Newsletter n. 5 octubre 2010

Destaca

dos

Entrevista sobre la enfermedad de Fabry

2

La Dra. Roser Torra, nefróloga, es responsable de la Unidad de Enfermedades Renales Hereditarias de la Fundació Puigvert de Barcelona, además de Patrona de la FEEL. La Dra. Torra responde sobre la enfermedad de Fabry y los beneficios del consejo genético y el diagnóstico prenatal y preimplantacional.

¿Que representa la enfermedad de Fabry dentro de las enfermedades renales hereditarias?Se trata de la única enfermedad renal hereditaria de depósito lisosomal y lo que es aun más remarcable es que es de las pocas que tiene un tratamiento efectivo. Este hecho representa un gran estímulo para los pacientes con este tipo de enfermedades pues se abre un camino de esperanza de cara a futuros tratamientos para las demás enfermedades renales hereditarias.

¿Cómo es de frecuente comparado con las demás enfermedades renales hereditarias?La incidencia de la enfermedad de Fabry se ha estimado en 1 de 40.000-110.000 varones nacidos, aunque recientes estudios de screening neonatal sugieren que la incidencia podría ser mucho más alta, hasta 1:3100 varones. En definitiva, es una enfermedad rara o minoritaria como todas las enfermedades renales hereditarias, menos la poliquistosis renal autosómica dominante que tiene una prevalencia de 1 de cada 800 individuos. Al igual que ocurre en

Entrevista a la Dra. Roser Torra, patrona de la FEEL.

Destaca

dos

Entrevista sobre la enfermedad de Fabry

3

otras enfermedades renales hereditarias ésta enfermedad se halla infradiagnosticada y solo el mejor conocimiento de la misma permitirá que esto cambie. El clínico debería sospechar este diagnóstico en pacientes que presenten insuficiencia renal progresiva, cardiomiopatía (especialmente hipertrofia del ventrículo izquierdo) e ictus sin causas definidas.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad?Se puede realizar el estudio enzimático o el estudio genético. El diagnóstico enzimático se realiza estudiando la actividad de la enzima α-galactosidasa A en sangre (leucocitos, plasma o gota seca en papel de filtro). Dicho estudio es muy sensible en varones pero muy poco en mujeres pues éstas presentan una actividad enzimática variable, pudiendo incluso ser normal. En las mujeres y para la confirmación diagnóstica de varones es imprescindible el diagnóstico genético. Éste se realiza mediante la secuenciación del gen a-GAL.

¿Cómo se realiza el estudio genético?Para un estudio genético debe realizarse una extracción de sangre periférica previa firma del consentimiento informado por parte del paciente. Ésta muestra de sangre puede mandarse al centro donde se realiza el diagnóstico por mensajero a temperatura ambiente. Posteriormente se procede al procesamiento de la muestra mediante extracción del ADN y secuenciación del gen a-GAL. Una vez se identifica la mutación es posible ofrecer diagnóstico presintomático, prenatal, preimplantacional etc...

¿En que consiste un diagnóstico genético presintomático?En este caso se trata de diagnosticar si un sujeto que aun no presenta síntomas de la enfermedad tiene una mutación en el gen a-GAL. En caso de obtener un resultado positivo este individuo será sometido a un seguimiento médico mientras que si el resultado es negativo no será necesario. Así mismo, si el sujeto es portador de la mutación se le ofrecerá consejo genético.

¿Podría explicarnos en qué consiste el consejo genético?Mediante el consejo genético el médico explica al paciente la forma de transmisión de la enfermedad (en el caso de la enfermedad de Fabry es una herencia ligada al sexo o al cromosoma X). Y consecuentemente explica el riesgo de transmitir la enfermedad a la descendencia. Así mismo se explican las posibilidades de no transmitir la enfermedad, es decir el diagnóstico prenatal y el preimplantacional.

Destaca

dos

Entrevista sobre la enfermedad de Fabry

4

¿Y el diagnostico prenatal y el preimplantacional en qué consiste?El diagnóstico prenatal consiste en una biopsia de vellosidades coriales que se realiza entre las semanas 9 y 11 del embarazo y permite saber si el feto es portador de la mutación. Si es así, se puede proceder a la interrupción del embarazo. Es imprescindible que antes del embarazo se haya hecho el estudio genético de la familia. También es deseable que los progenitores tengan muy claro que desean una interrupción de embarazo en caso de tener un feto afecto pues se trata de un procedimiento con un pequeño riesgo y un alto coste que no debe efectuarse solo como curiosidad.

El diagnóstico preimplantacional consiste en la biopsia de los embriones obtenidos mediante un proceso de fecundación in vitro. Se biopsia una célula del embrión cuando éste tiene 8 células. Un vez identificados que embriones padecen la mutación se procede a implantar algún/os embrión/es que no la tengan.

¿Es necesario realizar un estudio familiar del paciente con la enfermedad confirmada?Si, es altamente aconsejable. Al conocer que un individuo de una familia padece la enfermedad hay que mirar si los demás individuos con riesgo genético de padecerla tienen o no la mutación. Esto permitirá un diagnóstico precoz y tratamiento si procede.

¿Cree que los conocimientos sobre la genética de la enfermedad pueden redundar en el tratamiento de la misma?Si, tanto en ésta como en otras enfermedades hereditarias hay pacientes con mutaciones cuyo efecto deletéreo puede ser suavizado mediante fármacos. Por ejemplo las chaperonas estabilizan proteínas anómalas fruto de genes que tienen una mutación de tipo missense. Al administrar la chaperona en algunas de estas mutaciones se consigue mejorar “la forma” de la proteína para que ésta llegue a la membrana celular.Por otra parte algunas mutaciones nonsense pueden beneficiarse de fármacos tipo ATALUREN que salvan el codón de parada al que dan lugar estas mutaciones.Estos fármacos están en estudio pero pueden llegar a ser una buena opción terapéutica en la enfermedad de Fabry.

5

Comienza el I Curso de Formación Online sobre Diagnóstico de Enfermedades de Depósito Lisosomal.Organizado por la FEEL con la colaboración de Genzyme, avalado por la AEP y acreditado por SEAFORMEC con 6.4 créditos. Duración del 1 de octubre al 31 de diciembre de 2010. La aplicación (para los inscritos) estará disponible en la web de la FEEL a partir del 1 de octubre. (+ info)

El Centro de EERR de Burgos acogerá el Congreso Nacional sobre EERR los días 4 y 6 de noviembre. (+ info)

El Dr. Franscec Palau, junto con Susan Webb, ha sido designado miembro del Comité de Expertos de la UE en EERR. (+ info)

Grupo de trabajo pionero para el diagnóstico y seguimiento de adultos afectados por enfermedades raras. (+ info)

CONVOCATORIAS:

Premios FEEL de Investigación. Dos modalidades: mejor artículo y mejor póster. Plazo de inscripción hasta el 29 de octubre. (+ info)

Becas FEEL de Investigación. Dos becas a trabajos realizados en nuestro país sobre las patologías de depósito lisosomal. Plazo de inscripción hasta el 29 de octubre. (+ info)

Noticias

C U R S O D E F O R M A C I Ó N

6Age

nda

Congresos y cursos más relevantes que tendrán lugar durante los próximos meses:

Curso de Formación Online sobre Diagnóstico de Enfermedades de Depósito Lisosomal.Avalado por la AEP y con la acreditación de SEAFORMEC.Del 1 de octubre al 31 de diciembre. (+ info)

VI Congreso sobre MPS y Fabry.Marbella, 1-2 de octubre 2010. (+ info)

XL Congreso Nacional de la Sociedad Española de Nefrología.Granada, 16-18 de octubre 2010. (+ info)

4th Inborn Errors in Neonatology course.Dubrovnik (Croacia), 21-23 de octubre 2010. (+ info)

III Encuentro Nacional sobre Enfermedades Raras.Murcia, 22-24 de octubre 2010. (+ info)

IV Reunión Anual del CIBERER.Hotel Auditórium de Madrid, del 27 al 29 de octubre. (+ info)

Congreso Nacional del Europlan sobre EERR.Burgos, 4 al 6 de noviembre. (+ info)

Las Enfermedades Huérfanas de la Mielina “Myelinet”.Burgos, 9-11 de noviembre 2010. (+ info)

VII Simposio Nacional sobre Enfermedades de Depósito Lisosomal.Bilbao, 26 y 27 de noviembre 2010. (+ info)

11th Partnering for Rare Diseases Therapy Development - Workshop.Praga (República Checa), 29 y 30 de noviembre 2010. (+ info)

4th International Meeting on the Congenital Disorders of Glycosylation and Related Disorders.Leuven (Bélgica) 13 y 14 de enero de 2011. (+ info)

Age

nda

7Publicacion

esJournal of Inherited Metabolic Diseases.El último número de esta revista está dedicado a las enfermedades lisosomales con afectación neurológica. (+ info)

Creating a global rare disease patient registry linked to a rare diseases biorepository database: Rare Disease-HUB (RD-HUB).Contemp Clin Trials. 2010 Sep;31(5):394-404. Epub 2010 Jul 8.

BIBLIOGRAFÍA COMENTADA (Visita la sección completa)

Clinical and histologic ocular findings in pompe disease. Yanovitch TL, Banugaria SG, Proia AD, Kishnani PS. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2010 Jan-Feb;47(1):34-40.

Comentario (Dr. Antonio Baldellou):

Se revisan las -habitualmente poco valoradas- manifestaciones ofalmológicas de la enfermedad de Pompe a partir de la historia clínica y de los datos histológicos de necropsias procedentes de niños y de adultos fallecidos con enfermedad de Pompe y que habían recibido TES.

Desde el punto de vista histopatológico destaca la presencia de acúmulo de glucógeno con miopatía vacuolar. Desde el punto de vista clínico se destaca la presencia de estrabismo y ptosis palpebral en los niños con Pompe infantil en tratamiento enzimático sustitutivo y se llama la atención acerca de la necesidad de controlar y tratar adecuadamente estas manifestaciones.

Maroteaux-Lamy síndrome (mucopolysaccharidosis type VI): A single doses of galsulfase further reduces urine glycosaminoglycans alter hematopoietic ítem cell transplantation. Whitey CB, Utz JR. Mol Genet Metab 2010 Aug.

Comentario (Dr. Pablo Sanjurjo):

Los autores describen la utilidad del tratamiento enzimático con Galsulfase en monodosis antes y después del transplante de células hemopoyéticas (HSCT) en pacientes con MPS VI utilizando como marcador de mejoría la eliminación de GAGs.

8Publicacion

esPompe disease: a neuromuscular disease with respiratory muscle involvement.Mellies U, Lofaso F. Respir Med. 2009 Apr;103 (4):477-84.Comentario (Dr. Antonio Baldellou):

Se trata de una revision en la que se pone el acento en dos aspectos fundamentales de la enfermedad de Pompe. Las manifestaciones respiratorias características de la enfermedad con especial atención a los mecanismos fisiopatológicos de la afectación de los músculos respiratorios del adulto. Las opciones terapéuticas y las metodologías usadas en el tratamiento de la problemática respiratoria.

En ambos temas se ofrece una completa y actualizada puesta a punto.

Prognostic Indicators of Renal Disease Progression in Adults with Fabry Disease: Natural History Data from the Fabry Registry. Wanner C, Oliveira JP, Ortiz A, Mauer M, Germain DP, Linthorst GE, Serra AL, Maródi L, Mignani R, Cianciaruso B, Vujkovac B, Lemay R, Beitner-Johnson D, Waldek S, Warnock DG.Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep 2.

Comentario (Dra. Roser Torra):

En este artículo los autores analizan la cohorte de pacientes del Fabry Registry centrándose en el aspecto renal. Objetivan que la progresión de la enfermedad es mucho más lenta en mujeres, a pesar que un subgrupo de ellas progresan con relativa rapidez.

Tanto en varones como en mujeres se observa una más rápida progresión de la insuficiencia renal en presencia de proteinuria pero es significativamente mayor la correlación en varones. Las mujeres, a diferencia de los varones, toleran grados significativos de proteinuria sin desarrollar insuficiencia renal. Tanto en varones como en mujeres la proteinuria se correlaciona con la presencia de eventos cardiovasculares.

Se recomienda el seguimiento estricto de la proteinuria en pacientes con enfermedad de Fabry y el tratamiento enérgico de la misma con IECA/ARAII.

9Publicacion

esEnzyme replacement therapy with alglucosidase alfa in 44 patients with late-onset glycogen storage disease type 2: 12-month results of an observational clinical trial.Strothotte S, Strigl-Pill N, Grunert B, Kornblum C, Eger K, Wessig C, Deschauer M, Breunig F, Glocker FX, Vielhaber S, Brejova A, Hilz M, Reiners K, Müller-Felber W, Mengel E, Spranger M, Schoser B.J Neurol. 2010 Jan; 257(1):91-7.

Comentario (Dr. Antonio Baldellou):

Se recogen los resultados de un estudio observacional abierto en el que se ha tratado con alglucosidasa alfa, por vía intravenosa, a una dosis de 20 mg/kg semanal, a 44 pacientes afectos de una “enfermedad de acúmulo de glucógeno de inicio tardío tipo 2”, con diversos grados de afección respiratoria y muscular.

Los controles realizados incluyen examen de la funtion del brazo (AFT). escala Walton Gardner Medwin (WGMS), test de subir escaleras, test de Gowers modificado, test de 6-minutos de marcha, score MRC, capacidad vital (FVC), niveles de creatin kinasa (CK) y el cuestionario SF-36 para pacientes. Se practicaron basales, a los tres meses y a los 12 meses del inicio del tratamiento. Se detectaron mejoras significativas en relación con los datos basales en el test de Gowers, en los niveles de CK y en el test de marcha de 6 minutos (341 +/- 149.49 m, mediana 342.25 m basal; y 393 +/- 156.98 m; mediana 411.50 m al final del periodo de observación; p = 0.026). El resto de las determinaciones realizadas no mostró diferencias significativas. No se registraon afectos secundarios graves del tratamiento y el10 % de los pacientes tuvo reacciones alérgicas leves. Ningún paciente falleció o entró en ventilación asistida.

Los resultados parecen mostrar una estabilización de las manifestaciones neuromusculares con ligera mejoría enfermedad.

10Publicacion

esBiomarkers of Fabry Disease Nephropathy.Schiffmann R, Waldek S, Ariela Benigni A and Auray-Blais C.Clin J Am Soc Nephrol. 2010, Feb 5: 360-364.

Comentario (Dr. Jesús Egido):

Del 27 al 28 de mayo de 2009 se celebró en Bérgamo (Italia) una reunión sobre la Nefropatía de la enfermedad de Fabry como un Simposium satélite del Congreso Mundial de Nefrología. La disponibilidad de marcadores tempranos de daño renal en la enfermedad de Fabry, así como de marcadores de progresión y severidad se puso de manifiesto en varias comunicaciones. En el presente trabajo los autores revisan la literatura existente sobre estos biomarcadores. A pesar de todos los avances, la evaluación de la excreción de proteínas y de albuminaria siguen siendo, hoy por hoy, las determinaciones de mayor interés. La albuminaria (un término más adecuado que la microalbuminaria, pues el tamaño de la albúmina es normal) es el biomarcador más temprano de daño renal en pacientes con diabetes e hipertensión. Lo mismo ocurre en la enfermedad de Fabry. Tanto la proteinuria como la albuminuria, deberían mantenerse lo más bajo posible mediante el tratamiento con inhibidores de la enzima de conversión o los bloqueantes del receptor de la angiotensina. Desgraciadamente, no existe una relación directa entre los depósitos de Globotriasolcilceramida (Gb3), el sustrato de la alfagalactosidadasa-A en la enfermedad de Fabry, y la proteinuria/albuminuria.

La determinación urinaria de Gb3 está suscitando un tremendo interés. Su excreción urinaria está consistentemente elevada en prácticamente todos los pacientes (hombres y mujeres) con enfermedad de Fabry. En general, los niveles urinarios más elevados se observan en pacientes con nula actividad residual y son algo más bajos en mujeres heterozigotas. La Gb3 urinaria procede de las células tubulares renales, los podocitos y del Gb3 filtrado. Sus niveles urinarios descienden significativamente ya a las 2-3 semanas de iniciar el tratamiento enzimático pero pueden aumentar de

11Publicacion

es

> Pincha aquí para continuar consultando nuevos artículos <

nuevo cuando aparecen en la circulación anticuerpos antigalactosidasa-A. Por tanto, la determinación urinaria de Gb3 puede indicar la presencia de dichos anticuerpos y ayudar en la monitorización terapéutica de estos pacientes. Sin embargo, hasta la fecha no hay datos sólidos publicados indicando que la Gb3 urinaria tenga un valor pronóstico o terapéutico. Además, no se ha encontrado correlación entre la excreción urinaria de Gb3 y la función glomerular estimada. En este sentido, son necesarios estudios prospectivos colaborativos determinando el Gb3 urinario basal a lo largo del tratamiento, correlacionando estos datos con los hallazgos clínicos y analíticos. Un inconveniente adicional es la complejidad de su determinación.

Adicionalmente, diversos grupos están aplicando técnicas de proteómica y metabolómica en la búsqueda de nuevos biomarcadores de daño renal. Es esperable que en los próximos años dispongamos de mejores biomarcadores para el diagnóstico temprano y el seguimiento del tratamiento de los pacientes con enfermedad de Fabry.

Improvement of bilateral ptosis on higher dose enzyme replacement therapy in Pompe disease. Yanovitch TL, Casey R, Banugaria SG, Kishnani PS.J Neuroophthalmol. 2010 Jun;30(2):165-6.

Comentario (Dr. Antonio Baldellou):

Recientes observaciones parecen apoyar la hipótesis de que dosis elevadas de tratamiento enzimático sustitutivo, son capaces de mejorar la ptosis palpebral presenta en la enfermedad de Pompe.

RECUERDA QUE PUEDES CONSULTAR TODA LA INFORMACIÓN EN NUESTRA WEB: www.fundacionlisosomales.es