Neurorrestauración Tras La Isquemia Cerebral

7/25/2019 Neurorrestauracin Tras La Isquemia Cerebral

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REVISIN EN NEUROCIENCIA

Introduccin

La nica terapia vigente para el ictus est limitadaal tratamiento con factor activador del plasminge-no tisular recombinante (rt-PA), que, aunque me-

jora el pronstico funcional, slo se emplea en me-nos de un 3% de pacientes [1]. La neuroproteccin,como estrategia para el tratamiento del ictus, eficazen modelos experimentales, ha fracasado en estu-dios clnicos en fase III. La recuperacin funcionalde los pacientes con ictus se produce en una escalatemporal superior a los seis meses, slo explicablemediante mecanismos de neurorreparacin media-

dos por fenmenos de plasticidad neuronal [2].ras un ictus, el pronstico a los seis meses depen-der del tamao y topografa de la lesin, as comodel grado y eficacia de la plasticidad neuronal delindividuo, ltima responsable de su recuperacinfuncional [3].

En el proceso de neurorreparacin participanmecanismos moleculares y celulares de neurogne-sis y sinaptognesis, angiognesis y gliognesis, quedotan de funcionalidad a las neuronas de nuevaformacin [4], los cuales se disparan como conse-cuencia de las graves alteraciones homeostticas

inducidas por la falta de oxgeno y nutrientes y laliberacin de factores trficos en el perodo poste-rior de reperfusin.

Esta revisin se centra en los nuevos aspectosconocidos sobre la regulacin de la neurognesisdel adulto y destaca el papel de los neurotransmiso-res como estrategia teraputica neurorrestauradoraen la enfermedad cerebrovascular.

Neurognesis en la zona subventriculardel cerebro adulto y su regulacinen la corriente migratoria rostral

Tipos celulares y marcadores de neurognesis

En el cerebro de mamferos actualmente se reconocendos zonas neurognicas: la zona subgranular (ZSG)del giro dentado del hipocampo y la zona subven-tricular (ZSV) que cubre los ventrculos laterales(VL) [5]. La zona ventricular produce clulas madreneurales que forman la corteza durante el desarro-llo embrionario. Una vez concluido el desarrollo, lazona ventricular se convierte en ZSV, que se separadel ventrculo por la capa de clulas ependimales

Neurorrestauracin tras la isquemia cerebral: papel de

los neurotransmisores en la neurognesis postisqumica

Eduardo Snchez-Mendoza, Vctor Bellver-Landete, Mara Pilar Gonzlez, Jos Joaqun Merino,Ricardo Martnez-Murillo, Mara Jess Oset-Gasque

Introduccin.La isquemia cerebral y la reperfusin producen alteraciones en el microambiente del parnquima, que in-

cluyen la deplecin de adenosn trifosfato, alteracin de la homeostasis inica, inflamacin, liberacin de mltiples citoci-

nas y factores de crecimiento, y liberacin anormal de neurotransmisores. Como consecuencia, se induce la proliferacin

y migracin de las clulas precursoras neurales hacia las regiones del periinfarto.

Desarrollo. El xito de los nuevos tratamientos neurorrestauradores para el cerebro daado implica la necesidad de cono-

cer con mayor precisin los mecanismos que regulan la neurognesis de adulto, tanto en condiciones fisiolgicas como pato-

lgicas. Evidencias recientes demuestran que muchos neurotransmisores, en especial el glutamato, afectan la zona subven-

tricular, formando parte, por lo tanto, de la compleja red de seales que influencian la produccin de nuevas neuronas.

Conclusiones.Los neurotransmisores proporcionan una conexin entre la actividad cerebral y la neurognesis de la zona

subventricular. Por ello, un conocimiento ms profundo de la participacin de los sistemas de neurotransmisores, como el

glutamato y sus transportadores vesiculares y de membrana, en la neurognesis del adulto puede proporcionar una he-

rramienta valiosa que se podra utilizar como terapia neurorreparadora en esta patologa.

Palabras clave.Clulas progenitoras neurales. Glutamato. Isquemia cerebral. Neurognesis. Neurorreparacin. Neurotrans-

misores.

Departamento de Bioqumica yBiologa Molecular II; Facultad deFarmacia; Universidad Complutensede Madrid (E. Snchez-Mendoza,V. Bellver-Landete, M.P. Gonzlez,

J.J. Merino, M.J. Oset-Gasque).Departamento de NeurobiologaCelular, Molecular y del Desarrollo;

Instituto Cajal; Consejo Superiorde Investigaciones Cientficas (R.Martnez-Murillo). Madrid, Espaa.

Correspondencia:Dra. Mara Jess Oset Gasque.Departamento de Bioqumica yBiologa Molecular II. Facultad deFarmacia. Universidad Complutensede Madrid. Pl. Ramn y Cajal, s/n.Ciudad Universitaria. E-28040Madrid.

Fax:+34 913 941 779.

E-mail:[email protected]

Financiacin:MICINN (SAF2009-11219 ySAF2010-20337), ISCIII (ReticRENEVAS, RD06/0026/012) yUCM-Santander (GR35/10-B).

Aceptado tras revisin externa:19.09.12.

Cmo citar este artculo:Snchez-Mendoza E, Bellver-Landete V, Gonzlez MP, Merino JJ,Martnez-Murillo R, Oset-Gasque MJ.Neurorrestauracin tras la isquemiacerebral: papel de los neuro-transmisores en la neurognesispostisqumica. Rev Neurol 2012;55: 533-42.

2012 Revista de Neurologa


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E. Snchez-Mendoza, et al

(Fig. 1) [5,6]. Por su relacin con la isquemia, se harreferencia principalmente a la ZSV.

En humanos, la ZSV est formada por cuatro ca-pas perfectamente organizadas (Fig. 1). Entre stas,son de particular inters las capas II y III. La capa IIno presenta cuerpos celulares, sino sitios de inter-conexin entre procesos de las clulas ependimales

y de los astrocitos de la capa III, y sera un sitio don-de la proliferacin estara regulada por clulas de lacapa I y III en etapas tempranas de desarrollo, loque constituira un pasillo para la migracin de c-lulas precursoras neurales (CPN). Por otro lado, sepiensa que algunos de los astrocitos de la capa IIIpodran retener actividad proliferativa [6].

Existen tres tipos de clulas que participan en laneurognesis en la ZSV (Fig. 2) [7,8]: las clulas tipoB son clulas de tipo astrocitario que expresan pro-tena acdica gliofibrilar (GFAP), nestina y vimenti-na. Durante el proceso de divisin, algunas clulas Bpasan a ser clulas de alta tasa de proliferacin lla-

madas clulas C, y se caracterizan por la expresinde nestina. A partir de las clulas tipo C, se diferen-cian las clulas tipo A, que son los neuroblastos, queirn migrando a lo largo de la corriente migratoriarostral. Las clulas A se caracterizan por la expre-sin de -3-tubulina (B3), PSA-NCAM (forma po-lisialilada de la molcula de adhesin celular neuro-nal), doblecortina (DCX) y el factor de transcripcinDlx-2. Una vez que los neuroblastos alcanzan el bul-bo olfatorio, se diferencian a interneuronas [6,9].

El proceso de neurognesis puede estudiarse invitromediante el cultivo de neuroesferas, estructu-

ras de origen clonal, formadas in vitro,procedentesde las clulas madre neurales. Cada neuroesfera re-presenta la progenie de una nica clula madre que

ha proliferado. De esta forma, la poblacin de clu-las que forman una neuroesfera es capaz de generarlas tres lneas celulares principales presentes en elcerebro: neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.En la figura 3se aprecian imgenes de neuroesferasa tres das de diferenciacin, tiempo en el que se in-crementa la expresin de ARN mensajero de DCX

y GFAP, mientras que disminuye la expresin denestina [10].

Regulacin por factores decrecimiento y seales extracelulares

Diversos estmulos, en especial los factores de cre-cimiento, influyen en este proceso, particularmen-te, el factor neurotrfico derivado del cerebro(BDNF), que regula la velocidad de migracin delos neuroblastos hacia el bulbo olfatorio [11]. Sinembargo, existen muchos otros factores factor decrecimiento de fibroblastos-2, factor de crecimientoepidrmico, factor de crecimiento transformante-(GF), factor de crecimiento del endotelio vascu-lar (VEGF), factor neurotrfico ciliar que puedenmodular diversos aspectos de la neurognesis, aun-que parecen estar implicados principalmente en laproliferacin ms que en la diferenciacin [12]. Cu-

riosamente, la liberacin de BDNF desde astrocitospuede ser modulada por neurotransmisores comoel glutamato, lo cual sugiere que debe explorarse lainteraccin de este neurotransmisor con los fac-tores neurotrficos para entender mejor el procesode neurognesis en condiciones normales y patol-gicas [13].

Recientemente, Kaneko et al [14] han descrito laparticipacin de la glucoprotena Slit1 y sus recep-tores ROBO en la migracin a lo largo de la co-rriente migratoria rostral, mostrando que estas mo-lculas son esenciales en la organizacin del tuboglial por el que se desplazan los neuroblastos.

Regulacin por factores transcripcionalesy receptores intracelulares

Evidencias actuales ponen de manifiesto que la neu-rognesis posnatal, tanto en la ZSV como en laZSG, se regula por factores transcripcionales, comolas neurogeninas, micro-ARN, DISC1 (gen de sus-ceptibilidad a la esquizofrenia 1) y CREB (cAMP res-ponse element binding protein), que estn implicadosen la proliferacin, migracin, supervivencia, dife-renciacin e integracin sinptica de las CPN [15].

Figura 1. Comparacin de la organizacin de la zona subventricular (ZSV) humana frente a la del ratn orata: a) En humanos, la ZSV est conformada por cuatro capas diferenciadas: I, clulas ependimales; II,capa hipocelular; III, cinturn de astrocitos; y IV, zona de transicin; b) En roedores, una monocapa de

clulas ependimales separa el ventrculo del cerebro. Bajo sta, los astrocitos forman el tubo glial por elque los neuroblastos migran en la corriente migratoria rostral. Adaptada de [6] (con permiso).

a b


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Neurorrestauracin tras la isquemia cerebral

ambin se ha observado un papel muy relevanteen la neurognesis de distintos receptores nucleares(ER, RAR, PPAR, NURR1, LX, SOX2, etc.),

que actan sobre distintos aspectos de la diferen-ciacin y proliferacin neuronal [16], siendo desta-cable la funcin del receptor nuclear hurfano LX(NR2E1) sobre la capacidad de autorrenovacin yproliferacin de las CPN adultas, a travs de unmecanismo de sealizacin que implica el recluta-miento de las histonadeacetilasas 3 y 5 (HDAC3 yHDAC5), y la represin transcripcional del inhibi-dor de Cdks p21 y del gen supresor de tumoresPTEN [17], junto con la activacin de la ruta deWnt/catenina [18]. Por su parte, SOX2 activa la ex-presin de Hes5, que, en conjunto con la va deNotch, induce la expresin de genes que retienen la

diferenciacin de las CPN, mantenindolas en unestado proliferativo [19].

Regulacin por neurotransmisores

Durante la ltima dcada se ha empezado a ponerde manifiesto la importancia de neurotransmisorescomo el cido -aminobutrico (GABA) y el gluta-mato, la serotonina, la dopamina o la acetilcolinaen la regulacin de la neurognesis [20-24].

Las CPN expresan diferentes tipos de receptoresde glutamato y GABA, dependiendo del estadiode desarrollo en que se encuentren, detectndose

la presencia de trnscritos para diferentes subuni-dades de los receptores ionotrpicos GABAA yGABAC, y el metabotrpico GABAB, as como paradistintas subunidades de los receptores de NMDA,AMPA, kainato y para receptores metabotrpicosde los grupos I, II y III, en neuroesferas derivadas dela corteza [25].

En la ZSV, el GABA se sintetiza por las CPN y selibera al medio en respuesta a incrementos de Ca2+que pueden producirse durante la migracin ocomo respuesta a seales ambientales [26]. Puedefuncionar como un regulador negativo de la proli-feracin y de la velocidad de migracin de neuro-

blastos, y facilitar su formacin de dendritas al in-corporarse al bulbo olfatorio [27,28]. Por su parte,en la corriente migratoria rostral, el glutamato se li-bera, mediante un mecanismo dependiente de Ca2+,por el transportador vesicular VGLU1 desde losastrocitos que rodean la corriente de neuroblastos[29]. La respuesta de las CPN y neuroblastos al glu-tamato depende del tipo de receptor activado ypuede influir en mltiples aspectos de la neurog-nesis. As, la inhibicin del receptor mGluR5 me-diante -metil-4-carboxifenilglicina (MCPG) au-menta el nmero de neuroblastos que mueren por

apoptosis, mientras que el inhibidor del receptormGluR1, CPCCOEt, aumenta el nmero de neuro-blastos viables [30]. Antagonistas del receptor dekainato GluR5 aceleran la migracin de neuroblas-tos, pero la inhibicin del receptor mGluR5 no al-tera este proceso [26]. Sin embargo, la activacindel receptor mGluR5, tanto in vitrocomo in vivo,aumenta la proliferacin de las CPN [31]. ambinse ha visto que el bloqueo selectivo del receptorNMDA reduce la supervivencia de neuroblastos en

la corriente migratoria rostral [22]. En conjunto, es-tas observaciones indican no slo que el glutamatoparticipa activamente en la neurognesis, sino quesu efecto depender del balance de seales intrace-lulares activadas por los diferentes receptores.

Si bien la influencia del glutamato y el GABA esevidente, es importante considerar la posibilidad deque otros neurotransmisores tambin afecten elproceso de neurognesis adulta tanto en animalessanos como en situaciones patolgicas, destacando lainfluencia de la dopamina y la serotonina en las di-ferentes etapas de la neurognesis. De hecho, las

Figura 2. Esquema del proceso de migracin de clulas precursoras neurales desde la zona subventricu-lar (SVZ) hacia el bulbo olfatorio (OB) a lo largo de la corriente migratoria rostral (RMS). Se muestran lostipos celulares que se pueden observar a lo largo del proceso y los marcadores moleculares especficos

que se pueden utilizar para su inmunodeteccin. Las clulas B pueden ser astrocitos o clulas precurso-ras que se dividen generando nuevas clulas de divisin transitoria (clulas C), que, a su vez, se diferen-cian a neuroblastos (clulas A) y posteriormente a neuronas a medida que se desplazan por la corrientemigratoria rostral. Modificada de [9] (con permiso).


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CPN expresan receptores dopaminrgicos D3 queresponden a la estimulacin con apomorfina, pro-duciendo un aumento de la proliferacin. Los re-ceptores D3 se coexpresan con nestina y B3 prin-cipalmente, y raramente con GFAP, lo que sugiereque el receptor puede estar implicado en la diferen-ciacin a neuronas in vitro.Diversos autores [21,23]indican que el receptor D3 se expresa en clulasprecursoras en la ZSV, pero no as en neuroblastoso astrocitos del estriado. Por otro lado, los recepto-res D1, D2,D4y D5tambin se expresan por los neu-

roblastos.In vivo,el antagonismo farmacolgico delreceptor D3disminuye la proliferacin en la ZSV yla cantidad de interneuronas que expresan calbin-dina, calretinina y tiroxina hidroxilasa marcadascon BrdU en el bulbo olfatorio cuatro semanas des-pus del tratamiento. Por otro lado, la ablacin,mediante inyeccin de 6-OHDA o MPP, de lasaferencias dopaminrgicas procedentes de la sus-tancia negra, resulta en un decrecimiento en la pro-liferacin de la ZSV, lo que sugiere que la actividadde las neuronas de la sustancia negra controla laproliferacin celular y la neurognesis [32-34].

Se piensa que la serotonina (5-H) tiene un efec-to positivo sobre la neurognesis de la ZSV, ya quesu infusin in vitro incrementa la produccin de

neuroesferas en la ZSV [35]. La activacin aguda ocrnica de los receptores de serotonina 5-H1A y5-H2, mediante agonistas especficos, incrementael nmero de clulas marcadas con BrdU en la ZSV

y el bulbo olfatorio, sin afectar la proporcin de glao nuevas neuronas, mientras que la activacin delos receptores 5-H1B bloquea la proliferacin en laZSV [20]. Sin embargo, la activacin crnica de losreceptores 5-H1Apuede impedir la migracin delas nuevas clulas hacia el bulbo olfatorio [36].

El adenosn trifosfato (AP) desempea un im-portante papel en el desarrollo del sistema nerviosocentral a travs de la activacin de los receptores

purinrgicos de dos familias: la P2X (P2X1-7) de re-ceptores ionotrpicos y la P2Y (P2Y1-4,6,11-14) dereceptores metabotrpicos acoplados a protenas G.En la ZSV, clulas similares a astrocitos expresanectonucleotidasas que hidrolizan AP, lo que sugie-re la presencia de sealizacin purinrgica en laZSV [37]. A pesar de que existe muy poca informa-cin sobre la funcin de estos receptores en la ZSV,evidencias recientes han demostrado que los culti-

vos de neuroesferas producen liberacin de AP.ambin se ha observado recientemente que losneuroblastos adquieren los receptores P2X antes deentrar en la red sinptica del bulbo olfatorio, y que

estos receptores podran mediar una funcin en ladiferenciacin de neuroblastos que an no se ha ex-plorado [38].

Neurognesis como posible estrategiarestauradora en la isquemia cerebral

Neurognesis postisqumica: reclutamiento de lasclulas precursoras neurales a las zonas lesionadas

Existe una correcta integracin de los circuitos

neuronales asociada a la neurognesis funcional?

Como consecuencia de la isquemia, los neuroblas-tos se desvan de la corriente migratoria rostral ha-cia el hemisferio lesionado, y diferentes grupos hanrealizado importantes trabajos en la caracterizacinde este proceso [39-45]. Arvidsson et al [39] de-mostraron que, despus de una lesin unilateral, lasCPN proliferan y migran hacia el estriado lesionado

y pueden presentar marcadores de clulas maduras,como Meis2 y Pbx, dos semanas despus de la recu-peracin. Zhang et al [46] mostraron, adems, quelas CPN penetran en el estriado usando un patrnexploratorio en el que una de ellas emite proyeccio-

Figura 3. Aspecto de las neuroesferas de la zona subventricular tras tres das en cultivo primario: a) Ima-gen de neuroesferas en contrate de fases. Se aprecian clulas invadiendo el espacio intermedio entreellas; b) Detalle de los neuroblastos (flechas) y clulas de aspecto glial (cabezas de flecha) obtenidos por

microscopa de contraste de fases; c) Comparacin de un neuroblasto y una neurona inmadura, ambasexpresando doblecortina (DCX), marcadas mediante inmunocitoqumica con DAB; d): Evolucin tempo-ral de la expresin de los marcadores neurognicos nestina, DCX y GFAP en neuroesferas en cultivo auno, tres y siete das de diferenciacin.

a

c

b

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nes que presumiblemente le permiten evaluar lascondiciones del medio. Posteriormente, es seguidapor otras clulas, formando una cadena similar a lo

que ocurre en la corriente migratoria rostral. Adems,el proceso de migracin se relaciona ntimamentecon el de angiognesis. Tored et al [47] han evi-denciado que los neuroblastos se apoyan fsicamen-te en las clulas endoteliales durante su migracin.

Se estima que los cambios en la migracin pue-den estar influenciados por factores liberados comoconsecuencia de la isquemia que podran regular di-recta o indirectamente este proceso, como el BDNF,VEGF, factor de crecimiento insulnico-1 (IGF-1),GF, factor de necrosis tumoral-(NF) y fac-tor derivado de clulas estromales (SDF1), aunqueno est claro el mecanismo molecular por el que

esto ocurre [48-53]. Estos factores pueden ser segre-gados por clulas endoteliales, neuroblastos, astro-citos o microgla, lo que indica que el proceso de-pende de la interaccin entre la totalidad de los ti-pos celulares implicados en la unidad neurovascular.

El BDNF puede ser liberado por neuronas o as-trocitos en respuesta a la isquemia [13,48-52], y tie-ne claros efectos sobre el dao isqumico. Por ejem-plo, mejora la coordinacin locomotora, disminuyeel nmero de clulas apoptticas en la penumbra,reduce el volumen del infarto y aumenta el nmerode neuroblastos en el estriado y el borde de la pe-numbra, efecto acompaado de una reduccin del

dao neurolgico a lo largo de seis semanas [54,55].El VEGF se incrementa rpidamente despus dela isquemia en la corteza [56]. El uso de diferentesestrategias para promover su acumulacin despusde la isquemia, como la inyeccin intraventricularen el hemisferio isqumico, la expresin de VEGFrecombinante bajo el control del promotor consti-tutivo del citomegalovirus o la estimulacin secun-daria de su liberacin por administracin de eritro-poyetina humana recombinante [57] o atorvastati-na [58], conlleva un incremento del nmero de c-lulas marcadas con BrdU en la ZSV. De stas, aque-llas clulas que alcanzaron el lmite entre la corteza

y el cuerpo calloso isqumicos expresaron los mar-cadores UJ-1, MAP2, GAD67 hasta ocho semanasdespus de la lesin. En paralelo, los tratamientosaumentan la coordinacin motora y disminuyen el

volumen del infarto.En un modelo de implantacin de neuroesferas

sobre cultivos organotpicos que contenan cortezay estriado sometidos a isquemia, Robin et al [48]han puesto de manifiesto que SDF1 aumenta un73% en las rodajas isqumicas comparadas con lasno isqumicas, y duplica la distancia recorrida porlos neuroblastos a lo largo del tejido lesionado [48].

Curiosamente, la promocin de la migracin depen-de de la cantidad de SDF1, pues 500 ng de esta qui-miocina aadidos al medio triplican el nmero de

neuroblastos en migracin, pero su uso combinadocon el inhibidor de la proteasa de SDF1, DPPIV yaprotinina A revierte este efecto, lo que implica unefecto directo del sistema CXCR4/SDF1 en la isque-mia cerebral [53]. Por su parte, la inhibicin del re-ceptor CXCR4 mediante el uso de anticuerpos blo-quea completamente la migracin de los neuroblas-tos [53]. La expresin de SDF1 y angiopoyetina(Ang-1) aumenta en los vasos sanguneos tras el ic-tus, y la accin trpica de estas dos molculas a tra-

vs de sus receptores recluta neuronas inmaduras ala corteza del periinfarto. Por tanto, neurognesis yangiognesis estn causalmente ligadas a travs de

la produccin de SDF1y Ang-1. Ambas citocinaspromueven la migracin de neuroblastos tras la is-quemia y la recuperacin neurolgica [42,59]. As,el SDF1tambin puede ser liberado desde la glareactiva en el nicho neurovascular [53,60].ElSDF1

y la Ang-1 promueven la migracin de neuroblastostras la isquemia y la recuperacin del comporta-miento, y el SDF1puede, adems, promover la li-beracin de glutamato desde los astrocitos en elcuerpo calloso isqumico mediante un proceso exo-cittico por la activacin del receptor CXCR4 [60].

Puede la hipoxia favorecer

la neurognesis en humanos?Los efectos de la hipoxia sobre la neurognesis pue-den ser estudiados in vitro,ya que las neuroesferasson resistentes a ella. Chen et al [61] sometieronneuroesferas a diferentes perodos de hipoxia y en-contraron que la reoxigenacin durante varios dasproduca un aumento en la viabilidad y prolifera-cin celular. Asimismo, las esferas sufran un incre-mento notable del dimetro y un aumento de hastael 20% en la incorporacin de BrdU despus de 12horas de hipoxia. Curiosamente, slo las esferas so-metidas a 24 horas de hipoxia sufrieron un aumen-to en el ndice de apoptosis, mientras que las esferas

sometidas a 6 y 12 horas de hipoxia no la sufrieron.Notablemente, Harms et al [57] determinaron quelas neuronas en cultivo son ms resistentes a la pri-

vacin de oxgeno y glucosa si son cocultivadas conneuroesferas tambin sometidas a ella, efecto me-diado por la liberacin de VEGF desde estas ltimas.

Santilli et al [62], utilizando una lnea inmortali-zada de CPN humanas, mostraron que la hipoxialeve (2,5-5% O2) puede favorecer la proliferacin deCPN, y la diferenciacin de stas a neuronas y oli-godendrocitos frente a astrocitos. Sin embargo, lamayor parte de estas neuronas presenta un fenoti-


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po gabrgico. Curiosamente, las concentraciones de1 y 20% de O2 indujeron un aumento significativoen la activacin de las caspasas 3 y 9 y en la ruptura

de la enzima PARP, pero no se encontraron altera-ciones en el potencial de membrana mitocondrial,lo que indica que en la hipoxia grave o en la nor-moxia las CPN son ms susceptibles a morir porapoptosis que en la hipoxia leve. Asimismo, en pa-cientes de ictus, las clulas que expresan marcado-res asociados con las neuronas nacientes estn pre-sentes en la penumbra isqumica alrededor de losinfartos corticales, donde estas clulas se localizanpreferentemente en la vecindad de los vasos san-guneos. Estos hallazgos sugieren la existencia deuna neurognesis compensatoria en el cerebro hu-mano capaz de contribuir a la recuperacin postis-

qumica que representa una diana para la terapiadel ictus [63]. En conjunto, estas evidencias sugie-ren que la hipoxia leve puede favorecer la forma-cin de neuronas a partir de CPN humanas inmor-talizadas, abriendo un interesante camino para suuso en terapia regenerativa.

Pueden los neurotransmisores promover el

proceso de neurognesis subsiguiente a un ictus?

Hasta ahora, existen muy pocos trabajos que vincu-len la actividad cortical en el hemisferio lesionadodirectamente con el proceso de neurognesis. En

ratas sometidas a oclusin transitoria de la arteriacerebral media que son entrenadas en cintas de co-rrer durante 14 das despus de la isquemia, se ob-servan mayores niveles de glutamato, BDNF y si-napsina 1 en el caudado-putamen, y un mejor des-empeo de diversas pruebas motoras que en las ra-tas no entrenadas [44]. Curiosamente, Centonze etal [64] encontraron un aumento de potenciales ex-citatorios postsinpticos espontneos en esta es-tructura tras inducir oclusin transitoria de la arte-ria cerebral media. ambin, la estimulacin de losbigotes de ratas produjo un aumento en la concen-tracin de SDF1y VEGF, as como un incremento

en la migracin de neuroblastos a lo largo del cuer-po calloso isqumico y de la incorporacin de nue-vas neuronas a la corteza isqumica [40]. Por otraparte, Lai et al [65] encontraron que, tras ocho se-manas de recuperacin, los neuroblastos manifies-tan potenciales de accin y son sensibles a la tetro-dotoxina. Adems, la simple introduccin de lasratas en un ambiente enriquecido durante la recu-peracin induce un ligero incremento en el nmerode nuevas interneuronas en la corteza lesionada,aunque en este caso la mayor parte de las clulasgeneradas fueron de fenotipo glial [66].

Una evidencia ms directa de la implicacin delglutamato en este proceso la aportaron Di Giorgi-Gerevini et al [31], al indicar que la deplecin del

receptor mGluR5, o su inhibicin farmacolgicamediante MCPG, disminuye el nmero de neuro-blastos presentes en el cuerpo calloso isqumicodurante la reperfusin en un modelo de isquemiatransitoria. Adems, la inhibicin in vitro del re-ceptor mGluR5 induce apoptosis en progenitoresque estn formando neuronas, mientras que la in-hibicin del receptor mGluR1 bloquea el ciclo celu-lar e induce a la neurodiferenciacin [30].

Consideradas conjuntamente, estas evidenciassugieren que la activacin corticoestriatal por dife-rentes tipos de estimulacin puede promover laneurorreparacin, ya sea por formacin de nuevas

sinapsis de las neuronas supervivientes debida a laexposicin a factores trficos, o como resultado deun proceso neurognico que estara tambin in-fluenciado por la respuesta combinada a dichosfactores trficos y a la actividad glutamatrgica.

Posible papel de los transportadores vesiculares yde membrana de glutamato en la reestructuracin

nerviosa y neurognesis postictus: hiptesis

Es bien conocido el papel del glutamato como des-encadenante de la cascada excitotxica que ocurredurante la isquemia. Recientemente, se ha demos-

trado que durante las fases iniciales de recupera-cin, la actividad de los transportadores de mem-brana plasmtica de glutamato (EAA), es funda-mental en la eliminacin del exceso de glutamatohacia el plasma, en donde ste es convertido a as-partato por la enzima glutmico oxalactico transa-minasa [67,68], proceso que ayuda a reducir el vo-lumen del infarto.

Sin embargo, como hemos mencionado, a largoplazo la actividad glutamatrgica podra ser muynecesaria en la recuperacin funcional. Reciente-mente hemos demostrado que la isquemia focaltransitoria en ratas promueve la acumulacin de

VGLU1 en la corteza y caudado-putamen, y la ex-presin de VGLU2 y 3 en la gla reactiva del cuer-po calloso en el hemisferio isqumico [45]. El incre-mento observado en la expresin de VGLU1 man-tiene una correlacin positiva con la expresin deltransportador de membrana EAA2 y con el daoneurolgico (Fig. 4), lo que sugiere que la regulacinde la liberacin de glutamato a travs de VGLU1en las fases iniciales de reperfusin podra abordar-se como diana teraputica.

Por otro lado, la presencia de VGLU2 y 3 en lagla reactiva del cuerpo calloso isqumico durante


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la reperfusin [45] ocurre en paralelo con la expre-sin de EAA tambin en clulas gliales en la mis-ma estructura [69]. Nosotros hemos encontrado, ade-

ms, la presencia de ambos sistemas de transporteen cultivos de CPN derivadas de la ZSV, y hemosobservado que la expresin de VGLU (Fig. 5) yEAA es paralela al incremento en la expresin deDCX, GFAP, NCAM, B3 y disminucin de la ex-presin de nestina(manuscrito en preparacin). Ade-ms, la activacin de receptores NMDA en neuro-blastos es fundamental para su supervivencia en lacorriente migratoria rostral [27], accin que podraestar mediada por Rho GPasas, las cuales contro-lan la correcta diferenciacin de las CPN de la ZSV[70] y responden a seales de calcio mediadas porlos receptores NMDA [71]. As pues, nosotros con-

sideramos que la liberacin de glutamato en elcuerpo calloso isqumico a travs de los VGLU po-dra estar vinculada al proceso de neurognesis enla isquemia.

Por lo tanto, a travs de un posible control sobrela actividad de VGLU1, la regulacin de la libera-cin de glutamato en la corteza en etapas tempra-nas de reperfusin podra moderar el dao excito-txico. Por el contrario, durante el perodo de reha-bilitacin, la liberacin de glutamato en el cuerpocalloso isqumico a travs de VGLU2 y 3, y porVGLU1 en la corteza, podra influenciar positiva-mente las diferentes etapas de la neurognesis hasta

llevar a un mayor nmero de nuevas neuronas inte-gradas sinpticamente.

Conclusiones

Gran parte del trabajo realizado para desarrollarmedicamentos que protejan al cerebro de la isque-mia se ha orientado a inhibir la actividad glutama-trgica o a la interferencia de la cascada de sealesintracelulares que activan la apoptosis, aunque sinxito [72]. Por ello, actualmente se est desarrollan-do la investigacin orientada hacia la neurorrepa-

racin [1]. Aproximaciones destacables son, porejemplo, el reclutamiento endgeno de clulas pro-genitoras derivadas de la mdula sea [1] o su im-plantacin sobre la zona lesionada a partir de clu-las madre obtenidas de explantes estriatales de fetoshumanos o por transdiferenciacin de clulas deotros tejidos [73,74], o bien a travs de la potencia-cin de la migracin de neuroblastos desde la ZSVhacia la zona lesionada [42,52,75]. Este complejoproceso depende de la interaccin de diversos tiposcelulares (unin neurovascular) mediante la seali-zacin a travs de gran variedad de factores trficos

que atraen a las CPN hacia el hemisferio afectado.En el contexto de la neurorreparacin, la principaldificultad hoy en da no es slo incrementar la pro-liferacin y supervivencia de las CPN, sino garanti-zar su adecuada diferenciacin a neuroblastos yneuronas e integracin sinptica, evitando, al mis-mo tiempo, la formacin de tumores. En este senti-do, diversas evidencias directas e indirectas sugie-ren la participacin de distintos neurotransmisores,

y en particular del glutamato, como posibles acto-res en este proceso, si bien an no conocemos conexactitud si su actividad le implicara ms en la su-

pervivencia, migracin o diferenciacin e integra-cin sinptica de los neuroblastos. As pues, consi-deramos que una completa caracterizacin del pa-pel de los neurotransmisores debe ser consideradacomo una aproximacin en la bsqueda de nuevasestrategias de neurorreparacin postisqumica.

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Figura 4.Correlacin entre los cambios en la expresin de VGLUT1 (1-3d) y EAAT2 (1d) con el deterioroneurolgico (a,b) y entre s (c) en el caudado-putamen de ratas isqumicas.

a b c

Figura 5. Presencia de VGLUT1-3 en clulas precursoras neurales. Doble inmunomarcaje de doblecortina(rojo) con VGLUT1-3 (verde) y DAPI (azul) a tres das de diferenciacin. Barra de escala: 10m.


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Brain repair after ischemic stroke: role of neurotransmitters in post-ischemic neurogenesis

Introduction.Brain ischemia and reperfusion produce alterations in the microenvironment of the parenchyma, including

ATP depletion, ionic homeostasis alterations, inflammation, release of multiple cytokines and abnormal release of neuro-transmitters. As a consequence, the induction of proliferation and migration of neural stem cells towards the peri-infarct

region occurs.

Development. The success of new neurorestorative treatments for damaged brain implies the need to know, with greater

accuracy, the mechanisms in charge of regulating adult neurogenesis, both under physiological and pathological

conditions. Recent evidence demonstrates that many neurotransmitters, glutamate in particular, control the subventricular

zone, thus being part of the complex signalling network that influences the production of new neurons.

Conclusion. Neurotransmitters provide a link between brain activity and subventricular zone neurogenesis. Therefore, a

deeper knowledge of the role of neurotransmitters systems, such as glutamate and its transporters, in adult neurogenesis,

may provide a valuable tool to be used as a neurorestorative therapy in this pathology.

Key words.Brain ischemia. Glutamate. Neural progenitor cells. Neurogenesis. Neurorepair. Neurotransmitters.

Neurorrestauración Tras La Isquemia Cerebral

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