NEUTROPENIA FEBRIL

Medicina Quinto Año, Universidad de Valparaíso, Campus San Felipe, 2011

DEFINICIÓN:

La neutropenia febril hace referencia a la presentación clínica de fiebre en un paciente neutropénico con una neoplasia no controlada que afecta a la médula o con mayor frecuencia, en un paciente sometido a tratamiento con citotóxicos (según Harrison).

Según los criterios de la Sociedad Chilena de Infectología:

FIEBRE: Una medición de temperatura axilar mayor o igual a 38,5ºC o dos mediciones mayores o igual a 38ºC espaciadas por al menos una hora.

NEUTROPENIA: RAN menor o igual de 500 neutrófilos/mm3.

EPIDEMIOLOGÍA :

La neutropenia febril (NF) es una complicación frecuente de los pacientes que reciben quimioterapia por cáncer, observándose hasta en el 40% de ellos. Para los pacientes significa aumentar y prolongar hospitalizaciones, elevar el costo del tratamiento, retrasar los nuevos ciclos de quimioterapia e incluso mortalidad, la que sobrepasa el 30% en aquellos que presentan bacteremia.

ETIOLOGÍA :

En los pacientes con NF se documentan infecciones por bacterias, hongos y menos frecuentemente por virus. Dichos episodios son, la mayoría de las veces, causados por especies de la microbiota endógena.

1. Infecciones bacterianas :

Las bacterias son los agentes etiológicos más frecuentemente involucrados en las fases iniciales de la NF, aislándose tanto bacilos gramnegativos (BGN) como cocáceas grampositivas (CGP). En los últimos años se han reportado cambios importantes en la etiología de las infecciones en episodios de NF; bacterias gram (+), que predominaban en los 70’ y principios de los 80’, han sido desplazadas por bacterias gram (-), las cuales han aumentado en gran medida su incidencia. Algunos factores involucrados en este cambio epidemiológico son:

el aumento en la instalación de catéteres intravasculares, que favorece una mayor incidencia de infecciones por Staphyloccoccus coagulasa (-) y otras bacterias que colonizan la piel;

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la toxicidad sobre la mucosa oral de quimioterapia en altas dosis y la reactivación de infecciones por virus herpes simplex (VHS), que permiten la traslocación del Streptococcus viridans;

el uso de profilaxis de infecciones bacterianas con fluoroquinolonas, que se ha relacionado a la disminución relativa de bacilos gramnegativos.

Pese a lo anterior, en Chile siguen siendo más prevalentes los episodios de NF asociados a BGN (E.coli, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, K. Pneumoniae, Stenotrophomona maltophilia) que a CGP (S. viridans, S. aureus y S. coagulasa (-)), en una relación de 55% versus 45%, respectivamente.

2. Infecciones micóticas

El 95% de las infecciones fúngicas ocurren como infección secundaria en pacientes con neutropenia prolongada y profunda, mientras que el 5% se describen como la infección inicial. La mayoría de las infecciones fúngicas (80-90%) son causadas por Candida sp (C. albicans, C. tropicalis, C. glabrata, etc) y Aspergillus sp (A. fumigatus, A. flavus); otros hongos emergentes como Fusarium, Pseudallescheria boydii, Scedosporium, Rhizopus y Mucor representan el restante 10 a 20%. La frecuencia de infecciones por Pneumocystis jiroveci varía según el tipo de cáncer. En leucemia linfoblástica aguda (LLA) han sido reportadas frecuencias hasta 45%, dependiendo del tipo de quimioterapia y del grado de control de la leucemia.

3. Infecciones virales:

Las infecciones virales más frecuentes son las reactivaciones de VHS y virus varicelazoster (VVZ), especialmente en pacientes con cáncer hematológico post quimioterapia o tratamiento corticoesteroidal. Se han descrito otros virus como citomegalovirus (CMV) en la etiología de la NF, pero con un rol menor estos pacientes.

FISIOPATOLOGÍA:

La neutropenia febril se puede producir por dos grandes causas:

Granulopoyesis ineficaz Destrucción precoz de   neutrófilos

Inhibición de las células madres de la línea mieloide: anemia aplásica y leucemias. Inhibición de la diferenciación de precursores granulocíticos. Deficiencia en la granulopoyesis producida como consecuencia de ciertas enfermedades.

Exposición a fármacos tóxicos: drogas antineoplásicas.

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La literatura refiere el cuadro de neutropenia febril dentro del contexto de una neoplasia no controlada o más frecuentemente dentro de una terapia antineoplásica, es por esto que nos centraremos en explicar el mecanismo fisiopatológico involucrado en este tipo de pacientes.

La integridad de la piel y de las mucosas es uno de los mecanismos primarios de defensa del huésped. Tanto la quimioterapia como la radioterapia, junto con las punciones venosas o instalación de catéteres venosos centrales, alteran esta barrera permitiendo la colonización y eventual diseminación de gérmenes patógenos. Por otra parte las células responsables de la respuesta inmune, neutrófilos, linfocitos y monocitos son afectados cualitativa y cuantitativamente por la quimioterapia, lo que conduce a un aumento de la susceptibilidad a las infecciones graves.

A continuación, una tabla con diferentes mecanismos de infección involucrados en este tipo de pacientes (se recalca los más importantes):

EXPLORACIÓN CLÍNICA.

En el momento en que un paciente se encuentre con neutropenia y fiebre se considerará siempre la etiología infecciosa.

En general los pacientes presentan fiebre sin un foco infeccioso aparente, es una de las presentaciones más frecuentes, dada la escasa respuesta inflamatoria que tiene este tipo de pacientes. Es así como la clínica es muchas veces inespecífica o inexistente.

Se debe buscar:3

- Infecciones en el torrente sanguíneo. Se solicitan hemocultivos. En pacientes con Cateter Venoso Central (CVC) se piden hemocultivos periféricos y a centrales, a través del dispositivo.

- Infecciones Pulmonares: Tener en cuenta el infiltrado pulmonar en la rx de tórax, si es localizado o difuso, la presentación, si es precoz (etiología generalmente bacteriana Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, S. aureus, Klebsiella sp y P. aeruginosa.) o tardía (Aspergillus sp), si es refractaria a tratamiento. (Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycobacterium sp).

- Infecciones del Tracto Gastrointestinal:

Compromiso de boca y faringe, donde la mucositis, es una manifestación frecuente, puede ir desde un grado leve, donde la mucosa se encuentra enrojecida hasta un grado severo en el cual pueden encontrarse ulceras, y mucho dolor para deglutir.

Esofagitis por Candida, VHS, CMV.

Gstroenteritis. Diarreas, solicitar coprocultivos para buscar E. coli entero patógena,Salmonella sp, Shigella sp, Campylobacter sp, Yersinia sp y toxinas de Clostridium difficile A y B.

- Infecciones de piel y tejidos blandos, si hay nódulos descartar embolia séptica o infección fúngica hematógena del tipo Candida sp, Aspergillus sp y Fusarium sp.

- Meningitis Bacteriana, compromiso del SNC como foco infeccioso es infrecuente.

EVALUACIÓN DE RIESGO

Hay factores que predicen que un episodio de Neutropenia Febril sea de alto o bajo riesgo para cursar con una infección bacteriana invasora, para ello el consenso Chileno del 2005 recomienda utilizar en adultos el índice MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer):

Su interpretación es de la siguiente forma: pacientes de alto riesgo son aquellos con un puntaje igual o menor a 21 puntos, y pacientes con bajo riesgo son aquellos con más de 21 puntos.

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La categorización en grupos de diferente riesgo ha permitido implementar estrategias de manejo selectivo más conservadoras para los episodios de bajo riesgo.

EXÁMENES COMPLEMENTARIOS:

La exploración de laboratorio de todo paciente con un episodio de NF está orientada a tres propósitos:

Evaluar su estado general,

Detectar el(los) foco(s) infeccioso(s) y su probable etiología

Medir parámetros útiles en la predicción de riesgo

Además, solicitar al momento de hospitalizar a todos los pacientes hemograma con recuento de plaquetas, pruebas de función renal y hepática, proteína C reactiva cuantitativa, radiografía de tórax, orina completa, cultivos de sangre y orina.

El estudio microbiológico regular deberá incluir la búsqueda de agentes infecciosos en el torrente sanguíneo y orina. La exploración restante debe ser orientada según sea la sospecha clínica de infección, hacia el tracto respiratorio, digestivo, sistema nervioso central, senos paranasales, piel y tejidos blandos.

Recomendaciones:

Hemocultivos: Siempre deben solicitarse en la evaluación de un episodio de NF. En pacientes sin CVC se recomienda la obtención de al menos dos hemocultivos por venopunción “periféricos” a partir de sitios distintos, y espaciados por 30 minutos. En pacientes portadores de CVC deben obtenerse tanto hemocultivos periféricos como a través del dispositivo (“centrales”).

Estudio virológico: Las muestras de elección pueden ser el aspirado nasofaríngeo (lactantes) o hisopado nasofaríngeo. El aspirado traqueal o el LBA son una buena alternativa para la búsqueda de antígenos virales, en particular en pacientes en ventilación mecánica. La inmunofluorescencia directa (IFD) o indirecta (IFI) y las técnicas inmunoenzimáticas son las más ampliamente utilizadas, También puede se pueden realizar cultivos den Shell Vial y utilizar técnica de PCR

Infecciones de piel y tejidos blandos: Recolección de secreción serohemática obtenida mediante punción aspirativa por sobre la obtenida con tórula. Se debe realizar tinción de Gram y Cultivos. Frente a la aparición de nódulos en pacientes con neutropenia y fiebre, está indicado realizar inmediatamente biopsia de piel para estudio histológico y cultivo, con la hipótesis de embolia séptica o infección fúngica hematógena.

Infecciones del Sistema Nervioso Central: Se recomienda realizar punción lumbar, con estudio citoquímico, tinción de Gram, detección de antígenos por método de látex, cultivo corriente y Reacción de Polimerasa en Cadena. En aquellas ocasiones en que

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existe trombopenia intensa (< 50.000/mm3), debe infundirse plaquetas antes de proceder a la toma de muestra del LCR.

TRATAMIENTO

Tratamiento Antibiótico (ATB)

El tratamiento es de carácter empírico con uso obligado de ATB como pilar principal. Existen numerosos esquemas antibióticos todos óptimos por igual, siendo lo más importante en la NF el cubrir siempre P. aeruginosa.

Se debe entablar un esquema empírico según una categorización de los pacientes en bajo o alto riesgo (índice de MASCC). Pacientes con bajo riesgo se recomienda manejo ambulatorio, pero se debe considerar la hospitalización en pacientes con poco soporte familiar, vivienda periférica y poco acceso a un servicio de salud de manera oportuna. Los pacientes de alto riesgo siempre se deben hospitalizar para tratamiento endovenoso. El esquema sugerido se muestra a continuación:

Respecto a las alternativas de terapia endovenosa en paciente de alto riesgo, se establecen las siguientes recomendaciones:

La elección del fármaco anti-Pseudomona se debe ajustar a la realidad de cada centro hospitalario.

El uso de aminoglucósidos es una estrategia valida dependiendo de los patrones de resistencia de los bacilos gram negativos en cada institución.

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Cubrir Staphylococcus sp desde un inicio en situaciones clínicas donde sea uno de los agentes involucrados más probables (infección de catéter, material protésico, foco cutáneo, articular u óseo). El uso de cloxacilina o vancomicina se debe ajustar a los patrones de resistencia local.

Tratamiento Anti-fúngico

Existe una alta incidencia de Cándida y Aspergillus. Se debe considerar el uso de antifúngico al presentar antecedentes de neutropenia febril >7 días.

1. Anfotericina B

2. Fluconazol

Tratamiento Antiviral

Se propone el uso de antivirales solo en aquellos pacientes con infección viral comprobada y no de uso rutinario. Los principales tratamiento antivirales son:

1. Aciclovir: HVS, VVZ

2. Ganciclovir: CMV

3. Zanamivir: Virus Influenza

4. Ribavirina: VRS

Factor Estimulador de Colonias

Reducen la duración de la Neutropenia, la fiebre y la hospitalización, pero sin reducir la mortalidad. No deben de utilizarse rutinariamente, si no ante:

Infecciones Graves (tipo NAC)

Hipotensión

Disfunción Orgánica

Pacientes en los que se espera neutropenia prolongada

Duración de la terapia ATB

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I. Afebril tras 3-5 días Ante foco evidente o hemocultivo positivo el tratamiento debe modificarse y

velar por ofrecer tratamiento específico, con cobertura de amplio espectro para la bacteremia.

Ante foco desconocido y hemocultivo negativo, se debe suspender el ATB al cesar laneutropenia

Al cesar la neutropenia y fiebre, se deben completar 7 días de tratamiento ATB

Si cesa la fiebre, pero no la neutropenia, sacar ATB ante recuperación hematológica

II. Fiebre Persistente >3 días Iniciar reevaluación clínica y con pruebas complementarias, que puedan indicar

cambio de ATB

Considerar que la caída de la fiebre puede ocurrir al 5° día ante tratamiento correcto

Si la fiebre se mantiene más de 5 días:

a) Continuar tratamiento ATB habitual: ante reevaluación no novedosa

b) Cambiar o añadir ATB: ante reevaluación con empeoramiento clínico o complicaciones (dolor abdominal por colitis, empeoramiento lesiones mucosas, empeoramiento de lesiones alrededor de catéter, infiltrados pulmonares, etc.). Se deben considerar criterios para adicionar Vancomicina ante monoterapia o uso de 2 ATB.

c) Añadir Antifúngico (anfotericina B): Considerar ante tratamiento ATB inefectivo por 7 días.

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Profilaxis

Lavado de Manos: Se trata de la medida más importante.

Quimioprofilaxis: La profilaxis antibacteriana y antifúngica no se recomiendan de rutina salvo indicaciones precisas.

Antibióticas

Se recomienda profilaxis contra P. jiroveci frente a pacientes con leucemias mieloides agudas y linfomas de células T. Usar cotrimoxazol en régimen diario o 3 veces a la semana.

Antivirales

Se recomienda para pacientes con cáncer en contacto con varicela. Usar Aciclovir o Inmunoglobulinas posterior a 96 horas de la exposición.

Antifúngicos

Se puede realizar:

Profilaxis primaria (durante el episodio de neutropenia febril): se recomienda en pacientes con:

1. NF de alto riesgo en los que se espera una neutropenia profunda prolongada

2. Terapia corticoesteroidal prolongada

3. Mucositis intensa

4. Uso de antimicrobianos de amplio espectro por tiempo prolongado

5. Exposición a faenas de construcción.

Profilaxis secundaria (durante la quimioterapia): si hubo una infección fúngica invasora demostrada o probable en episodios previos de neutropenia febril.

Bibliografía

• Protocolo terapéutico del paciente febril neutropénico. Revista Medicine 2005.

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• Consenso Manejo racional del paciente con cáncer, neutropenia y fiebre. Revista Chilena de Infectología 2005.

• Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by infectious diseases society of America.

• Etiología de episodios de neutropenia febril en pacientes adultos con cáncer hematológico y de órganos sólidos en el Hospital Clínico Universidad Católica, Santiago-Chile.

• Protocolos Cáncer del Adulto MINSAL 2008-2010. Tratamiento Hematología Oncología.

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