Hemorragia cerebral

Isquemia cerebralN.° 5 ABRIL 2009

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812

105

sumarioN.° 5 • ABRIL 2009

2 Editorial

4 Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)

Sergi Martínez Ramírez

9 ¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?

Jaime Masjuan Vallejo

13 Hemorragia cerebral> ¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención

del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracraneal aguda? Yolanda Silva Blas, Joaquín Serena Leal, María Jiménez Nieto

> Fisiopatología del edema cerebral en la hemorragia cerebral Pilar Delgado Martínez

21 Isquemia cerebral: trombólisis> Influencia del tratamiento previo con antiagregantes en el riesgo

de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral agudaYolanda Bravo Anguiano, Rosa Prieto Tedejo

> Fisiopatología y relevancia del edema cerebral en pacientes tratados con rt-PAintravenosoManuel Rodríguez-Yáñez, Tomás Sobrino

27 Isquemia cerebral: prevención secundaria> Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen

tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?Aida Lago Martín

30 Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico> Valor pronóstico del doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral

Sergio Calleja Puerta

> Foramen oval permeable: relación causal o casualJoaquin Serena Leal, María Jiménez Nieto

38 Isquemia cerebral: nuevos factores de riesgo > “El mal tiempo también es cerebro”: influencia de la meteorología como factor

desencadenante del ictus Jordi Jiménez Conde

43 Isquemia cerebral: fisiopatología> Transformación hemorrágica tras infarto cerebral: fisiopatología y

significado pronósticoBlanca Fuentes

46 Isquemia cerebral: rehabilitación> Nuevas perspectias en la rehabilitación motora de la extremidad superior de

pacientes con secuelas de infarto cerebralEsther Duarte Oller

COMITÉ EDITORIAL

Jaime Masjuan Vallejo

Coordinador del GEECV

Hospital Ramón y Cajal. Madrid

Juan Arenillas Lara

Secretario del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Clínico de Valladolid

Juan Carlos López Fernández

Vocal del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Juan Negrín de Gran Canaria

Sergio Calleja Puerta

Vocal del GEECV

Servicio de Neurología

Hospital Central de Asturias. Oviedo

EDITOR

Joan Martí Fàbregas

Servicio de Neurología

Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

© 2007-2009, los autores

© 2007-2009, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones

ISSN: 1888-072X

Depósito legal: M.29327-2007

Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones

Imprime: Egraf, S. A. Madrid

El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de estapublicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información,sin el permiso escrito del titular del copyright.

01_primeras paginas 23/4/09 13:27 Página 1

editorialPues sí. Yo diría que hay espacio para un nuevo número de la revista del Grupo deEnfermedades Vasculares Cerebrales de la Sociedad Española de Neurología. Resul-ta que la mayoría de nosotros creemos tener poco tiempo para asimilar la informa-ción que proporcionan las diferentes revistas de nuestra especialidad. Ya no preten-demos leer las revistas de otras áreas de conocimiento de la Medicina y nos centra-mos en las de Neurología, pero dentro de éstas nos contentamos con “estar al día”de las novedades que se refieren a la enfermedad cerebrovascular, y para ello nos“fiamos” de los que publican unas pocas revistas ante la imposibilidad de leerlastodas. Cada uno tiene sus métodos para intentar abarcar la mayor cantidad de infor-mación útil en el reducido espacio de tiempo.

Ante este panorama de mismatch entre el tiempo necesario y el tiempo disponible,aún creo que hay espacio para este número, y lo digo por varios motivos: en primerlugar, su extensión es razonablemente abarcable; en segundo lugar, su formatocomo editorial permite a los autores cierta libertad adicional, lejos del encorseta-miento a que a menudo les obligan los editores de las revistas; en tercer lugar,muchas de las colaboraciones las realizan los autores del trabajo original que dalugar a la revisión, lo que ciertamente enriquece el comentario.

En este nuevo número de la revista hemos seleccionado fundamentalmente traba-jos que se publicaron en el segundo semestre de 2008. Evidentemente, se ha tendi-do a realzar los trabajos realizados por autores nacionales. No están todos los queson, ya que las limitaciones de extensión hacen imposible que la lista sea exhausti-va, aunque por otra parte esto es un motivo de orgullo, pues permite comprobarque los “neurólogos vasculares” españoles se encuentran especialmente activos y aun nivel suficiente para su aparición frecuente en las revistas de prestigio de laespecialidad.

En este número hemos querido empezar con un resumen de las comunicacionesque tuvieron lugar en la pasada Internacional Stroke Conference, celebrada en SanDiego en febrero de 2009 y con una perspectiva de futuro sobre qué pueden dar desí los ensayos clínicos en marcha. Afortunadamente, la hemorragia cerebral ha sidomotivo de ensayos clínicos recientes, por lo que hemos incluido comentarios sobreel tratamiento con factor VII y la presión arterial, y también comentarios sobre inte-resantes estudios acerca de la fisiopatología, como la del edema cerebral que apa-rece en esta entidad. En relación con la trombólisis, hemos solicitado el comentariode autores sobre la influencia del pretratamiento con antiagregantes en el riesgo dehemorragia y en la fisiopatología y significado del edema cerebral en los pacientesque reciben este tratamiento. Los últimos meses han visto la publicación de diver-sos ensayos con antiagregantes en la fase aguda y en prevención secundaria depacientes con ictus y su significado se analiza en una de las colaboraciones. Encuanto al pronóstico del ictus isquémico, se revisa la aportación de la ultrasonogra-fía y las implicaciones del cortocircuito derecha-izquierda. Se analiza también laimportancia de la meteorología como causante o desencadenante de ictus y la fisio-

01_primeras paginas 22/4/09 09:54 Página 2

editorial

patología de la transformación hemorrágica del ictus isquémico. Finalmente, seaportan datos sobre el tratamiento rehabilitador, en el que también se han realizadoensayos clínicos recientes.

El coordinador de este número de la revista quiere agradecer la confianzaexpresada por la Junta del Grupo al encargarle la edición del mismo, al patrocinadorpor hacerlo posible, a la editorial Luzán 5 por sus esfuerzos en tener todo a puntoen el momento y forma adecuados y a los autores por la calidad de su trabajo y porceñirse a los plazos previstos. Si conseguimos que el lector encuentre el texto útil yque el tiempo empleado en leerlo haya sido fructífero, habremos conseguidodemostrar que sí, que hay espacio para esta revista.

Joan Martí Fàbregas

Fe de erratas

En la revista Enfermedades Cerebrovasculares N. 4 Julio 2008, los autores del artículo “Manifestaciones vasculares de laenfermedad de Fabry” son:

Maite Mendioroz Iriarte y Olga Maisterra Santos

Unidad NeurovascularHospital Vall d´Hebron. Barcelona

01_primeras paginas 23/4/09 13:27 Página 3

D

Comunicaciones estelares de la

International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)

SERGI MARTÍNEZ RAMÍREZ

Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona

urante los pasados días 18, 19 y 20 de febrero tuvo lugar la edición

anual de la International Stroke Conference, en el marco de la ciu-

dad estadounidense de San Diego. Sin haber sido una de las gran-

des ocasiones, el congreso deparó, como nos tiene acostumbrados,

un ingente despliegue humano y un enorme volumen de comunica-

ciones científicas. Se presentaron más de 500 pósters y cerca de

200 comunicaciones orales, algunas de ellas de notable interés. Asi-

mismo, se realizaron puestas al día y debates en torno a temas tan

controvertidos como las emergentes técnicas de recanalización

intraarterial, contando con la participación de figuras de renombre

mundial.

A continuación se comentan, de forma sucinta, una selección

de los trabajos que más interés suscitaron y que probablemente

serán la semilla de presentes o futuras publicaciones de impacto.

Aunque no podremos detenernos en ello, cabe también reseñar el

espacio que se reservó al ictus pediátrico, muestra de la sensibili-

dad y esfuerzo que merece un terreno especialmente huérfano de

conocimientos como este.

Isquemia cerebral

Fisiopatología

Publicaciones recientes apuntan que el depósito de Aβ en la

microcirculación cerebral podría contribuir a la disfunción endotelial del

pequeño vaso, y esto ha sido apoyado por el hallazgo de correlaciones

Comunicacionesestelares de la International

Stroke Conference

4

02_CE 22/4/09 09:55 Página 4

5

Comunicacionesestelares

entre el citado péptido e infartos lacunares y

grado de leucoaraiosis. El grupo del hospital

Germans Trías i Pujol presentó los resultados

de un estudio prospectivo multicéntrico

español, en el que se evaluaba la hipotética

utilidad de los niveles de Aβ plasmáticos

para diferenciar entre dos subtipos anato-

mopatológicos de enfermedad de pequeño

vaso cerebral (microateromatosis y lipohiali-

nosis), infiriendo a partir de patrones radioló-

gicos concretos por resonancia magnética.

Se constató una asociación independiente

entre los niveles plasmáticos de la fracción

Aβ 1-40 y la enfermedad de pequeño vaso

cerebral (EPVC) por lipohialinosis o “difusa”,

sugiriéndose que el péptido Aβ plasmático

puede ser marcador de daño endotelial y un

nuevo factor de riesgo para la EPVC.

El estudio de las células progenitoras

neurales constituye desde hace unos años

una línea de investigación muy prolífica en

enfermedad cerebrovascular, con resultados

prometedores y probables implicaciones

terapéuticas futuras. Así pues, en este aparta-

do no podían faltar numerosas presentacio-

nes de grupos consolidados, sobre todo en

referencia a los aspectos más básicos. Kon

Chu et al., demostraron la viabilidad de la

extracción y expansión in vitro de un subtipo

celular poco estudiado, las células progenito-

ras de pericito humanas. Después del tras-

plante de estas células a ratones sometidos a

isquemia cerebral se detectó diferenciación a

fenotipo neuronal y migración hacia la zona

del infarto. Además, los ratones trasplantados

mostraron un mejor pronóstico funcional. Rui

Lan Zhang et al., realizaron un elegante traba-

jo con el fin de visualizar la migración de los

neuroblastos en ratones sometidos a oclu-

sión permanente de la ACM. Se documentó

que los neuroblastos utilizan múltiples rutas

migratorias desde la región subventricular

hasta el estriado lesionado y que los atrayen-

tes principales serían moléculas provenientes

de los vasos sanguíneos, dada la disposición

fundamentalmente perivascular que adoptan

los neuroblastos al alcanzar su destino. Otra

comunicación, de J. S. Lee et al., estableció

que la respuesta neurogénica es menor en

animales cuya lesión isquémica afecta la

región subventricular, subrayando así la impli-

cación primordial de esta zona en la regene-

ración neuronal.

Genética

En este apartado cabe hacer mención

especial sobre las aportaciones de los

participantes españoles. El equipo del

laboratorio de investigación neurovascular

del Hospital Vall d’Hebron, liderado por

J. Montaner, presentó dos estudios de

caso-control, uno orientado a la búsqueda

de variantes de riesgo para ictus isquémi-

co mediante el análisis de polimorfismos

de un solo nucleótido (SNP) por técnicas

de Genome-Wide Association (GWA), y el

otro centrado en las variantes de expre-

sión génica que pueden condicionar la

transformación hemorrágica por rt-PA

mediante el estudio del transcriptoma

(tRNA) con microarrays. El primer estudio

halló una fuerte asociación entre una

variante de un canal de potasio (KCNK17)

y un mayor riesgo de ictus, que se mantu-

vo tras el análisis multivariante y que se

asoció específicamente con el subtipo

cardioembólico tras la estratificación por

etiología (OR = 1,55, IC 95%: 1,04-2,32, p =

0,031). El segundo estudio identificó la

expresión diferencial de 13 genes en los

casos de transformación hemorrágica por

rt-PA, relacionados su mayoría con el

metabolismo de la glucosa, la apoptosis y

la actividad de la metaloproteasa-9.

Medidas generales en fase aguda

Un grupo de la Universidad de Virginia

presentó los resultados del ensayo clínico

GRASP (Glucose Regulation in Acute Stroke

Patients). Este estudio piloto fue diseñado

02_CE 22/4/09 09:55 Página 5

para evaluar la seguridad y factibilidad de la

infusión de glucosa, potasio e insulina (GIK)

en pacientes con hiperglucemia (> 110 mg/dl)

en la fase aguda de la isquemia cerebral. En

función de la glucemia basal y el pronóstico

estimado, los pacientes fueron aleatorizados

a tres tipos de tratamiento: convencional, GIK

con márgenes amplios de glucemia (70-200

mg/dl) y GIK con control estricto (70-110

mg/dl). A pesar de que el estudio estaba

infrapotenciado para el análisis clínico, los

pacientes con control estricto de glucemia

presentaron mejor pronóstico funcional a los

tres meses, y se postula que el brazo de tra-

tamiento intensivo debe ser el elegido para

futuros ensayos clínicos.

A la espera de resultados de grandes

estudios sobre el manejo de la hipertensión

en fase aguda, P. M. Bath presentó un subes-

tudio del ensayo PRoFESS, analizando la

influencia del tratamiento con telmisartán en

el pronóstico de los pacientes con infarto

cerebral (inicio del tratamiento en las prime-

ras 72 horas de evolución). No se observaron

diferencias significativas entre telmisartán y

placebo respecto a dependencia funcional,

muerte o recurrencia a tres meses, aunque

se argumentó que la presión arterial media

de la muestra quizá no fuera lo suficiente-

mente elevada para observar un efecto clíni-

co en los pacientes tratados. J. G. Morris et

al., presentaron un modesto pero interesan-

te estudio retrospectivo para analizar la

influencia del pretratamiento con IECA o

ARA-II en la gravedad inicial del ictus isqué-

mico. En los análisis multivariantes, el uso

previo de estos fármacos, comparado con

otros hipotensores, fue predictor de ictus

leve (NIHSS < 7), con una OR 1,619 (IC 95%

1,259-2,081, p < 0,001).

Neuroimagen

Muchas son las voces que actualmen-

te señalan la imprecisa definición de

penumbra isquémica como clave en el fra-

caso de los estudios de trombólisis en

pacientes seleccionados a partir de reso-

nancia magnética (RM). Es por ello que se

trabaja en conseguir una mejor y más

homogénea definición por imagen del tejido

cerebral potencialmente rescatable. A tenor

de los trabajos comunicados en el congre-

so, el coeficiente de difusión aparente

(ADC) es tal vez la secuencia de RM que

más potencial esté ganando en este terre-

no. A. Purushotham et al., presentaron dos

trabajos en la misma dirección, apuntando

que el ADC permite definir de forma más

precisa la proporción de tejido en riesgo.

Por un lado, un estudio concluyó que el

ADC logra identificar regiones de oligohe-

mia benigna en el seno de alteraciones de

la perfusión (PWI) que cumplen criterios de

penumbra isquémica. Por otro, el ADC per-

mitió diferenciar, dentro de la lesión en difu-

sión (DWI), aquellas regiones definitivamen-

te lesionadas (core) de las que constituyen

alteraciones reversibles de la DWI.

Una secuencia de RM relativamente

novedosa es el Difusión tensor imaging

(DTI). El grupo del hospital Josep Trueta de

Gerona, en colaboración con otros centros

catalanes, presentó los resultados de un

estudio en el que los valores de DTI a nivel

del tracto corticoespinal se correlacionaban

bien con el déficit motor de las extremida-

des en pacientes con lesión crónica del

territorio de la ACM, lo que les lleva a pos-

tular que el DTI puede ser un futuro marca-

dor subrogado en estudios de intervención.

Tratamiento antitrombótico y trombectomía

En la presente edición de la Internacio-

nal Stroke Conference no se han comunica-

do avances relevantes en cuanto a nuevos

fármacos trombolíticos o a la ampliación de

indicaciones de los ya comercializados. En

referencia al uso de rt-PA endovenoso en

su administración estándar, un grupo de la

Universidad de Texas realizó una interesan-

6

Comunicaciones estelares de laInternational Stroke Conference)

02_CE 22/4/09 09:55 Página 6

7

Comunicacionesestelares

te revisión del tratamiento trombolítico en

pacientes diagnosticados a posteriori de

otras patologías diferentes a la isquemia

cerebral (stroke mimics). En consonancia

con publicaciones y comunicaciones pre-

vias, incluida una de nuestro grupo en la

pasada edición de la European Stroke Con-

ference, estos autores no observaron nin-

guna complicación hemorrágica en su casu-

ística, y el pronóstico funcional al alta fue

excelente (rankin 0-1). Ello permite sumar

evidencias a favor del tratamiento trombolí-

tico en pacientes que plantean dudas diag-

nósticas en fase aguda.

Se está ensayando el uso de inhibido-

res de la glucoproteína IIb/IIIa en combina-

ción con rt-PA endovenoso o intraarterial.

De momento los resultados provienen de

estudios piloto, pero se ha comunicado una

alta tasa de hemorragia intracraneal (HIC) y

un peor pronóstico funcional en los pacien-

tes tratados con este régimen.

R. Nogueira presentó un subanálisis de

los estudios MERCI y MultiMERCI, en el que

destacaba la conocida importancia del

grado de recanalización arterial sobre el

pronóstico del paciente, sin apenas influir el

tiempo transcurrido para su consecución.

Tratamiento de la estenosiscarotídea

En 2006 se publicaron los datos preli-

minares del estudio SPACE, que falló en

demostrar la no inferioridad de la angioplas-

tia carotídea con stent (ACS) respecto a la

endarterectomía (EC) en cuanto a la tasa de

complicaciones en los primeros 30 días. Si

bien ya se comunicó que, tras dos años de

seguimiento, la tasa de eventos clínicos es

similar entre ambas técnicas, los investiga-

dores de este estudio presentaron un análi-

sis de subgrupos en el que identificaron la

edad como el único dato clínico que se

relacionaba con las complicaciones peri-

procedimiento en la ACS, pero no en la EC

(punto de corte = 68 años), manteniéndose

las diferencias estables tras dos años. Se

incidió de nuevo en que la ACS presenta

mayor tasa de reestenosis, pero que la tasa

de eventos sintomáticos es similar entre

ambas técnicas al final del periodo.

Por otro lado, se presentaron los datos

acreditativos de los intervencionistas parti-

cipantes en el ensayo CREST (activo, reclu-

tamiento finalizado), un control de calidad

que se espera aporte credibilidad a sus

resultados y luz a este mal resuelto debate

entre EC y ACS.

Hemorragia intracerebral

Las comunicaciones de mayor interés

se centraron en el terreno del manejo de la

hipertensión en fase aguda y los nuevos

conceptos de neuroimagen.

Tratamiento de la hipertensiónen fase aguda

La presentación de los resultados finales

del estudio piloto ATACH fue un momento

esperado. A. Qureshi confirmó la seguridad y

tolerabilidad de la infusión de nicardipino

durante las primeras 24 horas de evolución

de la HIC, en términos de bajas tasas de cre-

cimiento de hematoma (CH), deterioro neuro-

lógico y mortalidad hospitalaria. Destacó un

mayor, aunque esperable, número de fraca-

sos para mantener en rango la presión arte-

rial (PA) en el grupo de tratamiento intensivo

(110-140 mmHg). Globalmente, estos resulta-

dos vienen a unirse a los obtenidos por el

estudio INTERACT y obligan a esclarecer si,

además de factible y segura, la reducción

agresiva de la PA en fase aguda de la HIC es

útil desde un punto de vista clínico.

En relación con estos resultados, y

desde un punto de vista más fisiopatológi-

02_CE 22/4/09 09:55 Página 7

co, T. D. Bornes presentó un ingenioso y

excelente estudio con TC de perfusión para

evaluar si la reducción de PA afecta a la

hemodinámica y/o al metabolismo del teji-

do cerebral que rodea la HIC. A pesar de

que el concepto de isquemia perihemato-

ma quedó ya en entredicho hace tiempo, el

presente estudio vino a demostrar que las

regiones circundantes al hematoma, inclu-

so en pacientes tratados con hipotensores

en fase aguda, no presentan más que un

patrón de oligohemia, así como un discreto

descenso del metabolismo, estimado

mediante la fracción de extracción de oxí-

geno (OEF) y la tasa metabólica cerebral de

oxígeno (CMR02).

Neuroimagen

El spot sign fue objeto de relativa con-

troversia en cuanto a su poder predictivo

de CH. H. Hallevi et al., presentaron un estu-

dio prospectivo en el que analizaron la pre-

sencia de extravasación de contraste (EC)

y/o spot sign en 28 pacientes consecutivos

con HIC de menos de cuatro horas de evo-

lución. Si bien ambos parámetros fueron

altamente predictivos de CH, la EC (fenóme-

no visible de forma más precoz tras la

administración de contraste) alcanzó el

100% en cuanto a sensibilidad, especifici-

dad y valores predictivos negativo y positi-

vo. Además, la concordancia interobserva-

dor fue mayor para la EC que para el spot

sign. Por otro lado, J. E. Delgado-Almandoz,

perteneciente al grupo del Mass General

(Boston), aportó un brillante estudio de

caracterización sistemática del spot sign.

Aunque el estudio se realizó de forma

retrospectiva, se incluyeron hasta 467

pacientes con HIC a los que se había practi-

cado una angio-TC al ingreso y una TC sim-

ple de control dentro de las primeras 48

horas. Los autores identificaron algunos

datos radiológicos en la angio-TC basal alta-

mente relacionados con el CH y la mortali-

dad precoz: la presencia de spot sign de

volumen igual o superior a 0,05 ml, más de

un punto de extravasación de contraste, al

menos 1 spot de localización central, forma

irregular y una atenuación superior a 200

unidades Houndsfield (UH). Además, a partir

del número de spot signs, el diámetro máxi-

mo axial y la atenuación máxima construían

un índice de alto valor pronóstico, siendo

éste peor cuanto mayor era la puntuación.

Hemorragia subaracnoidea

Se presentaron los resultados del estu-

dio Hunt, un análisis prospectivo de los fac-

tores de riesgo para hemorragia subarac-

noidea (HSA) en una amplia población joven

noruega (n = 74.977). Se concluyó que el

tabaquismo y la PA, tanto sistólica como

diastólica, se asocian con un mayor riesgo

de HSA, al contrario que el sobrepeso.

Por último, hay que destacar que

estudios piloto como el comunicado por

J. G. S. Latorre et al., sugieren que el control

agresivo de la hiperglucemia es también

beneficioso en la HSA.

8

Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference

1. International Stroke Conference Oral and Poster Presentations Stroke. Published online. 2009.

Bibliografía

02_CE 22/4/09 09:55 Página 8

Ensayos clínicossobre enfermedadvascular cerebral

9

os avances científicos en Medicina vienen dados en una gran mayoría

de las ocasiones por los resultados de ensayos clínicos (EC) multicén-

tricos, aleatorizados y doble ciego. Sin embargo, estos EC tienen un

largo proceder desde que se diseñan, se aprueban, pueden llevarse a

cabo y finalmente se comunican o se publican sus resultados. En pato-

logía cerebrovascular los resultados de algunos EC en los últimos años

han traído bastantes penas y alguna que otra alegría. Sorprendieron los

resultados negativos de algunos estudios como MATCH1, PRoFESS2,

CHARISMA3, factor VII4 y SAINT5. Sin embargo, los resultados positivos

del ECASS-36 o del estudio SPARCL7 calmaron nuestras penas. El objeti-

vo de este trabajo es hacer un breve resumen de algunos de los EC

actualmente en marcha en patología cerebrovascular (www.clinical-

trials.gov) (tabla I).

Fase agudaEstudio ictus (Citicoline in the Treatment of Acute Ischemic Stro-

ke. An International Randomized Multicenter Placebo-Controlled Study).

Hasta la fecha, todos los EC con neuroprotectores en la fase aguda de

un infarto cerebral no han conseguido demostrar eficacia. La citicolina

es un fármaco seguro y ampliamente utilizado en nuestro país desde

hace muchos años. Existe cierta evidencia científica que avala su posi-

ble eficacia como neuroprotector8. Se trata de un EC doble ciego alea-

torizado, de citicolina a dosis de 1 g/12 h (los primeros tres días por vía

intravenosa) durante seis semanas frente a placebo. Actualmente el

estudio está desarrollándose en España, Portugal y Alemania. Los crite-

L

¿Qué pueden dar de sí los

ensayos clínicos sobre

enfermedad vascular cerebral en los próximos años?

JAIME MASJUAN VALLEJO

Servicio de NeurologíaHospital Ramón y Cajal. Madrid

03_EC 22/4/09 09:57 Página 9

10

¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?

rios de inclusión son infartos de la arteria

cerebral media de menos de 24 horas de

evolución, con un NIHSS mayor de siete y

con al menos dos puntos en la escala moto-

ra. Recalcar el hecho interesante de poder

observar su efecto tanto en pacientes trata-

dos con y sin fibrinolisis intravenosa. El

objetivo primario del estudio será probar su

eficacia en la recuperación completa a los

tres meses del ictus. Sus resultados estarán

disponibles en el 2011.

Estudio IMS III (Interventional Mana-

gement of Stroke Trial: A Phase III, Rando-

mized, Multi-Center, Open Label, 900 Sub-

ject Clinical Trial That Will Examine Whether

a Combined Intravenous [IV] and Intra-Arte-

rial [IA] Approach to Recanalization is Supe-

rior to Standard IV rt-PA [Activase®] Alone

When Initiated Within Three Hours of Acute

Ischemic Stroke Onset). El tratamiento

trombolítico con rt-PA intravenoso está ya

ampliamente difundido en las Unidades de

Ictus españolas. A pesar de que todavía

muchos neurólogos siguen viviendo con

angustia su administración por el riesgo de

transformación hemorrágica, sabemos que

esto sólo ocurre en menos del 3% de los

casos. Mucho más frecuente, y por ello

frustrante, es la falta de eficacia del fárma-

co para conseguir la recanalización arterial.

Por ello, este EC intenta demostrar si un

abordaje secuencial con trombólisis intra-

venosa a una dosis inferior a la habitual

seguida de abordaje endovascular (se pue-

den emplear hasta tres opciones diferentes

de intervencionismo) consigue mejores

resultados que el tratamiento convencional

con rt-PA intravenoso. Se van a incluir

pacientes con un ictus moderado-grave

(NIHSS > 10) dentro de las tres primeras

horas. El estudio será abierto, con aleatori-

zación de dos pacientes al tratamiento

secuencial por cada uno que se tratará de

modo convencional (actualmente en des-

arrollo en Estados Unidos).

Estudio DIAS III (A Randomised, Dou-

ble-Blind, Parallel-Group Placebo-Controlled

Phase III Study to Evaluate the Efficacy and

Safety of Desmoteplase in Subjects With

Acute Ischemic Stroke). La estrecha venta-

na terapéutica del tratamiento con altepla-

sa hace que menos de un 10% del total de

los ictus puedan tratarse en la mejor de las

condiciones. El trombolítico desmoteplasa

Tabla I. Resumen de ensayos clínicos en marcha

Nombre Fase Situación Finalizaciónprevista

Estudio Ictus III Reclutando 2011

Estudio IMS III III Reclutando 2011

Estudio DIAS III III Reclutando 2011

Estudio TNK-S2B II Reclutando 2013

Estudio PERFORM III Seguimiento 2010

Estudio TRA2ºP- TIMI 50 III Reclutando 2010

Estudio CLOSE III Reclutando 2012

03_EC 23/4/09 13:23 Página 10

11

Ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral

ha demostrado tener una mayor especifici-

dad por la fibrina y no ser neurotóxico. Este

EC, actualmente en marcha, pretende

demostrar la eficacia de la desmoteplasa

frente a placebo en aquellos pacientes con

un ictus que puntúen entre 4 y 24 en la

NIHSS cuando se administra en un bolo

durante dos minutos entre las tres y las

nueve horas de iniciado el ictus.

Estudio TNK-S2B (Phase 2B Study of

Tenecteplase [TNK] in Acute Ischemic Stro-

ke [TNK-S2B]). EC en marcha en EE.UU. De

un modo aleatorizado pretenden encontrar

la dosis ideal del trombolítico TNK y compa-

rar su eficacia con el tratamiento conven-

cional con alteplasa.

Prevención secundariaEstudio PERFORM (Prevention of

cerebrovascular and cardiovascular events

of ischaemic origin with Terutroban in

patients with a history of ischaemic stroke

or transient ischaemic attack). El terutrobán

es un antiagregante plaquetario que es un

antagonista del receptor del tromboxano.

Este receptor, además de en la membrana

plaquetaria, se encuentra en las células del

músculo liso y también en las células endo-

teliales. Este fármaco permitiría, además de

un efecto antiagregante plaquetario, una

menor expresión de moléculas de adhesión

a nivel endotelial y por consiguiente un

efecto antiaterogénico al evitar la infiltra-

ción de monocitos y macrógagos en la

pared vascular. Este EC es un estudio inter-

nacional, aleatorizado, doble-ciego, en dos

grupos paralelos de comparación de teru-

trobán 30 mg/d frente a AAS 100 mg/d

durante tres años en pacientes que han

sufrido un AIT o ictus isquémico no car-

dioembólico. El objetivo principal del estu-

dio es el tiempo de aparición de un evento

vascular mayor (muerte vascular, ictus,

infarto agudo de miocardio o revasculariza-

ción coronaria). El reclutamiento se finalizó

hace un año, con más de 18.000 pacientes

incluidos en todo el mundo y actualmente

se está finalizando el periodo de segui-

miento. Este EC, además, tiene varios

subestudios encaminados a estudiar otros

parámetros clínicos como la aparición de

demencia, parámetros farmacocinéticos y

ultrasonográficos.

Estudio TRA 2°P-TIMI 50 (A Multi-

center, Randomized, Double-Blind, Placebo-

Controlled Study to Evaluate the Safety and

Efficacy of SCH 530348 in Addition to Stan-

dard of Care in Subjects With a History of

Atherosclerotic Disease: Thrombin Receptor

Antagonist in Secondary Prevention of

Atherothrombotic Ischemic Events [TRA

2°P-TIMI 50]). SCH 530348 es un inhibidor

competitivo de la trombina y potencialmen-

te produce una inhibición de la agregación

plaquetaria sin afectar a los tiempos de

coagulación, ofreciendo el posible beneficio

de disminuir las complicaciones de la atero-

trombosis con menores complicaciones

hemorrágicas. Este EC pretende comprobar

la eficacia y seguridad del SCH 530348 al

añadirlo al tratamiento convencional con

AAS o clopidogrel frente a placebo, en

pacientes con historia conocida de ateros-

clerosis a la hora de prevenir la aparición de

ictus o infarto de miocardio. El objetivo pri-

mario del estudio es el tiempo de aparición

de un evento vascular mayor (muerte vas-

cular, ictus, infarto agudo de miocardio o

revascularización coronaria). El estudio está

actualmente en marcha y pretende incluir

cerca de 20.000 pacientes. Los resultados

estarán disponibles en el 2011.

Estudio CLOSE (Closure of Patent

Foramen Ovale or Anticoagulants Versus

Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recu-

rrence). El papel del foramen oval permea-

ble (FOP) en la etiología de los ictus de

03_EC 23/4/09 13:23 Página 11

origen indeterminado y, sobre todo, cuál es

el mejor tratamiento para evitar recurren-

cias, sigue siendo un tema controvertido. El

estudio español CODICIA9 ha demostrado

recientemente cómo el FOP con shunt

masivo se asocia a un índice de recurren-

cias muy bajo (3,4%) y que no es un factor

de riesgo independiente para ictus recurren-

te. Sin embargo, los dispositivos intracardia-

cos para el cierre del mismo siguen colocán-

dose en muchos centros. Este estudio pre-

tende comparar la eficacia de la anticoagu-

lación oral o el cierre percutáneo del FOP

frente al tratamiento convencional con AAS.

Se pretende incluir a 900 pacientes con un

tiempo de seguimiento de entre tres y cinco

años. El objetivo primario será el índice de

recurrencias.

12

¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?

1. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, CsibaL, Kaste M, et al. Aspirin and clopidogrel compared withclopidogrel alone after recent ischaemic stroke or tran-sient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): ran-domised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.2004; 364: 331-7.

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Bibliografía

03_EC 22/4/09 09:57 Página 12

13

l crecimiento de la hemorragia cerebral se ha asociado a deterioro neu-

rológico de los pacientes durante la fase aguda y es un factor indepen-

diente de mortalidad y peor evolución funcional a los tres meses1-4. Por

este motivo, en los últimos años, los esfuerzos terapéuticos se han

centrado en conseguir detener dicho crecimiento, básicamente

mediante dos estrategias: la administración de factor VIIa recombinan-

te y el manejo intensivo de la presión arterial.

Factor VIIaEl factor VIIa actúa localmente en zonas de daño tisular y altera-

ción de la pared vascular mediante su unión al factor tisular, lo que

genera pequeñas cantidades de trombina que, a su vez, producen la

activación plaquetaria. A dosis farmacológicas, el factor VIIa recombi-

nante (rFVIIa) potencia la generación de la trombina en la superficie de

las plaquetas activadas, y así se induce la formación de un trombo

estable en el lugar de la lesión vascular, por lo que se consigue la ace-

leración de la coagulación. Su uso está aprobado en el tratamiento de

las complicaciones hemorrágicas en pacientes hemofílicos.

La administración de factor VIIa recombinante en pacientes con

hemorragia cerebral, dentro de las primeras cuatro horas de evolución,

demostró una reducción significativa del crecimiento del hematoma en

un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo5. Los

pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única de rFVIIa a

dosis de 40 µg/kg, 80 µg/kg o 160 µg/kg, o bien placebo. Se observó una

reducción relativa del 52% del crecimiento del hematoma en los pacien-

E

¿Son útiles el factor VII y el control de la

presión arterial para la prevención del

crecimiento del hematoma en la hemorragiaintracerebral aguda?

YOLANDA SILVA BLAS, JOAQUÍN SERENA LEAL,MARÍA JIMÉNEZ NIETO

Servicio de NeurologíaHospital Universitario Dr. Josep TruetaGerona

Hemorragiacerebral

04_¿son 22/4/09 09:59 Página 13

14

tes tratados con rFVIIa, así como un claro

efecto dosis-dependiente. También se obser-

vó una reducción significativa del volumen

total de la lesión (hematoma + hemorragia

intraventricular + edema). Estas diferencias

se asociaron a una reducción significativa en

la mortalidad y una mejor evolución funcio-

nal a los tres meses en los pacientes trata-

dos con rFVIIa, pero también a un porcentaje

ligeramente mayor de eventos tromboembó-

licos graves (7% vs. 2%).

Tras estos resultados, se crearon gran-

des expectativas sobre la efectividad del tra-

tamiento hemostático en la hemorragia cere-

bral. Sin embargo, en un ensayo fase III reali-

zado posteriormente en el que se compara-

ron dosis de rFVIIa de 20 µg/kg y 80 µg/kg

frente a placebo, la reducción significativa del

crecimiento del hematoma observada en el

grupo que recibió la dosis superior no se aso-

ció a una mejor evolución clínica de los

pacientes6. Como posibles causas de estos

resultados se consideraron la inclusión de

pacientes de edad avanzada y un mayor por-

centaje de pacientes con hemorragia intra-

ventricular en la exploración basal en el

grupo tratado con rFVIIa.

Después de este fracaso, los autores

del estudio han publicado recientemente un

trabajo en el que exploraban la posibilidad

de identificar una subpoblación de pacien-

tes con hemorragia cerebral que pudieran

beneficiarse del tratamiento con rFVIIa7.

Compararon la dosis de 80 µg/kg respecto a

placebo, por el mayor efecto hemostático

de esta dosis. Posteriormente examinaron

cómo determinados límites en el tiempo

hasta el tratamiento, edad y volumen del

hematoma y de la hemorragia intraventricu-

lar (HIV) influían en la respuesta terapéutica

del rFVIIa, así como la exclusión de pacien-

tes con valores bajos en la escala de Glas-

gow o hemorragia infratentorial. Así, obser-

varon que un acortamiento de la ventana

terapéutica a los 150 minutos del inicio de

los síntomas, en lugar de las cuatro horas

del ensayo fase III, confería mayores posibili-

dades de éxito al tratamiento hemostático.

En relación con la edad, se constató que por

debajo de 80 años los pacientes tratados

con rFVIIa presentaban mejor pronóstico

funcional. Sin embargo, ni el volumen del

hematoma ni el de la HIV, por separado,

parecían influir en la eficacia del rFVIIa, así

como tampoco la exclusión de los pacientes

con hemorragia infratentorial. Posteriormen-

te analizaron la eficacia del tratamiento al

combinar estas variables entre sí. De este

modo identificaron un subgrupo de pacien-

tes que se beneficiarían más de la terapia

con rFVIIa (tabla I), aunque de forma aislada

ninguno de estos criterios sería suficiente.

Dadas las limitaciones de los análisis

post hoc, sería necesario comprobar en un

ensayo clínico si el rFVIIa es eficaz en sujetos

más jóvenes, limitando la ventana terapéuti-

ca y probablemente seleccionando aquellos

pacientes con más riesgo de presentar creci-

miento del hematoma, mediante, quizá, la

demostración de extravasación de contraste

en las pruebas de neuroimagen.

Manejo intensivo de lapresión arterial

Actualmente, el manejo de la presión

arterial en pacientes con hemorragia cere-

bral se basa en una serie de recomendacio-

Tabla I. Subpoblación diana tributaria a recibir tratamiento con rFVIIa

Administración del tratamiento < 150 minutos

Edad < 70 años

Volumen HIV < 5 ml

Volumen HIC < 60 ml

HIV: hemorragia intraventricularHIC: hemorragia intracerebral

¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?

04_¿son 23/4/09 13:25 Página 14

15

Hemorragia cerebral

nes consensuadas a partir de la opinión de

expertos, sin evidencia procedente de ensa-

yos clínicos que definan cuándo debe ini-

ciarse o cuán agresivo debe ser dicho trata-

miento8. La ausencia de estudios randomi-

zados contrasta con el hecho de que hasta

el 90% de los pacientes con hemorragia

intracerebral (HIC) presentan cifras eleva-

das de presión arterial y que también la

hipertensión arterial se ha implicado en

algunos estudios retrospectivos con el cre-

cimiento posterior del hematoma, aunque

también es cierto que en otros trabajos

prospectivos no se ha podido demostrar

esta asociación9-11. Por otro lado, la posibili-

dad de que una reducción brusca y precoz

de la presión arterial pudiera producir

isquemia en las áreas hipoperfundidas alre-

dededor del hematoma, y el hecho de que

los pacientes con hipertensión arterial cró-

nica tienen la curva de autorregulación des-

plazada hacia la derecha y son más vulne-

rables a la hipotensión, son, probablemen-

te, las causas del manejo conservador de la

presión arterial en la fase aguda de la HIC12.

Sin embargo, los resultados del estudio

INTERACT demuestran la seguridad y efica-

cia de la reducción agresiva de la presión

arterial (TA) en pacientes con HIC13. En este

ensayo clínico se aleatorizaron 404 pacien-

tes con HIC de menos de seis horas de evo-

lución para recibir tratamiento intensivo de

la TA y conseguir cifras de TA sistólica (TAS)

de 140 mmHg, o bien seguir el manejo habi-

tual de la TA según las guías, para conseguir

cifras de TAS de 180 mmHg. En el grupo tra-

tado de forma intensiva la reducción de la

TA hasta el objetivo marcado se tenía que

conseguir dentro de la primera hora posta-

leatorización y mantenerlo durante los siete

días siguientes. El grupo de tratamiento

intensivo presentó una reducción significa-

tiva del crecimiento del hematoma a las 24

horas y no se observó un incremento en la

tasa de complicaciones neurológicas (tabla

II). Sin embargo, estos resultados no tuvie-

ron impacto sobre la evolución clínica de

los pacientes en cuanto a morbimortalidad,

que fue similar en ambos grupos (tabla III).

En otro estudio (ATACH) cuyos resul-

tados han sido parcialmente presentados,

se observaron resultados similares al

INTERACT. En este ensayo se utilizó nicar-

dipino como fármaco hipotensor y los

pacientes fueron aleatorizados en tres

brazos con diferentes objetivos de TAS: un

primer brazo en el que la TAS se redujo

hasta cifras entre 200 y 170 mmHg, un

segundo brazo en el que la TAS se redujo

hasta 170-140 mmHg en pacientes que

habían sido tratados satisfactoriamente

en el primer grupo, y un tercero en el que

Tabla II. Resultados INTERACT: variables radiológicas

Tratamiento conservador Intensivo p(n = 172) (n = 174)

Hematoma

Media volumen basal (ml) 12,7 (11,6) 14,2 (14,5)Media volumen 24 h 15,4 (14,7) 15,2 (17,5)Incremento (%)Media 36,3% 13,7% 0,04Incremento absoluto (ml)Media (IC 95%) 2,7 (1,4-4) 0,9 (–0,9-2,7) 0,12Crecimiento relevante* 23% 15% 0,05

*Incremento en el volumen del hematoma > 33% o > 12,5 ml a las 24 horas

04_¿son 22/4/09 09:59 Página 15

el objet ivo fue reducir la TAS hasta

140-110 mmHg en aquellos pacientes

correctamente tratados en el segundo

grupo. Se concluyó que el descenso agre-

sivo de la TA era seguro, sin observarse un

incremento significativo de eventos adver-

sos pero sin presentar diferencias en la

evolución clínica de los pacientes14.

En conclusión, el tratamiento intensivo

de la presión arterial en la fase aguda de la

hemorragia cerebral parece seguro y eficaz

en la reducción del crecimiento del hema-

toma, aunque sin que esto signifique una

mejor evolución clínica para los pacientes,

por el momento, y en espera de los resulta-

dos de los ensayos INTERACT2 y ATACH2.

16

¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?

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Bibliografía

Tabla III. Resultados INTERACT: evolución clínica

Tratamiento conservador Intensivo p(n = 201) (n = 2033)

Morbimortalidad 49% 48% 0,81Mortalidad 13% 10% 0,51Dependencia 36% 37% 0,98DNP* 15% 15% 0,94EAG** 21% 21% 0,96EAs+ 30% 27% 0,4Hipotensión grave++ 2% 1% --

*Deterioro neurológico precoz. **Eventos adversos graves. +Número total de eventos adversos graves.++Hipotensión sintomática que requirió intervención activa (fluidos intravenosos, inotropos o ambos)

04_¿son 22/4/09 09:59 Página 16

17

Hemorragia cerebral

a hemorragia intracerebral (HIC) supone entre el 8% y el 15% de todos

los ictus, y a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos en el

campo de la patología cerebrovascular, el pronóstico de la HIC, hoy en

día, continúa siendo malo, con una alta tasa de mortalidad y morbilidad.

Así, se estima que entre un 35% y un 50% de los pacientes han falleci-

do al final del primer mes de la HIC, sobre todo durante los dos prime-

ros días y sólo aproximadamente un 20% de los pacientes consiguen ser

independientes a los seis meses del evento1.

Pese al pronóstico infausto asociado a la HIC, no existe en la actua-

lidad un tratamiento efectivo para esta enfermedad y aunque hasta la

fecha se han identificado diversas dianas terapéuticas, los resultados de

los ensayos clínicos no han demostrado un beneficio neto respecto al

tratamiento médico conservador que pueda ser aplicable a la mayor

parte de pacientes con HIC2-4.

Aunque antiguamente se consideraba la HIC como un proceso mono-

fásico en el que la mayor parte del daño se producía por el efecto de masa

inicial sobre el parénquima encefálico, desde hace años se conoce que el

sangrado inicial persiste durante las siguientes horas-días, condicionando

un crecimiento del hematoma. Además, el tejido que rodea al hematoma

sufre las consecuencias de una lesión cerebral secundaria que puede

observarse en las secuencias de TC cerebral en forma de anillo hipodenso,

también denominado “edema perihematoma”. Ambos fenómenos se han

asociado con el deterioro neurológico de los pacientes.

Desde el punto de vista molecular, existen una serie de procesos

que se desencadenan tras la HIC y que están en la base de la aparición

del edema perihematoma. Entre ellos, en las fases precoces tiene un

papel muy importante la activación de la cascada de la coagulación, con

L

Fisiopatología del

edema cerebral en la

hemorragia cerebral

PILAR DELGADO MARTÍNEZ

Servicio de NeurologíaLaboratorio de Investigación NeurovascularInstitut de Recerca Vall d´Hebron. Barcelona

04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 17

18

Fisiopatología del edema cerebralen la hemorragia cerebral

la producción de trombina y otros productos

intermedios que serán responsables de

fenómenos posteriores (inflamación, altera-

ción de la permeabilidad de la barrera

hematoencefálica, activación del sistema

del complemento, producción de metalo-

proteasas, etc.)5.

Además, en los últimos años, muchos

estudios se han centrado en la muerte celu-

lar secundaria a la hemorragia intracerebral.

Los procesos de muerte celular pueden pro-

ducirse por necrosis o apoptosis. La necro-

sis ocurre en el sistema nervioso, en áreas

gravemente afectadas por un colapso bio-

químico, y conduce a la liberación de radica-

les libres y excitotoxinas (glutamato, calcio,

citocinas citotóxicas...). Estos eventos se

siguen de la ruptura de las membranas

nucleares y citoplasmáticas y de la degrada-

ción del ADN (ácido desoxirribonucleico) por

cortes enzimáticos producidos al azar en la

molécula. Dados los mecanismos que parti-

cipan y la rapidez con que se produce dicho

proceso, la muerte celular por necrosis es

muy difícil de prevenir y/o tratar.

Por el contrario, la apoptosis o muerte

celular programada, en el sistema nervioso,

ocurre tanto en patologías crónicas como

agudas. En el caso de las agudas, ocurre en

áreas que no están muy gravemente afecta-

das. Por ejemplo, en la isquemia cerebral

encontramos células necróticas en el core de

la lesión, donde la hipoxia es más importante,

y la apoptosis ocurre en la penumbra isquémi-

ca, donde el grado de hipoxia tisular es

menor6. Los procesos de apoptosis requieren

de la activación de un programa de muerte

celular que concluyen con la activación de la

caspasa-3, el daño al ADN y la muerte celular.

Esta activación se produce mediante un siste-

ma en cascada que puede ser regulado por

señales extracelulares y uno de estos siste-

mas es el sistema del receptor de muerte Fas.

El receptor Fas (también denominado “CD95”

o “Apo-1”), es un miembro de la superfamilia

del factor de necrosis tumoral/factor de creci-

miento nervioso que se localiza en la superfi-

cie celular. El receptor Fas se ha visto implica-

do en el inicio del programa apoptótico en

una gran variedad de enfermedades, como la

esclerosis múltiple, el traumatismo craneal o

el daño cerebral por hipoxia-isquemia7,8. Las

células que expresan el receptor Fas en su

membrana celular son susceptibles de entrar

en la cascada apoptótica cuando el Fas ligan-

do (o Fas-L) se une a ellas.

Tanto el receptor Fas como el Fas-L

existen en forma soluble y en forma unida a

la membrana. Las formas solubles y, en con-

creto el Fas soluble (s-Fas), regulan la muer-

te celular inhibiendo la unión entre Fas y su

ligando en la superficie celular, por lo que se

cree que pueden tener propiedades antia-

poptóticas9.

La mayoría de los estudios encamina-

dos a conocer los mecanismos de muerte

celular en la hemorragia cerebral se han

realizado en modelos experimentales o en

muestras postquirúrgicas o necrópsicas. En

dichos estudios, la presencia de muerte

celular por apoptosis se ha visto tanto en el

seno de la HIC como en el tejido circundan-

te (región perihematoma).

En un estudio recientemente publicado

por nuestro grupo se evaluó el papel del sis-

tema Fas-Fas ligando tras la hemorragia cere-

bral en el hombre. Para ello, se estudiaron

78 pacientes afectos de una hemorragia

cerebral de menos de 24 horas de evolución

desde el inicio de los síntomas. En dichos

pacientes se determinaron los niveles de Fas

soluble en plasma en el momento basal y en

21 de ellos se repitieron las determinaciones

de forma seriada a las 24 horas, 48 horas,

séptimo día y al tercer mes. Los niveles de

Fas soluble eran significativamente más

bajos de forma basal respecto a los controles

sanos y al resto de determinaciones seriadas

(fig. 1) y se relacionaban de forma inversa con

el crecimiento del edema perihematoma

durante el seguimiento. Se analizó también la

presencia del receptor Fas y de su ligando

04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 18

19

Hemorragia cerebral

(Fas-L) mediante técnicas de Western Blot en

muestras de tejido cerebral de seis pacientes

que habían fallecido por una HIC y en dos

controles. Las regiones estudiadas se locali-

zaron en la región perihematoma, en una

zona remota del mismo hemisferio y en una

zona del hemisferio contralateral. Así, lo que

observamos fue que el contenido de Fas-L

fue superior en la región del perihematoma y

que no existía expresión de receptor Fas en

los controles. No existieron diferencias signi-

ficativas en la expresión del receptor en las

distintas muestras del tejido cerebral de los

casos (fig. 2).

Fig. 1. Diagramas de cajas

de los niveles de Fas solu-

ble en pacientes y controles

sanos *p < 0,05.

Fig. 2. Medias y SEM de Fas-L y Fas receptor en cada área estudiada; “pH” indica área perihematoma, “I”

indica área en el hemisferio ipsilateral y “C” indica área en el hemisferio contralateral *p < 0,05.

04_2 fisiop 23/4/09 13:39 Página 19

Los resultados de este estudio sugieren

la existencia de mecanismos de apoptosis

mediada por el sistema Fas en la región del

perihematoma.

La importancia de estos resultados

reside en que recientemente se ha mostra-

do beneficiosa la inhibición del sistema Fas

en modelos experimentales en otras enfer-

medades del sistema nervioso. Como ejem-

plos, la administración subaracnoidea de

Fas soluble en un modelo de daño espinal

mostró un aumento en la supervivencia

neuronal y oligodendroglial10. La inhibición

del Fas-L también ha resultado beneficiosa

en modelos de isquemia cerebral11.

Por lo tanto, nuestros resultados abrirí-

an la puerta a aplicaciones terapéuticas del

Fas soluble en la hemorragia intracerebral.

20

Fisiopatología del edema cerebralen la hemorragia cerebral

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Bibliografía

04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 20

21

l tratamiento trombolítico con rt-PA es el único aprobado para su uso

en la fase aguda de la isquemia cerebral aguda1. A pesar de que han

pasado más de diez años desde su aprobación, su uso sigue estando

limitado por el miedo a una hemorragia intracraneal sintomática (HICS).

La frecuencia de esta complicación varía en los diferentes ensayos clí-

nicos desde un 6,4% hasta un 19,5%, siendo en el registro SITS-MOST

de un 1,7%2. Hay que tener en cuenta que se han utilizado diferentes

definiciones de HICS, siendo actualmente la más aceptada el desarrollo

de HIC del tipo parenquimatoso (PH) dentro de las primeras 36 horas

tras el tratamiento y asociada a un incremento en la puntuación NIHSS

de 4 puntos o más.

Hay muchos trabajos que han estudiado los posibles predictores

de HIC tras trombólisis endovenosa con rt-Pa y se ha demostrado aso-

ciación con factores clínicos (gravedad del ictus, edad, hiperglucemia y

diabetes), radiológicos (signos precoces de infarto) y bioquímicos (fac-

tores implicados en la coagulación)3-9.

Revisión de la literatura

El uso de antiagregantes plaquetarios (AG) en pacientes con pato-

logía cerebrovascular aguda es muy frecuente dada la comorbilidad

vascular, llegando hasta un tercio de los pacientes10. Debido a su

acción sobre la función plaquetaria, sería esperable que puedan favore-

E

Influencia del tratamiento previo con

antiagregantes en el riesgo de

hemorragia tras tratamiento trombolítico

intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda

YOLANDA BRAVO ANGUIANO

Servicio de Neurología. Unidad de IctusHospital General Yagüe. Burgos

ROSA PRIETO TEDEJO

Servicio de Neurología Hospital General Yagüe. Burgos

Isquemia cerebral:trombólisis

05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 21

22

Influencia del tratamiento previo con antiagregantes enel riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolíticointravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda

cer el desarrollo de una transformación

hemorrágica, sin que ello esté suficiente-

mente aclarado. Se ha demostrado que el

uso de aspirina en la prevención de eventos

vasculares incrementa ligeramente el ries-

go de hemorragia cerebral, pero éste se ve

compensado por los beneficios11-15. Por

otro lado, varios estudios sobre isquemia

cerebral aguda muestran un beneficio del

uso previo de aspirina en la gravedad del

ictus16 y menos recurrencias después de su

administración en la primeras horas, todo

ello sin un incremento significativo de las

hemorragias cerebrales17,18. Un estudio

reciente analiza los predictores de hemo-

rragia precoz en pacientes con isquemia

cerebral aguda y no encuentra asociación

entre la toma previa de AG y el riesgo de

hemorragia cerebral sintomática o no, ni

con el pronóstico a largo plazo19.

El efecto previo de los AG en pacien-

tes que reciben trombólisis no está aclara-

do y en la literatura se han publicado

resultados dispares. En los ensayos NINDS

y ECASS I no se encontró asociación entre

el tratamiento AG previo y la HICS tras

rt-PA1,3. En el ensayo ECASS II se observó

una interacción entre el rt-PA y la toma de

aspirina previa, incrementando el riesgo

de HIC tipo PH; un 18,9% de los pacientes

tratados con aspirina tuvieron una HIC,

comparado con un 6,2% de los que no la

habían tomado4.

Fuera de ensayos cl ínicos hay

muchos trabajos que han estudiado los

predictores de hemorragia en el tratamien-

to trombolítico endovenoso y han analiza-

do también el antecedente de tratamiento

AG. Tanne et al., encontraron asociación

entre el uso previo de antiagregantes dis-

tintos de aspirina y el desarrollo de HICS,

pero esta asociación desaparecía al anali-

zar de forma conjunta factores clínicos,

radiológicos y de laboratorio7. Otros auto-

res no han encontrado asociación con el

uso de antiagregantes previos8,20-22.

Existen algunos trabajos recientes que

estudian específicamente la influencia del

tratamiento AG. En el estudio de Schmulling

et al., no se encontró asociación entre el

uso de aspirina previo a la trombólisis y la

HIC. Se analizó el efecto de la aspirina pre-

via a la trombólisis en 300 pacientes conse-

cutivos, la mayoría de los cuales recibieron

además heparina a dosis bajas y terapéuti-

cas. El porcentaje de HIC fue de un 20%,

siendo un 8,7% de ellas tipo PH y sintomáti-

cas en un 4,3%. No encontraron diferencias

entre los grupos pretratados con aspirina y

los que no. La única variable asociada a la

HICS fue la puntuación NIHSS inicial23.

Uyttenboogaart et al., publicaron los

resultados de un estudio sobre la seguri-

dad del tratamiento AG previo a trombóli-

sis dentro de las tres primeras horas y en

una ventana hasta las cuatro horas y

media. Se estudiaron 301 pacientes, de los

que un 29,6% estaban tomando AG. Se

produjo una HICS en un 6% de los pacien-

tes, un 13,5% del grupo de los antiagrega-

dos frente a un 2,8% de los no antiagrega-

dos (p = 0,003). Tras regresión logística, el

antecedente AG junto con la puntuación

NIHSS basal y la glucemia al ingreso fueron

predictores independientes de HICS. Debe

tenerse en cuenta que el grupo en trata-

miento AG era de mayor edad y que se

administró trombolítico también en una

ventana mayor de tres horas. Se encontró

además que el antecedente de toma pre-

via de AG se asociaba también a un mejor

pronóstico funcional a los tres meses

medido como puntuación 0-2 en la escala

de Rankin. Los autores mantienen la hipó-

tesis de que esto podría deberse al efecto

del AG previniendo la reoclusión tras la

recanalización24.

Un estudio multicéntrico español

analizó los datos de 605 pacientes trata-

dos con rt-PA endovenoso, de los que un

22,6% estaban previamente tratados con

AG, la mayoría con aspirina. Se observó

05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 22

una tasa de cualquier tipo de hemorragia

intracraneal en un 19,7% de los pacientes,

sin diferencias entre ambos grupos. Tam-

bién se encontró una mayor frecuencia de

hemorragia sintomática tipo PH en el

grupo en tratamiento AG, pero la diferen-

cia no fue estadísticamente significativa

(6,6% vs. 3,6%). Tras regresión logística

sólo el valor del TTPa basal se demostró

como factor predictivo independiente25.

En el análisis del registro SITS-MOST, publi-

cado recientemente con datos de 6.483

pacientes, el antecedente de tratamiento

con AG no se asoció a HICS, aunque sí a

mayor mortalidad y dependencia a los tres

meses26.

Otro aspecto que se debe tener en

cuenta es la capacidad de los AG para

evitar la reoclusión arterial tras la recana-

lización, lo que sí se ha demostrado en

estudios sobre el infarto agudo de

miocardio26-28. Esta complicación puede

ocurrir hasta en un tercio de los pacientes

con isquemia cerebral aguda y se asocia a

deterioro neurológico29, pero no se dispo-

ne de suficientes datos sobre este tema.

Aunque en la actualidad el uso de anti-

trombóticos en las primeras 24 horas tras

la trombólisis endovenosa no está permi-

tido, se están realizando ensayos clínicos

con AG en combinación con rt-PA cuyos

resultados podrían aclarar su potencial

beneficio

(http://www.strokecenter.org/trials/).

Conclusiones

Basándonos en los datos de los que

disponemos, el tratamiento previo con AG

no debe suponer una contraindicación para

la administración de tratamiento trombolíti-

co. No está suficientemente demostrado

que aumenten el riesgo de una HICS ni que

se asocien a un peor pronóstico funcional.

Son necesarios estudios con un mayor

número de pacientes y en los que se ten-

gan en cuenta las dosis y los diferentes AG

utilizados.

23

Isquemia cerebral: trombólisis

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05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 24

25

l tratamiento trombolítico con rt-PA intravenoso en el ictus isquémico

ha resultado eficaz y ha conseguido una recanalización parcial o com-

pleta en más del 50% de los casos. Sin embargo, la reperfusión cerebral

precoz no garantiza una buena respuesta clínica, y hasta en un tercio

de los pacientes en los que se produce recanalización no existe mejo-

ría clínica o se produce un deterioro neurológico1. Dentro de las causas

que se han postulado como responsables del deterioro neurológico se

incluyen la reoclusión del vaso, la formación de edema o la transforma-

ción hemorrágica2. Una de las razones de este efecto deletéreo de la

administración del rt-PA está asociada a la neurotoxicidad del fármaco

sobre la unión neurovascular. En modelos animales el rt-PA produce

una disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), siendo responsa-

ble de la formación de edema y favoreciendo el desarrollo de hemorra-

gias3. A pesar de los avances que se han producido en el manejo de la

fase aguda del ictus, el desarrollo de edema sigue siendo una compli-

cación importante y constituye la causa más frecuente de mortalidad

en los pacientes con infartos extensos4.

La formación de edema cerebral que se produce tras el ictus isqué-

mico se debe a una serie de procesos que afectan a la microvasculatura

cerebral y provocan la disrupción de la BHE y la alteración del tono vascu-

lar. En los pacientes tratados con rt-PA en los que se produce recanaliza-

ción se liberan grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, como el

peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y anión superóxido como resul-

tado de la reperfusión que se produce tras la isquemia5. Los radicales

libres de oxígeno alteran la respuesta vascular al CO2, con lo que estimu-

lan la liberación de sustancias vasodilatadores dependientes del endotelio

e incrementan la agregación plaquetaria y la permeabilidad de la BHE6. La

disrupción de la BHE produce una extravasación de albúmina y otras

E

Fisiopatología y relevancia del

edema cerebral en pacientes tratados con

rt-PA intravenoso

MANUEL RODRÍGUEZ-YÁÑEZ,TOMÁS SOBRINO

Servicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario Santiago deCompostela. La Coruña

Isquemia cerebral:trombólisis

05_2 fis 22/4/09 10:04 Página 25

26

Fisiopatología y relevancia deledema cerebral en pacientes tratados con rt-PA intravenoso

moléculas de alto peso molecular que condu-

cirán a la formación de edema. Además de

estos efectos sobre la BHE, el anión superóxi-

do reacciona con el óxido nítrico formando el

radical peroxinitrito, que ocasiona un daño

tisular retardado y desencadena mecanismos

inflamatorios y de apoptosis. La generación

de radicales libres produce un incremento

del calcio intracelular que activa diversos

genes proinflamatorios. Como resultado se

produce un aumento de citocinas inflamato-

rias que estimulan la expresión de moléculas

de adhesión celular. Estas moléculas interac-

cionan con los neutrófilos y facilitan su

migración a través de la pared vascular. Las

moléculas inflamatorias inducen la liberación

de metaloproteasas de matriz (MMP), que

producen una disrupción del endotelio y

favorecen el desarrollo de edema7. El riesgo

de edema y transformación hemorrágica es

mayor cuando se administra rt-PA, ya que se

ha demostrado que incrementa la liberación

de MMP-93.

Otra molécula que es liberada en la fase

aguda del ictus y es responsable del incre-

mento en la permeabilidad de la BHE es la

endotelina-1 (ET-1). En modelos de isquemia

cerebral se produce una liberación de ET-1

que es responsable del acúmulo de agua y la

formación de edema8. Recientemente se ha

demostrado que de los pacientes tratados

con rt-PA, los que presentan cifras más ele-

vadas de ET-1, MMP-9 y fibronectina celular

antes de la administración del fármaco, des-

arrollan con más frecuencia edema cerebral

maligno9. En los modelos de regresión logís-

tica solamente los niveles elevados de ET-1

se asociaron al desarrollo de edema cere-

bral, encontrándose que cifras por encima

de 5,5 fmol/ml incrementan en 187 veces el

riesgo de edema cerebral maligno y predicen

el desarrollo de edema cerebral grave con

una sensibilidad del 95% y una especificidad

del 94%. La ET-1, por tanto, parece ser un

marcador de gran utilidad que nos puede

ayudar a predecir el riesgo de desarrollo de

edema maligno en los pacientes tratados

con trombólisis intravenosa.

El tratamiento trombolítico en el ictus

isquémico agudo es eficaz, pero no está

exento de complicaciones, por lo que es

importante realizar una correcta selección

de los pacientes. Los marcadores molecula-

res pueden ser una herramienta eficaz para

identificar a los pacientes que presentan

más riesgo de desarrollar edema cerebral,

que puede verse agravado por la adminis-

tración del tratamiento trombolítico.

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Bibliografía

05_2 fis 22/4/09 10:04 Página 26

27

l ictus isquémico es una enfermedad heterogénea cuyo principal trata-

miento es el de los factores de riesgo que lo provocan; la recurrencia

es alta y está bien establecido el papel de los antiplaquetarios en la

prevención secundaria.

Si atendemos a los resultados crudos de la literatura, parece claro

que tanto el clopidogrel1 como la asociación aspirina (AAS)-

dipiridamol2 son superiores a la aspirina sola en la prevención secun-

daria del ictus isquémico no cardioembólico.

También parece claro, tras el estudio MATCH3, reforzado por el

CHARISMA4, que en la prevención secundaria del ictus isquémico no

tiene cabida la asociación de AAS y clopidogrel, por aumentar el riesgo

hemorrágico.

Sin embargo, al analizar los datos con mayor profundidad, obser-

vamos que los resultados del ESPS 2, que mostró la superioridad de

AAS-dipiridamol frente a AAS solo y de dipiridamol frente a placebo,

tuvieron detractores, tanto por la cantidad de AAS empleado, nunca

ensayado en los pacientes con ictus, como por la revisión Cochrane5,

que no encontró beneficio en el dipiridamol como antiagregante aisla-

do. Posteriormente se puso en marcha el estudio ESPRIT6, con resulta-

dos que favorecían claramente la asociación de AAS y dipiridamol. Este

estudio nació originariamente con tres brazos, anticoagulación oral,

AAS solo o AAS-dipiridamol. Por tanto, aunque aleatorizado, fue un

estudio abierto, no doble ciego, con los sesgos que, a pesar del rigor de

los ensayistas, este hecho puede comportar. Un metaanálisis indirecto7

aportó mejores resultados en los pacientes con ictus isquémico con la

asociación AAS-dipiridamol que con clopidogrel. Tras estas premisas se

diseñó un ambicioso estudio, factorial 2 x 2, el estudio ProFESS8, para

comparar directamente clopidogrel y AAS-dipiridamol, así como un

E

Tratamiento antiagregante tras un

infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen

tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?

AIDA LAGO MARTÍN

Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario La FeValencia

Isquemia cerebral:prevención secundaria

06_trat 22/4/09 10:05 Página 27

28

Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen tras losestudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?

ARA-2, el telmisartán, en un ensayo aleato-

rizado, doble ciego, donde se siguieron

durante 2,5 años más de 20.000 pacientes

con ictus isquémico. Partieron de la base de

que la asociación de dipiridamol y AAS era

superior al clopidogrel, por tanto eligieron

un diseño estadístico de no inferioridad,

que no consiguieron demostrar. Sus conclu-

siones fueron que, aunque el ensayo no

cumplió el margen predefinido de no infe-

rioridad, las tasas de recurrencia fueron

similares en las dos ramas de tratamiento.

Además, en este estudio llama la atención

la alta tasa de abandonos prematuros,

29,1% en el brazo de AAS + dipiridamol y

22,6% en el de clopidogrel.

Al elegir entre distintos antiplaqueta-

rios para el tratamiento tras el ictus isqué-

mico no cardioembólico valoramos las

comparaciones estadísticas de los distintos

ensayos clínicos, teniendo muy en cuenta el

rigor y la bondad de dichos ensayos. Aun-

que el clopidogrel tenga un efecto discreta-

mente mejor que el AAS, si recordamos el

estudio CAPRIE1, no llegó a ser significativo

en el grupo de pacientes con ictus. En el

estudio ProFESS8 compararon directamente

AAS-dipiridamol y clopidogrel, pero no

lograron demostrar la premisa establecida

por ellos mismos de no inferioridad. ¿No

ganará tras estos ensayos de nuevo la aspi-

rina, como aventuran Kent y Thaler9?

Por otro lado, y más allá de los meta-

análisis “clásicos”, han surgido las compara-

ciones entre fármacos que nunca han sido

estudiados directamente entre ellos7. La

posibilidad de estudiar de forma virtual fár-

macos sin comparación directa entre sí y los

diseños factoriales 2 x 2 para optimizar

recursos hacen cada vez más difícil la inter-

pretación de los ensayos para el lector, sin

una más que buena base estadística.

También sabemos que, salvo excepcio-

nes, los ensayos “negativos” tienen menor

repercusión. ¿Por qué un ensayo serio,

publicado en JAMA en 200310, con más de

1.000 pacientes en cada brazo, de raza

negra, aleatorizado y doble ciego, tratados

con ticlopidina o aspirina, con mejor resul-

tado en el brazo de la aspirina ha sido cita-

do únicamente 72 veces hasta enero de

2009, mientras que el ESPRIT, con poco

número más de pacientes en cada brazo y

no doble ciego, publicado tres años des-

pués, ha sido citado 200 veces?

Además, tenemos que recordar que en

nuestro país no está comercializada la aso-

ciación de aspirina y dipiridamol; sólo se

pueden combinar los dos fármacos de

forma independiente, sabiendo que el dipiri-

damol que existe en el mercado no es de

liberación lenta. Recordemos también que

en España está comercializado el triflusal,

un antiplaquetario que ha demostrado una

eficacia similar a la aspirina pero con menor

riesgo hemorrágico11.

Por último, y a pesar de que no se con-

cluyó el estudio FASTER12, que administra-

ba en fase aguda del ictus isquémico aspiri-

na y clopidogrel con dosis de carga o place-

bo además de simvastatina o placebo por la

dificultad en la recolección de pacientes,

podemos intuir que, muy probablemente, la

asociación de AAS y clopidogrel sea eficaz

en la fase aguda del ictus isquémico y que,

como O’ Donnell et al.13 declaran, es peren-

torio un ensayo con la doble asociación

quizá los tres primeros meses tras el ictus

agudo.

Como conclusión: en el momento

actual, y a la espera de antiagregantes más

eficaces, tanto la aspirina como el clopido-

grel como el triflusal y como la asociación

AAS dipiridamol son efectivos para la pre-

vención secundaria del ictus isquémico no

cardioembólico. La elección de un fármaco

u otro dependerá del peculio, de las parti-

cularidades de cada paciente y de la dispo-

nibilidad de los fármacos en cada país. Muy

probablemente la asociación aspirina-clopi-

dogrel tenga cabida en la fase aguda del

ictus isquémico.

06_trat 22/4/09 10:05 Página 28

29

Isquemia cerebral:prevención secundaria

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Bibliografía

06_trat 22/4/09 10:05 Página 29

30

lo largo de los últimos 25 años el doppler transcraneal (DTC) ha consegui-

do hacerse un hueco en el arsenal diagnóstico del neurólogo vascular,

convirtiéndose en un auténtico “estetoscopio del cerebro” y en una

extensión de la exploración neurológica. Al tratarse del único método

diagnóstico no invasivo capaz de evaluar el flujo sanguíneo cerebral en

tiempo real, añade una preciosa información fisiológica a la imagen

estructural. La posibilidad, sugerida por varios estudios, de que la exposi-

ción del coágulo a los ultrasonidos potencie la acción fibrinolítica del tPA,

incrementando significativamente la tasa de recanalizaciones1, ha abierto

esperanzadoras perspectivas y ha avivado aún más el interés por esta

técnica. Sin embargo, su destacado papel como herramienta diagnóstica

y sus posibilidades terapéuticas no deben oscurecer un tercer aspecto,

habitualmente menos resaltado: la información proporcionada por el DTC

es capaz de predecir, de modo muy preciso, el pronóstico del ictus.

En un reciente metaanálisis publicado por Stolz et al.2 se analizan

los resultados de 25 estudios, con una cohorte total de 1.813 pacien-

tes, que han evaluado la capacidad pronóstica del estudio ultrasono-

gráfico precoz en pacientes con tratamiento trombolítico intravenoso,

intraarterial y en pacientes no fibrinolisados. Los endpoints explorados

incluyen parámetros tales como mortalidad, mejoría clínica, pronóstico

funcional y recanalización vascular, obteniéndose datos tan robustos

como los siguientes:

A

Valor pronóstico del

doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral

SERGIO CALLEJA PUERTA

Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias

Isquemia cerebral:ultrasonografía y

pronóstico

07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 30

• Comparado con un vaso permeable,

la oclusión del tronco de la ACM

entraña una odds ratio (OR) para

mortalidad de 6,15 y la oclusión de

una rama de la ACM de 2,13.

• La oclusión de una rama de la ACM

acarrea una mayor probabilidad de

mejoría clínica que la oclusión del

tronco principal, con una OR de 8,64.

• Una oclusión de la ACM en el

momento inicial entraña un peor pro-

nóstico que una ACM permeable, con

una OR de 1,94, y este riesgo es

mucho mayor en oclusiones del tron-

co de ACM (OR 16,43) que en oclu-

siones de rama (OR 1,93).

• La recanalización arterial en las pri-

meras seis horas conlleva una proba-

bilidad significativamente mayor de

independencia funcional a los tres

meses, con una OR de 6,07.

Analizados en detalle, se trata de

resultados biológicamente plausibles y

esperables, cuya importancia reside en la

confirmación del DTC como excelente auxi-

liar del análisis clínico que permitiría la

categorización de los pacientes en función

de su evolución esperable.

El DTC fue introducido en la práctica

clínica en el año 19823 y, desde el principio,

diversos grupos de investigadores centra-

ron su atención en sus posibilidades como

técnica auxiliar en el estudio de la patología

cerebrovascular aguda4, estableciendo su

rentabilidad diagnóstica en comparación

con los estudios angiográficos5,6 y aventu-

rando sus posibilidades pronósticas7. Sería,

sin embargo, el cambio de era impulsado

por la aprobación del tratamiento trombolí-

tico el que situaría al DTC en una posición

de privilegio para evaluar los fenómenos

hemodinámicos acontecidos en la fase

aguda del ictus isquémico. Los años

siguientes se establecieron protocolos diag-

nósticos8 y criterios de interpretación bien

contrastados9, a la par que las posibilidades

terapéuticas en el ictus agudo se ampliaban

con las técnicas intervencionistas farmaco-

lógicas y mecánicas. Este último hecho

hizo, si cabe, más relevante la información

en tiempo real aportada por la ultrasono-

grafía, ya que su papel pronóstico no se

limitaría en lo sucesivo a marcar un destino

indefectible, sino que permitiría identificar a

los pacientes ideales para el intervencionis-

mo y modificar así la historia natural de su

enfermedad.

El trabajo de Stozl et al., más que

ahondar en la fiabilidad del DTC con respec-

to a otras técnicas, enfatiza una vez más la

importancia del conocimiento del estado

vascular en el ictus agudo. La posibilidad de

llevar a cabo una monitorización en tiempo

real del estado de la arteria durante la infu-

sión del fibrinolítico es de incalculable valor

para auxiliar al clínico en la toma de deci-

siones, sobre todo cuando se está plantean-

do un tratamiento intraarterial, minimizan-

do así la necesidad de realizar arteriografías

diagnósticas. Y, en cualquier caso, la identi-

ficación precoz de los pacientes con mayor

riesgo potencial de deterioro o de recurren-

cia isquémica permite implementar las

medidas de tratamiento médico o profilaxis

secundaria más agresivas.

Como es bien sabido, la principal limi-

tación del DTC es la ausencia de ventana

acústica, limitación que puede ser paliada

en parte mediante el uso de agentes de

contraste. En estas condiciones, en más del

90% de los pacientes con ictus agudo se

puede obtener una señal suficiente. Siendo

este hecho indudable, no debe olvidarse

que otros estudios vasculares, como la RM

con secuencias angiográficas, tienen con

frecuencia dificultades para ser realizados

en la fase aguda del ictus debido a con-

traindicaciones, artefactos de movimiento o

al estado clínico de los pacientes, cuyos

parámetros vitales no pueden ser adecua-

damente monitorizados durante el estudio.

31

Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico

07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 31

32

Valor pronóstico del dopplertranscraneal en la fase aguda del infarto cerebral

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Bibliografía

07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 32

33

Isquemia cerebral:ultrasonografía y

pronóstico

l foramen oval permeable (FOP) es un hallazgo común y generalmente

inocuo, presente en un 25% de autopsias de estudios poblacionales sin

patología cardiovascular y en un 40-50% de estudios ETE o DTC en

pacientes jóvenes (< 55 años) que han sufrido un ictus criptogénico

(IC)1-3. Esto sugiere que la embolia paradójica podría ser la causa del IC.

Debido a ello, algunos profesionales recomiendan la oclusión del FOP

en estos pacientes, especialmente si son jóvenes. Sin embargo, el

beneficio de la oclusión percutánea del FOP en pacientes con IC no ha

sido demostrada, continúa siendo controvertida y discutida. En primer

lugar, en un paciente con un IC y un FOP no está claro si el FOP está

relacionado causalmente con el ictus o es un hallazgo incidental dada

su elevada prevalencia en la población general. En segundo lugar, el

riesgo de recurrencia es relativamente bajo en pacientes con IC y FOP,

y oscila según los diversos estudios entre el 0% y el 12% anual con una

media del 2% en el metaanálisis de los mismos4.

Mientras que el riesgo de recurrencia parece ser más elevado en

algunos pacientes con determinadas características como la presencia de

ASA, en otros sin dichas características resulta ser inferior. Actualmente

no son bien conocidos qué hallazgos son marcadores de IC asociado al

FOP ni cómo dichos marcadores predicen el riesgo de recurrencia5. De

hecho, los estudios publicados son contradictorios en sus resultados y en

relación con la identificación de predictores causales de IC y de recurren-

cia. Los resultados de dichos estudios están limitados por el extremada-

mente bajo poder estadístico relacionado con el análisis de factores pre-

dictores de recurrencia. Por otro lado, muchos de los estudios publicados

no han sido adecuadamente controlados por otros mecanismos de ictus.

Si tenemos en cuenta el bajo riesgo de recurrencia anual (2% global), la

existencia en muchos pacientes de otros factores de riesgo de ictus

E

Foramen oval permeable:relación causal o casual

JOAQUIN SERENA LEAL, MARÍA JIMÉNEZ NIETO

Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario Dr. Josep Trueta Institut d´Investigació Biomèdica Gerona

7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 33

34

Foramen oval permeable:relación causal o casual

(edad, hipertensión, diabetes) que pueden

poner en duda si la recurrencia es debida al

FOP o a dichos factores y el hecho de que la

oclusión percutánea del FOP se asocia con

un riesgo nada despreciable de complicacio-

nes (1,5%), parece lógico obviar este procedi-

miento hasta que seamos capaces de identi-

ficar grupos de riesgo elevado con un IC aso-

ciado causalmente al FOP.

En esta línea, el estudio CODICIA, pros-

pectivo, resultado de la inclusión de casi

500 pacientes con la colaboración de diver-

sos centros de nuestro país, no sólo detec-

ta una baja tasa de recurrencia, sino que

muestra que el IC asociado a FOP tiene un

comportamiento menos severo que el IC

sin FOP o asociado a factores de riesgo vas-

cular clásicos (menor volumen de infarto y

discapacidad funcional)6.

FOP e IC: riesgo o coincidencia

Es sorprendente lo escasos que son

los estudios diseñados para intentar aclarar

la relación causal entre IC y FOP. Aunque en

un paciente concreto es imposible determi-

nar con cierto gado de certeza la relación

causal FOP-IC, es posible calcular el riesgo

relativo asociado al mismo conociendo el

riesgo de asociar un FOP en el IC, en ictus

no criptogénico y en controles sanos. Si la

prevalencia de FOP en población sana es de

un 25%, la prevalencia en IC es de un 40%

(OR = 2) y la proporción de pacientes con

FOP e IC en los que el FOP estaría asociado

causalmente es del 50%, el FOP será inci-

dental en el otro 50% (fig. 1)7. Estas cifras

pueden resultar llamativas para algunos clí-

nicos, que presumen que la existencia de

un FOP en el IC tiene una relación causal.

De hecho, muchos estudios habitual-

mente realizados con ETE encuentran una

relación causal IC-FOP más estrecha debido

a la baja prevalencia de FOP en el grupo

control (inferior al 25% detectado en estu-

dios autópsicos o en estudios con DTC),

mientras que la prevalencia de FOP en el

grupo de IC tiende a ser mayor del 40%.

La heterogeneidad en los resultados

entre estudios no es sorprendente si consi-

deramos que existen numerosos factores

que pueden afectar al grado de asociación

entre IC y FOP, y por tanto a la probabilidad

Figura 1. IC y FOP asumiendo que el 40% de los IC y el 25% de la población general presentan un FOP.

7-2 foramel oval 23/4/09 13:41 Página 34

de que la detección de un FOP en el con-

texto de un IC sea realmente causal. La pro-

babilidad de asociación causal disminuye

en pacientes con otros factores de riesgo

vascular y especialmente con la edad,

como puede apreciarse en el metaanálisis

de estudios caso-control4.

La misma asociación observamos en

los pocos estudios prospectivos que anali-

zan el riesgo de recurrencia (CODICIA6,

PICSS2 y PFO/ASA3). La presencia de FOP es

más probable en pacientes jóvenes con IC

(mayor cuanto más jóvenes, incluso en el

grupo de menos de 55 años) que no pre-

sentan hipertensión arterial, diabetes, disli-

pemia o tabaquismo. El estudio CODICIA y

el PICSS muestran adicionalmente que la

presencia de un FOP se asocia positivamen-

te con menor gravedad del ictus.

En definitiva, mientras que la probabili-

dad de que la presencia de un FOP esté

causalmente relacionada con un IC es ele-

vada entre pacientes bien seleccionados de

menos de 55 años, otros pacientes, incluso

en este mismo grupo de edad, presentan

una elevada probabilidad de que la relación

FOP-IC sea incidental en vez de causal (por

ejemplo en un paciente joven que se

encuentre en el rango superior en este

grupo de edad y/o si presenta factores clá-

sicos de riesgo vascular –hipertensión, disli-

pemia, DM, tabaquismo– y/o si no presen-

tan rasgos morfológicos/fisiológicos de bajo

riesgo en el FOP).

Factores predictoresde recurrencia

Pocos estudios han intentado identifi-

car de forma prospectiva los factores de

riesgo de recurrencia de ictus en pacientes

con IC y FOP (tabla I). El más extenso, el

estudio francés PFO/ASA, que incluía 581

pacientes con IC, 267 con FOP, concluía que

en pacientes con FOP aislado no existía un

incremento de riesgo de recurrencia, mien-

tras que la asociación FOP/ASA, indepen-

dientemente del tamaño del FOP, multipli-

caba por cuatro el riesgo de recurrencia (el

15,2% frente al 4,2%); sin embargo estos

resultados tienen una potencia mínima al

35

Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico

Tabla I. Riesgo anual de recurrencia en pacientes con IC con y sin FOP.Estudios prospectivos

n (%) FOP + FOP - OR (IC 95%) Seguimiento Tratamiento OR (meses) (IC 95%)

AAS Sintrom®

De Castro et al., 2000 60 (46,3) 3,7 4,5 0,74 (0,30-1,81) 31 (4-58) No evaluado ---La Sapienza Study

Subgrupo FOP de bajo riesgo 1,4Subgrupo FOP de alto riesgo 4,2

Mass JL, 2001 581 (37) 1,5 1,8 0,90 (0,46-1,82) 37,8 (9,7) 1,6 --- ---(French PFO/ASA Study)

PFO+ASA subgroup 3,8

Homma S, 2003 265 (39) 7,15 6,4 2,98 (1,17-7,58) 24 9 4,8 0,52 (0,16-1,67)(PICSS-Cryptogenic patients) 1,14 (0,60-2,17)

CODICIA Study(Spanish multicentre study) 486 (41,2) 2,5 3,2 0,87 (0,39-1,93) 24,3 (13,7) 3,5 3,2 0,87 (0,39-1,93)

7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 35

basarse en tan sólo 51 pacientes con esta

anomalía y 6 recurrencias. En este estudio

la edad avanzada se asociaba con un incre-

mento de riesgo. Ni el estudio PICSS ni el

CODICIA han confirmado el resultado princi-

pal del estudio francés. No había diferencias

significativas en el riesgo de recurrencia

entre pacientes con FOP aislado y pacien-

tes con FOP/ASA. El estudio CODICIA no

encontró diferencias significativas en recu-

rrencias entre shunt masivo y no masivo. En

el caso del estudio PICSS, no sólo no exis-

tieron diferencias, sino que se detectó una

tendencia a mayor riesgo de recurrencia en

pacientes con FOP de pequeño tamaño en

comparación con FOP de mayor tamaño

(aunque sin significación estadística, el ries-

go a dos años en pacientes sin FOP, con

FOP pequeño y grande, fue 15,4%, 18,5% y

9,5%; p = 0,1).

Tratamiento de pacientes con FOP

Aún no se ha establecido el tratamien-

to más adecuado en prevención secundaria

en pacientes con FOP. Entre las opciones

utilizadas, con una enorme variabilidad

entre centros y países, se encuentran el

tratamiento médico (antiagregantes o anti-

coagulantes) y la oclusión percutánea del

FOP. El único ensayo clínico randomizado

ha sido el PICSS2, que no fue diseñado

específicamente para evaluar tratamiento y

recurrencia en FOP sino que constituyó un

subestudio del ensayo clínico WARSS que

comparaba warfarina con AAS en ictus no

cardioembólicos. El estudio PICSS no

encontró diferencias significativas entre

ambos brazos de tratamiento. Junto al

estudio PICSS, el estudio CODICIA es el

único que aporta información en relación

con la eficacia terapéutica, en este caso

entre anticoagulantes y antiagregación, y

encuentra una tasa de recurrencia idéntica

con un tratamiento u otro (tabla I)6.

Tanto el tratamiento médico como la

oclusión percutánea del FOP conllevan ries-

gos específicos. El tratamiento antitrombó-

tico indefinido se asocia con un incremento

del riesgo de complicaciones gástricas y

hemorrágicas. La oclusión del FOP se aso-

cia con las complicaciones específicas de la

colocación del sistema de oclusión, como la

fractura de los elementos que lo constitu-

yen, la embolización del sistema o la forma-

ción de trombos. Complicaciones mayores

debidas a la implantación de los sistemas

de oclusión incluyen muerte, hemorragias

graves, taponamiento cardiaco y embolis-

mo pulmonar fatal, que se presentan en un

1,5% de los pacientes tratados8. Otras com-

plicaciones menos graves, como la rotura

del sistema, la formación de trombos o la

fibrilación auricular, son aun más frecuen-

tes. Por tanto, es evidente que la selección

meticulosa del paciente es crítica, dado que

el riesgo del tratamiento puede superar los

beneficios potenciales del mismo.

RecomendacionesLa incertidumbre actual es absoluta, lo

que lleva a la enorme variación en la actitud

terapéutica y a la falta de consenso entre pro-

fesionales, desde la consideración del FOP

como un epifenómeno hasta la indicación sis-

temática de oclusión percutánea del FOP.

En el caso de la Academia Americana

de Neurología, destaca la ausencia de reco-

mendaciones en sus guías de tratamiento

en ictus en pacientes con FOP y ASA

(2004)5. De hecho, la única recomendación

con un nivel de evidencia tipo A es que el

riesgo de recurrencia en pacientes con IC y

FOP es el mismo que el de pacientes con IC.

Esta afirmación no significa que no exista un

riesgo asociado al FOP ni que la oclusión del

FOP no pueda ser eficaz en prevención

36

Foramen oval permeable:relación causal o casual

7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 36

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Bibliografía

Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico

37

secundaria. En relación con el tratamiento

que se debe seguir, las guías constatan que

no existe evidencia suficiente que determi-

ne la superioridad de AAS o anticoagulación

en prevención secundaria (nivel de eviden-

cia U), aunque el riesgo de complicaciones

hemorrágicas es mayor con anticoagulantes

(nivel de evidencia C). La evidencia en rela-

ción con el tratamiento quirúrgico o la oclu-

sión percutánea del FOP es igualmente insu-

ficiente (nivel de evidencia U)5.

Todas las guías insisten en la necesidad

de caracterizar la historia natural de pacien-

tes con FOP y dirigir la investigación a la

detección de aquellos marcadores funciona-

les o anatómicos que identificarían grupos

de especial riesgo. La heterogeneidad en el

riesgo de recurrencia en pacientes concre-

tos dificulta la indicación homogénea de un

tratamiento determinado. En primer lugar,

dado que el descubrimiento de un FOP en el

contexto de un IC puede ser incidental y no

causal, la oclusión del mismo no estaría dis-

minuyendo el riesgo de recurrencia (incluso

lo podría estar aumentando debido a las

complicaciones asociadas a la implantación

del sistema de oclusión). En segundo lugar,

incluso en pacientes en los que el ictus esté

relacionado con la presencia del FOP, la pre-

sencia de determinados marcadores de ries-

go de recurrencia afectarían la probabilidad

de recurrencia en un paciente concreto,

haciendo que el riesgo de recurrencia

(moderado, en general, en pacientes jóve-

nes) sea especialmente bajo en pacientes

sin dichos factores de riesgo (tamaño, diá-

metro, subtipo de ictus, etc.).

El mercado potencial de la oclusión

percutánea es considerable, estimándose

en 2.000 millones de dólares en Estados

Unidos. Mientras que la oclusión percutá-

nea podría ser beneficiosa en prevención

secundaria en subgrupos de alto riesgo,

pacientes con bajo riesgo o sin riesgo aso-

ciado a la presencia de FOP se beneficiarían

de un estudio etiológico más extenso en

busca de otras causas potenciales de ictus,

evitando el coste y comorbilidad de trata-

mientos más agresivos.

Para decidir cuál es la mejor opción

terapéutica es vital conocer la historia natu-

ral del paciente con FOP, especialmente de

aquellos que han sufrido un primer ictus

isquémico. Hasta ahora, el conocimiento de

esta evolución natural es muy escaso, inclu-

yendo si el riesgo de recurrencia se modifi-

ca por determinadas terapias como la oclu-

sión percutánea del FOP.

7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 37

38

l ictus es un evento con una alta incidencia1,2 y una elevada mortalidad

y morbilidad3. Conocer los momentos, las épocas de mayor incidencia,

así como las circunstancias o desencadenantes que determinan cuán-

do ocurrirá un ictus pueden ayudar a entender este proceso y a dise-

ñar estrategias para combatirlo.

La incidencia del ictus presenta diferentes perfiles, que varían

según la hora del día4,5, el día de la semana6,7 y según la estación del

año. La mayoría de estudios coinciden en encontrar una mayor inciden-

cia en invierno y menor en verano7-9. Las condiciones meteorológicas

pueden ejercer a su vez un papel significativo en esta variación diaria y

estacional. Diversos autores apoyan esta asociación10,11, sin embargo

existen pocos estudios y escaso acuerdo en la forma en que influye. Se

ha sugerido un aumento en la incidencia de ictus isquémicos con las

bajas temperaturas12,14, con humedad baja14, con aumentos de hume-

dad15 y con presiones atmosféricas medias13. Las hemorragias se han

descrito asociadas a días fríos con presiones atmosféricas altas10 o con

temperaturas moderadas13. También hay autores que sostienen que no

existe ninguna relación entre ictus y meteorología16.

El objetivo de este estudio fue analizar el posible efecto de las

condiciones meteorológicas diarias sobre la incidencia diaria y estacio-

nal de los subtipos de ictus. Para ello se recogieron los datos de 1.286

ictus atendidos consecutivamente durante tres años (2001-2003) del

área de referencia del Hospital del Mar, clasificándolos en hemorragias

(HIC) (n = 243) y en ictus isquémicos (II) (n = 1043). Estos últimos se

dividieron en ictus no lacunares (INL) (n = 732) e ictus lacunares (IL)

(n = 311). Se registraron posteriormente los datos meteorológicos dia-

rios recogidos en el “Observatori Fabra” de Barcelona para este perio-

do: presión atmosférica, humedad relativa, temperaturas máxima, míni-

ma y media y la variación de estos datos respecto al día previo.

E

“El mal tiempo también es cerebro”: influencia de

la meteorología como factor

desencadenante del ictus

JORDI JIMÉNEZ CONDE

Grup d’ Investigació CerebrovascularServicio de Neurología Institut Municipal d’Investigació MèdicaHospital del Mar. Barcelona

Isquemia cerebral:nuevos factores

de riesgo

8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 38

Al correlacionar la incidencia diaria

de ictus con los datos meteorológicos

para los días correspondientes se halla

que el número de ictus en global se aso-

ciaba muy débilmente con la presión

atmosférica, pero que la asociación se

hacía más marcada con la variación de

presión atmosférica respecto al día previo.

Analizando por subtipos se observa que

los INL se presentaban con mayor fre-

cuencia los días en que la presión atmos-

férica bajaba respecto al día previo, mien-

tras que las hemorragias lo hacían cuando

esta presión subía (tabla I) (fig. 1).

Esta asociación explicaba también que

los días más fríos hubiese más ictus isqué-

micos (tal y como aparecía en el análisis

univariado), dado que al introducir ambas

variables en el análisis multivariado desapa-

recía el efecto de la temperatura y se man-

tenía el de la variación de presión (tabla II).

Por otro lado, se encontró que en las

estaciones de invierno y otoño había más

ictus en global. Pero, nuevamente, esta

asociación fue explicada en el modelo

ajustado a través de la variación de pre-

sión atmosférica respecto al día previo.

Así, la mayor inestabilidad climatológica

durante estas estaciones (con más subi-

das y bajadas de presión atmosférica

entre uno y otro día) era la que provocaba

el aumento de isquémicos INL y gran

parte de las hemorragias (tabla III).

La forma en que las variaciones de pre-

sión actúa desencadenando un ictus no se

conoce. Sin embargo se ha descrito también

un aumento de infartos de miocardio con

descensos de presión atmosférica17, lo que

sugiere un posible mecanismo común sub-

yacente. Las variaciones de presión atmos-

férica podrían influir en la pared de los

vasos, así como en la función de su endote-

lio a través de procesos inflamatorios endó-

genos. Se ha descrito una variación estacio-

nal en los niveles de proteína C reactiva y de

fibrinógeno, con un pico en invierno respec-

39

Isquemia cerebral:nuevos factores de riesgo

Tabla I. Análisis univariado. Correlación Rho of Spearman entre la incidencia diaria de los subtipos de ictus y las variables meteorológicas

IT HIC II INL IL(1286) (243) (1043) (732) (311)

Presión atmosférica (PA) (hPa) – 0,072** – 0,004 – 0,069** – 0,085*** – 0,004Variaciones de PA (hPa)* 0,127*** 0,065** 0,107*** 0,113*** – 0,003Bajadas de PA* 0,162*** – 0,066 – 0,157*** – 0,169*** – 0,003Subidas de PA* 0,130*** 0,105*** 0,072 0,076** – 0,014Humedad (%) – 0,017 – 0,034 0,025 0,023 0,013Variación de humedad* (%) – 0,004 – 0,015 0,008 0,006 0,017Temperatura máxima (Tmáx) (oC) – 0,101*** – 0,033 – 0,144*** – 0,135*** – 0,043Variación de Tmáx (oC)* 0,065 0,017 0,035 0,049 – 0,008Temperatura minima (Tmín) (oC) – 0,112*** – 0,037 – 0,150*** – 0,149*** – 0,036Variación de Tmín (oC)* – 0,004 0,001 – 0,016 0,000 – 0,039Temperatura media (Tme) (oC) – 0,109*** – 0,035 – 0,151*** – 0,145*** – 0,041Variación de Tme (oC)* 0,043 0,012 0,023 0,034 – 0,013

IT: ictus totales; II: ictus isquémicos; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales;IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica.*: Variación respecto al día previo.**: p < 0,05.***: p < 0,01.

8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 39

40

“El mal tiempo también es cerebro”:influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus

to al verano18,19. Sería muy útil un estudio

que analizase las variaciones diarias de dife-

rentes marcadores inflamatorios en función

de las condiciones meteorológicas. Por otro

lado, se ha sugerido también que los frag-

mentos de protrombina, así como el com-

plejo trombina-antitrombina, están activa-

dos en condiciones hipobáricas20,21, siendo

Fig. 1. Gráfico del efecto suavizado de la variación de presión atmosférica (AP variation) sobre

la incidencia de los subtipos de ictus (smooth effect) (A: ictus global; B: ictus no lacunares; C:

hemorragias intracraneales; D: ictus lacunares).

8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 40

41

Isquemia cerebral:nuevos factores de riesgo

Tabla II. Regresión logística para la incidencia diaria de ictus no lacunares y hemorragias intracraneales

Incidencia de ictus no lacunares (INL)

OR IC 95%Inferior Superior

Bajadas de PA 2,177* 1,337 3,544Temperatura media 0,970 0,934 1,008Humedad 0,998 0,983 1,014

Incidencia de hemorragias intracraneales (HIC)

OR IC 95%Inferior Superior

Subidas de PA 1,907* 1,018 3,573Temperatura media 0,985 0,951 1,021Humedad 0,995 0,979 1,011

PA: presión atmosférica * p < 0,05

Tabla III. Media estacional de la incidencia diaria de ictus en global y de subtipos de ictus,y modelo multivariado log-linear de Poison

IT INL HIC IL

Anual* (1,280) (0,728) (0,242) (0,309)

Otoño* 1,374 0,797 0,224 0,354Invierno* 1,535 0,869 0,353 0,313Primavera* 1,179 0,709 0,222 0,247Verano* 1,117 0,589 0,199 0,329

Estacionalidad (p) < 0,001 < 0,001 0,002 0,744

MODELO LOG-LINEAR DE POISSON***

IT INL HIC IL

RR p RR p RR p RR p

Estacionalidad - 0,299 - 0,625 - 0,005 - 0,155**Variaciones PA 1,032 0,003 1,033 0,024 1,039 0,124 1,029 0,209**Bajadas de PA 0,956 0,002 0,940 0,001 0,973 0,431 0,989 0,727**Subidas de PA 1,018 0,218 1,005 0,786 1,073 0,027 1,004 0,889Temperatura 0,992 0,253 0,983 0,058 1,030 0,051 0,987 0,322

IT: ictus totaless; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales; IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica*: media de casos/día**: variaciones de PA, bajadas de PA, y subidas de PA, se han incluido de forma separada en el análisis multivariado.***: variable de ajuste temporal incluida en el análisis.

8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 41

42

“El mal tiempo también es cerebro”:influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus

ésta otra posible vía que participe en este

fenómeno.

En conclusión, el presente estudio

describe cómo el tiempo meteorológico

puede influir en la incidencia del ictus, con-

tribuyendo a explicar algunas discordan-

cias en resultados de estudios previos. Es

posible que exista un mecanismo subya-

cente, compartido con otras patologías que

varían su incidencia o recurrencia según el

tiempo, y que debería ser tratado en estu-

dios futuros.

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Bibliografía

8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 42

Isquemia cerebral:fisiopatología

43

na de las complicaciones más temidas del infarto cerebral es la trans-

formación hemorrágica aunque su papel en el pronóstico de los

pacientes es discutido, ya que aunque unos autores señalan que sólo

la transformación hemorrágica sintomática se asocia a peor

evolución1, otros apuntan a que es la cuantía de la misma lo que deter-

mina el pronóstico de los pacientes2.

En los últimos años, con el desarrollo del tratamiento fibrinolítico

en el infarto cerebral agudo, ha crecido el interés por conocer mejor

tanto la fisiopatología de la transformación hemorrágica como los facto-

res predictores de la misma. La alteración temprana de la barrera hema-

toencefálica que tiene lugar en el infarto cerebral junto con el efecto

inflamatorio secundario a la llegada de componentes plasmáticos al teji-

do cerebral sería el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo

de la transformación hemorrágica3-4. En este sentido, se han publicado

diversos trabajos orientados a la búsqueda de posibles marcadores de

laboratorio como la proteína S1005, la metaloproteinasa-96,7, o la fibro-

nectina celular7, etc., que traducen disfunción de la barrera hematoen-

cefálica, pero ninguno de ellos es útil en la actualidad para realizar una

aproximación pronóstica del posible desarrollo de transformación

hemorrágica, bien porque no han sido validados o porque el tiempo

necesario para su procesado en laboratorio no permite su aplicación en

la toma de decisión de tratamiento fibrinolítico3. Por otra parte, también

se han identificado signos radiológicos, tanto en TC craneal como en

secuencias de difusión de resonancia magnética, que podrían estar aso-

ciados a una mayor frecuencia de transformación hemorrágica en

pacientes tratados con tratamiento fibrinolítico3.

U

Transformación hemorrágicatras infarto cerebral: fisiopatología y

significado pronóstico

BLANCA FUENTES

Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario La PazMadrid

9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 43

44

Transformación hemorrágica tras infarto cerebral:fisiopatología y significado pronóstico

Una revisión sistemática publicada en

el año 2004 y que incluyó estudios obser-

vacionales y ensayos clínicos mostró una

frecuencia general de transformación

hemorrágica en pacientes sin tratamiento

fibrinolítico o antitrombótico del 8,5%, aun-

que sólo en el 1,5% fue transformación

hemorrágica sintomática o hematoma

parenquimatoso. En los pacientes tratados

con fármacos trombolíticos o antitrombóti-

cos la frecuencia fue mayor. Aunque existía

heterogeniedad en las definiciones de

transformación hemorrágica y en el análisis

de factores de riesgo, esta revisión encon-

tró una mayor asociación de transforma-

ción hemorrágica con las siguientes varia-

bles: infartos de gran tamaño con efecto de

masa, hipodensidad precoz en la TC y la

edad superior a 70 años, aunque sin rela-

ción con hipertensión arterial o con el ori-

gen cardioembólico8.

Aunque actualmente la mayoría de

los estudios se centran en la búsqueda de

factores predictores de transformación

hemorrágica en pacientes tratados con

trombólisis, el artículo recientemente

publicado por Paciaroni et al., analiza de

forma específica la frecuencia de transfor-

mación hemorrágica precoz del infarto

cerebral, los posibles factores predictores

y su impacto en la evolución clínica en una

amplia serie de pacientes consecutivos

tratados o no con trombólisis9. Se trata de

un estudio prospectivo y multicéntrico con

inclusión de 1.125 pacientes consecutivos.

La frecuencia de transformación hemorrá-

gica observada fue del 8,7% (5,5% infartos

hemorrágicos y 3,2% hematomas paren-

quimatosos), aunque sólo el desarrollo de

hematoma parenquimatoso se asoció de

forma independiente a muerte o depen-

dencia a los tres meses. Así, en el grupo

con este tipo de transformación hemorrá-

gica, la frecuencia de muerte o dependen-

cia fue superior al 90%, lo que contrasta

con el 38% de los pacientes sin transfor-

mación hemorrágica. Los factores que

estuvieron asociados a un mayor riesgo de

hematoma parenquimatoso fueron el

mayor tamaño del infarto, el origen car-

dioembólico o de otras causas (no atero-

trombótico ni lacunar), la hiperglucemia en

admisión y el tratamiento trombolítico. A

diferencia de otros estudios, no observa-

ron una asociación significativa entre

transformación hemorrágica y presión

arterial elevada, aunque el grupo de

pacientes con hematoma parenquimatoso

presentó valores de presión arterial sistóli-

ca mayores que los que no tuvieron nin-

gún tipo de transformación hemorrágica.

En conclusión, la transformación

hemorrágica del infarto cerebral es una

complicación que aparece en aproxima-

damente el 9% de los pacientes con infar-

to cerebral y que tiene una importante

repercusión en el pronóst ico de los

pacientes cuando se produce en forma de

hematoma parenquimatoso. Aunque las

investigaciones actuales están orientadas

a la búsqueda de datos de laboratorio que

pudiesen ser utilizados como “biomarca-

dores” en la predicción de transformación

hemorrágica, en el momento actual sólo

disponemos de factores clínicos como el

tamaño del infarto, el origen cardioembó-

lico, la presencia de hiperglucemia en

admisión y la administración de trata-

miento trombolítico que podrían predecir

el desarrollo de esta complicación.

9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 44

45

Isquemia cerebral:fisiopatología

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Bibliografía

9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 45

L

Nuevas perspectivas en la rehabilitaciónmotora de la extremidad superior de pacientes

con secuelas de infarto cerebral

ESTHER DUARTE OLLER

Servicio de Medicina Física y RehabilitaciónHospital del Mar i l´Esperanza, IMAS Barcelona

os déficit de la extremidad superior (ES) son secuelas muy frecuentes

después del ictus y están presentes en la fase aguda en el 87% de los

supervivientes. La parálisis, la espasticidad, las apraxias, los trastornos

sensitivos y la negligencia, entre otros, son fenómenos frecuentes en

el síndrome de neurona motora superior. Su presencia puede limitar

la actividad y la participación, así como provocar dolor y afectar la

calidad de vida del paciente1.

En condiciones de normalidad, la complejidad funcional de la ES

es notable. La mano no sólo es un instrumento de prensión, sino que

también tiene una función sensorial (por ejemplo reconocimiento de

objetos) y emocional, ya que es un medio de expresión gestual que

permite comunicar sentimientos y necesidades. Tras sufrir un ictus no

siempre es posible la recuperación de todas las funciones perdidas,

siendo la funcionalidad de la ES uno de los retos más difíciles del pro-

grama rehabilitador.

Dentro del equipo multidisciplinar de rehabilitación (RHB), el fisio-

terapeuta y el terapeuta ocupacional son los profesionales imprescin-

dibles que tratan las alteraciones de la función motora y favorecen la

conservación o adquisición de la máxima autonomía o independencia

del paciente en el entorno. Entre los objetivos de la RHB destacan la

reeducación en las actividades de la vida diaria (AVD) básicas (alimen-

tación, higiene, vestido, baño...) y las AVD instrumentales (teléfono,

ordenador, timbre...), así como la adaptación de ayudas técnicas y

adaptaciones personales y del entorno2.

Entre los principios generales de la RHB del ictus destacan la pre-

cocidad y la intensidad adecuada del tratamiento. El aprendizaje y la

práctica repetida favorecen la recuperación neuronal y la reorganiza-

ción cortical. Estos mecanismos de aprendizaje motor están operati-

Isquemia cerebral:rehabilitación

46

10-NUEVAS 22/4/09 10:16 Página 46

47

Isquemia cerebral:rehabilitación

vos durante la fase de recuperación espon-

tánea e interaccionan con la RHB. A las téc-

nicas más clásicas de RHB se han añadido

en los últimos años nuevas y prometedoras

intervenciones que pretenden optimizar los

mecanismos de aprendizaje motor. Cabe

destacar el aprendizaje motor orientado a

tareas, la estimulación neuromuscular, las

técnicas interactivas, la robótica y la reali-

dad virtual. Todas ellas permiten abordar el

tratamiento de la ES con la intensidad ade-

cuada y con la participación activa del

paciente3.

Terapia de restriccióndel lado sano

La terapia de restricción del lado sano

(TRLS) como técnica de RHB de la ES en el

ictus merece especial atención dada la cali-

dad de la evidencia científica sobre su efica-

cia. Experiencias iniciales en supervivientes a

un ictus de más de un año de evolución habí-

an demostrado la eficacia de un programa de

reeducación intensiva orientada a tareas

junto con la restricción del movimiento de la

ES sana4. La restricción del brazo puede con-

seguirse tanto con un vendaje inmovilizador

tipo charpa o cabestrillo como mediante un

mitón o guante que impida el uso de la ES

sana. Se recomienda la aplicación sólo unas

horas al día y la indicación simultánea de

terapia de la extremidad afecta orientada a

tareas.

En noviembre de 2006, Steven L. Wolf

publica los resultados del ensayo clínico

randomizado EXCITE (Extremity Constraint

Induced Therapy Evaluation)5. Se trata de

un estudio multicéntrico realizado en siete

centros académicos americanos, con 222

pacientes entre los tres y los nueve meses

tras sufrir un ictus. Los pacientes fueron

divididos aleatoriamente en dos grupos: el

grupo control realizó el tratamiento reha-

bilitador habitual, mientras que el grupo de

intervención siguió un programa de dos

semanas de TRLS mediante la inmoviliza-

ción de la ES sana con una manopla duran-

te el 90% del tiempo de vigilia, junto con

un programa de entrenamiento orientado

a tareas durante un máximo de seis horas

al día (fig. 1). El grupo de intervención mos-

tró una mejoría estadísticamente significa-

tiva y clínicamente relevante de la función

Fig. 1. Steven L Wolf

supervisa el tratamiento

mediante restricción del

lado sano y entrenamiento

orientado a tareas de la

extremidad superior

parética.

10-NUEVAS 22/4/09 10:16 Página 47

motora de la ES parética. Esta mejoría fue

observada dos semanas después de la

intervención y persistió un año después,

sin que tuviera relación con la edad, el

sexo o el grado inicial de paresia. La velo-

cidad requerida para realizar diferentes

tareas de fuerza medida de la ES fue

menor en el grupo de intervención (52% de

reducción en el Wolf Motor Function Test,

vs. 26% en el grupo control, p < 0,001;

diferencias entre grupo 34% (IC 95%, 12-

51%, p < 0,001)). También se observaron

diferencias significativas en la cantidad de

uso y la calidad del movimiento del brazo

(Motor Activity Log) y la percepción del

paciente de la dificultad funcional de la

mano (disminución de 19,5 en la Stroke

Impact Scale hand domain, vs. 10.1 en el

grupo control, diferencias entre grupo 9,42

(IC 95%, 0,27-18,57; p = 0,05)).

Posteriormente los mismos autores

comprueban la persistencia de esta mejoría

dos años después de la intervención, lo que

confirma la persistencia a largo plazo del

beneficio de la TRLS en la reeducación de la

función motora de la ES tras el ictus6.

48

Nuevas perspectivas en la rehabilitación motora de la extremidadsuperior de pacientes con secuelas de infarto cerebral

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Hemorragia cerebral

Isquemia cerebralN.° 5 ABRIL 2009

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