Nuevos agentes antiagregantes ¿Cuáles, a quiénes y para qué?  

Dra.  María  Esther  Aris  Cancela    ICBA  

Hospital  Universitario  Austral    

Antiagregantes plaquetarios

TROMBOSIS

RUPTURA DE PLACA PLAQUETAS

FASE INVESTIGACIÓN IIbIIIa

Prevención a corto y largo plazo de la recurrencia de episodios isquémicos en SCA

y/o ATC

ADHESION ACTIVACIÓN AGREGACIÓN

AAS

TIENOPIRIDINAS

Con supraST

Sin supraST

Eficacia a Largo Plazo de la AAS en la reducción de Muerte/IAM en pacientes con Angina Inestable.

Wallentin LC et al JACC 1991;18:1587–1593

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0 3 6 9 12 Meses

Muerte/IAM

Placebo

ASA 75 mg

Risk ratio after 1 year 0.52 95% Cl 0.37–0.72 (p=0.0001)

?

1ºGeneración

TICLOPIDINA

Tienopiridinas

TICLOPIDINA

N Engl J Med 1998;339:1665-71 (N Engl J Med 1996;334:1084-9.)

M/T

LR/IA

M/S

T

DÍAS POST STENT

M/IAM/RV

DÍAS POST STENT

P<0.01

P<0.001

1ºGeneración

TICLOPIDINA

Tienopiridinas

2ºGeneración

CLOPIDOGREL

P2X1

ATP

Cambio de forma

Angiolillo DJ et al JACC 2007

P2Y1 Gq

Iniciación de la Agregación Plaquetaria

IP3

PKC

Activación Receptor GP IIb/IIIa

G12

DAG +

Cambio de forma

Secreción de Gránulos

Estabilización de la Agregación Plaquetaria

βγ

Activación Receptor GP IIb/IIIa

Rap1b PKB/Akt

αi

AC

cAMP

VASP VASP-P

cAMP

Gi

PI3K

Clopidogrel

15% METABOLITO ACTIVO

HOOC

* HS

N

O

Cl

OCH3

N

S

O

Cl

O CH3

C

1. 85% metabolitos inactivos

(Esterasas sanguineas)

Absorción Gastrointestinal

ADP

Flujo de Ca2+

Movilización de Ca2+

PLCβ

MLCK-P

“Rho”

2. Metabolismo Hepatico CP$%

Activación Receptor GP IIb/IIIa

PGE1

PIP2

EVIDENCIA CLOPIDOGREL

SCA SIN ELEVACIÓN ST

SCA CON ELEVACION ST

CURE

PCI CURE

2005 - COMMIT

CLARITY-TIMI 28

PCI-CLARITY

2 0 0 1

2 0 0 8

CURRENT-OASIS 7

2 0 1 0

Tasa

de

Rie

sgo

Acu

mul

ada

CURE EP 1: Muerte Cardiovascular/Infarto de Miocardio/ACV

CURE Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

0.14

Clopidogrel + Aspirina 300/75mg

3 6 9

Placebo + Aspirina*

Meses de Seguimiento 0 12

20% RRR

95% IC 0.80 (0.72-0.90) p=0.00009†

9.3% (n=582)

11.4% (n=719)

Pacientes NSTEMI n=2562

CURE. Sangrados

Eventos Clopidogrel + AAS N=6259

Placebo + AAS N=6303

P

Sangrado Mayor 3.7% 2.7% 0.001 Fatal 2.7% 1.8% 0.13 Otros Sangrado Mayor

1.6% 1% 0.005

Sangrado Menor 5.1% 2.4% <0.001

Dosis AAS Clopidogrel + AAS

Placebo + AAS

<100 mg 2.6% 2%

100-200 mg 3.5% 2.3%

>200 mg 4.9% 4%

Yusuf et al. Circulation 2003;107:966-72

Días de Seguimiento

Tasa

de

Rie

sgo

Acu

mul

ado 0.15

0.10

0.05

0.0

0 100 200 300 400

12.6%

8.8%

N=2658

Clopidogrel

Placebo

31% RRR

(N=169)

(N=116)

95% CI 0.69 (0.54-0.87) p=0.002

Mehta SR Lancet 2001;358:527-533

PCI – Cure: Muerte/IAM/RV al año.

EVIDENCIA CLOPIDOGREL

SCA SIN ELEVACIÓN ST

SCA CON ELEVACION ST

CURE

PCI CURE

2005 - COMMIT

CLARITY-TIMI 28

PCI-CLARITY

2 0 0 1

2 0 0 8

CURRENT-OASIS 7

2 0 1 0

Current Diseño

25,087 ACS Pacientes (SEST 70.8%, STEMI 29.2%) ü  Intención ATC dentro 24hs

ATC 17,232 (70%)

Angio 24,769 (99%)

No ATC 7,855 (30%)

No Sig. CAD 3,616 CABG 1,809 CAD 2,430

Diseño 2x2: CLOPIDOGREL: 600 mg luego 150 mg/d x 7d,luego 75 mg/d) vs 300 mg, luego 75 mg/d

ASA: Dosis Alta (300-325 mg/d) vs Dosis Baja (75-100 mg/d)

EP Eficacia: MCV,IAM o ACV a 30 días. Trombosis Intrastent a 30 días.

EP Seguridad: Sangrado Mayor y Menor

Clopidogrel: EP Primario y Componentes

Standard Double HR 95% CI P Intn P MCV/IAM/ACV

PCI (2N=17,232) 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036 0.016

No PCI (2N=7855) 4.2 4.9 1.17 0.95-1.44 0.14

Todos (2N=25,087) 4.4 4.2 0.95 0.84-1.07 0.370

IAM

PCI (2N=17,232) 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 0.025

No PCI (2N=7855) 1.4 1.7 1.25 0.87-1.79 0.23

Todos (2N=25,087) 2.2 1.9 0.86 0.73-1.03 0.097

MCV PCI (2N=17,232) 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68

1.0 No PCI (2N=7855) 2.8 2.7 0.96 0.74-1.26 0.77

Todos (2N=25,087) 2.2 2.1 0.96 0.81-1.14 0.628

Stroke

PCI (2N=17,232) 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59 0.50

No PCI (2N=7855) 0.8 0.9 1.11 0.68-1.82 0.67

Todos (2N=25,087) 0.5 0.5 0.99 0.70-1.39 0.950

Eficacia en Grupo ATC

Dia 30 Clopidogrel StandardN=8684

%

Double N=8548

%

Hazard Ratio

95% CI P value

Trombosis Intrastent 2.3 1.6 0.71 0.57-0.89 0.002 Definitiva 1.2 0.7 0.58 0.42-0.79 0.001 IAM 2.6 2.0 0.78 0.64-0.95 0.012 IAM o ST 3.7 3.0 0.80 0.68-0.94 0.008 MCV 1.9 1.9 0.96 0.77-1.19 0.68 ACV 0.4 0.4 0.88 0.55-1.41 0.59

MCV/IAM/ACV 4.5 3.9 0.85 0.74-0.99 0.036

Sangrado en Grupo ATC

Clopidogrel Tipo de Sangrado Standard

N= 8684 Double N=8548

Hazard Ratio

95% CI P

Mayor TIMI1 0.5 0.5 1.06 0.70-1.61 0.79 Mayor CURRENT2 1.1 1.6 1.44 1.11-1.86 0.006 Severo CURRENT3 0.8 1.1 1.39 1.02-1.90 0.034 Fatal 0.15 0.07 0.47 0.18-1.23 0.125 ACV h 0.035 0.046 1.35 0.30-6.04 0.69

Transfusion ≥ 2U 0.91 1.35 1.49 1.11-1.98 0.007

Mayor Relacionado CRM

0.1 0.1 1.69 0.61-4.7 0.31

1ICH, Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal 2Severe bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units

3Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units

AAS

CLOPIDOGREL SCA

ATC OTORGAN BENEFICIOS A CORTO Y LARGO PLAZO

A PESAR DE ESTO…

EVENTOS ISQUEMICOS

RECURRENTES Trombosis Intrastent

Variabilidad Clopidogrel

RE IAM

1ºGeneración

TICLOPIDINA

Tienopiridinas

2ºGeneración

CLOPIDOGREL

3ºGeneración

PRASUGREL

PRASUGREL

•  Rápido comienzo de acción •  Menor variación interindividual •  Mayor “potencia” •  Irreversible •  Permite su uso en la sala luego de la CCG

Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…

METABOLISMO

MAS RAPIDO MENOR

VARIABILIDAD

Diferencias en el Metabolismo.

15% METABOLITO ACTIVO 85% METABOLITO ACTIVO

Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…

METABOLISMO

MAS RAPIDO MENOR

VARIABILIDAD

MAS RAPIDO

CLOPIDOGREL PRASUGREL

Máxima Inhibición de la Agregación Plaquetaria

75mg/día sin carga 3-5 días

4-6hs 300-600 mg carga

> 80% del efecto

inhibitorio en 30

minutos

Carga 60 mg

Pico actividad a 4 hs

La inhibición de la Agregación Plaquetaria inducida por Prasugrel a los 30 minutos Es comparable con el efecto máximo de clopidogrel a las 6 hs.

Prasugrel: Principales Diferencias con Clopidogrel…

METABOLISMO

MAS RAPIDO MENOR

VARIABILIDAD

Respuesta a la dosis de carga en sanos

Adapted from Brandt JT et al. Am Heart J 2007;153(1):66.e9-16

IAP=Inhibición de agregación plaquetaria; ADP=Adenosin-difosfato

-20

0

20

40

60

80

100

(%) IPA a las 24 h

(20 mM ADP)

Respondedor a Clopidogrel

No-respondedor a Clopidogrel

Clopidogrel

Variabilidad

Interpaciente

n=66

Respuesta a Prasugrel 60 mg

Respuesta a Clopidogrel 300 mg

Variabilidad Interpaciente con Prasugrel

Variabilidad

TRITON-TIMI 38: Prasugrel contra Clopidogrel en la sala y ATC inmediata (¿o Placebo?)

+ ICP planeada

ASA

ASA

Criterios Principales de Valoración de Eficacia: un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, de IM no fatal, o de ACV no fatal

=

AI/IMSEST (TIMI Grado de Riesgo ≥ 3)

IMCEST (ICP primaria ≤ 12 horas de síntomas o post-IMCEST dentro de 14 días)

A

Prasugrel 60 mg LD/ 10 mg MD

Clopidogrel 300 mg LD/ 75 mg MD

Criterios de Valoración secundarios clave a los 30 y 90 días, incluyendo Criterios Principales de Valoración de Eficacia y un compuesto de proporción de muerte por causas cardiovasculares, por IM no fatal o por RUVO

=

14.5 meses mediana actual

12.0 meses mediana

planificada

Tratamiento doble ciego 6 - 15 meses de seguimiento planificado

Criterio de Valoración de seguridad clave: Sangrado mayor TIMI no relacionado con IDAC Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

Wiviott SD et al. Am Heart J 2006;152:627-635

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON-TIMI 38: Proporción de Criterio de Valoración Clave del Estudio (todos los SCAs)

Wiviott SD et al. New Engl J Med 2007;357:2001-2015

5

10

15

0 0 30 60 90 180 270 360 450

Días luego de Asignación del azar

Endp

oint

(%)

120

1.8 (n=111)

2.4 (n=146)

Sin-IDAC Sangrados mayores TIMI

Muerte CV, IM, ACV

P=0.03

P<0.001 ↓138 eventos

↑ 35 eventos

12.1 (n=781)

9.9 (n=643)

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON-TIMI 38: ARC Trombosis del Stent probable/definida: cualquier Stent

Wiviott SD et al. Lancet 2008;371:1353-1363

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.48 (0.36-0.64)

P<0.001

RRR 52% RRA 1.22%

Prasugrel

Clopidogrel 2.4

1.1

Días

Trom

bosi

s de

l Ste

nt (%

)

Cualquier stent en ICP indexada n=12,844

0

1

2

3

NNT=77

TRITON-TIMI 38: Análisis de subgrupo Diabético (n=3,146)

Adapted from Antman EM et al. American Heart Association Scientific Sessions; 2007, Nov 4-7; Orlando, FL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 30 60 90 180 270 360 450

HR 0.70 P<0.001

Días

Punt

o Fi

nal (

%)

Muerte CV, IM, ACV

NNT=21

17.0

12.2

2.6 2.5

Sangrado Mayor

Prasugrel

Clopidogrel

TRITON: Subgrupo STEMI n=3534

TRITON TIMI 38 Beneficio Clínico Neto: Subgrupos de Riesgo de Sangrado

Análisis Post hoc

TODOS

≥60 kg <60 kg

<75 ≥75

No SI

0.5 1 2

ACV/Stroke Previo

Edad

Peso

Riesgo (%) +37

–16

–1

–16

+3

–14

–13

Prasugrel Mejor Clopidogrel Mejor HR

Pint = 0.006

Pint = 0.18

Pint = 0.36

Terapia Antiplaquetaria en SCA

STEMI

Fibrionolíticos CCG para ATC

Prasugrel 60mg

en la admisión y 10mg/dia

Clopidogrel 300 y 75mg/ dia

Clopidogrel: edad >75 años, peso< 60 kg, historia ACV / TIA, o riesgo hemorrágicos

Terapia Antiplaquetaria en SCA

SCA sin supra ST

Sin CCG CCG < 24 hs

Secundario (Anemia ,etc)

Nada

Primario Clopidogrel

300-600 75 mg/dia

CCG>24 hs Clopidogrel

300-600 75-150 mg/dia

Prasugrel 60mg

En sala 10 mg/dia

Para CRM

Nada

Clopidogrel: edad >75 años, peso< 60 kg, historia ACV / TIA, o riesgo hemorrágico alto

Ticagrelor (AZD 6140):

an oral reversible P2Y12 antagonist

Ticagrelor is a cyclo-pentyl-

triazolo-pyrimidine (CPTP)

OH

OH

O

OH

N

F

S

NH

NN

NN

F

• Direct acting

– Not a prodrug; does not require metabolic activation

– Rapid onset of inhibitory effect on the P2Y12 receptor

– Greater inhibition of platelet aggregation than clopidogrel

• Reversibly bound

– Degree of inhibition reflects plasma concentration

– Faster offset of effect than clopidogrel

– Functional recovery of all circulating platelets

Ticagrelor (AZD 6140) Inhibidor Reversible P2Y12 oral

Acción Directa: q  No es una prodroga, no requiere metabolización para su activación. q  Rápido inicio de acción q Mayor inhibición de la agregación plaquetaria que el clopidogrel Acción Reversible: u El grado de inhibición refleja la concentración plasmática u Fin de acción más rápido que el clopidogrel u Recuperación funcional de todas las plaquetas circulantes.

Ticagrelor es una ciclopentitriazolopirimidina (CPTP)

Aprobado Europa Diciembre 2010 y USA Julio 2011

MECANISMO ACCION TICAGRELOR

Bhatt, D. L. (2009) Ticagrelor in ACS—what does PLATO teach us? Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2009.192

Diseño Plato

NSTEMI / STEMI Tratados con o sin clopidogrel previo

Randomizados dentro de las 24hs n= 18624

Clopidogrel Con pretratamiento, no recibían dosis

adicional Sin pretratamiento recibían 300mg carga

Luego 75mg/d (se permitía 300mg adicional preATC)

Ticagrelor 180mg carga, luego 90mg/12hs

EP1: Muerte CV, IAM, ACV EP1 Seguridad: Sangrado Mayor

K-M estimate of time to first primary efficacy

event (composite of CV death, MI or stroke)

No. at risk

Clopidogrel

Ticagrelor

9,291

9,333

8,521

8,628

8,362

8,460

8,124

Days after randomisation

6,743

6,743

5,096

5,161

4,047

4,147

0 60 120 180 240 300 360

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

13C

um

ula

tive

in

cid

en

ce

(%

)

9.8

11.7

8,219

HR 0.84 (95% CI 0.77–0.92), p=0.0003

Clopidogrel

Ticagrelor

K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval

Muerte CV, IAM, ACV

Hierarchical testing major efficacy endpoints

All patients* Ticagrelor(n=9,333)

Clopidogrel(n=9,291)

HR for (95% CI)

p value†

Primary objective, n (%)

CV death + MI + stroke 864 (9.8) 1,014 (11.7) 0.84 (0.77–0.92) <0.001

Secondary objectives, n (%)

Total death + MI + stroke

CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial thrombotic events

Myocardial infarction

CV death

Stroke

901 (10.2)

1,290 (14.6)

504 (5.8)

353 (4.0)

125 (1.5)

1,065 (12.3)

1,456 (16.7)

593 (6.9)

442 (5.1)

106 (1.3)

0.84 (0.77–0.92)

0.88 (0.81–0.95)

0.84 (0.75–0.95)

0.79 (0.69–0.91)

1.17 (0.91–1.52)

<0.001

<0.001

0.005

0.001

0.22

Total death 399 (4.5) 506 (5.9) 0.78 (0.69–0.89) <0.001

The percentages are K-M estimates of the rate of the endpoint at 12 months.

Trombosis Intrastent

Ticagrelor (n=5640)

Clopidogrel (n=5649)

HR (95% IC)

p

Trombosis Intrastent Definitiva 71 (1.3)

106 (1.9) 0.67

(0.50-0.91) 0.009

Probable o Definitiva 118 (2.1) 158 (2.8) 0.75 (0.59-0.95)

0.02

Posible, probable, definitiva

155 (2.8) 202 (3.6) 0.77 (0.63-0.95)

0.01

Sangrado Mayor

11,2

7,7 8,9

5,8

0,3

11,6

7,9 8,9

5,8

0,3 0

2

4

6

8

10

12

14

Sangrado Mayor PLATO

Sangrado Mayor TIMI

Tranfusion GR Sangrado Fatal PLATO

Sangrado Fatal

Clopidogrel Ticagrelor

NS

Sangrado Mayor asociado y no asociado a CRM

3,8

2,2

7,9

5,8

4,5

2,8

7,4

5,3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Sangrado Mayor PLATO No CRM

Sangrado Mayor TIMI No CRM

Sangrado Mayor CRM PLATO

Sangrado Mayor TIMI CRM

Clopidogrel Ticagrelor

P=0.026

P=0.025

NS

NS

Monitoreo Holter Holter 1 semana Ticagrelor

(n=1451) Clopidogrel

(n=1415) P

Pausa Ventricular ≥3 seg, % 5.8 3.6 0.01 Pausa Ventricular≥5 seg,% 2 1.2 0.10 Holter a 30 días Ticagrelor

(n=985) Clopidogrel (n=1006)

P

Pausa Ventricular ≥3 seg, %

2.1 1.7 0.52

Pausa Ventricular≥5 seg,%

0.8 0.6 0.6

Eventos Relacionados con Bradicardia Ticagrelor (n=9235)

Clopidogrel (n=9186)

P

MCP 0.9 0.9 0.87 Síncope 1.1 0.8 0.08 Bradicardia 4.4 4 0.21 Bloqueo AV 0.7 0.7 1

Otros Hallazgos

Ticagrelor (n=9235)

Clopidogrel (n=9186)

P

Disnea, %

Total 13.8 7.8 <0.001

Con discontinuación droga estudio 0.9 0.1 <0.001

Neoplasias durante el tratamiento, % Total

1.4 1.7 0.17

Maligna

1.2 1.3 0.69

Benigna 0.2 0.4 0.02

Recomendaciones del ACC/AHA sobre la Terapia Antiplaquetaria en pacientes con AI/ SCASEST y su momento de aplicación

NUEVA RECOMENDACIÓN

I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III I I I IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III IIa IIa IIa IIb IIb IIb III III III

Pacientes con UA/NSTEMI definido o probable seleccionados para un abordaje invasivo deberían recibir terapia antiplaquetaria dual. Se debería iniciar con Aspirina al momento de su presentación. Clopidogrel o Ticagrelor (antes o al momento de la PCI) (Nivel de Evidencia: IA)

ó

Prasugrel o Ticagrelor (al momento de la PCI) (Nivel de Evidencia: IB).

Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol.2012.

Guías ESC Antiagregantes Plaquetarios

Recomendaciones Clase Nivel de Evidencia

Ticagrelor (180mg carga y 90mg c/12hs mantenimiento) para pacientes con riesgo moderado a alto de eventos isquémicos independientemente de la estrategia inicial de tratamiento e incluso en aquellos pretratados con clopidogrel.

I B

Prasugrel (60mg carga y 10mg mantenimiento) en pacientes vírgenes de tienopiridinas con anatomía coronaria conocida en quienes se planea ATC. Salvo que tengan alto riesgo de sangrado.

I B

Clopidogrel (300 mg carga y 75mg/d) en pacientes que no pueden recibir ni prasugrel ni ticagrelor.

I A

Carga 600mg de clopidogrel (o una dosis adicional de 300mg en los que recibieron 300mg) en pacientes que serán sometidos a ATC y que no pueden recibir ni prasugrel ni ticagrelor.

I B

ADAPTADO HAMM ET AL. EUR HEART J 2011;32:2999-3054

TRILOGY-ACS:Prasugrel versus Clopidogrel en SCA sin revasclarización

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on August 27, 2012.

TRILOGY-ACS:Prasugrel versus Clopidogrel en SCA sin revasclarización

The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on August 27, 2012.

Inhibidores de receptor de trombina PAR-1

•  Trombina potente agonista plaquetario •  La inhibición del receptor de trombina es blanco

de acción de los antiagregantes plaquetarios •  Atopaxar: •  2 estudios fase 2: SCA y coronariopatía de alto

riesgo estables •  Tendencia a reducir los eventos isquémicos a

expensas de mayor hemorragia con hsnc

Inhibidores de receptor de trombina PAR-1 TRAP 2P TIMI 50

March 24, NEJM 2012

Reduce riesgo de muerte vascular y eventos isquémicos Mayor sangrado (sistema Nervioso)

CONCLUSIONES

•  PARA QUÉ? Ø REDUCIR EVENTOS ISQUÉMICOS

RECURRENTES Y MORTALIDAD

•  A QUIÉNES? Ø SCA CON Y SIN ST Ø ESTRATEGIA INVASIVA TEMPRANA O

DIFERIDA

Una droga para todos los pacientes?

Definitivamente NO!!!