factor de riesgo para la demencia tardía de la vida ( Cooper y Holmes, 1998 ). En conjunto, estos resultados plantean la cuestión de si los procesos neurodegenerativos están implicados en la fisiopatología del trastorno bipolar.

El líquido cefalorraquídeo (LCR) es un depósito de biomarcadores potenciales que reflejan la bioquímica del cerebro. CSF previamente ha sido utilizado con éxito para estudiar la fisiopatología del trastorno bipolar ( Ryden   et al   ; 2009a   Olsson   et al   , 2010  ) y ha sido ampliamente utilizado en la búsqueda para identificar biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer, por lo que tres biomarcadores fundamentales han surgido: el amino 42 -ácido isoforma de amiloide β (A β 42), el total de tau (T-tau), y hyperphosphorylated tau (P-tau) ( Blennow   et al   , 2010  ).Estos biomarcadores se han utilizado para estudiar aspectos fisiopatológicos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo la deposición de amiloide (A β 42), la degradación axonal (T-tau), y la formación de ovillos (P-tau). Altas concentraciones en el LCR de T-tau y P-tau-junto con bajas concentraciones de A β 42 están estrechamente relacionados con el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer ( Blennow   et al   , 2010  ). A β 42 es un producto de divisiones enzimática por β - y γ -secretasa de la proteína precursora de amiloide (APP). APP es una proteína transmembrana de función en gran medida desconocido expresa ampliamente en el cerebro. APP también pueden someterse a procesamiento no amiloidogénico por α -secretasa, que impide la formación de A β42 ( Zhang   et al   , 2011  ). La α - o β -secretasa de escisión de APP también genera formas solubles de aplicación llamada SAPP- α o SAPP- β , que se pueden medir en el CSF ( Zhang   et al   , 2011  ). Además, la variación en γ -secretasa de escisión genera de tamaño diferente A β (38-42 aminoácidos) ( Schoonenboom   et al   , 2005  ). Tau es una proteína neuronal localizado en axones distales en donde se ha descrito para funcionar como estabilizador de microtúbulos ( Morris   et al   , 2011 ). Está regulada por la fosforilación por quinasas (por ejemplo, GSK-3 β , CDK5, MARK, y MAPK), que está asociado con la interrupción de la organización de microtúbulos ( Morris   et al   , 2011  ). Esto es interesante, dado que la GSK-3 β(glucógeno sintasa quinasa-3 β ) desregulación se ha sugerido que tiene un papel importante en los trastornos bipolares y es una diana de fármaco potencial para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo ( Jope, 2011 ). Además de la enfermedad de Alzheimer, la LCR

anormal T-tau concentraciones pueden verse en otras tauopatías como la enfermedad de Pick, la demencia frontotemporal, la degeneración corticobasal, y la parálisis supranuclear progresiva ( Hernández y Ávila, 2007 ). T-tau y P-tau también se puede detectar en el LCR de individuos sanos, y se cree que las variaciones dentro del intervalo de concentración normal de reflejar rotación fisiológica sináptica y axonal en el cerebro ( Mattsson   et al   , 2010c ).

Dado el posible componente neurodegenerativo en la fisiopatología del trastorno bipolar, nos propusimos investigar la CSF biomarcadores conocidos por ser alterado en la enfermedad de Alzheimer. Se utilizó el LCR de una gran población meticulosamente phenotyped estudio paciente y controles que se alimenta adecuadamente, no sólo para el estudio de las diferencias de control de pacientes, sino también para el estudio de las posibles diferencias entre los subtipos del trastorno bipolar y el papel de la medicación.

Iniciode la páginaSujetos y métodos

Los pacientesLos pacientes fueron reclutados en el St Göran bipolar proyecto, que reclutaron pacientes de la unidad bipolar en la Clínica Psiquiátrica del Norte Stockholm, Estocolmo, Suecia. El trabajo en marcha y las evaluaciones de diagnóstico se han descrito en detalle previamente ( Ryden   et al   , 2009b  ). Todos los pacientes fueron evaluados por un psiquiatra (o psiquiatra en formación) utilizando un protocolo estandarizado (la evaluación trastornos afectivos), anteriormente utilizada en el Programa de Mejora del Tratamiento Sistemático del trastorno bipolar programa ( Sachs   et al   , 2003  ). La evaluación de los trastornos afectivos guía al entrevistador a través de una evaluación sistemática del estado mental actual del paciente, los antecedentes y el diagnóstico según el DSM-IV criterios que figuran en la Entrevista Clínica Estructurada para el DSM-IV (SCID). Co-mórbida trastornos psiquiátricos fueron seleccionados para usar el Mini Internacional neuropsiquiátricos Entrevista (MINI) ( Sheehan   et al   , 1998  ). La evaluación diagnóstica completa se basa en todas las fuentes de información disponibles, incluyendo entrevista con el paciente, registros de casos y, si es posible, las entrevistas con los familiares. Los diagnósticos se establecieron en un diagnóstico de casos y conferencias donde se presentó toda la información en el momento de la admisión. Un panel de consenso de expertos certificados por la junta psiquiatras especializados en trastorno bipolar ( n = 2-5) tomó una decisión mejor estimación de diagnóstico. Usando este procedimiento, el riesgo de sesgo entre los calificadores en el proceso de inclusión se redujo. Los criterios generales para la inclusión fueron pacientes de al menos 18 años de edad y que cumplían los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar cualquiera, es decir, de tipo I, II, NOS (no especificado), la ciclotimia o tipo esquizoafectivo síndrome maníaco. Se recopila información sobre el número de depresivos, maníacos y episodios mixtos, la historia de intentos de suicidio, los antecedentes familiares (familiares de primer o segundo grado con trastorno bipolar), antecedentes de abuso (alcohol o sustancias), los trastornos comórbidos de ansiedad (por ejemplo, trastorno de pánico, fobia social, trastorno postraumático por estrés, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y agorafobia), índice de masa corporal y los antecedentes de psicosis. La gravedad del trastorno bipolar vida se evaluó mediante la Escala de Impresión Clínica Global (CGI) escalas de calificación.Esta escala de

siete puntos que refleja el ritmo del médico de la gravedad: 1 =normal o nada 2 enferma = límite mentalmente enfermo, 3 = ligeramente enfermo, 4 = moderadamente enfermos, 5 = marcadamente enfermo, 6 = gravemente enferma, y 7 = muy mal. Con el fin de determinar eutimia, la Escala de Montgomery-Asberg (MADRS) y la escala de calificación de Manía de Young (YMRS) fueron utilizados (eutimia define como MADRS <14 y YMRS <14). Por razones éticas, los pacientes continuaron tomando sus medicamentos prescritos en el momento de la toma de muestras de LCR.

La edad y el sexo con ajuste saludable, basados en la población los controles fueron seleccionados al azar por Estadísticas de Suecia (SCB) y se estableció contacto por correo. Las personas interesadas en contacto con el equipo de estudio que llevó a cabo un examen preliminar teléfono para excluir graves para la salud mental y problemas neurológicos, así como el abuso de sustancias. Las personas elegibles fueron programados para una evaluación completa 1-día. De los controles que recibieron la invitación de correo electrónico, 14 % en contacto con el equipo de investigación. Esto está a la par con otros estudios de naturaleza similar, según SCB. De los controles que se ofrecieron como voluntarios, 75 fueron excluidos en la entrevista telefónica, principalmente debido al consumo de drogas ( N = 16), cambiaron de opinión ( N = 14), somáticos mala salud ( N = 12), los objetos de metal en el cuerpo a excepción de resonancia magnética imagen ( N =10), la herencia en primer grado del trastorno bipolar o esquizofrenia ( N = 9), diagnósticos actuales de salud mental ( N = 6), embarazo ( N = 5), y mudado fuera del área ( N = 2 ). Uno de los sujetos tenía ninguna razón documentada para su exclusión. Por otra parte, un sujeto no se presentó para las evaluaciones.Control de los sujetos se sometieron a una entrevista psiquiátrica por clínicos experimentados usando el MINI para excluir los trastornos psiquiátricos ( Sheehan et al   , 1998  ). Además, los controles terminado las mismas investigaciones de los pacientes había realizado, incluyendo las escalas de autoevaluación, exámenes somáticos, análisis de sangre y punción lumbar. Debido a que las evaluaciones de los controles puede revelar hallazgos patológicos, las conferencias se celebraron entre los médicos que examinaron, el investigador principal, y el coordinador del estudio para decidir si debe o no incluir a esas personas en el estudio. Se decidió por lo tanto para permitir últimos episodios depresivos menores, episodios aislados de trastornos de pánico, trastornos de la alimentación, o el trastorno obsesivo compulsivo que había remitido espontáneamente o con sesiones de psicoterapia breve. El abuso de sustancias se proyectó para la entrevista telefónica por la enfermera, en la entrevista psiquiátrica, por AUDIT y DUDIT, así como mediante la determinación de los niveles séricos de transferrina deficiente en carbohidratos (Saunders   et al   , 1993  ). El consumo excesivo de alcohol según lo revelado por transferrina deficiente en carbohidratos o las respuestas que indican el consumo de gran tamaño (> 8 tragos estándar por tiempo superior a 2 veces por semana) y/ o amnesia y / o pérdida de control más de una vez al mes como resultado la exclusión de estos los individuos del estudio. Otros criterios de exclusión fueron las afecciones neurológicas que las migrañas leves, sin tratar trastornos endocrinos, embarazo, demencia, trastorno depresivo recurrente y presuntos trastornos de la personalidad graves (basado en la entrevista SCID-II y la evaluación de la personalidad) y una historia familiar de esquizofrenia o trastorno bipolar en primera parientes grados.

El estudio fue aprobado por el Comité Regional de Ética en Estocolmo y realizadas de conformidad con el último protocolo de Helsinki. Después de la descripción completa del

estudio, todos los pacientes reclutados y controles consentido por vía oral y por escrito para participar en el estudio.

Neuropsicología PruebasLas evaluaciones neuropsicológicas incluidos fueron Wechsler Adult Intelligence Scale (WAIS) versión III (WAIS-III) y el Trail Making Test (TMT). WAIS-III mide la inteligencia humana y proporciona puntuaciones de ambos citan la inteligencia verbal (CI) y un índice de inteligencia. El WAIS-III también provoca cuatro índices basados en diferentes conjuntos de subpruebas: comprensión verbal, organización perceptual, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento. El TMT se compone de una tarea visual y cancelación de una serie de tareas conectar-el-círculo (parte de Delis-Kaplan Sistema Función Ejecutiva, D-Kefs). TMT implica cinco condiciones, incluyendo la exploración visual (TMT-1), el número de secuencia (TMT-2), la carta de secuenciación (TMT-3), el número de letras de conmutación (TMT-4), y la velocidad del motor (TMT-5). Los psicólogos que realizan las evaluaciones neuropsicológicas no estaban cegados con respecto a si la persona de prueba era un paciente o control.

CSF muestreoCSF muestreo (punción lumbar) se realizó cuando los participantes estaban en un estado de ánimo estable eutímicos. Los sujetos ayunaron durante la noche antes de la recolección de LCR que se produjo entre 0900 y 1000  hrs. La aguja espinal se insertó en el L3 / L4 o L4 / L5 espacio intermedio, y un volumen total de 12  ml de la CSF se recogió, se invertirse cuidadosamente para evitar efectos de gradiente, y se divide en 1.0-1.6  ml alícuotas que se almacenaron a -80 º C.  ° C en espera de análisis. Un procedimiento idéntico se realizó para los controles.Todas las muestras en este estudio se descongelaron y se vuelve a congelar una vez antes del análisis. El personal que realiza la punción lumbar no era ciego con respecto a si la persona de prueba era un paciente o de control.

Los análisis de biomarcadoresTodos los análisis bioquímicos se realizaron en el Laboratorio de Neuroquímica clínica en Mölndal, Suecia, los técnicos de laboratorio con experiencia y certificado por el consejo-que estaban ciegos con respecto a la información clínica. Las concentraciones en el LCR de SAPP- α y SAPP- β , y A β 38, A β 40, y A β 42 se determinaron usando el MSD SAPP- α / SAPP- β ensayo múltiple y MSDHuman / Rodent (4G8) Abeta-Triplex Ensayo , respectivamente, tal como se describe por el fabricante (Meso Escala Discovery, Gaithersburg, MD, EE.UU.).Concentraciones en el LCR de hiperfosforilada-Tau (P-tau), total-tau (T-tau), y Aβ 1-42 se midieron simultáneamente por la tecnología xMAP Luminex utilizando el Inno-Bia AlzBio3 kit (Innogenetics, Zwijndrecht, Bélgica). El coeficiente de inter-ensayo de variabilidad fue 8 % (SAPP- α ), 20 % (SAPP- β ), 2 % (A β 38), 15 %(A β 40), y 13 % (A β 42). La intra-ensayo coeficiente de variabilidad fue <10 %para todos los biomarcadores.

EstadísticaEl paquete de software estadístico SPSS 19 (SPSS Inc, EE.UU.) se utilizó para el análisis estadístico. Pearson Chi-cuadrado y la prueba de Mann-Whitney se utilizó para analizar las diferencias de género y edad entre los pacientes y los controles.T-test fue utilizado para analizar el control del paciente diferencias en el desempeño de pruebas

neuropsicológicas. Rho de Spearman coeficiente se utilizó para analizar las correlaciones entre las concentraciones de biomarcadores y los resultados de pruebas neuropsicológicas. Prueba de Levene para la igualdad de varianzas se utilizó para la selección adecuada de T -test. La regresión lineal se utilizó para analizar el control del paciente con diferencias de género y edad como covariables. El análisis de regresión lineal múltiple (método por pasos con criterios: probabilidad de F para entrar en  0,050, la probabilidad de F para eliminar  0,100) se utilizó para identificar biomarcadores predictores de las concentraciones dentro del grupo de pacientes bipolares. Todos los p -valores se presentan como dos colas y p -valores <0,05 se consideraron como significativos. Para las comparaciones de control de pacientes, la tasa de falso descubrimiento se utilizó para corregir para comparaciones múltiples y q -valores <0,05 fueron considerados significativos.Iniciode la páginaRESULTADOS

Demografía y MedicamentosEn este estudio, se incluyeron 139 pacientes bipolares y 71 controles sanos (45 hembras y machos 26). La mediana (cuartil) de edad de los controles fue de 32 (27-43) años. Datos demográficos y las características clínicas del grupo de pacientes se presentan en la Tabla 1 . El grupo de pacientes no fue diferente entre el grupo de control con respecto al sexo ( χ 2 = 0,172, df = 1, p = 0,678) o la edad ( U (209) = 5429,5, Z = 1,19, p = 0,234). Una tendencia de mayor índice de masa corporal se observó en pacientes con trastorno bipolar ( U (209) =5748,0, Z = -1,95, p = 0,051). Los medicamentos con receta se dividieron en los siguientes grupos principales: litio, lamotrigina, valproato de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación, antidepresivos serotoninérgicos y noradrenérgicos específicos, norepinefrina serotonina inhibidores de la recaptación de serotonina-, las benzodiazepinas y los antipsicóticos atípicos. Los pacientes se clasificaron a continuación, basada en el uso o no uso de la medicación de estos grupos en el momento del muestreo CSF ( Tabla 1 ). Otros medicamentos que no pertenecen a ninguno de los subgrupos principales eran clomipramina ( N = 4), nortriptilina ( N =2), bupropión ( N = 2), la reboxetina ( N = 1), moclobemida ( N = 1), la hidroxizina ( N = 1), levomepromazina ( N = 4), zuclopentixol ( N = 2), haloperidol ( N = 1), y perfenazina ( N = 1). Muchos pacientes se encontraban en una combinación de medicamentos.

Variables predecir las concentraciones de biomarcadores del LCR en pacientes con trastorno bipolarCon el fin de identificar las posibles variables explicativas para las concentraciones de biomarcadores del LCR dentro del grupo de pacientes, se realizó un post-hoc de análisis de regresión lineal múltiple utilizando los datos demográficos y características clínicas descritas en la Tabla 1 como variables independientes. Los pacientes con los datos que faltan se excluyeron, generando una inclusión de 128 pacientes para el análisis de regresión. Los modelos de regresión resultante (utilizando el modelado por pasos hacia adelante) para cada biomarcador se muestran en la Tabla 4 . En resumen, el SAPP- α y Sapp- β concentraciones se asociaron negativamente con el uso de benzodiazepinas, índice de masa corporal y el trastorno de ansiedad comórbido y positivamente asociada con el uso de NaSSA (es decir, el uso de la mirtazapina) y el sexo (los hombres). El A β 42 / A β38 proporción se asoció positivamente con el uso de valproato y negativamente asociada con

el litio y la edad. El A β 42 / A β 40 proporción se asoció positivamente con la bipolar de tipo II y negativamente asociado con MADRS. Las concentraciones de A β péptidos se asoció positivamente con trastorno bipolar tipo II (A β 42 y A β 1-42) y negativamente con la severidad de la enfermedad (Aβ 38 y A β 40). Ningún medicamento o característica clínica se asoció significativamente con cualquiera de la T-tau o las concentraciones de P-tau (excepto para la correlación positiva entre la edad y T-tau, datos no mostrados).

También se analizó la diferencia entre los controles sanos y los pacientes bipolares tipo I y tipo II, los pacientes bipolares, respectivamente, para cada biomarcador (cuadros suplementarios S1 y S2). En resumen, la diferencia en el paciente en el control SAPP- α y SAPP- β concentraciones fueron significativas para los pacientes bipolares de tipo I, mientras que la diferencia en el paciente de control en una β 42 / A β 40 y A β 42 / A β proporciones 38 eran significativa sólo para los pacientes bipolares tipo II.

Las correlaciones entre el rendimiento de pruebas neuropsicológicas y las concentraciones de biomarcadores CSF

A continuación examinó si existían asociaciones entre las concentraciones de biomarcadores y el rendimiento neurocognitivo en pacientes y controles sanos (Tabla S3 y S4). Después de la corrección de múltiples pruebas, se encontró que el TMT-3 prueba fue significativamente asociado positivamente con las concentraciones de SAPP- α , SAPP- β , A β 40, y T-tau. En un nivel de tendencia, TMT-3 también se asoció positivamente con A β 38, A β 42, y A β 1-42. T-tau también se asoció positivamente con TMT-1, TMT-2, y la memoria de trabajo. No se encontró asociación significativa entre las concentraciones de biomarcadores y el rendimiento neurocognitivo en los controles sanos.Iniciode la páginaDISCUSIÓN

Se analizaron los biomarcadores del LCR para la disfunción sináptica y neurodegeneración en una amplia muestra de pacientes con trastorno bipolar y controles sanos.

El hallazgo más sorprendente fue concentraciones más bajas de las formas solubles de APP ( α y β ) en pacientes bipolares en comparación con controles sanos. Posterior análisis estadístico indicó que este hallazgo fue más prominente entre bipolar tipo I los pacientes. No se puede deducir de estos resultados sea menor expresión de APP, el procesamiento o la liquidación de los PAPs provoca la disminución de las concentraciones de LCR Sapp. Las bajas concentraciones de LCR de sAPP se han observado en otras condiciones, tales como el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, y Lyme neuroborreliosis ( Mattsson   et al , 2010b  , 2010a ). Estos trastornos son todos neuroinflamatoria, lo que podría indicar un posible papel de la inflamación en la patogénesis del trastorno bipolar.Por el contrario, altas concentraciones plasmáticas de SAPP- α han sido reportados en pacientes autistas ( Bailey   et al   , 2008  ; Ray   et al   , 2011 ). En la enfermedad de Alzheimer, ambas concentraciones inalterados y elevada de

SAPP-α y SAPP- β se ha informado ( Lewczuk   et al   , 2010  ; Perneczky   et al   , 2011 ;Rosen   et al   , 2012  ).

La función de los fragmentos solubles de APP ha sido evaluado ampliamente en estudios experimentales, apunta a un papel neurotrófico de APP secretada (Turner   et al   , 2003  ). Por ejemplo, Sapp se ha demostrado que estimula la proliferación de células madre / diferenciación / migración, estimular la sinaptogénesis, proteger a las neuronas, y modular la plasticidad sináptica /aprendizaje / memoria ( Turner   et al   , 2003  ). Uno podría especular que tanto la concentración de CSF bajo APP soluble en el trastorno bipolar refleja la disminución neuronal / capacidad regenerativa sináptica, plasticidad, y la supervivencia, que pueden, a su vez, el impacto sobre el funcionamiento cognitivo. Concentraciones reducidas de otros factores neurotróficos (por ejemplo, el cerebro factor neurotrófico derivado) cierto que se han observado en el trastorno bipolar ( Cunha   et al   , 2006  ), apoyando un papel de las neurotrofinas en la fisiopatología. Curiosamente, APP también se ha unido funcionalmente a Interrumpido en Scizhophrenia 1, un factor de riesgo para el trastorno bipolar y otras enfermedades mentales ( Young-Pearse   et al   , 2010  ; Bradshaw y Porteous 2012, ).

Bajo SAPP- α y SAPP- β concentraciones estaban asociados con el uso de benzodiazepinas en este estudio. Es posible que las benzodiazepinas disminuir la expresión de APP soluble, pero otra posibilidad es que las bajas concentraciones de LCR de APP soluble se asocia con un determinado tipo de pacientes bipolares que requieren tratamiento con benzodiazepinas, por ejemplo, aquellos con un trastorno de ansiedad comórbido. De hecho, las concentraciones de ambos SAPP-α y Sapp- β se asociaron negativamente con la ansiedad comórbida. Del mismo modo, la asociación positiva con el tratamiento NaSSA es difícil de interpretar en este diseño transversal.

Un segundo hallazgo se incrementó A β 42 / A β 38 y A β 42 / A β 40 coeficientes en el grupo bipolar, en comparación con los controles, a pesar de no existen diferencias observables con respecto a la longitud completa o formas truncadas de A β concentraciones de péptido. Esto debe compararse con observados anteriormente bajos ratios en trastornos neurodegenerativos ( Schoonenboom   et al   , 2005  ) y argumenta en contra de los procesos neurodegenerativos de tipo Alzheimer en el trastorno bipolar. Sin embargo, el aumento de A β 42 / A β 38 y Aβ 42 / A β 40 coeficientes se han sugerido para ser neurotóxicos antes de deposición de la placa en la enfermedad de Alzheimer (es decir, A β 42 es el amiloide más tóxica β péptido) ( Jacobsen   et al   , 2006  ; Kuperstein   et al   , 2010  ).Por tanto, es posible que la relación de aumento en los pacientes bipolares indica un estado que implica precursor amiloide β . La asociación específica entre las altas concentraciones de A β 42 y los pacientes bipolares tipo II indica, además, que este hallazgo se relaciona más con la depresión de la manía.

El uso de valproato se asoció con una alta A β 42 / A β 38 así como del uso de litio asociado con un bajo A β 42 / A β 38 relación en este estudio. Curiosamente, esto está en consonancia con los informes anteriores de que el valproato y el litio interfiere con la escisión de APP en la γ -secretasa paso ( Phiel   et al   , 2003  ; Qing et al   , 2008  ). Una posible interpretación de estos resultados es, pues, que los observados en el paciente de control de las diferencias en A β 42 / A β 38 relación de reflejar un cambio general en la γ -secretasa

en el trastorno bipolar. Sin embargo, si este efecto del tratamiento con valproato o litio está relacionada con su efecto terapéutico en el trastorno bipolar es desconocida. El valproato se utiliza generalmente como una alternativa al tratamiento de litio (por ejemplo, sólo 1 de cada 17 valproato, y teniendo los pacientes en este estudio también estaban tomando litio). Por lo tanto, es posible que estos hallazgos indican una diferencia biológica entre el litio y los respondedores de valproato.

También se encontró que las concentraciones totales de las diferentes A βpéptidos fueron generalmente menores en el tipo I de tipo II en pacientes bipolares (principalmente A β 42 y A β 1-42). Los A β péptidos (principalmente A β38 y A β 40) fueron más negativamente asociado con gravedad de la enfermedad (como se mide con puntuación CGI). Por lo tanto, es posible que en los pacientes con formas graves de trastorno bipolar, una disminución de Alzheimer de tipo de CSF A β concentraciones está presente. Para la comparación, disfunciones cognitivas cierto que se han demostrado que se asocia con un progreso del curso y la gravedad de la enfermedad ( Cavanagh   et al   , 2002  ). Además, las bajas concentraciones de A β 42 y A β 40 han sido reportados en pacientes con autismo severo ( Ray   et al   , 2011  ), la depresión mayor ( Pomara   et al   , 2012  ), y en pacientes con esquizofrenia de edad avanzada ( Frisoni   et al   , 2011  ), indicando mecanismos similares en estos trastornos.

Si el trastorno bipolar se asocia con una neurodegeneración tipo Alzheimer, se esperaría una disminución de A β 42-reflejando una β acumulación en el cerebro junto con el aumento de T-tau y P-tau concentraciones ( Blennow   et al   , 2010  ) .Hemos encontrado, sin embargo, ninguno de esos cambios en los pacientes bipolares en comparación con los controles sanos. Esta conclusión está de acuerdo con un estudio previo donde se encontraron ningún aumento de las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares en los tejidos del cerebro post mortem de pacientes psiquiátricos ( Damadzic   et al   , 2002  ). Sin embargo, A β 42 y tau son biomarcadores sólo para la acumulación de placas amiloides y ovillos neurofibrilares; otros procesos neurodegenerativos no se puede excluir. De hecho, muchos otros componentes se han sugerido para impulsar cambios progresivos cerebrales en el trastorno bipolar, incluyendo el sistema dopaminérgico, citoquinas inflamatorias, estrés oxidativo mitocondrial, estrés y alteraciones en la señalización neurotróficos ( Berk   et al   , 2011  ). También hay que señalar que la mediana de edad de esta población de la muestra fue de 36 años y que es posible que las diferencias en A β 42 y tau puede ser observado en una cohorte mayor de pacientes bipolares. Debe tenerse en cuenta que los pacientes en el estudio actual se seguidos anualmente y que los deterioros cognitivos en relación con los marcadores neuroquímicos por puede estudiarse en el futuro.

Post-hoc , se analizaron las posibles correlaciones entre las concentraciones de biomarcadores y las puntuaciones de rendimiento en las pruebas neuropsicológicas (WAIS-III y TMT). No se observaron correlaciones en los controles sanos. En el grupo de pacientes bipolares, por el contrario, TMT-3 se asoció positivamente a varios marcadores biológicos (incluyendo SAPP- α , SAPP- β , el amiloide β , y T tau-). Estos resultados apuntan a la posibilidad de que estos biomarcadores se acoplan a determinadas disfunciones cognitivas que pueden ocurrir en pacientes con trastorno bipolar. Para explorar este vínculo tentativo, sin embargo, más estudios que aborden específicamente esta cuestión están garantizados.

Una fortaleza importante de este estudio es que la CSF se recogió de un gran grupo bien definido de pacientes con trastorno bipolar y un grupo de control basado en la población. Esto nos proporciona la potencia suficiente para detectar diferencias y también para excluir de la neurodegeneración tipo Alzheimer.Además, los pacientes así como los controles se ensayaron con una batería neuropsicológica que demuestra déficits cognitivos en el grupo de pacientes que fueron similares a los resultados anteriores. Por lo tanto, las conclusiones de este estudio es probable que sean generalizables.

Es importante notar que este estudio solamente proporciona una instantánea de las concentraciones de los biomarcadores en el periodo euthymic del trastorno (marcador de rasgo). Los cambios en las concentraciones de biomarcadores podría ser más evidentes durante episodios maníacos y depresivos (marcador de estado).Sin embargo, también puede argumentarse que la medición de biomarcadores durante eutimia ofrece una imagen más fiable de las concentraciones de marcadores biológicos del trastorno bipolar, ya que podrían verse afectados por los efectos secundarios que aparecen durante la manía / depresión (como el trastorno del sueño alterado, la actividad motora, etc) no específico para el trastorno bipolar. Una limitación de este estudio es que, a pesar de que hemos ajustado para un solo uso de medicamentos de clases en los análisis estadísticos, existe el riesgo de que, o bien una combinación de medicamentos o la ingesta de medicamentos anterior podría influir en las concentraciones de biomarcadores.Otra limitación de este estudio es que no hay corrección para comparaciones múltiples se realizó en los post-hoc de análisis de regresión lineal múltiple en el grupo de pacientes y que esto puede conducir a un error de tipo I, es decir, falsos positivos. Sin embargo, creemos que estos hallazgos sugieren direcciones importantes para futuros estudios clínicos y experimentales, se optó por informar original de p -valores pero subrayan que estos resultados deben ser interpretados con cautela. En cualquier caso, es importante verificar los hallazgos actuales en una población muestra independiente para descartar definitivamente las asociaciones de falsos positivos o falsos negativos.

En conclusión, este es el primer estudio de biomarcadores para neurodegeneración de tipo Alzheimer en el trastorno bipolar. Se encontró que las concentraciones de las formas solubles de APP se redujeron en pacientes bipolares en comparación con controles sanos. Estos resultados sugieren un posible papel de la neuroinflamación o neurotrofinas en la patogénesis del trastorno bipolar. Otros estudios, como biomarcadores de inflamación y neuropéptidos, están garantizados para seguir investigando esto. La asociación entre la baja concentración de A βcon creciente gravedad de la enfermedad y el tipo bipolar I adicionales de que los procesos que implican una β metabolismo está involucrado en el trastorno bipolar.Es importante destacar que no se encontraron pruebas de la neurodegeneración tipo Alzheimer en pacientes bipolares.

Iniciode la páginaConflicto de interés

ML declara que, durante los últimos tres años, ha recibido compensación por conferencias de AstraZeneca, farmacéutica Lundbeck, Eli Lilly Suecia, Wyeth, Suecia Servier, y sirvió en la junta asesora de AstraZeneca y farmacéutica Lundbeck. Él no tiene ninguna participación en el capital, los acuerdos de reparto de utilidades, regalías o patentes. CJE ha

recibido una remuneración de Lundbeck para dar una conferencia. Dr Blennow ha servido en las juntas asesoras de Innogenetics, Bélgica y Roche Diagnostics, Alemania. Todos los demás autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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