JUNIO+2015

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES NOA EN VTE

Julián Vega Adauy

HISTORIA

• En Junio 1957 la FDA aprobo ENOVID 10mg para el tratamiento de “alteraciones del ciclo menstrual”

• En Mayo de 1960, fue aprobado también su uso como ACO (5mg)

• Estando disponible en el comercio: – en 1965 para mujeres casadas – en 1975 para mujeres solteras

PULMONARY EMBOLISM 1961W. M. Jordan and J. K. Anand, Gulson Hospital, Coventry, United Kingdom

• MESTRANOL + NORETINODREL

OBJETIVOS DE LA PRESENTACIÓN

GENERAL1. Presentación abreviada, orientada a entregar mensajes prácticos

relacionados con los NAO y su uso en TVP-TEP

ESPECIFICOS2. Conocer los NAO y sus principales características3. Conocer los fundamentos y fases de tratamiento de la TVP-TEP4. Conocer la evidencia actual sobre el uso de NAO en TVP-TEP5. Conocer las indicaciones y esquemas de uso de los NAO en TVP-TEP6. Conocer los escenarios clínicos especiales donde preferir cada NAO

INDICE

1. Definiciones 2. Fases de la anticoagulación en VTE3. Características de los NOA y del AO ideal4. Esquemas de tratamiento con los NOA, evidencia actual5. Escenarios clínicos & conclusiones

Definiciones & Aclaraciones

VTE

TVP

Provocada

No Provocada

TEP

Alto Riesgo

No alto riesgo

• La clasificación clínica de TEP de alto riesgo esta dada por el compromiso hemodinámico y es donde la fibrinolisis iv o ia tiene su principal indicación

• La clasificación del TAC en TEP masivo, sub-masivo, alta carga trombótica, % compromiso de la vasculatura pulmonar, no debe confundirse con la clasificación clínica

Definiciones & Aclaraciones

Estratificación de riesgo (mortalidad) en TEP

OBJETIVOS ANTI-COAGULACION TVE

• Objetivo es prevenir la recurrencia de TVP• Prevenir el RE-TEP = evento marcador de mortalidad:

ocurre en sistema cardiocirculatorio con su reserva al límite y es el evento determinante en los outcomes negativos

• Sobre la TVP y/o TEP actual ya instaurado tiene poco o nulo efecto.

FASES Rp TEP/TVP

AGUDA LARGO PLAZO - CRONICA

ANTICOAGULACION

INICIAL PUENTE MANTENCION

FIBRINOLISISCIRUGIA

CIRUGIA

INTERMEDIA

INDICE

1. Definiciones 2. Fases de la anticoagulación en VTE3. Características de los NAO y del AO ideal4. Esquemas de tratamiento con los NOA, evidencia actual5. Escenarios clínicos & conclusiones

LIMITACIONES DE OAT con AVK

Inicio retardado, reversibilidad lenta

Rango útil 50-60 % tiempo

MonitoreoHemorragias

Frecuente ajuste de dosis

Interacción con los alimentos

Interacción drogas

Rango terapéutico estrecho (INR 2-3)

Rowan et al. JACC. 2007

ANTICOAGULANTE ORAL IDEAL1. Efectividad y seguridad similares o mejores aVK

2. Vía oral

3. Dosis fija

4. Minima interacción con alimentos y drogas

5. Respuesta anticoagulante predecible (sin monitoría)

6. Efecto y eliminación rápidas

7. Reversible

Phillips KW et al. Thromb Haemost 2010

NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (NAO)

1. Alternativa que surge para superar las limitaciones de los AVK2. Ejercen su acción mediante un blanco específico en la cadena de la

coagulación1. Inhibiendo el factor IIa ó trombina2. Inhibiendo el factor Xa (Xabanes)

CARACTERISTICAS Warfarina NAOInicio Lento Rápido

Dosificación Variable Fija

Food/drug interaccciones Muchas Pocas a ningunaMonitoreo Si NoVida Media Larga Corta (ventaja y desventaja)

Reversión Si En desarrollo

MECANISMO DE ACCION

WARFARINA DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN ENDOXABAN

Nombre comercial COUMADIN PRADAXA XARELTO ELIQUIS LIXIANASAVAYSA

Mecanismo aVK Inhibidor directo de la trombina Inhibidor del Factor Xa

T máx (h) 36-72 1,25 - 3 2 -4 1-3 1-2

Vida media (h) 30-40 12-14 9-13 8-15 6 – 11 hs

Metabolismo Hepático (CYP2C9) Conjugación Hepático(CYP3A4. CYP2J2) CYP3A4 CYP3A4

Excreción Bilis y menor medida renal

Renal 80%GI 20%

Renal 66%GI 34%

Renal 25%GI 75%

Renal 35-40%GI 50%

Interacción con alimentos Si Retarda absorción Retarda absorción No reportada No reportada

Interacciónón con medicamentos Múltiples Uso de IBP* reduce

absorción Inhibidores de la CYP3A4 y P glicoproteina†

Variación del efecto según edad Si No Variable No reportado

Intervalo de dosis 24 hs 12 hs 24 hs 12 hs 24 hs

Suspensión previo a Cirugía 1-2 días si

TFL>50ml/m3-5 días si TFG<50

ml/m24-48 hs según riesgo de sangrado

Aprobación FDA Todas VTE, FA NV VTE, FA NV, SCA VTE, FA NV VTE, FA NV

DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN ENDOXABAN

PRADAXA XARELTO ELIQUIS LIXIANASAVAYSA

Comidas Sin comidas

Administrar con comidas

Dosis de 10 mg no interfiere

No interfiere No interfiere

Administar por SNE

No se puede alterarComprimido

Puede triturarse el comprimido y mezclar

con 50 ml de aguaAdministrar por SNG

(no SNY) e inmediatamente

después administrar alimentación NE

Disuelto en 50 ml de agua la solución dura 4

hs

Disolver en 60 ml de agua y administrar por

SNG

No se puede alterarComprimido

INDICE

1. Definiciones 2. Fases de la anticoagulación en VTE3. Características de los NAO y del AO ideal4. Esquemas de tratamiento con los NOA, evidencia actual5. Escenarios clínicos & conclusiones

ESQUEMAS MEDICAMENTO ESQUEMA COSTO por día*

DABIGATRAN HBPM 5-7 días, luego 150 mg bid $2,000-2,300

RIVAROXABAN 15 mg bid x 3 semanas luego 20 mg od $1,700-2,200

APIXABAN 10 mg bid x 1 semana luego 5 mg bid $1,800-2,200

ENDOXABAN HBPM x 5-12 días, luego 60 mg od No disponible

NOTAS SOBRE INICIO DE ESQUEMA

1. Si el paciente esta recibiendo HBPM dar el NAO 0-2 hs previo a la siguiente dosis de HBPM y omitir esta

2. Si recibiendo HNF en BIC, suspender la infusión y al mismo tiempo administrar el NAO

3. RIVA y APIXA no requiere Heparina previa, aunque su uso no interfiere

* http://cl.kairosweb.com/, http://www.salcobrand.cl/cl/consulta-precio/

FASES Rp TEP/TVP

AGUDA INTERMEDIA LARGO PLAZO - CRONICA

RIVAROXABAN - APIXABAN

DABIGATRAN – ENDOXABAN* Aprobados FDA con al menos 5 días de heparina*

INDICE

1. Definiciones 2. Fases de la anticoagulación en VTE3. Características de los NAO y del AO ideal4. Esquemas de tratamiento con los NOA, evidencia actual5. Escenarios clínicos & conclusiones

ESTUDIOS FASE III de NOA en VTE

ESTUDIOS FASE III de NOA en VTE

NOAT no inferiores a WARF, con mejor perfil de seguridad. Se incluyen subgrupos “poco representados” de pacientes

con trombofilias y cáncer activo

¿CUAL ES LA EVIDENCIA EN TEP RIESGO INTERMEDIO?

NEJM 2013 - 2014

End-point primario sub-grupo compromiso del VD por:• pro-BNP: ENDO 3.3% v/s WARF 6.2% HR 0.52; 95% IC [0.28 - 0.98]

• TAC: ns

Disfunción RV no./total no. (%)

HOKUSAI-VTE MÉRITOS

TEP + compromiso de VD (35%)

• ENDOXABAN MEJOR• ENDO 3.3% v/s WARF 6.2% HR

0.52; 95% IC [0.28 - 0.98]

Alto riesgo de sangrado* (20%)

30 mg od

* Peso <60 kg, TFG 30-50 ml/min, iPG

• MENOR SANGRADO CON ENDO • GLOBAL (8.5% v/s 10.3%, HR 0.81, IC .95

[0.71 - 0.94]• Grupo alto riesgo sangrado*• 7.9% v/s 12.8%, HR 0.62 IC .95 [0.44 0.86]

2 CARACTERÍSTICAS NOTORIAS

NEJM 2012

NEJM 2012

EFICACIA SANGRADO

INDICE

1. Definiciones 2. Fases de la anticoagulación en VTE3. Características de los NAO y del AO ideal4. Esquemas de tratamiento con los NOA, evidencia actual5. Escenarios clínicos & conclusiones

CONCLUSIONES GLOBALES EVIDENCIA

• En la etapa diagnóstica inicial todos los pacientes reciben heparina (1-2 días) al menos– 92% pacientes asignados a Rivaroxaban

• Esto no supone un cambio (ni mejor ni peor) en su efectividad ni riesgo de sangrado, pero debe ser considerado para el tiempo del inicio de NAO

• Sub-grupo de pacientes con TFG 15-30 ml/m y cáncer activo,– Si bien están incluidos, su representación es baja (5-10%) y no existe

recomendación formal que avale su uso– A pesar de lo concluido y discutido en los estudios originales.– En cáncer activo: HBPM > aVK.

ESCENARIOS CLINICOS

• Amplia oferta NOA, cada uno con sus particularidades, ventajas y desventajas.

• En términos de costo y acceso son similares• En términos de adherencia a terapia la dosis única diaria

sigue siendo superior

ESCENARIOS CLINICOS ESPECIFICOS para VTEESCENARIO RIVA DABI APIXA ENDOInicio al Dg SI NO SI NO

Eficacia = = = =Riesgo de sangrado Igual ó menor Igual ó menor Menor Menor

TFGml/min 30-50 = = = Reducir dosis15-30 No No No Reducir dosis

<15 ml/m No No No No

SUB-GRUPOS

TEP riesgo intermedio

TEP bajo riesgo, mayor

experiencia y comodidad

Stroke PrevioTrombofilia*

Riesgo de hemorragia GI

Daño hepático (Child ≤ B)

Stroke Previo TEP con compromiso del VD

ERC con TFG 15-30 ml/m

* No hay recomendación formal, pero tiene mayor N

RECOMENDACIONES FINALES

POR NINGUN MOTIVO

• TFG <15-30** ml/m• Child >B• Cáncer activo*• TEP Alto riesgo• TEP riesgo intermedio

que se planea fibrinólisis o procedimientos invasivos

• Embarazo

CON CONSIDERACIONES

• TEP repercusión del VD por IMG (Eco, TAC) *

• Trombofilia ***• TFG 30-50 ml/m• Uso concomitante

IPG

SI TOTALMENTE

• TEP bajo riesgo• TEP riesgo intermedio

si repercusión es solamente BQ

* Puede cambiar la indicación según aumento de experiencia en estos sub-grupos** Según NOA y según indicación: IE Xarelto FA TFG>15 ml/m, para TEP >30ml/min

*** Segpun opinión de experto

CAMBIO DE TERAPIA

EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation, EHRA 2013

DOSIS ERRADA-PÉRDIDA

EHRA practical guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation, EHRA 2013

Vitamin K - dependent clotting factors

Name Function Half-life

Protein C Anticoagulant 8 hours

Protein S Anticoagulant 30 hours

Factor VII Procoagulant 7 hours

Factor IX Procoagulant 24 hours

Factor X Procoagulant 36 hours

Factor II Procoagulant 50 hours

JUNIO+2015

GRACIAS POR SU ATENCION