El caso de la enfermedad de Chagas

Sergio Sosa-EstaniINP Fatala Chaben-ANLIS, Ministerio de Salud. CONICET

Barcelona, 16 de Marzo de 2015

“Nuevas perspectivas médicas para luchar contra las enfermedades asociadas a la pobreza”

• ENFERMEDADES RARAS– PREVALENCIA (Baja)

• ENFERMEDADES OLVIDADAS– PREVALENCIA (Alta en países en desarrollo);

GENERALMENTE TRANSMISIBLE; FALTA INTERES INDUSTRIA

• ENFERMEDADES HUERFANAS– PREVALENCIA (Baja o Alta); FALTA INTERES INDUSTRIA;

ATENCION EN SALUD PUBLICA

33

Eliminación de las enfermedades desatendidas y de otras infecciones relacionadas con la pobreza en

América Latina y el Caribe

Programa de Enfermedades Parasitarias y Desatendidas

Área de Vigilancia Sanitaria y Prevención y Control de Enfermedades

OPS/OMS. 2010

444

Objetivo

Eliminar como

problema de salud

pública, o reducir

drásticamente, la

carga de un grupo de

enfermedades

desatendidas y otrasinfecciones relacionadas con la pobreza

para el año 2015.

5

Conceptos

Erradicación: incidencia mundial y permanente

de cero debido a acciones deliberadas;

suspensión de medidas de vigilancia y control

Control: reducción de la carga de la

enfermedad a determinados niveles

Eliminación: incidencia de cero en un área

geográfica debido a acciones deliberadas;

continuación de medidas de vigilancia y control

66

Superposición de seis enfermedades

desatendidas

Mercado farmacéutico mundial$837 bn in 2009*

EnfermedadesOlvidadas: 12% de la carga global de lasenfermedades

Enfermedads Extremadamente Olvidadas

Enfermedades Globales

Las enfermedades olvidadas afectan a los paises en desarrollo

*Source: IMS Health, 20.04.2010

• Antecedentes

• Búsqueda de la evidencia

• Transferencia e impacto

EL CASO DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

Agente Etiológico

Clase: Kinetoplastida• Orden: Trypanosomatida

– Genero: Trypanosoma

» Especie: T. cruzi

Epimastigotes de cultivo monofásico

coloreados en reacción de

Inmunofluorescencia con suero de paciente

Formas del Trypanosoma cruzi

Amastigotes en tejido miocárdico de ratón

nido de amastigotes

Células del tejido inflamatorio

Trypomastigotes en sangre

FIGURA 1

Carlos Chagas

Evolución en la enfermedad de Chagas

9,000 a AC

1909 descubrimiento

1920 Diagnostico

1960-1970 TratamientoSalvador Mazza

1950 Control Vectorial

1995-2012 >>> Tratamiento -biomarcadores

Ciclo de vida del

Trypanosoma cruzi

Copyright: TDR/Wellcome Trust

s/Control c/Control

Vectorial >80% 10%

Transfusiones 16% <0.01%

Congénita 2% >80%

Otros mecanismos: <1% <1%

(ej. oral, transplantes, UDIs, accidentes de laboratorio)

AB+blood

Transmisión

Trypanosoma cruzi

ENFERMEDAD DE CHAGAS-FASE AGUDATRANSMISION VECTORIAL

SINT. INESPECIFICOS

(mas frecuentes)

SINT. ESPECIFICOS (menos

frecuentes, < 5% total

casos)

Síndrome febril prolongado

Adenomegalia

Hepatoesplenomegalia

Anemia

Exantema

Anorexia

Irritabilidad o Somnolencia

Convulsiones

Edema

Complejo de “Romaña”

“Chagoma” de inoculación

“Chagoma hematógeno”

“Lipochagoma”

RARO – SEVERO: Arritmias, Cardiomegalia, Miocarditis Aguda, Meningoencefalitis

FASE CRONICA DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS

FORMA CARDIACA

FORMA DIGESTIVA

Skin and neurological lesions in immunocompromised patients

Lambert N et al, Ann Intern Med. 2006 Jun 20;144(12):941-3

Gallerano V et al, Int J Dermatol. 2007 Jun;46(6):607-10.

d´Ávila SCGP et al, Rev Soc Bras Trop Med. 38(1):61-63, jan-fev, 2005

108 millones en riesgo 70 millones en riesgo (35% )

Source: Sustaining the drive to overcome the global impact of neglected tropical diseases. Second WHO report on

neglected tropical diseases; 2013. Chapter Chagas Disease.

Se puede prevenir? SI

• Implementar correctos programas de control de los vectores

• Controlar todo donante de sangre y organos

• Controlar a la mujer embarazada

• Controlar al hijo de madre infectada con T. cruzi

• Tratar al paciente diagnosticado con infección con T. cruzi– Prevención secundaria Cura y previene morbimortalidad

– Prevención primaria Reduce portadores de futuras madres y donantes infectados

ESCENARIOS DIFERENCIADOSDE TRANSMISION VECTORIAL

T. dimidiata - peridomicilio

Trans oral y selvátiva

T. infestans- urbanizado

Dinámica del T. infestans –Resistencia a insecticidas

Diagnóstico de infecciónMétodos

serológicos

XInfección crónica

Infección aguda

Pacientes inmunodeficientes

X

X

X

X

X

X

Métodos parasitológicos directos

Donante y Receptor de órganos

Donantes de sangre

Monitoreo por Reactivación

X

Métodos Moleculares

X

X

X

1

2

3

Métodos Moleculares: 1) Monitoreo de respuesta terapéutica; 2) Chagas congénito; 3) RT-qPCR

Diagnostic techniquesTechnique Ac Ph

0-4

months

Chr Ph

5

months

S / E % Comments

Serological test

validated

(ELISA, HAI, IFI)

x X 98-99 / 100 - Available

- Recombinant Ag (mix Rec. Ag- Nat. Ag)

- Not useful for CTc infection until 9 month of age

Rapid test x X 30-99 / 95-100 - Available, Practical for Primary Health Care

- Regional variation, under field evaluation

Direct

parasitological testX -- 0-80 / 100 - Only Ac Ph

-Variable sensitivity, low ability for CTc infection

- Available PHC

Amplification

parasitol. test

(Hemoculture)

X X <60 / 100 - Centers of Ref

- Not practical, delay result

Molecular (PCR, RT-

PCR)X X >60% / ~99 ? - Centers of Reference

- Under standardization. Need to be validated

RED DE LABORATORIOS DE DIAGNOSTICO: 780 LABORATORIOS

- CONTROL DE CALIDAD

- CONTROL DE TRANSMISION POR TRANSFUSIONES. MODELO PARA OTRAS INFECCIONES

Red de 710 Laboratorios de Chagas

• Coordinación

Redes Salud

• Hospital Durand,

Ciudad de Buenos Aires

• Laboratorio Central de

Salud Pública

•Ministerio de Salud de

Buenos Aires, La Plata

Dto. Bioqco. Dir. Prov.

Med. Asist.,Catamarca

Dirección Control de Patologías

Prevalentes,Trelew, Chubut

Laboratorio

Central,

Córdoba

División Lab. Zoonosis

Htal. San Martín – Dir. de Epidemiología

– Sec Salud, Paraná, Entre Ríos

Departamento de Bioquímica.

Min. de Desarrollo Humano, Formosa

Dto. Bioquím.Min. de Bienestar Social,

San Salvador, Jujuy

Epidemiología,

Santa Rosa,

La Pampa

Redes de laboratorio, La Rioja

Hospital Jose Nestor Lencinas,

Villa Hipódromo, Mendoza.

Dir. de Laboratorios

Min. Salud Pública,

Posadas, Misiones

Dirección de Laboratorios-

MSP Resistencia,Chaco

Dir. Gral. Relaciones Humanas.

Subsecretaría Salud, Neuquén

Dirección de Epidemiología,

Viedma, Río Negro

Lab Biología Molecular.

Hospital Rawson, San Juan

Lab. de S.Pública,

San Luis

H. Regional Río Gallegos,

Río Gallegos, Santa Cruz

Laboratorio Central,

Santa Fé

Centro de Chagas y

Patología Regional,

Santiago del Estero

Hosp. Regional Ushuaia,

Tierra del Fuego

Div. Bioquimica

SIPROSA Tucumán

INP Fatala Chaben

Lab. CentralMinisterio de Salud de Corrientes

Programa de

Bioquímica.

M.S.P,Salta.

Programa de Control de Calidad del DiagnósticoINP – Dr. Mario Fatala Chabén – ANLIS-ARGENTINA

CONTROL DE CHAGAS CONGENITO

Manifestaciones Clínicas (n=176) N (%)

Asintomáticos 114 (64,98)

Hepatoesplenomegalia 49 (27,93)

Hepatitis 20 (11,40)

Sepsis 9 (5,13)

Meningoencefalitis 5 (2,85)

Miocarditis 4 (2,28)

Anemia hemolítica 2 (1,14)

Altcheh J et al. Rev Soc Bras Med Trop. 2005;38:41-5.

Chagas congénito

Diagnóstico0-9 meses de edad: técnicas parasitológicas/moleculares

MH MM Strout PCR Hemocultivo

10 o mas meses de edad : dos técnicas serológicas reactivas

HAI IFI ELISA

1

Programas de control

-Países-Argentina-Paraguay-Bolivia-~ Uruguay-~ Chile-~ Honduras-Colombia (Consenso 2014)-España

- Reunión Técnica OPS 2005

Prevención de la transmisión congénita de T. cruzi

• Primaria: – Control vectorial y transfusional evita nuevas infecciones

de niñas-mujeres futuras madres– Tratamiento etiológico de niñas-mujeres futuras madres

• Secundaria precoz 1er nivel: Diagnostico al nacimiento y tratamiento

• Secundaria precoz 2do nivel: Diagnostico luego de los 10 meses y tratamiento

PRONOSTRICO DE TRANSMISION CONGENITA“Cuantificación de la carga Parasitaria en mujeres embarzadas y su implicancia en el pronostico de la transmisión vertical de la infección con Trypanosoma cruzi “Búa J, et al. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2012 Oct;106(10):623-8.

DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE PACIENTES CON

INFECCION POR T. cruzi

Algoritmo para la evaluación inicial de la persona con infección crónica por T. cruzi.

Parásito

InflamaciónAutoinmunidad (?)

Patología

Enfermedad de Chagas: mecanismo de daño tisular

Microvascular

BENZNIDAZOL

• Presentación: Tableta 50 y 100 mg.

• Dosis: 5-7 mg./ kg / día , 2 tomas diarias.

• Duración: 60 días

NIFURTIMOX

• Presentación: Tableta 120 mg.

• Dosis :

– Niños: 10-12 mg/kg/día, 2 tomas diarias

– Adulto: 8-10 mg/kg/día, 2 tomas diarias.

• Duración : 60 días.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO TRIPANOCIDA

CURAR LA INFECCION

I A

PREVENIR MORBIMORTALIDAD

II B

EVITAR LA TRANSMISION

CONGENITA

II A

Prescripción de Tratamiento Específico contra la Infección por T. Cruzi

Las indicaciones tienen diversa fuerza de recomendación (A-E) y nivel de evidencia (I-III)

• Pacientes que están cursando la fase aguda (A I;A II)

• Niños y pacientes jóvenes en fase crónica (≤ 18 a) (A I)

• Adultos en fase crónica (≥19 a) (B II; C II) y mujeres en edad

fertil (A II. Adenda en preperación)

• Accidente quirúrgico o Labs (corto-punzante)(B III)

• Receptores o donantes de órgano (A III)

Demostración de respuesta terapéutica

PRIMARIO – CLINICA:

• Que el paciente permanezca en el estadio clínico al momento de hacer su tratamiento y sienta bienestar sicológico.

SECUNDARIO – INFECCION:

• Fracaso: Detección del parasito circulante– fin de tto o meses siguiente

• Éxito: Negativización serológica– Agudos: 3,6,12,18 meses post-tto– Crónico: frecuencia >= 1 año. Seguimiento prolongado

Efectos Adversos

Día 1

Inicio

Día 60

Fín

Día 30

Mitad

Gastrointestinales

Dérmicos

Hematológicos Neurotoxicidad

periférica Toxicidad

hepática

Monitoreo de Tolerancia (tasa de suspención

~17%)

•Contacto semanal con el paciente

•Monitoreo de Laboratorio XNeonatos (Fin Tto ~100%)

Adultos (Fin Tto 83%)

Neurotixicidad

central

X XX

Sosa-Estani et al. J Trop Med. 2012;2012:292138.

Manejo de efectos adversos del tratamiento etiológico

• En casos de exantema, agregar antihistamínico y eventualmente corticoide

• En caso de exantema con fiebre y/o adenopatías suspender definitivamente el tratamiento y realizar un control muy estricto.

• En casos de neuritis periférica (es dosis acumulativa y generalmente aparece después de 30 días de tratamiento), suspender la medicación e indicar antineuríticos.

• MSF (Honduras, Guatemala, Nicaragua, Colombia y Paraguay)

– Pacientes tratados: 6452 (100%)

– Pacientes hospitalizados 4 (0,06%)

– Pacientes fallecidos 0 (0,0%)

91.2

37.2

3.11 1.1 2.7 2.5 2.1 1.3

0

20

40

60

80

100

0 7d 30d 60d 3m 6m 12m 24m 36m

Percentage of positive PCR at follow-up

Chagasazol

E1224

Stop Chagas

BENEFITTrial

1,375 patientsPLACEBO

2750 patientsChronic Chagas` heart disease

1,375 patientsBENZNIDAZOLE

R

PRIMARY ENDPOINT

Combination of death, cardiac arrest resuscitation,

sustained ventricular tachyarrhythmias, need for

pacemaker or defibrillator implant, thromboembolic

phenomena or hospitalization for CHF, Heart Tx

mean follow up: 5.5 years

BENEFIT PROJECT October 4, 2011 - Pts recruited = 2,856

Number of centers:50

Argentina: 19 (n=559)

Brazil: 25 (n=1360)

Colombia: 4 (n=502)

Bolivia: 1 (n=357)

El Salvador: 1 (78)

Proyecto de Investigación:

“El tratamiento etiológico contra T.cruzi y efecto en la prevención de Chagas congénita”

Participantes:• CIEN - Centro de Investigaciones sobre Endemias Nacionales

(Diana Fabbro, Veronica Oliveira)• CENDIE – Centro Nacional de Diagnóstico e Investigación de

Endemo-Epidemias (Cecilia Heredia, Emmaría Danesi)• INP – Instituto Nacional de Parasitología (Olenka Codebó,

Sergio Sosa Estani)

El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas

Fabbro et al. PLoS Negl Trop Dis. 2014 Nov 20;8(11):e3312

FLUJOGRAMA ESTUDIO MADRES

HC de mujeres infectadas TAMIZADAS N=1527

Mujeres que fueron madres: Binomios ELEGIBLES N=498

Binomios con información esencial completa RECLUTADOS N=354

No cumplieron criterios inclusión EXCLUIDOS=1029

No se completó información esencial EXCLUIDOS=144

Binomios CON TTO N=132

Infección congénita N=0 (0.0%)

NO Infección congénita

N=132 (100.0%)

Infección congénita

N=34 (15.3%)

Binomios SIN TTO N=222

NO infección congénita

N=177 (79.7%)

Infección congénita dudosa

N=11 (5.0%)

El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas

El tratamiento etiológico anti T.cruzi como herramienta de control de la enfermad de Chagas

CONCLUSION GENERAL

El tratamiento tripanocida en mujeres antes del embarazo, es beneficioso en la prevención de la transmisión congénita del T.cruzi,

interrumpiendo el ciclo de persistencia de la enfermedad de Chagas(PREVENCION PRIMARIA),

así como en la cura de la infección y prevención de la morbilidad de las mujeres tratadas (PREVENCION SECUNDARIA).

TASA DE NEGATIVIZACION SEROLOGICA (CURA) Y DE PARASITEMIA (FRACASO) POST-TRATAMIENTO

Sosa-Estani S et al. Mem Inst Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, Vol. 104 (Suppl. I): 167-180, 2009

Course of chronic T. cruzi infection after treatment based on parasitological and serological tests:

a systematic review of follow-up studies

CREPCentro Rosarino de Estudio Perinatales

Apoyo: SAVANT Inc, TDR-OMS

Flow chart of searches:

Types of study to be included

Observational (cohort studies) and experimental (RCT, quasi-RCTs) designs will be included.

EVOLUCION SEROLOGICA (% NO REACTIVOS) EN PACIENTES TRATADOS

ELISA CONVENCIONAL

ELISA NO CONVENCIONAL

EVOLUCION SEROLOGICA (% NO REACTIVOS) EN PACIENTES NO TRATADOS

ELISA CONVENCIONAL

ELISA NO CONVENCIONAL

EVOLUCION PARASITOLOGICA (% POSITIVOS) EN PACIENTES TRATADOS

XENODIAGNOSTICO

PCR HASTA 24 MESES

Cinética de Ac. con prolongado tiempo de seguimiento de niños con infección crónica, y tratados con benznidazol. Salta, Argentina, 1991-2005

Sosa-Estani S et al. 1998, AJTMH, y datos no publicados

MONITOREO POST-TERAPUTICO

No Curados

Curados

• La probabilidad de demostrar la cura (desaparición de Ac) es mayor:– menor es la edad cuando se realiza el tratamiento– mayor es el tiempo transcurrido entre el tratamiento y

el control

Nota: En un pac. Con serología reactiva. Preguntar si recibió tto etiológico. Si SI, la serología pierde valor diagnóstico de infección

Consideraciones

Viotti et al. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(2):635-9.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sem

1

Sem

4

Sem

7

Sem

10

Sem

13

Sem

16

Sem

19

Sem

22

Sem

25

Sem

28

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31

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37

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55

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Sem

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Sem

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Sem

79

Sem

82

Sem

85

Sem

88

Sem

91

Sem

94

Ac / Serol Parasitos / PCR

ESQUEMA DE TRATAMIENTO TRIPANOCIDA Y MONITOREO DE SEGURIDAD Y RESPUESTA

Lab Clínico

CRITERIOS DE RESPUESTAS

SEROLOGÍA PCR CONCLUSION CONDUCTA

POS POS FRACASO NUEVO TTO

POS NEG PROBABLE (ÉXITO / FRACASO)

CONTROL ANUAL

NEG POS REPETIR SERO Y PCR A LA SEMANA

SEGÚN NUEVO CONTROL

DISC NEG PROBABLE EXITO CONTROL ANUAL

NEG NEG ÉXITO CONTROL ANUAL(X 3 VECES)

CRITERIOS CLINICOS PRACTICOS PARA CLASIFICAR RESPUESTA TERAPEUTICA TRIPANOCIDA Y CONDUCTA A SEGUIR (BAJO REVISION)

Sosa-Estani S Documento en preparación

Nota: Considerar siempre la combinación del datos de edad del paciente cuando recibió el tratamiento y el tiempo transcurrido desde el tto y control bajo análisis

62

Factores BiológicosControl de triatominos

con insecticidasCuidado de las personas

SALUD

Accesos a agua, luz, etc.)DESARROLLO SOCIAL E INFRAESTRUCTURA

Factores Comportamentales

Ordenamiento de la casaAutocuidado de la salud

EDUCACION

Consolidación y Sostenibilidad de la Vigilancia y Control de la Enf de Chagas

Factores de Ambiente – ViviendaDomicilio y Peridomicilio

INFRAESTRUCTURA

MESA DE GESTION INTEGRADA

GOBIERNOS LOCALES

SOCIEDAD ORGANIZADA

Técnicos promoviendoProgramas Integrados

Sociedad organizadaI&D

(Consorcios ofreciendo nuevas herramientas)

Nuevo escenarioDecisores políticos entendiendo

y apoyando/demandando

CUIDADO Y ACCESOS CON

CALIDAD

PROCESO OCTUBRE 2010

- REUNION CIENTIFICO-TECNICA

- REUNION CON PROG PROV Ch

Atención- Modelo para el Control de la Enfermedad de Chagas

Individual:

• Disminuir la probabilidad de desarrollar la enfermedad

• Curar la infección

• Lograr bienestar psicológico

Poblacional:

• Bloquear la cadena de transmisión de T. cruzi

Sistema de Salud:

• Reducir costos

Libro “Enfermedad de Chagas. Una síntesis de la experiencia práctica y la investigación médica” . Cap 4 Sosa-Estani S. Ed Viotti R y ViglianoC.

“Solo sirven las conquistas científicas sobre la salud si éstas son accesibles al

pueblo”

Ramón Carrillo1er Ministro de Salud de Argentina 1946-1954

Fallece en Belem de Para, Brasil 1955

Gracias por su atención!

fatala@anlis.gov.ar

ssosa@msal.gov.ar