Novedades en el tratamiento del

Cancer de VejigaVicente Guillem PortaInstituto Valenciano de Oncologia

– Incidencia: 12.215 casos anuales en España

– 10.705 Varones y 1.510 Mujeres (4,7:1).

– 4º cáncer mas frecuente en hombres

– 10º cáncer mas frecuente en la mujer

- Mortalidad: 4.513 muertes anuales

– 3.732 en hombres y 781 mujeres.

– El 70-75% de los casos se pueden atribuir al

Tabaco y un 20 % ocupacional.

• Enfermedad de adultos “añosos”

– Edad media al diagnostico 65 años

– Edad media de mortalidad de 72 años

• El 90-93% de los casos son Carcinomas de células transicionales

• El 80% de los casos son no infiltrantes

– RTU + QT intravesical

• El 20% son tumores infiltrantes

– Cistectomia, Quimioterapia

Enfermedad potencialmente curable pero…

• Frecuentemente asociado con enf. concomitantes

• Alteración de la función renal por:

• edad

• cirugía previas

• la propia enfermedad

• Importancia de los factores pronósticos.

• Localizaciones más frecuentes:

• Hueso (20%), Ganglios Linfáticos (15%), Pulmón (12%), Hígado (7%), Piel (6%).

• Supervivencia media: 3-6 meses

• La supervivencia del cancer vesical infiltrante es pobre, con pocos avances en los últimos 20 años.

• El tratamiento estándar es la cirugía, mediante cistoprostatectomia radical.

– La edad al diagnostico esta aumentando en los países desarrollados, con muchos pacientes por encima de los 70 e incluso de los 80 años, con contraindicaciones quirúrgicas en muchos de ellos.

• La preservación vesical es posible con QT-RT, con buena función vesical a largo plazo.

– Estudios en UK: BCON (oxigenación tumoral) y BC2001 (5FU +Mitomicin)

• Puede considerarse una enfermedad diseminada de

inicio

– El tratamiento sistémico debe contemplarse desde el inicio

– La QT es la principal opción terapéutica para el cáncer de vejiga

metastásico

• A pesar de buenas respuestas, la enfermedad progresa

y supervivencias a largo plazo son poco frecuentes

– Sup. 5 años:

• 32% M+ Ganglionares

• 5-10% enf. avanzada ó metastática

– La supervivencia mediana con tratamiento de soporte es de 4-6

meses, con MQT es 7-8 meses y con PQT es 12-14 meses

Actividad de Fármacos citostáticos

Fármacos Índice de Respuesta

Paclitaxel 40%

Cisplatino 30%

Gemcitabina 26%

Methotrexate 26%

Ifosfamida 25%

Carboplatino 15%

Vinblastina 15%

Docetaxel 13%

Adriamicina 10%

• MVAC

– Metotrexate 30mg/m2 dias 1, 15 y 22

– Vinblastina 3mg/m2 dias 2, 15 y 22

– Adriamicina 30 mg/m2 dia 2

– Cisplatino 70 mg/m2 dia 1

EFICACIA TOXICIDAD

- 72% RO - Muertes toxicas 3%

- 36% RC - Sepsis 25%

- Mielosupresio GIII/IV

- Mucositis 49%

Esquemas de QT (Ensayos Fase III)

Autor TTO N RO Mediana

Superv.

Mejor

Brazo

Loehrer M-VAC 126 39% 12.5 m M-VAC

CDDP 120 12% 8.2 m

Logothetis M-VAC 65 65% 12.6 m M-VAC

CISCA 55 4% 10.0 m

Bamias M-VAC 109 54% 14.2 m M-VAC

DC 111 37% 9,3 m

Sternberg HD-MVAC 134 62% 14.5 m Igual

M-VAC 129 50% 14.1 m

Von der

Maase

M-VAC 202 46% 14.8 m Igual

GC 203 49% 13.8 m

Bellmunt PCG 312 57% 15.7 Igual

GC 315 46% 12.8

Annals of Oncology 17 (Supplement 5): v118–v122, 2006

No diferencias estadísticamente significativas.

Mejor perfil de toxicidad GC.Annals of Oncology 17 (Supplement 5): v118–v122, 2006

MVAC GC

SG 15.2 m 14.0 m

RO 46% 49%

• Tratamiento de primera línea para pacientes “FIT”:

– Combinaciones con Cisplatino

• Gemcitabina/ Cisplatino

• MVAC (+ GCSF)

(Grado de recomendacion: A)

Bellmunt J, J Clin Oncol 2011)

CG vs TCG: mejor el triplete, aunque diferencias (SG y SLP) no estadísticamente significativas.

La probabilidad de conseguir RO o RC es menor con Carboplatino

No existen estudios Fase III

Esquema N RC RO SG

CIS Carbo CIS Carbo CIS Carbo

MVACMCaVi

47 17% 0% 52% 39% 16m* 9m*

MVECMVECarbo

55 25% 11% 71% 41% 13m 9m

GCGCarbo

110 23% 9% 66% 59% 12.8 m 9.8 m

MVACPacCarbo

80 23% 9% 66% 59% 15.4 m 13.8 m

Galsky. Annals of Oncology 23: 406–410, 2012

• Las combinaciones con CDDP son superiores a las

combinaciones sin CDDP

• Las combinaciones de CDDP y Taxanos son

inferiores a M-VAC ó CG en 1ª línea

• Carboplatino es inferior a Cisplatino

• Tripletes no mejoran a dobletes

– GC + Paclitaxel vs GC

• SG: 15.7 vs 12.8 m (p=0.10)

• Hasta un 50% de pacientes con Cancer de

vejiga no son elegibles para tratamiento con

CDDP

• “Unfit”: Al menos 1 de los siguientes

– ECOG 2

– Aclaramiento de creatinina < 60 ml/m

– Perdida de audición ≥ 2

– Neuropatia periferica ≥ 2

– Insuficiencia cardiaca clase IIIJ Clin Oncol 29:2432-2438, 2011

• Sustituir cisplatino por Carboplatino u oxaliplatino

• Dividir la dosis de Cisplatino

• Dobletes sin Cisplatino

• Monoterapia (docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, ifosfamida, pemetrexed, vinflunina)

No hay ensayos Fase III

Algunos estudios incluyen pacientes “fit” y “unfit”Combinaciones activas. pero con menor índice de respuestas y supervivencia

que las combinaciones de cisplatino

CANCER DE VEJIGA

“fit” vs “unfit”

Mediana de Sup

“FIT” cisplatin 12-16 meses

“UNFIT” carboplatin 6-9 meses

(30-50%)

• Combinaciones con carboplatino:

– Actividad del Carbo (7 estudios Fase II)

• RO: 12% (6-21%)

– Carbo + MTX + VBL o M-CAVI (resultados inferiores a MVAC en fase II comparativo)

• Resp.: 30-40%

• sup.. Med.: 8-10 m

– CBCDA-Gemcitabina: 44-62% RO (6-11% RC)

1 Dash A, et al., Cancer. 2006 Aug 1;107(3):506-13.

2 Bellmunt J et al. 1992 70:1974-1979.

3 Balducci L, Oncologist. 2000;5(3):224-37.

4 De Santis et al, Curr Opin Urol 17:363–368, 2007

Primera línea:

•Pacientes fit para cisplatino: GC o MVAC

•Pacientes unfit para cisplatino: Gem+Carbo

Segunda línea:

•Pacientes fit para quimioterapia: vinflunina (evidencia I,A, el único ensayo en fase III aleatorizado válido en estos pacientes)

•Pacientes unfit para quimioterapia: ensayo clínico

Bellmunt. ESMO Guidelines Working Group

• CLINICOS

– ECOG

– M+ hepáticas

– RC tras QTNA (Sup. A 5 años de 85% vs 43%)

• ERCC1

– Mejor pronostico pacientes con MDR1 <75%

• MDR1

– Mejor pronostico pacientes con MDR1 <75%

• COXEN

Factores Pronósticos(M-VAC)

FACTOR % pts Sup. Media IC 95%

Karnofsky >80 No M+ viscerales

32 33 18.4-42.2

Karnofsky >80

Si M+ viscerales

27 13.4 11.7-17.8

Karnofsky <80

No M+ viscerales

18 13.6 9.4-25.9

Karnofsky <80

Si M+ viscerales

23 9.3 8-10.7

Factores Pronósticos(M-VAC)

Nº Factores % pts Sup. Media Sup. 5 a IC 95%

0 32 33 33% 18.4-42.2

1 45 13.4 11% 11.9-17.6

2 23 9.3 0% 8-10.7

ERCC fue un factor independiente

de Supervivencia

Gene expression predicts response and OS in bladder cancer patients treated with MVAC

Williams, Cancer Res 2009

QT DE SEGUNDA LINEA

• Es una necesidad médica.

• Hasta ahora, no existia ninguna opción de

tratamiento aprobada para pacientes con cancer de

vejiga que progresaban a un régimen basado en

platino.

• La supervivencia media es de 7 meses

• Los pacientes suelen ser mayores y con

comorbilidades

QT DE SEGUNDA LINEA

Autor Molecula QT previa N RO (%) SLP MEDIANASUP (M)

Mc Caffrey, 1997 Docetaxel SI 30 13 NR 9

Papamichael, 1997 Paclitaxel NR 14 7 NR NR

Vaughn, 2002 Paclitaxel NO 31 10 2,2 7,2

Joly, 2004 Paclitaxel NO 37 5 3 6,5

Lorusso, 1998 Gemcitabina SI 31 23 3,8 5

Gebbia, 1999 Gemcitabina SI 24 29 NR 13

Albers, 2002 Gemcitabina NR 28 11 4,9 8,7

Moore, 2003 Oxaliplatino SI 18 6 1,5 7

Sweeney, 2006 Pemetrexed SI 47 28 2,9 9,6

Galsky, 2007 Pemetrexed SI 12 8 NR NR

Culine, 2006 Vinflunina NR 51 18 3,0 6,6

Vaughn, 2009 Vinflunina SI 151 15 2,8 8,2

Bellmunt, JCO 2009

T4bN0M0

or

TxN2-3 o

M1

Progresión

tras

tratamiento

de 1ª línea

con platino

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

C

I

O

N

Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación

pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a

320mg/m²) + tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático (BSC)

• Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario

• Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006

• 83 centros activos de 21 países

• Pacientes reclutados: 370 (253/117)

• Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas)

2:1

Bellmunt, JCO 2009

Diseño del estudio

Supervivencia global (meses)

Fu

nció

n d

istr

ibució

n s

uperv

ivencia

VFL + BSC

N= 244

BSC

N= 107

Nº de eventos 198 98

Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4)

Mediana supervivencia

(meses) (95% Cl)

6.9

(5.7, 8.0)

4.3

(3.8, 5.4)

Hazard ratio (95% CI)

0.75 (0.59, 0.96)

Valor p* 0.0197

Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)]

Resultados de eficacia

VFL + BSC

BSC

Bellmunt, JCO 2009

VFL + BSC BSC

Número de pacientes randomizados 253 117

RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85

N (%) 16 (8.6) 0

95% CI (5.0, 13.7)p= 0.0063

Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) 29 (24.8)

IRC 95% CI (35.0, 47.4) (17.3, 33.6)p= 0.0024

Mediana de duración de respuesta 7.4 (4.5, 17.0) -

(meses) CIR* 95% CI

Mediana duración control enfermedad 5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9)

(meses) CIR* 95% CI

Mediana SLP (meses) IRC* 3.0 1.5

95% CI (2.1, 4.0) (1.4, 2.3)p= 0.0012

Resultados de eficacia: objetivos secundarios

VinfluninaFactores Pronosticos

Variable HR p

Afectación Hepática 1.73 .001 No

Nº de órganos afectos 1.38 .001 < 1

AST 0.66 .0179 Anormal

Fosfatasa alcalina 0.70 .0082 Anormal

Hemoglobina 0.44 <.001 < 10 g/dl

ECOG 0.61 <.001 ≥1

Bellmunt, JCO 2009

VinfluninaFactores Pronosticos

Bellmunt, JCO 2009

CANCER DE VEJIGAESMO GUIDELINES

Primera línea:

•Pacientes fit para cisplatino: GC o MVAC

•Pacientes unfit para cisplatino: Gem+Carbo

Segunda línea:

•Pacientes fit para quimioterapia: vinflunina (evidencia I,A, el único ensayo en fase III aleatorizado válido en estos pacientes)

•Pacientes unfit para quimioterapia: ensayo clínico

Bellmunt. ESMO Guidelines Working Group

Año de aprobacion Riñon Prostata Vejiga

2006 Sunitinib

2007 SorafenibTemsirolimus

2008 Degarelix

2009 Everolimus Sipuleucel T

2010 Bevacizumab AbirateronaCabazitaxel

2011 Pazopanib Denosumab

2012 Axitinib EnzalutamidaAlpharadin

Cancer de VejigaEvidencias moleculares

• La secuenciación del genoma (Atlas del Genoma humano TCGA) esta llevando a la aparición de nuevos datos

• Mejoría en la comprensión de las alteraciones somáticas:

– Mutaciones, amplificaciones, deleciones, ganancia de copias

• Identificando potenciales nuevas dianas moleculares

• Identificación de subtipos moleculares con firmas genéticas distinta

Nature. Enero 2014

Slide 7

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Significantly Mutated Genes (SMGs)

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Significantly Mutated Genes (SMG)

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

• Alta frecuencia de mutaciones inactivadotas en genes reguladores epigenéticos

• Alta frecuencia de mutaciones de TP53, HRAS, RB1 y PIK3CA.

Problemas• Muchas de las moléculas implicadas en estas

mutaciones no pueden ser “inhibidas”

• Son realmente esas moleculas “drivers”

Actualmente se esta focalizado en 3 vías de señalización:

• Receptor de Tirosina Kinasa

• Desregulación del ciclo celular

• Vía de PIK3CA/mTOR

ERBB2 (6%)

FGFR3 (13%)

MET (2%)

FGFR1 (6%)

KRAS (4%)

BRAF (2%)

FármacosLJM 716TDM1TrastuzumabLapatinibNeratinib

Proliferación

Supervivencia celular

ERBB2 (6%)

FGFR3 (13%)

MET (2%)

FGFR1 (6%)

KRAS (4%)

BRAF (2%)

Fármacos contra FGFR

Dovitinib (TKI 258)

BGJ 398

Debio 1347

A2D 4547

E3810

BAY 1163877

LY 2874455

Proliferación

Supervivencia celular

ERBB2 (6%)

FGFR3 (13%)

MET (2%)

FGFR1 (6%)

KRAS (4%)

BRAF (2%)

Fármacos contra MET

Cabozantinib

- RO: 13%

- SLP: 4m

- SG: 7m

Proliferación

Supervivencia celular

• TP53 34%

• MDM2 5%

• CDKN2A 25%

• CCND1 14%

• RB1 15%

• E2F3 21%

Progresión del ciclo celular

Fármacos

LEE 001

LY 2835219

Palbociclib

• Las alteraciones esta vía de señalización son frecuentes (35%)

• La mutación de PIK3CA no predice la respuesta a inhibidores de PIK3CA

• La inhibición de mTOR puede se una estrategia mas importante

EVEROLIMUS

PFS 2.6 m

SG 8.3 m

RO 5%

1 pte en RC 4 años

BEZ 235

BKM 120

GAC 5068

LY 2780301

Everolimus

• El cancer infiltrante de vejiga constituye un grupo de enfermedades biológicamente heterogéneas

– Distinta evolución clínica

– Distinta respuesta a la Quimioterapia

• BASAL: activación de p63, diferenciación escamosa, presentación agresiva

• LUMINAL: Activación de PARP, trascripción de receptor estrogenico, mutaciones de FGFR3, sensibilidad a inhibidores de FGFR

• P53-like: Resistentes a QTCancer Cell 25,2:152-165, February 2014

Slide 22

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Subtype summary

Presented By William Kim at 2014 ASCO Annual Meeting

Cancer de Vejiga

Subtipos moleculares

• Es una enfermedad muy heterogénea

• Con alteraciones genéticas en mas del 60% de los pacientes,

– Muchas de ellas relacionadas con el tabaco

– Muchas de ellas susceptibles de ser inhibidas

• Oportunidad para tratamientos dirigidos a las alteraciones moleculares

• La secuenciación masiva puede identificar grupos de pacientes homogéneos y estratificarlos para Ensayos Clinicos

Cancer de vejigaEvidencias moleculares

• El cancer de vejiga es una enfermedad con alteraciones genéticas en mas del 60% de los pacientes muchas de ellas susceptibles de ser inhibidas

• La secuenciación masiva puede identificar grupos de pacientes homogéneos y estratificarlos para Ensayos Clinicos

El problema es que …….

- Cada alteración es relativamente poco frecuente

- Se necesita estudiar a gran numero de pacientes para para

poder incluir a unos pocos pacientes en ensayos.

- Para FGFR3 se necesitan estudiar 200 ptes para

reclutar 20.

Dianas Moleculares

• Antiangiogénicos

• Inhibidores de m-TOR

• Inhibidores de PARP

• Inhibidores de stem-cells

• Tumor quimiosensible pero escasa duración de respuesta.• Cisplatino-Gemcitabina sigue siendo el estándar en primera

línea (M-VAC ó tripletes, más tóxicos.)• En segunda línea: numerosos fármacos en mono-poliQT.• Vinflunina mantiene actividad antiangiogénica en el organismo

cuando ya no hay actividad citotóxica.• Vinflunina aumenta tasas de respuesta y parámetros de

supervivencia.• Nuevos tratamientos: importancia de las dianas moleculares.• El genotipado de los tumores es difícil, debido a la gran

variabilidad entre ellos.• Definir qué tipo de tumores se beneficiarían de un determinado

tratamiento.

Conclusiones

CONSERVACIÓN VESICAL

Pacientes con cancer vesical infiltrante (119)

– RC (T0, n = 101) RP>75% (Ta or Tis, n = 14) tras

QT+RT

– Dosis de RT ≥ 60 Gy

•Objetivo: comparar resultados a largo plazo en pacientes

con RC ó casi RC

•Resultados: Indice de cistectomias de rescate, recidivas

vesicales, supervivencia especifica, supervivencia global

Conservation vesical: Resultados

en pacientes con RC y RP

Resultados a 5 años, % T0 Ta/Tis P

SG 72 61 .12

Supervivencia especifica 85 67 .11

Supervivencia sin Cistectomia de rescate

68 72 .70

No diferencias en recidivas vesicales y cistectomias de rescate

Los autores recomiendan que pacientes con Ta or Tis tras la

induccion continuar con conservacion vesical

Mitin T, et al. ASCO GU 2014. Abstract 284.

Slide 6

Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

MPDL3280A: Summary of ORR in UBC <br />Efficacy-evaluable population with UBC in Phase I expansion

Presented By Thomas Powles at 2014 ASCO Annual Meeting

Cáncer de Vejiga Metastasico

ECOG

Edad, comorbilidades

Función renal

Extensión de la enfermedad

Es candidato a recibir Quimioterapia

NO

TTO Paliativo

SI

FIT Unfitt

CDDP No CDDP

?

Cáncer de Vejiga Metastático

ECOG

Edad, comorbilidades

Función renal

Extensión de la enfermedad

Perfil molecular

?

Tratamiento Biológico Terapia dirigida

(FIT y UNFIT)

Otros tratamientos

QT NEOADYUVANTE

Cáncer infiltrante de vejigaQT Neoadyuvante

• Ventajas

– Valora la quimiosensibilidad del tumor

– Mejora la preservación de organo

• Desventaja

– Discordancia entre estadio clínico y patológico

– Retraso de un tratamiento potencialmente curativo

Estudio N QT TTO

Local

Sup

(CR vs CR+QT)

QT adyuvante en cáncer de vejigaEnsayo Fase III EORTC intergroup

(pT3T4 and/or N+ M0)

Slide 4

Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

Updated 2013 meta-analysis of adjuvant cisplatin-based chemotherapy in muscle-invasive bladder cancer

Presented By Toni Choueiri at 2014 ASCO Annual Meeting

QT adyuvante en cáncer de vejiga EORTC

30994

• Ensayo clínico randomizado con mayor numero de pacientes y seguimiento. 284 pacientes pT3-pT4, N0,N+……………………………. (de 1,344 previstos)

• Apoya el uso de QT adyuvante con CDDP • No obstante, no existen datos robustos que muestren una clara ventaja • La SLP mostraba aumento significativo (mediana de 2.92 años vs 0.93 años

para solo cirugia (HR 0.52, 95% CI [0.39, 0.71]; p < 0.0001).• La SG presenta una mediana de 6.75 vs 4.6 años, 22% reducción en riesgo de

muerte, pero no era estadísticamente significativo (HR 0.78, 95.09% CI [0.56, 1.08]; p = 0.13).

• Aumento supervivencia en N- (Stenberg) • Metaanalisis de 2005, mostraba 25% disminucion en riesgo de muerte. (HR

0.75, 95% CI [0.6, 0.96]; p = 0.019). • Interpretación limitada por el numero de pacientes y calidad del estudio• Probablemente, si se suma el EORTC 30994 a los ensayos clinicos pequeños,

los resultados puedan ser positivo.

QT adyuvante en cáncer de vejiga

• Pero como dice Dean Bajorin (MSKCC), esto todavía puede ser poco... Y desde luego tarde, ya que el estándar actual es la QT Neoadyuvante...

• Y representa la plataforma para avanzar en este campo

Cáncer de Vejiga MetastasicoConclusiones

• El Cáncer de vejiga es un tumor quimiosensible

• El régimen de QT debe ser una combinación, de 2-4 fármacos activos, que incluya CDDP

• El objetivo, para obtener largas supervivencias debe ser la obtención de RC

• La cirugía de rescate tiene un papel importante en pacientes seleccionados

• El régimen GEM-CDDP es igual de eficaz y menos toxico que MVAC.

• Nuevas combinaciones y secuencias están ofreciendo resultados esperanzadores