o distribuci n la duplicaci ncln2webinar.com/webinar-2/cln2-slides-es.pdf · Calendario del Webinar...

APAC/BRIN/0133 EU/CLN2/0735 US/CLN2/0255 December 2019

Está prohibida la duplicación o distribución

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019


Sobre este Webinar Permanente

• Estas diapositivas son de un webinar en vivo realizado el 14 de noviembre de 2019con el profesor Nicola Specchio y el Dr. Raman Sankar

• Los videos en esta presentación no son en vivo, y algunas imágenes de pacientesse han eliminado por razones de privacidad. Las imágenes que alguna vez fueronvideos tendrán este símbolo

22



Docentes

Nicola Specchio, MD, PhDJefe de la Unidad de Epilepsia,

Departamento de Neurocienciasen el Hospital Infantil Bambino Gesú

Roma, Italia

Raman Sankar, MD, PhDProfesor de Neurología y Pediatría y Jefe de

Neurología PediátricaDavid Geffen School of Medicine en UCLA

Los Angeles, California, EE. UU.

3



Presentación de los docentes

Nicola Specchio, MD, PhD• Consultor: BioMarin Pharmaceutical Inc• Soporte a la Investigación/Financiamiento: BioMarin Pharmaceutical Inc

Raman Sankar, MD, PhD• Tarifas de consultoría, soporte de viaje y honorarios de BioMarin

Pharmaceutical Inc

Todas las fotos son usadas con permiso de las familias

4



Objetivos de Aprendizaje

• Comprender los beneficios del análisis molecular temprano para comprender la etiología delas convulsiones en pacientes pediátricos con epilepsia

• Reconocer cómo la investigación genética está avanzando rápidamente en nuestra comprensión delas causas subyacentes de la epilepsia

• Comprender los beneficios del panel genético en pacientes pediátricos con epilepsia paradescubrir posibles trastornos como la enfermedad CLN2 en su inicio

• Entender la urgencia de proporcionar un diagnóstico definitivo a los pacientes, lo que puedepermitir un manejo clínico más preciso y mejorar los resultados del paciente

5



Calendario del Webinar

Asunto Presentador

Bienvenida y Presentaciones Nicola Specchio

Epilepsia y Genética Raman Sankar

Enfermedad CLN2 y la Necesidad de Diagnóstico Temprano Nicola Specchio

Análisis Moleculares y Accionabilidad de Resultados Raman Sankar

Estudio de Caso Nicola Specchio

Sesión Interactiva de Preguntas y Respuestas

6



Enfermedad CLN2

Análisis Molecular y

Accionabilidad de Resultados

Epilepsia y Genética

Estudio de Caso


Avances en la Comprensión de las Causas de la EpilepsiaNuevas investigaciones muestran una mayor base genética

8

LA/BRIN/0325 Diciembre 20191. Hauser WA, Kurland LT. Epilepsia. 1975;16:1–66; 2. Thomas RH, Berkovic SF. Nat Rev Neurol. 2014;10:283–292.

19751

Idiopático

Trauma

Vascular

Infección Neoplasia

Anoxia de nacimientoLesiones Congénitas Otros

2014 paradigma2

Epilepsias con herencia compleja

Epilepsias Monogénicas:

Familiar, de novo

Modificadores y alelos de

susceptibilidad

Trauma

Vascular

Infección Neoplasia

Lesiones Congénitas Otros

Autoinmune Anoxia de nacimiento Epilepsia focal con

lesiones detectables por RM


La historia de las Causas Genéticas en la Investigación de Epilepsia

9


CLN3TPP1

NGS demuestra el espectro de fenotipos asociados con

epilepsias genéticasCHRNA4 SCN1B

SCN1AGABRG2

Microdeleciones

KCNQ2KCNQ3

SLC2A1

GABRA1 LGI1

ARX

CACNA1H

CDKL5

15q13.316p13.1115q11.2

STX1BSLC6A1

GABRA1GABRB3

SIK1KCNA2

ALG13GRIN2B

PURAKCNB1

KCNC1DNM1

HCN1CHD2

SCN2AGRIN2A

DEPDC5KCNT1

PRRT2TBC1D24

STXBP1PCDH19

SCN8A

Era de la canalopatía Secuenciación de Nueva Generación (NGS)Años oscuros

2011200920072005 2013 2015 2017 201820032001199919971995

TPP1: tripeptidyl peptidase 1.Adaptado de: Helbig I et al. Epilepsia. 2016;57:861–868; Sleat DE et al. Science. 1997;277:1802–1805; The International Batten Disease Consortium. Cell. 1995; 82:949–957; Trump N et al. J Med Genet. 2016;53:310–317.


La Era de la Terapia Dirigida para la Epilepsia Genética

10


Potencial para el manejo específico de la enfermedad: terapia dirigida o exámenes

clínicos

Tratamiento empírico inicial con DAE ninguna causa subyacente aún identificada

Evaluación Genética: panel genético de epilepsia

Viejo paradigma Enfoque progresivo

Paradigma emergente Directo, preciso, económico

Evaluación Genética:

FALLA DE DAE

Evaluación Genética: panel genético de epilepsia

microarrays cromosómicos

No informativo

Paciente con epilepsia inexplicable

DAE, droga antiepiléptica. EpiPM Consortium. Lancet Neurol. 2015;14:1219–1228; Helbig K. A Clinician’s Guide to Genetic Test Selection: Navigating the Wild West. Epilepsygenetics.com. http://epilepsygenetics.net/2016/10/16/a-clinicians-guide-to-genetic-test-selection-navigating-the-wild-west (accessed January 18, 2018).


Razones para Considerar el Análisis Molecular

11

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Berkovic SF. Epilepsy Curr. 2015;15:192–196.

Análisis Molecular

1 Puede modificar el manejo clínico, por ejemplo, la elección de los antiepìlépticos

Puede evitar exámenes innecesarios2

Acorta el recorrido diagnóstico para las familias3

4 Permite asesoramiento específico (planificación familiar)

5 Puede brindar la oportunidad de participar en un estudio clínico

6 Puede permitir la terapia dirigida: medicamentos de precisión

7 Puede conectar tempranamente familias entre sí y grupos de activismoEstá prohibida la duplicación o distribución

Enfermedad CLN2




Estudio de Caso


Características de la enfermedad CLN2

0–1 año• Desarrollo inicial normal1–2 años• Puede haber un desarrollo lento del

lenguaje

2–3 años• Convulsiones, generalmente polimórficas• Baja movilidad • Internaciones hospitalarias (convulsiones)• Aumento de los problemas médicos

y de desarrollo

• Remisión para investigaciones dediagnóstico

3–4 años• Convulsiones generalmente más

resistentes a tratamiento• Estase de desenvolvimento• Empeoramiento de la movilidad y la

motricidad fina.4–5 años• Mayor pérdida de habilidades• Trastorno del sueño• Dolor e irritabilidad• Aumento de la dependencia en las

actividades de la vida diaria

13

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019CLN2: lipofuscinosis neuronal ceroide neuronal tardía (LNC) o SNC tipo 2.


La fase avanzada puede ser prolongada

>6 años• Dependencia de gastrostomía• Deglución insegura• Pérdida de comunicación• Pérdida de movimientos voluntarios• Infecciones torácicas

• Convulsiones continuas• Estatus mioclónico• Espasticidad y contracturas articulares• Escoliosis espinal

14


Mantiene alguna comprensión y personalidad


APAC/BRIN/0132 EU/CLN2/0734 LA/BRIN/0324 US/CLN2/0254 November 2019

Presentación clínica: Enfermedad CLN2 infantil tardía clásica

NO espere la pérdida de visión para diagnosticar CLN215

Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.

Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

•Convulsiones

•Declive psic

omotor

•Ceguera •Muerte

•Ataxia

Edad (años)

• Retraso

de

lenguaje

• Postració

n en cama






3 años de edad

16

Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú. LA/BRIN/0325 Diciembre 2019

Video muestra a un paciente con CLN2 a los 3años de edad que presentó ataques epilépticos.Este video muestra el desarrollo motortodavía normal

Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

•Convulsiones

•Declive psic

omotor


•Ataxia

Edad (años)

• Retraso

de

lenguaje

• Postració

n en cama



Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

•Convulsiones

•Declive psic

omotor


•Ataxia

Edad (años)

• Retraso

de

lenguaje

• Postració

n en cama



3 años de edad

17


4 años de edad

El mismo paciente después de 1 año, y empiezaa presentar ataxia y otros trastornos demovimiento



Nacimiento 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

•Convulsiones

•Declive psic

omotor


•Ataxia

Edad (años)

• Retraso

de

lenguaje

• Postració

n en cama



3 años de edad

18


4 años de edad 5 años y 7 meses de edad

El mismo paciente tuvo una progresión muy rápidade la enfermedad - pronto sufre iniciosmioclónicos continuos, está postrado y casi ciego


Puntuación clínica para la gravedad de la enfermedad en LCN de infancia tardía (CLN2): escala de Hamburgo

Categorías Funcionales

Función motora

Lenguaje

Función visual

Convulsiones

Cada categoría funcional se puntúa de 0-3

Función normal = PUNTUACIÓN 3Ligeramente anormal = PUNTUACIÓN 2

Gravemente anormal = PUNTUACIÓN 1

Ninguna función restante = PUNTUACIÓN 0

19

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019LCN, lipofuscinosis ceroide neuronal.Steinfeld R et al. Am J Med Genet. 2002;112:347–354.


(Puntuación clínica)

Suma de MOTOR y LENGUAJE

Normal = 3 Anormal = 2 Bajo = 1 Sem función = 0

(Máximo = 6)

Se produce una neurodegeneración rápida y previsible demostrada por la Escala de Clasificación Clínica de CLN2 (N=58)1

Historia natural de la enfermedad CLN2: base de datos CLN DEM-CHILD

20

LA/BRIN/0325 Diciembre 20191. Schulz A. Presentado en el 14º Congreso Internacional de Neurología Infantil (CINI); Amsterdam, Países Bajos: del 1 al 5 de mayo de 2016.

Edad (meses)Sum

a de

pun

tuac

ión

Mot

ora

y de

Len

guaj

e


Enfermedad CLN2 clásica infantil tardía: historia natural

Mean95% CI

2 años de retraso

Tasa de descenso 2.1 unidades/año

21


IC: intervalo de confiançaFigura adaptada de: Nickel M, et al. Presentado como póster en el 12º Simposio anual de WORLDS; Febrero a marzo de 2016; San Diego, CA, EE. UU. Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.

5 años de edad: Mediana de la edad de diagnóstico

Sum

a de

pun

tuac

ión

Mot

ora

y de

Len

guaj

e

Edad (meses)

3 años de edad: Mediana de la edad en la 1ª convulsión


Diagnóstico tardío

• Hay un retraso de 1 a 4 años para llegar a un diagnóstico apropiado despues que los sintomas comienzan a aparecer

• Debido al daño irreparable al cerebro, el diagnóstico temprano es crucial– Para mejorar las estrategias de manejo y la planificación familiar– Para implementar opciones de manejo específicas de la enfermedad

22


3 años de edad 4 años de edad 5 años y 4 meses 6 años de edad 6 años y 8 meses 7 años y 6 meses



Diagnóstico clínico de la Enfermedad CLN2

• Historia de desarrollo• Historia de convulsiones• Conclusiones de los exámenes• Las investigaciones iniciales pueden

proporcionar una indicación– "pantalla" básica normal– RM cerebral - atrofia cerebelosa

desproporcionada– EEG - respuesta anormal a la estimulación

fótica intermitente de baja velocidad (EFI)

23

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019EEG, electroencefalografía; RM, resonancia magnética.Imagen del Dr. Specchio, Hospital de Niños Bambino Gesú, IRCCS, Roma, Italia.


Pistas que llevan a la sospecha clínica: hallazgos en la RM

• RM cerebral en la edad de 3.8 (3.0–5.1)años ha revelado atrofia cerebelosa en100% (14 de 14) de los pacientes

• El cambio del señal de materia blanca periventricular en la región hemisférica posterior se observó en 79% (11 de 14) de los pacientes

24

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Specchio N, et al. Epilepsia. 2017;58:1380–1388.


Pistas que llevan a la sospecha clínica: hallazgos el EEG

• El la mediana del retraso del 1º IPS del 1ºEEG fue de 4 meses (variación: 0-23 meses)

• El EEG reveló RFP en 13 de 14 casos;• La respuesta fotoparoxística positiva fue

encontrada el 43% del primer de los pacientes• El RFP ha sido documentado a bajas

frecuencias en 9 de 13 casos, con una clararespuesta flash por flash clara

• La mediana del retraso del 1º EEG conIPS y la 1ª observación de RFP fue de1.2 meses (variación: 1.2-16.8 meses)

25


La fotosensibilidad temprana es un hallazgo indicativo de la enfermedad CLN2, con PPR típicamente evidente a bajas frecuencias. Cuando ocurre en individuos con convulsiones

y retraso en el habla y/o ataxia, se debe considerar la enfermedad CLN2

1º EEG1º IPS1º PPR

IPS, fotoestimulación; RFP, respuesta fotoparoxística positiva.Specchio N, et al. Epilepsia. 2017;58:1380–1388.

Idade (anos)

Sobr

eviv

ênci

a cu

mul

ativ

a (%

)


Sospecha de trastorno LCN• Panel genético de lipofuscinosis

neuronal ceroide (LNC)• Pruebas de lectura de actividad

enzimática TPP1/PPT1**

Sospecha de base genética de epilepsia

• Panel genético basado en síntomas oenfermedades (por ejemplo, panelgenético de epilepsia)

Diagnóstico de enfermedad CLN2 confirmado

Diagnóstico de enfermedad CLN2• Actividad enzimática deficiente

en TPP1 en leucocitos***• 2 mutaciones patogénicas en

cada alelo del gen TPP1****

Sospecha de enfermedad CLN2• Prueba de actividad enzimática TPP1**• Prueba molecular de PTT1

Presentación de la epilepsia• EEG con IPS de baja frecuencia (1-2 Hz)*

*La ausencia de resultados de EEG no debe impedir el seguimiento delexamen de epilepsia, CLN2 u otros trastornos LNC

Diagnóstico de pacientes a lo largo de la enfermedad; El análisis molecular permite un diagnóstico temprano antes de la progresión de la enfermedad

26


*Pueden ser necesarias evaluaciones clínicas adicionales, tales como resonancia magnética cerebral, OCT/VEP/ERG/AF, biopsia de EM; ** La actividad de laenzima TPP1 se puede medir en tipos de muestra como sangre seca o manchas de saliva. La actividad de la enzima PPT1 (enfermedad CLN1) es útil para evaluar con TPP1; *** Las pruebas de actividad enzimática de TPP1 en otros tipos de muestras también pueden ser diagnósticas (ver Tabla 2); **** Incluye secuenciación de un solo gen, paneles genéticos o secuenciación completa del exoma. Adaptado de Fietz et al. Mol Genet Metab. 2016; 119: 160-167.


Sospecha de trastorno LNC• Panel de gen de lipofuscinosis

neuronal ceroide (LNC)• Pruebas de lectura de actividad

enzimática TPP1/PPT1**

Sospecha de base genética de epilepsia• Panel genético basado en síntomas o

enfermedades (por ejemplo, panelgenético de epilepsia)

Diagnóstico de pacientes a lo largo de la enfermedad; El examen genético permite un diagnóstico temprano antes de la progresión de la enfermedad

27


*Pueden ser necesarias evaluaciones clínicas adicionales, tales como resonancia magnética cerebral, OCT/VEP/ERG/AF, biopsia de EM; ** La actividad de laenzima TPP1 se puede medir en tipos de muestra como sangre seca o manchas de saliva. La actividad de la enzima PPT1 (enfermedad CLN1) es útil para evaluar con TPP1; *** Las pruebas de actividad enzimática de TPP1 en otros tipos de muestras también pueden ser diagnósticas (ver Tabla 2); **** Incluye secuenciación de un solo gen, paneles genéticos o secuenciación completa del exoma. Adaptado de Fietz et al. Mol Genet Metab. 2016; 119: 160-167.

Progresión de la enfermedad

Sospecha de enfermedad CLN2• Prueba de actividad

enzimáticaTPP1**• Prueba molecular de PTT1


Edad de inicio de diversas encefalopatías epilépticas y enfermedad CLN2

Idade de início

Se pueden considerar diferentes síndromes de epilepsia en niños pequeños que tienen convulsiones a una edad tardía de la infancia

ESES / LKS, estado eléctrico epiléptico del sueño/síndrome de Landau-Kleffner; FIRES, síndrome de epilepsia relacionado con la fiebre; ABPE, epilepsia parcial benigna atípica; MPSI, migraciones de crisis parciales infantiles.Adaptado de Helbig I y Tayoun A. Mol Syndromol., 2016; (4): 172-181.

28



El Diagnóstico Temprano es Fundamental para el Manejodel Tratamiento en Tiempo y Específico de Enfermedades

29

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Berkovic SF. Epilepsy Curr. 2015;15:192–196.

Análisis Molecular

4 Permite asesoramiento específico (planificación familiar)

3 Acorta el tiempo de diagnóstico para las familias

2 Evita exámenes innecesarios

1 Puede modificar el manejo clínico, por ejemplo elección de los antiepilépticos

5 Puede brindar la oportunidad de participar en un estudio clínico

6 Permite la terapia dirigida: medicina de precisión

7 Progresión rápida después de ± 3 años de edad (específico para CLN2)Está prohibida la duplicación o distribución

IPS, fotoestimulaciónEEG: Specchio N, y col. Presentado en el Simposio CINI, mayo de 2016, Amsterdam, Países Bajos; MRI: Imagen del Dr. Specchio, Hospital de Niños Bambino Gesù, IRCCS, Roma, Italia.

Resumen

Diagnóstico temprano

Involucre a los padres: ¿hay retraso en el

desarrollo del lenguaje?

Solicite una prueba enzimática o un panel genético

basado en enfermedades/

síntomas que incluye el gen TPP1/CLN2

Realice un EEG con IPS en baja frecuencia

(1 Hz): Busque por PPR

Solicitar una RM: La atrofia cerebelosa y

cortical y las anomalías ocasionales de la materia

blanca en las áreas periventriculares pueden indicar enfermedad CLN2

30



Enfermedad CLN2




Estudio de Caso


¿Qué Herramientas de Análisis Molecular se Debe Usar?Tipos y beneficios de varias herramientas de análisis molecular

Microarrays de cromosomas Paneles genéticos Secuenciación total del exoma

¿Qué es?Detecta duplicados y eliminaciones1 Examina una amplia gama de genes asociados

a la epilepsia;1 la cantidad de genes a investigar puede variar (<20 a 554)5

Pruebas exhaustivas, secuencias simultáneas de las regiones codificantes de todos los genes conocidos1

UtilidadUtilizado para pacientes con epilepsia y retraso del neurodesarrollo1,2,3

No se requiere sospecha de enfermedad específica, es una prueba eficiente para detección de múltiples causas genéticas de epilepsia adecuadas para un fenotipo clínico6

Secuenciación de exones además de genes asociados a epilepsia conocidos

Rendimiento Bajo rendimiento diagnóstico (~5%)1 Alto rendimiento de diagnóstico (hasta ~50%4) Alto rendimiento de diagnóstico (17% a 72%6)

Pros• Amplia cobertura de seguro • Manera eficiente de lograr un diagnóstico

molecular temprano1

• Consistente, confiable, efectivo y automatizado

• Puede incluir eliminaciones, duplicados1

• Puede identificar nuevas etiologías paragenes relacionados con la epilepsia6

• Es posible análisis adicional a medida quese descubren más genes

Contras

• Sin incluir el análisis del nivel deexónes3

• Detección de la mayoría de lasvariantes/interpretación de VSI

• Historico (mejorando)– Costo– Tiempo de respuesta (2 a 6 semanas)

• Acceso/disponibilidad

• Detección de la mayoría de las variantes/interpretación de VSI– No se detectan deleciones/duplicados

importantes generalmente.1

• Costo comparativamente más alto• Tiempo de respuesta (8 a 12 semanas)• Cobertura de seguro limitada

VSI, variantes de significado incierto.1. Helbig K. A Clinician's Guide to Genetic Test Selection: Navigating the Wild West. http://epilepsygenetics.net/2016/10/16/a-clinicians-guide-to-genetic-test-selection-navigating-the-wild-west/ (acessado em 18 de Janeiro de 2018). 2. Miller DT et al. Am J Hum Genet.

2010;86(5):749–764. 3. Trakadis Y e Shevell M. Dev Med Child Neurol. 2011;53:994–999.4. Tucker T et al. Eur J Human Genet. 2014;22:792–800; 5. MNG Laboratories. Portafolio del panel de epilepsia mejorado. https://mnglabs.com/improved-epilepsy-panel-portfolio (accesado en 8 de Maio, 2018). 6. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.

32



Beneficios de los Paneles Genéticos: UtilidadAumenta la comprensión de las causas genéticas

Muchos síndromes de epilepsia revelan heterogeneidad genética1

33


Fenotipo Genes implicados

Epilepsia nocturna autosómica dominante del lúbulo frontal DEPDC5, KCNT12

Epilepsia neonatal familiar benigna KCNQ2,1 KCNQ3,1 SCN2A2

Encefalopatía epiléptica infantil temprana KCNT1, SCN2A, STXBP12

Epilepsia infantil con crisis focales migratorias KCNT1, SCN2A, SNC8A2

Encefalopatía epiléptica de inicio temprano SCN2A, STXBP12

Síndrome de West FOXG1, GRIN2A, GRIN2B, KCNT1, MEF2C, SCN2A, SCN8A, ARX, CDKL52

Los paneles genéticos pueden ayudar a dilucidar la heterogeneidad genética asociada con los fenotipos de epilepsia

1. Scheffer IE et al. Epilepsia. 2017;58:512–521; 2. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.


Beneficios de los Paneles Genéticos: UtilidadAumenta la comprensión de la heterogeneidad genética

Muchas variantes se encuentran donde el fenotipo no se distingue fácilmente del causado por varios otros genes o es atípico para los fenotipos reportados previamente1

– En solo el 15% de los casos, los médicos identificaron correctamente el gen mutado antes del análisis molecular1

Las variantes patogénicas en un gen específico pueden manifestarse en un espectro que comprende espectro severo y leve que incluye epilepsias severas y leves2

• SCN2A– Inicialmente asociado con BFNIS3

– Posteriormente asociado con EIMFS y otras formas menos delineadas de encefalopatía epiléptica3

• KCNQ2– Inicialmente asociado con BFNS3

– Posteriormente asociado con encefalopatía epiléptica de inicio temprano3

34


CNFB, convulsiones neonatales-infantiles benignas familiares; CNFB, convulsiones neonatales familiares benignas; ECFMI, epilepsia con crisis focales migratorias en la infancia.1. Trump N et al. J Med Genet. 2016;53:310–317; 2. Scheffer IE et al. Epilepsia. 2017;58:512–521;3. Mei D et al. Mol Diagn Therap. 2017;21:357–373.


Encefalopatía STXBP1Un trastorno del neurodesarrollo, incluida la epilepsia

53%

21%

1%

10%

2%

7%

Espectro de fenotipos asociados con STXBP1

EOEE

OS

EME

West

Dravet

ID, sin epilepsia

NSE + IDOS

35


EME, early myoclonic encephalopathy; EOEE, early-onset epilepsy and encephalopathy; ID, intellectual disability;NSE + ID, nonsyndromic epilepsy and intellectual disability; OS, Ohtahara syndrome.Stamberger H et al. Neurology. 2016;86(10):954-962.

EOEE

West

6% Ejemplo de Pleiotropía Fenotípica Extrema


Beneficios de los Paneles Genéticos: No se Necesita Ninguna Sospecha Específica de la EnfermedadDetecta simultáneamente los trastornos convulsivos comunes y raros

36


56 genes con <10 puntos diagnosticados

Un total de 67 genes patógenos fueron identificados en 348 pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

SCN

1ASC

N2A

STXB

P1CD

KL5

KCN

Q2

SCN

8ACH

D2SY

NGA

P1PC

DH19

KCN

T1M

ECP2

FOXG

1GA

BRB3

MEF

2CU

BE3A

GABR

A2PN

POTC

F4GA

BRA1

GNAO

1HN

RNPU

IQSE

C2KC

NB1

PNKP

PRRT

2SL

C2A1

SPTA

N1

ATP1

A3CA

SJGR

IN1

GRIN

2AHC

N1

KCN

A2KC

NJ1

0M

BD5

PIGA

POLG

SLC2

5A22

SLC9

A6 TPP1

ALDH

7A1

ARHG

EF9

ARX

ATP1

A2CA

CNA1

ACN

TNAP

2CP

A6 DCX

DEPD

C5DL

G3EE

F1A2

EHM

T1FA

RS2

GPHN

KCN

A1KC

NQ

3KC

TD7

LGI1

MFS

D8PD

HA1

SLC1

3A5

SLC9

A6SM

SST

X1B

TBC1

D24

WDR

45ZE

B2

11 genes con ≥10 puntos

diagnosticados

muchos puntos presentan pocos diagnósticos

genéticosPocos puntos presentan muchos diagnósticos genéticos distintos

Mei D et al. Mol Diagn Ther. 2017;21:357–373.


Beneficios de los Paneles Genéticos: No se Necesita Ninguna Sospecha Específica de la EnfermedadDetecta simultáneamente los trastornos convulsivos comunes y raros

37


56 genes con <10 puntos diagnosticados

Un total de 67 genes patógenos fueron identificados en 348 pacientes

0

10

20

30

40

50

60

70

SCN

1ASC

N2A

STXB

P1CD

KL5

KCN

Q2

SCN

8ACH

D2SY

NGA

P1PC

DH19

KCN

T1M

ECP2

FOXG

1GA

BRB3

MEF

2CU

BE3A

GABR

A2PN

POTC

F4GA

BRA1

GNAO

1HN

RNPU

IQSE

C2KC

NB1

PNKP

PRRT

2SL

C2A1

SPTA

N1

ATP1

A3CA

SJGR

IN1

GRIN

2AHC

N1

KCN

A2KC

NJ1

0M

BD5

PIGA

POLG

SLC2

5A22

SLC9

A6 TPP1

ALDH

7A1

ARHG

EF9

ARX

ATP1

A2CA

CNA1

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2CP

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DEPD

C5DL

G3EE

F1A2

EHM

T1FA

RS2

GPHN

KCN

A1KC

NQ

3KC

TD7

LGI1

MFS

D8PD

HA1

SLC1

3A5

SLC9

A6SM

SST

X1B

TBC1

D24

WDR

45ZE

B2

11 genes con ≥10 puntos

diagnosticados

Many pts present with few genetic diagnoses Los paneles detectan trastornos convulsivos raros y comunes

Mei D et al. Mol Diagn Ther. 2017;21:357–373.


Beneficios de los Paneles Genéticos: Reducción de los Costos de SaludEl alto rendimiento acelera el diagnóstico y reduce los costos

38


Características clínicas

Prueba metabólica LCR

Prueba metabólica de orina/plasma

RM cerebral

Microarrays de cromosomas Biopsia muscular/cutánea

Las pruebas repetidas (EEG/RM)pueden costar más que las pruebas

moleculares

• El diagnóstico tardío cuesta más

Diagnóstico de pacientes con encefalopatía epiléptica (N=31)

Panel de epilepsia:

••

Diagnóstico de alto rendimiento** Manera eficiente de potencialmente lograr un diagnóstico molecular temprano*

As c

ausa

s gen

étic

as fo

ram

iden

tific

adas

em

28%

(31

de 1

10) p

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Los datos provienen de un gran estudio de cohorte retrospectivo (N=110) de rendimiento diagnóstico en pacientes con encefalopatía epiléptica realizado en una sola clínica de genética de epilepsia en un centro académico de ciencias de la salud pediátrica.* Porcentaje de pacientes que fueron diagnosticados genéticamente mediante paneles de encefalopatía epiléptica de secuenciación dirigida ** Lasecuenciación dirigida de próxima generación identificó una causa genética en el 12,7% de 110 pacientes.LCR, líquido cefalorraquídeo; Electroencefalografía; RM, resonancia magnética.Mercimek-Mahmutoglu S y col. Epilepsia 2015; 56: 707–716.


Paneles Genéticos en Pacientes con Epilepsia

39


SNV, variantes de un solo nucleótido; CNV, variantes de número de copia.Mei D y col. Mol Diagn Therap. 2017; 21: 357–373); Helbig K. La guía del clínico para la selección de pruebas genéticas: Navegando por el salvaje oeste. Epilepsygenetics.com; Chambers C, y col. J Genet Couns. 2016 Abr; 25 (2): 213-7; Berg AT y col. JAMA Pediatr. 2017; 171: 863–871; Laboratorios MNG. Cartera mejorada del panel de epilepsia https://mnglabs.com/improved-epilepsy-panel-portfolio (consultado el 8 de mayo de 2018).

Estudios confirman la utilidad de los paneles SPG

Las pruebas de panel son cada vez más accesibles y eficientes

Los paneles continúan ampliándose

No todos los paneles son iguales3

• Diagnóstico de altorendimiento (hasta~50%1)

• El rendimiento varía segúnla población, muchosestudios han producidorendimiento de~20%2

• Las variaciones deSignificado incierto aúnrepresentan desafíos deinterpretación3

• Los costos varían según elpaís, pero generalmenteestán disminuyendo

• El tiempo de respuestacontinúa mejorando

• Genes adicionalescontinuamente agregados amedida que se identificannuevas etiologías genéticas

• Además de VNB, se puedenestudiar indeles cortos ylargos, eliminaciones/duplicados de nivel de exón(NVC), reordenamientosestructurales y expansionesde repetición triple enalgunos paneles SPGmodernos

• El tiempo de respuestavaria

• Número de genes <20 -aproximadamente 5544


1. http://www.omim.org/search/?index=clinicalSynopsis&start=1&limit=10&search=%22seizure%22+AND%22ataxia%22&sort=score+desc%2C+prefix_sort+desc (accessed Aug 2017).

Cuando Usar un Panel Genético para Diagnóstico de Epilepsia

40


Panel Genético• Pruebas para muchas

condiciones apropiadas alcuadro clínico

• Manera eficiente lograr undiagnóstico moleculartemprano

Paciente X• Síntomas no específicos

– Convulsiones– Ataxia (trastorno motor)– Retraso en el desarrollo del lenguaje

Diagnóstico?

• >500 posibles diagnósticos1

• Cada condición es improbable• Prueba una a una=ineficiente• Prueba bioquímica raramente

disponible


Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicosConsidere realizar pruebas cuando vea retraso del lenguaje y/o trastornos motores

• Al evaluar los resultados de un programa de examen gratuito patrocinado por la industria:– Retraso del lenguaje, trastornos motores: los mejores predictores de resultados de análisis moleculares

• El retraso en el lenguaje y/o los síntomas de los trastornos motores se asociaron con la mayoría de los genes(92/133) en este panel

0

20

40

60

80

100

Retraso del lenguaje o trastorno motor informado

P<0.01

(n=11)(n=114) (n=8)

49%

100% Sin diagnóstico genético Algún diagnóstico genético

Presentación clínica por grupo de resultados

Número total de solicitudes en las que los médicos indicaron presencia o falta de características clínicas para cada grupo de resultados. No hay respondedores no incluidos en el total. Revisión de las 176 pruebas de Epilepsy Invitae Panel (125 genes) en niños de 2 a 4 años que tuvieron su primera convulsión no provocada después de los 2 años de edad. Hubo 2 grupos de resultados: sin diagnóstico genético o diagnóstico genético en un gen incluido en el Panel de Epilepsia Invitae.Adaptado de Miller N et al. Behind the Seizure™: un panel de epilepsia de 125 genes sin costo para el inicio pediátrico de 2 a 4 años. Sesión de pósters presentada en la Reunión Anual de Genética Clínica RAGC; 10 al 14 de abril de 2018; Charlotte, Carolina del Norte.

41LA/BRIN/0325 Diciembre 2019


GLUT1: transportador de glucosa tipo 1; SCN1A: subunidad alfa 1 del canal dependiente de voltaje.Adaptado de Poduri A, et al. Nat Rev Neurol. 2014; 10: 293-299.1. Genética Fulgent. Panel de epilepsia accionable NGS. https://www.fulgentgenetics.com/actionable-epilepsy (consultado el 8 de mayo de 2018).

Identificar la etiología subyacente de una convulsión puede permitir un tratamiento más preciso• Muchos genes son accionables: Los paneles genéticos ayudan cada vez más a adaptar el enfoque al tratamiento

–más de 20 genes1 se asociaron con estrategias de tratamiento específicas

Deficiencia de GLUT1

SCN1A

Dieta cetogénica debe ser probado

SLC2A1

Evitar ciertos agentes del canal de sodio

El diagnóstico temprano es

crítico

Síndrome de Dravet

Incluso si no hay una terapia conocida para una variante detectada, el conocimiento puede ayudar a modificar el manejo clínico, incluida la evaluación de los pacientes para la inscripción en estudios clínicos o la determinación de pruebas adicionales para investigar

42



Enfermedad CLN2




Estudio de Caso


PUN

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LA E

NFE

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CLN

2 (M

OTO

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6

5

4

3

2

1

00 1 2 3 4 6 7 8 9 10 1211

Pérdida de movimiento voluntario/de cama

Muerte

Ceguera

Disfagia

Disminución visual

Deterioro cognitivo

Tubo de alimentación

Pérdida de funciones cognitivas/demencia

Mioclono/espasticidad/distonía

Ataxia Pérdida de ambulación

Convulsiones dereciente inicio Convulsiones resistentes a medicamentos

Retraso del lenguaje

Disminución del lenguaje Pérdida del lenguaje

1. Schulz A, et al. Biochim Biophys Acta. 2013;1832:1801-1806; 2 Mole S, et al. Gene Reviews [online]. 2013;3. Nickel M et al. Lancet Child Adolesc Health. 2018;2(8):582–590.

Los niños experimentan una pérdida dramática de la función a medida que los síntomas empeoran con la edad1,2*

44


5EDAD (AÑOS)

*Los grupos de edad representados son medianos para el fenotipo clásico de la infancia tardía. Los fenotipos atípicos de la enfermedad

CLN2 pueden variar en la edad temprana, la tasa de progresión y la manifestación de la enfermedad.

Dos características que

muestran síntomas de

la enfermedad CLN2

son el retraso temprano

del lenguaje y las

convulsiones de

reciente inicio3


Edad de aparición de diversas encefalopatías epilépticas y la enfermedad CLN2

45


Edad de inicio a los dos años

Se pueden considerar diferentes síndromes de epilepsia en niños pequeños que tienen convulsiones tardías en la infancia

ESES / LKS, estado eléctrico epiléptico del sueño/síndrome de Landau-Kleffner; FIRES, síndrome de epilepsia relacionado con la fiebre; ABPE, epilepsia parcial benigna atípica; MPSI, convulsiones parciales migratorias infantiles. Adaptado de Helbig I et al. Epilepsia 2016; 57: 861–868.

Enfermedad CLN2


Diagnóstico tradicional vs genómico

c

• Hombre, 7 años (actualmente 12 años)• Inicio: 2 años y 8 meses, convulsiones

focales, estado epiléptico• EEG: anomalías difusas• VPA, PB, PHT, LEV•

••• Tiempo para diagnóstico: 5 años

46


• Mujer, 3 años (actualmente 5 años)• Inicio: 2 años y 6 meses, convulsiones

focales, ataques repetitivos• EEG: PPR y anomalías difusas• VPA, LEV (y luego rechazados)• 1 RM cerebral, punción lumbar, una

hospitalización por convulsiones repetitivas3 RM cerebral, múltiples hospitalizaciones, ataxia, miocloniaExámenes genéticos: Cariótipo → CGH array → SCN1A Manejo limitado de enfermedades específicas

• Examen genético: panel SPG →diagnóstico de CLN2• Evaluación temprana del manejoespecífico de la enfermedad• Tiempo para diagnóstico: 2 mesesEstá prohibida la duplicación o distribución

Video muestra al paciente CLN2 corriendo, persiguiendo una pelota sin ninguna alteración motora

Video que muestra al paciente dibujando, hablando e interactuando con los padres

Estos son videos del Estudio de Caso femenino de la diapositiva anterior. En las primeras etapas de la enfermedad CLN2, puede ser difícil de diagnosticar sin un panel de epilepsia genética, ya que los trastornos motores pueden no ser evidentes de inmediato.


Las epilepsias de origen genético pueden estar ocultas detrás de signos no específicos

Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico temprano

46



Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicos Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico temprano

48

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.

Video que muestra al paciente caminando sin ayuda, sin alteraciones motoras

Video que muestra al paciente corriendo y jugando fútbol con un hermano sin trastornos motores


Enero de 2019 – EEG

LA

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019Todas las fotos/videos se usan con permiso de la familia del Hospital de Niños Bambino Gesú.

El EEG del mismo paciente en un momento similar al de los videos - muestra la función cerebral normal con algunos picos en las regiones bilaterales frontales.


Conclusión• Evaluación cuidadosa de los síntomas de inicio de la enfermedad• Observar la semiología de las convulsiones, los resultados del EEG y otros posibles

síntomas asociados• Uso temprano de paneles genéticos de epilepsia, incluidos genes para LCNs• Reconocer la evolución de la enfermedad• Dirigir los pacientes a centros especializados para asesoramiento genético y un

mejor manejo• Evitar DEAs con posible impacto negativo en las convulsiones (o sea, bloqueadores

de los canales de sodio) y en el desarrollo motor y cognitivo (o sea, barbitúricos)• Es necesaria la evaluación de la etapa de la enfermedad para prescribir mejor el

medicamento correcto (por ejemplo, antidistónico, anticolinérgico, relajante muscular)• Pedir a los padres que filmen a sus hijos de vez en cuando para documentar la

progresión 50



Mensajes para llevar a casa• La investigación genética ha hecho posible una mejor comprensión de las

causas subyacentes de la epilepsia• Los paneles genéticos son una forma eficiente de acelerar el diagnóstico• La enfermedad CLN2 progresa rápidamente, siendo un desorden

neurodegenerativo fatal. El diagnóstico temprano de los pacientes es crítico• Cuando se sospecha una causa genética de la epilepsia, un panel genético basado

en síntomas inespecíficos tempranos puede permitir un diagnóstico oportuno antes de la progresión de la enfermedad

• La identificación de la causa genética en pacientes con epilepsia de iniciotemprano puede optimizar el manejo clínico

• Las epilepsias genéticas pueden estar ocultas detrás de signos no específicos• El retraso en el desarrollo del lenguaje y/o los trastornos motores fueron predictores

comunes de un resultado positivo en el examen del examen genético*51

LA/BRIN/0325 Diciembre 2019*Según la revisión de 176 pruebas del panel de epilepsia Invitae (125 genes) en niños de 2 a 4 años que tuvieron su primeraconvulsión no provocada después de los 2 años de edad.


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APAC/BRIN/0133 EU/CLN2/0735 US/CLN2/0255 December 2019




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