Objetivos Neoplasias I

Neoplasia Fernán Eduardo Núñez

NEOPLASIAS

OBJETIVO 1

Neoformación:

Neoplasia: Según Willis, es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma manera en exceso tras cesar el estimulo que suscitó el cambio.

Oncología: (Del griego oncos = tumor) es el estudio de tumores o neoplasias. Cáncer es la denominación habitual de todos los tumores malignos.

Cáncer:

Tumor:

OBJETIVO 2

NOMENCLATURA.

Todos los tumores benignos o malignos, tienen dos componentes básicos: 1) células neoplásicas proliferantes que constituyen su parénquima y 2) un estroma de soporte constituido por TC y vasos sanguíneos. La nomenclatura de los tumores se basa en el componente parenquimatoso.

Tumores Benignos: En general, los tumores benignos se designan añadiendo el sufijo –oma a la célula original.

1. Tumores benignos de origen mesenquimal: Estos siguen la regla anterior. P. ej. tumor benigno de células fibroblásticas se denomina fibroma, un tumor cartilaginoso es un condroma, y un tumor de osteoblastos es un osteoma.

2. Tumores benignos de origen epitelial: La nomenclatura es mas compleja: a. Adenoma: es el término aplicado a una neoplasia epitelial benigna que

forma patrones glandulares así como a tumores derivados de las glándulas pero no necesariamente reproduciendo patrones glandulares.

b. Papilomas: neoplasias epiteliales benignas que producen proyecciones visibles microscópica y macroscópicamente en forma de dedos o verrugas a partir de las superficies epiteliales.

c. Cistoadenomas: neoplasia epitelial benigna que forma grandes masas quísticas (como en el ovario).

d. Cistoadenomas papilares: tumores que producen patrones papilares que sobresalen en espacios quísticos.

e. Pólipo: neoplasia benigna o maligna que produce una proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta (como sucede en la luz gástrica o en el colon). El termino pólipo se restringe preferentemente a tumores benignos, los pólipos malignos se denominan mejor como canceres polipoideos.


Tumores Malignos: 1. Tumores malignos de origen mesenquimal: Se denominan habitualmente

sarcomas (del griego sar = carnoso) porque tienen poco estroma de TC y, por ello, son carnosos. P. ej. Fibrosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma (cáncer de músculo liso), rabdomiosarcoma (cáncer que diferencia hacia músculo estriado).

2. Tumores malignos de origen epitelial: La neoplasia maligna epitelial derivada de cualquier capa germinal, se denomina carcinoma. Los carcinomas se pueden clasificar aun más. Uno con un patrón microscópico de crecimiento glandular se denomina adenocarcinoma, y el que produce células escamosas reconocibles originadas en cualquier epitelio del cuerpo se denomina carcinoma escamoso o epidermoide.

Durante generaciones, los carcinomas de los melanocitos se han denominado melanomas aunque correctamente deberían llamarse melanocarcinomas. De igual forma, los carcinomas de origen testicular se denominan obstinadamente seminomas, y los carcinomas hepatocelulares, a manudo se denominan hepatomas.La diferenciación aberrante de una masa de células especializadas, desorganizadas pero maduras, de un tejido típico de la zona en cuestión al que se llama hamartroma (es totalmente benigno), y un resto ectópico de tejido normal se llama coristoma.

Tabla 7-1 Nomenclatura de los tumores

Tejido de origen Benigno MalignoCompuestos por un tipo de célula parenquimatosaTumores de origen mesenquimal

Tejido conjuntivo y derivados FibromaLipomaCondroma Osteoma

FibrosarcomaLiposarcomaCondrosarcomaOsteosarcoma

Endotelio y tejidos relacionados Vasos sanguíneos Vasos linfáticos Sinovial Mesotelio Meninges

HemangiomaLinfangioma

Meningioma

AngiosarcomaLinfangiosarcomaSarcoma sinovialMesoteliomaMeningioma invasor

Células sanguíneas y células relacionadas Células hematopoyéticas Tejido linfoide

LeucemiasLinfomas

Músculo Liso Estriado

LeiomiomaRabdomioma

LeiomiosarcomaRabdomiosarcoma

Tumores de origen epitelial Estratificado escamoso

Células basales de la piel y anejos Revestimiento epitelial de las glándulas

o conductos

Vías respiratorias Epitelio renal

Papiloma escamoso

AdenomaPapilomaCistadenomaAdenoma bronquialAdenoma tubular renal

Carcinoma escamoso o epidermoideCarcinoma basocelularAdenocarcinomaCarcinomas papilaresCistadenocarcinomaCarcinoma broncogénicoCarcinoma de células renales


Hepatocitos Epitelio de tracto urinario (transicional)

Epitelio placentario Epitelio testicular (células germinales)

Adenoma hepatocelularPapiloma de células transicionalesMola hidatidiforme

Carcinoma hepatocelularCarcinoma de células transicionalesCoriocarcinomaSeminomaCarcinoma embrionario

Tumores de los melanocitos Nevus Melanoma maligno

Tejido de origen Benigno MalignoMás de un tipo de células neoplásicas (tumores mixtos, derivados habitualmente de una capa de células germinales)Glándulas salivales Adenoma pleomorfico

(tumor mixto de origen salival)

Tumor mixto maligno de origen en la glándula salival

Primordio renal Tumor de Wilms

Tejido de origen Benigno MalignoMás de un tipo de célula neoplásica derivado habitualmente de más de una capa de células germinales (teratoma)Células totipotenciales en las gónadas o en los restos embrionarios

Teratoma maduro, quiste dermoide

Teratoma inmaduro, teratocarcinoma

OBJETIVO 3

CARACTERÍSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNASa. Diferenciación y Anaplasia.

La diferenciación se refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes, tanto morfológica como funcionalmente; la falta de diferenciación se denomina anaplasia (anaplasia significa literalmente “formación hacia atrás”, implicando una reversión desde un nivel alto de diferenciación a un nivel inferior).

Figura Leiomioma de útero. Es un tumor benigno bien diferenciado.

Los tumores benignos están bien diferenciados, las neoplasias malignas, sin embargo, van desde bien diferenciadas a indiferenciadas (también pueden existir tumores moderadamente diferenciados). La anaplasia se considera un distintivo de la transformación neoplásica.


El cáncer bien diferenciado evoluciona desde la maduración o especialización de células indiferenciadas según proliferen, mientras que los tumores indiferenciados malignos derivan de la proliferación, sin maduración completa, de células transformadas. La anaplasia esta marcada por una serie de cambios morfológicos:

1) Pleomorfismo: Tanto las células como los núcleos exhiben característicamente pleomorfismo –variación en el tamaño y la forma.

2) Morfología nuclear anormal: Los núcleos son desproporcionadamente grandes para la célula, y la proporción núcleo/citoplasma puede aproximarse a 1:1 en lugar de la normal 1:4 o 1:6. La forma nuclear es muy variable, la cromatina esta agrupada en grumos grandes que se distribuyen a lo largo de la membrana nuclear. Habitualmente, en estos núcleos hay grandes nucleolos.

3) Mitosis: En comparación con los tumores benignos y algunas neoplasias malignas bien diferenciadas, los tumores indiferenciados habitualmente tienen muchas mitosis. La presencia de mitosis no indica siempre que un tumor sea maligno o que el tejido sea neoplásico.

Una característica morfológica más importante de la neoplasia maligna son las figuras mitóticas atípicas aberrantes, produciendo a veces husos tripolares, cuatripolares o multipolares.

4) Perdida de polaridad : La orientación de las células anaplásicas esta marcadamente distorsionada.

5) Otros cambios: Formación de células tumorales gigantes. Estas células no han de confundirse con las células gigantes inflamatorias de Langhans o de cuerpo


extraño, que derivan de macrófagos y contienen muchos núcleos pequeños, de apariencia normal. En las células gigantes del cáncer, los núcleos son hipercromáticos y grandes en relación con la célula. Aunque las células tumorales en crecimiento obviamente necesitan un aporte sanguíneo, a menudo el estroma vascular es escaso y, en muchos tumores anaplásicos, grandes áreas centrales sufren necrosis isquémica .

Displasia, un término que significa literalmente crecimiento desorganizado. La displasia se encuentra principalmente en el epitelio, y se caracteriza por una constelación de cambios que incluyen una perdida en la uniformidad de las células individuales así como una perdida de su orientación arquitectural.

Cuando los cambios displásicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, pero la lesión sigue confinada al tejido normal, se considera una neoplasia preinvasiva y se denomina carcinoma in situ. Una vez que las células tumorales se desplazan más allá de los límites normales, se dice que el tumor es invasor.

b. Ritmo de Crecimiento

Una cuestión fundamental en la biología tumoral es conocer los factores que influyen sobre el ritmo de crecimiento de los tumores y el papel de esos factores en el pronóstico clínico y las respuestas terapéuticas.

¿Cuánto tiempo se tarda en producir una masa tumoral clínicamente manifiesta? Puede calcularse partiendo del principio de que la célula original transformada (aprox. 10 μm de diámetro) debe experimentar al menos 30 duplicaciones de población para producir 10 9 células (que pesan aprox. 1 gr.), que es la masa mas pequeña detectable clínicamente. Por el contrario, solamente se requieren 10 ciclos duplicativos de esta pequeña masa para producir un tumor que contenga 10 12 células (y que pese aproximadamente 1 Kg), que es, habitualmente, el tamaño máximo compatible con la vida. Ver figura 7-12.

Este cálculo resalta un concepto extremadamente importante sobre el crecimiento tumoral:

Cuando un tumor sólido es detectable clínicamente, ya ha completado la mayor parte de su ciclo vital


La velocidad de crecimiento de un tumor está determinada por tres factores fundamentales:

1. El tiempo de duplicación de las células tumorales.2. La fracción de las células tumorales que integran la masa replicante.3. La velocidad a la que estas células se desprenden y se pierden de la lesión en

crecimiento.

La proporción de células dentro de la población tumoral que integra la masa proliferativa recibe el nombre de fracción de crecimiento. Los estudios sugieren que, durante la fase precoz submicroscópica de crecimiento tumoral, la inmensa mayoría de las células transformadas están en la masa proliferativa. A medida que los tumores continúan creciendo, las células abandonan la masa proliferativa en números cada vez mayores debido al desprendimiento, la falta de nutrientes o la apoptosis; por diferenciación, y por reversión de la G0.

En el momento en que un tumor es clínicamente detectable, la mayoría de las células no están en la fracción replicativa.

Finalmente, el crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad de crecimiento están determinados por un exceso de producción celular sobre la perdida de células, p. ej. Algunas leucemias y linfomas y ciertos canceres de pulmón tienen una fracción de crecimiento relativamente alta, y su curso clínico es rápido. Por el contrario, muchos


tumores habituales, como los canceres de colon y mama, tienen fracciones bajas de crecimiento, y la producción de células excede su perdida solamente en alrededor del 10 %; tienden a crecer a un ritmo mucho mas lento.Varias lecciones conceptuales y prácticas importantes pueden aprenderse de los estudios de cinética tumoral:

Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio celular alto, es decir, para que un tumor crezca, la velocidad de proliferación debe exceder la de apoptosis.

La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un marcado efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia, debido a que la mayor parte de los agentes antineoplasicos actúan sobre células que están en su ciclo de división.

Entonces:- Mayor fracción de crecimiento = curso clínico más rápido → mejor

respuesta a los agentes antineoplasicos. (El tumor es mas agresivo pero responde mejor a la quimioterapia). Ej., ciertos cánceres de pulmón, linfomas y leucemias.

- Menor fracción de crecimiento = curso clínico más lento → menor respuesta a los agentes antineoplasicos. (El tumor crece lentamente pero no responde bien a la quimioterapia) Ej. cáncer de mama y cáncer de colon.

El periodo latente antes de que un tumor se haga clínicamente detectable es impredecible, pero típicamente es superior a 90 días, hasta varios años en la mayoría de los tumores sólidos, los canceres humanos se diagnostican solo después de que han avanzado bastante en su ciclo vital.En general, la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciación y, de esta manera, la mayoría de los tumores malignos crecen mas rápidamente que las lesiones benignas. Los factores como el estimulo hormonal, el aporte sanguíneo adecuado, e influencias desconocidas pueden afectar el crecimiento de un tumor.

c. Invasión Local.

Casi todos los tumores benignos crecen como masas cohesivas y expansivas que permanecen localizadas en su sitio de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes, como hacen los tumores malignos. Como crecen y se expanden lentamente, es habitual que desarrollen un cerco de tejido conjuntivo comprimido, a veces denominado cápsula fibrosa, que los separa del tejido del huésped.El crecimiento de los cánceres se acompaña de infiltración progresiva, invasión y destrucción del tejido circundante. En general, los tumores malignos están mal delimitados con respecto al tejido normal circundante, sin embargo, los tumores malignos de expansión lenta pueden desarrollar una cápsula fibrosa aparentemente envolvente y empujar a los largo de un frente amplio a las estructuras adyacentes.

Después del desarrollo de metástasis, la invasividad es la característica más fiable que diferencia a los tumores malignos de los benignos.


d. Biología Del Crecimiento Tumoral.

La historia natural de la mayoría de los tumores malignos puede dividirse en 4 fases (características):

1) Cambio maligno en la célula diana, denominado transformación.2) Crecimiento de las células transformadas.3) Invasión local.4) Metástasis a distancia.

Las diferencias entre los tumores benignos y los malignos se corresponden con estas características. En la gran mayoría de los casos, un tumor benigno puede distinguirse del maligno con bastante seguridad basándose en su morfología.

e. Metástasis

Las metástasis son implantes tumorales discontinuos respecto al tumor primario. En general, cuanto más agresiva, de crecimiento más rápido y mayor sea la neoplasia primaria, mayor es la probabilidad de que metastatice o se haya metastatizado. Sin embargo, existen innumerables excepciones. Lesiones pequeñas, bien diferenciadas, de crecimiento lento a veces metastatizan ampliamente; a la inversa, algunas lesiones grandes, de crecimiento rápido, permanecen localizadas durante años.

La metástasis marca, inequívocamente, un tumor como maligno porque las neoplasias benignas no metastatizan.

Vías de diseminación.

La diseminación de los canceres puede ocurrir a través de tres vías:1. Siembra en cavidades y superficies corporales : Esta puede ocurrir siempre

que una neoplasia maligna penetre en un descampado natural. La cavidad peritoneal es la mas implicada a menudo, pero cualquier otra cavidad –pleural, pericárdica, subaracnoidea y el espacio articular- puede afectarse. Tal siembra es particularmente característica en los carcinomas de ovario.

2. Diseminación linfática : El transporte a través de los linfáticos es la vía más habitual para la diseminación inicial de los carcinomas, los sarcomas también pueden utilizar esta vía. Los tumores no contienen linfáticos funcionales, pero los vasos linfáticos localizados en los bordes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminación linfática de las células tumorales. El patrón de afectación de ganglios linfáticos sigue las vías naturales del drenaje linfático. Como habitualmente los carcinomas de mama surgen en los cuadrantes superiores externos, por lo general se diseminan primeramente a los ganglios linfáticos axilares. El primer ganglio en el lecho regional linfático en afectarse por un tumor suele llamarse ganglio centinela, y en muchos casos los ganglios regionales sirven como barreras eficaces a la diseminación ulterior del tumor, al menos durante algún tiempo. Así pues, el aumento del tamaño de un ganglio puede estar producido por: la diseminación y crecimiento de células cancerosas, y por una hiperplasia reactiva. Por tanto, el aumento de tamaño de un ganglio en la proximidad de un cáncer no significa necesariamente la diseminación de la lesión primaria.


3. Diseminación hematógena : Esta diseminación es típica de los sarcomas pero se ve también en los carcinomas. Al tener paredes más gruesas, la penetración en las arterias es más difícil que en las venas. Con la invasión venosa, las células transportadas por la sangre siguen al flujo venoso que drena la zona de localización de la neoplasia. Es lógico que el hígado y los pulmones sean los que se afecten más frecuentemente de forma secundaria a tal diseminación hematógena.

Tabla 7-2 Comparaciones entre tumores benignos y malignos

Características Benigno MalignoDiferenciación/anaplasia Bien diferenciado; la estructura

puede ser típica del tejido de origen.

Algunos carecen de diferenciación con anaplasia; a menudo la estructura es atípica.

Velocidad de crecimiento

Usualmente progresiva y lenta; puede detenerse o regresar; las figuras mitóticas son raras y normales.

Errática y puede ser de lenta a rápida; las figuras mitóticas pueden ser numerosas y anormales.

Invasión local Habitualmente cohesivo y con masas expansivas bien delimitadas que no invaden ni infiltran los tejidos normales circundantes.

Localmente invasor, infiltrando los tejidos normales circundantes; a veces puede tener un aspecto cohesivo y expansivo.

Metástasis Ausentes Frecuentemente presentes, cuanto mayor y más indiferenciado sea el primario, más probables serán las metástasis.

OBJETIVO 4

EPIDEMIOLOGIA.

a. Incidencia del cáncer.La probabilidad individual de desarrollar un cáncer viene expresada por la incidencia nacional y las tasas de mortalidad. Por ejemplo, los residentes en EUA tienen probabilidad de 1 entre 5 de morir por cáncer.Los tumores mas frecuentes en los hombres son los de próstata, pulmón y colorrectales. En las mujeres, los mas frecuentes son los canceres de mama, pulmón, colon y recto. Los canceres del pulmón, cáncer de mama femenino, próstata y colon/recto constituyen mas del 50% de los diagnósticos y muertes por cáncer en la población estadounidense.

Ver figura 7-23.


En los últimos 50 años, la tasa global de mortalidad por cáncer ajustada por edad ha aumentado significativamente en los hombres mientras que ha caído ligeramente en las mujeres. El aumento en los hombres puede atribuirse, en gran medida, al cáncer de pulmón. La mejoría en las mujeres se atribuye, fundamentalmente, a una disminución significativa en las tasas de muerte por cáncer de útero, estómago, hígado y, lo que es más notable, cáncer de cuello de útero, una de las formas mas frecuentes de neoplasia maligna en las mujeres. Es notable el aumento alarmante de muertes por carcinomas de pulmón en ambos sexos. En las mujeres, los carcinomas de mama ocurren aproximadamente 2,5 veces más a menudo que los de pulmón. Sin embargo, debido a la gran diferencia en las tasas de curación de estos dos canceres, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en mujeres. La disminución en el número de muertes producidas por el cáncer uterino, incluido el cervical, se relaciona probablemente con un diagnóstico mas precoz y un mayor número de curaciones, posibles gracias a las citologías.

b. Canceres más frecuentes por edad y sexo en Honduras:

c. Factores geográficos y ambientales.

Pueden encontrarse diferencias notables en la incidencia y en las tasas de mortalidad en formas específicas de cáncer en todo el mundo. Por ejemplo, la tasa de mortalidad del cáncer de estómago en mujeres y hombres es de 7 a 8 veces mayor en Japón que en EUA. Por el contrario, la tasa de mortalidad de cáncer de pulmón es ligeramente superior al doble en EUA que en Japón, y en Bélgica es incluso mayor que en EUA. Las muertes por cáncer de piel, en su mayoría causadas por melanomas, son seis veces más frecuentes en Nueva Zelanda que en Islandia, lo que es atribuible, probablemente, a diferencias en la exposición al sol. Se ha estimado que el sobrepeso y la obesidad pueden ser responsables de aproximadamente el 14% de las muertes por cáncer en hombres y del 20% en mujeres. El abuso de alcohol por sí solo aumenta el riesgo de carcinomas de la orofarínge, laringe y esófago y, a causa de la cirrosis alcohólica, del hepatocarcimona. El tabaquismo, particularmente el consumo de cigarrillos, se ha implicado en el cáncer de boca, faringe,


laringe, esófago, páncreas y vejiga pero, sobre todo, es responsable de aproximadamente el 90% de las muertes por cáncer de pulmón.

Empieza a dar la impresión de que casi cualquier cosa que uno hace para ganarse la vida o por placer engorda, es inmoral, ilegal o, incluso peor, carcinogénica.

d. Edad.

La edad tiene una influencia importante en la probabilidad de padecer de cáncer. La mayoría de los carcinomas ocurren en los últimos años de vida (mayor a 55 años). El cáncer es la causa principal de muerte en las mujeres de 40 a 79 años de edad y en los hombres de 60 a 79 años.La leucemia aguda y las neoplasias del SNC son responsables de aproximadamente el 60% de estas muertes. Las neoplasias comunes de la lactancia y de la infancia incluyen el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y el rabdomiosarcoma.

e. Predisposición genética al cáncer.La evidencia actual indica que, en un gran número de tipos de cáncer, incluyendo las formas más habituales, existen no solamente influencias ambientales sino también predisposiciones hereditarias.Menos del 10% de lo pacientes con cáncer han heredado mutaciones que predisponen al mismo, y la frecuencia es incluso menor (aproximadamente el 0,1%) para ciertos tipos de tumores.La predisposición genética al cáncer se divide en tres categorías: Ver tabla 7-6

1. Síndromes cancerosos heredados de forma autonómica dominante. Los síndromes heredados del cáncer incluyen varios canceres bien definidos en los que la herencia de un único gen mutado aumenta mucho el riesgo de desarrollar un tumor. Habitualmente, la mutación heredada es una mutación puntual que corre en un solo alelo de un gen supresor tumoral. El retinoblastoma de la infancia es el ejemplo mas notable de esta categoría (40% de los retinoblastomas son hereditarios). La poliposis adenomatosa familiar es otro trastorno hereditario marcado por un riesgo extraordinariamente alto de cáncer, estos pacientes tienen, al nacimiento o poco después, innumerables adenomas polipoides del colon y prácticamente el 100% de los casos esta condenado a desarrollar un carcinoma de colon antes de los 50 años. Otros síndromes cancerosos autonómicos dominantes son el síndrome de Li-Fraumeni, que se produce por mutaciones del gen p53 en la línea germinal, los tipos 1 y 2 de neoplasia endocrina múltiple (MEN-1 y MEN-2), y el cáncer de colon hereditario no polipoide (HNPCC).

2. Síndromes de reparación del DNA defectuoso. Un grupo de procesos predisponentes al cáncer se caracterizan, colectivamente, por defectos en la reparación del DNA con la resultante inestabilidad de esta molécula. Por lo general, estos trastornos tienen un patrón de herencia autosómico recesivo. Incluidos en este grupo están el xeroderma pimentosum, la ataxia-telangiectasia y el síndrome de Bloom, todas ellos enfermedades raras caracterizadas por inestabilidad genética como consecuencia de los defectos en los genes de reparación del DNA.

3. Canceres familiares. Este puede darse con mayor frecuencia en ciertas familias sin un patrón de transmisión claramente definido. Se ha observado que


prácticamente todos los tipos habituales de cánceres que ocurren esporádicamente también afectan a formas familiares. Ejemplos de ello son los carcinomas de colon, mama, ovario y cerebro, así como los melanomas. Los rasgos que caracterizan los canceres familiares incluyen la edad precoz de comienzo, los tumores que surgen en dos o mas parientes próximos del caso problema y, a veces, tumores múltiples o bilaterales. Los canceres familiares no se asocian con marcadores fenotipicos específicos.

Tabla 7-6 Predisposición hereditaria al cáncer

Síndromes hereditarios de cáncer (autonómicos dominantes)Gen Predisposición hereditaria

RB Retinoblastoma

p53 Síndrome de Li-Fraumeni (diversos tumores)

P16INK4A MelanomaAPC Poliposis adenomatosa familiar/ cáncer de

colonNF1, NF2 Neurofibromatosis 1 y 2

BRCA1, BRCA2 Tumores de mama y ovarioMEN1 y RET Neoplasia endocrina múltiple 1 y 2

MSH2, MLH1, MSH6 Cáncer de colon hereditario no polipoideoPATCH Síndrome del carcinoma basocelular

nevoide

Cánceres familiares Grupos familiares de casos, pero el papel de la predisposición no está claro en cada individuo.

Cáncer de mama Cáncer de ovario Cáncer de páncreas

Síndromes hereditarios autonómicos resecivos de reparación del DNA defectuoso.

Xeroderma pigmentosum Ataxia-telangiectasia Síndrome de Bloom Anemia de Fanconi

f. Trastornos preneoplásicos predisponentes no hereditarios.

Como la replicación celular está implicada en la transformación neoplásica, las proliferaciones regenerativas, hiperplásicas y displásicas son un suelo fértil para el origen de un tumor maligno.Existe una asociación bien definida entre ciertas formas de trastornos predisponenetes y neoplasias, como ser:

1. Hiperplasia de endometrio y carcinoma de endometrio.2. Displasia de cuello uterino y carcinoma del cuello uterino.3. Metaplasma y displasia de la mucosa bronquial de fumadores con carcinoma

broncógenico.4. Cirrosis hepática con el 80% de los casos de carcinoma hepatocelular.


5. En los pacientes afectados por diversas enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal como ser: colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastritis por Helicobacter pylori, hepatitis vírica y pancreatitis crónica, se ha visto un aumento del riesgo de desarrollar cáncer.

6. Algunos trastornos no neoplásicos, como la gastritis atrófica de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa y la leucoplasia de la cavidad oral, la vulva y el pene, tienen una asociación tan bien definida con el cáncer que se han denominado procesos precancerosos.

7. Ciertas formas de neoplasias benignas constituyen también procesos precancerosos. El adenoma velloso de colon, conforme aumenta de tamaño, desarrolla un cambio canceroso hasta en el 50% de los casos.

8. En algunos casos, aunque muy raros, surgen cánceres a partir de neoplasias benignas, como ser: un leiomiosarcoma que comienza en un leiomioma, y el carcinoma que aparece en un adenoma pleomorfo de larga duración.

OBJETIVO 5

BASES MOLECULARES DEL CANCER.

a. Principios fundamentales de la alteración molecular que dan cáncer El daño genético no letal del núcleo de la carcinogénesis: se adquiere por la

acción de agentes ambientales (grupos químicos, radicación o virus), cualquier defecto adquirido producido por agentes exógenos o productos endógenos del metabolismo celular.

Un tumor está formado por la expresión clonal de una única célula precursora que ha sufrido daño genético (los tumores son monoclonales).

Los cuatro genes reguladores normales – los protooncogenes promotores del crecimiento, los genes supresores de la inhibición de crecimiento tumoral, los genes que regulan la muerte celular programada (apoptosis), y los genes implicados en la reparación del ADN – son las dianas principales del daño genético.

La carcinogénesis es un proceso de pasos sucesivos a nivel fenotípico y genotípico.

b. Enumerar los 7 cambios fundamentales de la fisiología celular que determine el fenotípico neoplásico.

1. Autosuficiencia en las señales de crecimiento2. Falta de sensibilidad a las señales inhibidoras de crecimiento3. Evasión de la apoptosis4. Defectos de la reparación del ADN5. Potencial replicativo ilimitado6. Angiogénesis mantenida 7. Capacidad de invadir y metastatizar

c. Explicar las fases del ciclo celular normal y los factores que condicionan la progresión celular normal.

d. Definiciones.


Oncogen: Se le llama así a los genes que facilitan el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas. Los oncogenes se caracterizan por la capacidad de facilitar el crecimiento celular en ausencia de señales mitógenas normales.

Protooncogen: Los protooncogenes son reguladores fisiológicos de la proliferación y diferenciación celular; estos son la contrapartida de los oncogenes.

Ver tabla 7-8Tabla 7-8 Principales oncogenes, modo de activación y tumores humanos asociados

Categoría: Factores de Crecimiento

Proto-oncogenes

Modo de activación Tumor humano asociado

Cadena PDGF-β SIS Sobreexpresión -Astrocitoma-Osteosarcoma

Factores de crecimiento del fibroblasto

HST-1

INT-2

Sobreexpresión

Amplificación

-Cáncer de estómago

-Cáncer de vejiga-Cáncer de mama-Melanoma

TGFα TGFα Sobreexpresión -Astrocitomas-Carcinomas hepatocelulares

HGF HGF Sobreexpresión -Cáncer de tiroides

Categoría: Receptores de factores de crecimiento

Proto-oncogenes


Familia del receptor de EGF ERB-B1 (ECFR)

ERB-B2

Sobre expresión

Amplificación

-Carcinoma escamosos de pulmón-Gliomas

-Cáncer de mama-Cáncer de ovario

Receptor de CSF-1 FMS Mutación puntual -LeucemiaReceptor para factores

neurotróficosRET Mutación puntual -Neoplasia endocrina

múltiple 2A y 2B.-Carcinomas medulares de tiroides familiares

PDGF receptor PDGF-R Sobreexpresión -GliomasReceptor para factor de célula

madreKIT Mutación puntual -Tumores gastrointestinales

estromales-Otros tumores de tejidos blandos

Categoría: Proteínas implicadas en transducción de señales

Proto-Oncogenes


Unión a GTP K-RAS

H-RAS

N-RAS

Mutación puntual

Mutación puntual

Mutación puntual

-Tumores de colon, pulmón y páncreas

-Tumores de vejiga y riñón-Melanomas, neoplasias hematológicas


Tirosincinasa no receptora ABL Translocación -Leucemia mioloide crónica-Leucemia linfoblástica aguda

Transducción de señales RAS BRAF Mutación puntual -MelanomasTransducción de señales WNT β- catenina Mutación puntual

Sobreexpresión-Hepatoblastoma-Carcinoma hepatocelular

Categoría: Proteínas nucleares reguladoras

Proto-Oncogenes


Activadoras transcripcionales C-MYC

N-MYC

L-MYC

Translocación

Amplificación

Amplificación

-Linfoma de Burkitt

-Neuroblastoma, carcinoma de células pequeñas de pulmón

-Carcinoma de células pequeñas de pulmón

Categoría: Reguladores del ciclo celular

Proto-Oncogenes


Ciclinas CICLINA D

CICLINA E

Translocación

Amplificación

Sobreexpresión

-Linfoma de células del manto-Canceres de mama y esófago

-Cáncer de mamaCinasa dependiente de ciclina CDK4 Amplificación o

mutación puntual-Glioblastoma-Melanoma-Sarcoma

Genes Supresores Tumorales.

El fallo en la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogénesis. Las proteínas que frenan la proliferación celular son productos de los genes supresores tumorales. Ver tabla 7-9. En un sentido, el término genes supresores tumorales es un nombre erróneo porque la función fisiológica de estos genes es regular el crecimiento celular, no impedir la formación del tumor.

Tabla 7-9 .Principales genes supresores implicados en neoplasias humanas

Localización subcelular

Gen Función Tumores asociados con mutaciones

somáticas

Tumores asociados con mutaciones

heredadasSuperficie

celularReceptor de TGF-β

Caherina E

Inhibición del crecimiento

Adhesión celular

Carcinoma de colon

Carcinoma de estomago

Desconocido

Cáncer gástrico familiar

Cara interna de la

membrana plasmática

NF-1 Inhibición de la transducción de

señales RAS y del inhibidor del ciclo

Neuroblastoma Neurofibromatosis tipo 1 y sarcomas


celular p21Citoesqueleto NF-2 Estabilidad del

citoesqueletoSchwannomas y

meningiomasNeuofibromatosis

tipo 2 schwannomas del acústico y meningiomas

Citosol APC/β-catenina

PTEN

SMAD2 y SMAD4

Inhibición de la transducción de

señales

Transducción de señales por la cinasa

PI-3

Transducción de señales TGF-β

Carcinomas de estómago, colon,

páncreas, melanoma

Cáncer de endometrio y próstata

Tumores de colon, páncreas

Poliposis colónica adenomatosa

familiar/cáncer de colon

Desconocido

Desconocido

Núcleo RB

p53

WT-1

p16 (INK4a)

BRCA-1 Y BRCA-

2

KLF6

Regulación del ciclo celular

Detención del ciclo celular al daño del

ADN

Transcripción nuclear

Regulación del ciclo celular por inhibición

de las cinasas dependientes de

ciclinas

Reparación del ADN

Factor de transcripción

Retinoblastoma, osteosarcoma,

carcinoma de mama, colon y pulmón

La mayoría de los canceres

Tumor de Wilms

Canceres de páncreas, mama y esófago

Desconocido

Próstata

Retinoblastoma, osteosarcoma

Síndrome de Li-Fraumeni Carcinomas múltiples y sarcomas

Tumor de Wilms

Melanoma maligno

Carcinomas de la mama femenina y

ovario, carcinomas de la mama masculina

Desconocido

Hipótesis de Knudson: Knudson, basándose en los estudios sobre el retinoblastoma propuso que para explicar la existencia heredada y esporádica de un tumor aparentemente idéntico, propuso su “hipótesis de los dos impactos” (two-hit) de la oncogénesis. El autor sugirió que, en los casos hereditarios, un cambio genético (primer impacto) se hereda de un progenitor afectado y, por lo tanto, está presente en todas las células somáticas del cuerpo, mientras que una segunda mutación (segundo impacto) ocurre en una de las células de la retina (que ya portan la primera mutación). Sin embargo, en los casos esporádicos, ambas mutaciones (impactos) ocurren somáticamente dentro de una única célula de la retina, cuya progenie forma entonces el tumor.


Genes supresores más importantes.

1. Gen RB. Se sabe mucho acerca del gen RB porque fue el primer gen de supresión tumoral que se descubrió. La proteína RB, el producto del gen RB, es una fosfoproteína nuclear que desempeña un papel clave en la regulación del ciclo celular. Se expresa en todos los tipos celulares examinados.La perdida o las mutaciones del gen RB en la línea germinal predisponen a la aparición de retinoblastoma y, en menor grado, a osteosarcomas. Además, se han descrito mutaciones adquiridas somáticamente en glioblastomas, carcinomas de células pequeñas de pulmón, cánceres de mama y carcinomas de vejiga.

2. p53: guardián del genoma. El gen p53 está localizado en el cromosoma 17p13.1, y es el blanco más habitual de la alteración genética en los tumores humanos. Un poco más del 50 % de los tumores humanos contiene mutaciones en este gen. La pérdida homocigoto de la actividad del gen p53 puede ocurrir en prácticamente cualquier tipo de cáncer, incluyendo los carcinomas del pulmón, colon y mama –las tres causas principales de muerte por cáncer-. En la mayoría de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan a ambos alelos de p53 y se adquieren en células somáticas (no se heredan en la línea germinal). Más raramente, algunos individuos heredan un alelo mutado de p53. Lo mismo que con el gen RB, la herencia de un alelo mutado predispone a los individuos para desarrollar tumores malignos porque se necesita solamente un impacto adicional para inactivar el segundo alelo, normal. Tales individuos, de los que se dice que tienen el síndrome de Li-Fraumeni, presentan una probabilidad 25 veces mayor que la población general de desarrollar un tumor maligno antes de los 50 años.Las actividades funcionales más importantes de la proteína p53 son la detención del ciclo celular y la iniciación de la apoptosis en respuesta al daño del DNA. p53 se requiere para ejercer frenos de emergencia cuando el DNA está dañado por irradiación, luz UV o agentes químicos mutágenos, y también en respuesta a cambios estresantes que pueden no dañar directamente el DNA. Tras el daño del DNA, hay un aumento rápido en los niveles de p53.La capacidad de p53 para controlar la apoptosis en respuesta al daño del DNA tiene importantes implicaciones terapéuticas prácticas. La radiación y la quimioterapia, las dos modalidades habituales del tratamiento del cáncer, median sus efectos induciendo el daño en el DNA y la apoptosis subsiguiente. Los tumores que requieren p53 normal tienen más probabilidad de responder a tal terapia que los tumores que portan alelos mutados del gen.

3. El locus INK4a/ARF. Las mutaciones de este locus se han encontrado en aproximadamente el 20% de los melanomas familiares. Entre los tumores esporádicos, están presentes las mutaciones de p16INK4a en hasta el 50% de los adenocarcinomas pancreáticos y carcinomas escamosos del esófago, y también se han detectado en los tumores de vejiga, cabeza y cuello y en los colangiocarcinomas.

4. La vía TGF-β. El gen que codifica el receptor TGF-β de tipo II está inactivo en el 70% o más de los canceres de colon que se desarrollan en pacientes con cáncer de colon hereditario no polipoide (HNPCC), en cánceres de colon esporádicos con inestabilidad microsatélite.

5. Gen NF-1. Los individuos que heredan un alelo mutado del gen NF-1 desarrollan neurofibromas benignos como resultado de la inactivación de la segunda copia del gen. Este trastorno se denomina neurofibromatosis tipo 1.


6. Gen NF-2. Las mutaciones en la línea germinal del gen NF-2 predisponen al desarrollo de neurofibromatosis tipo 2.

7. VHL. Las mutaciones en la línea germinal del gen von Piel Lindau (VHL) en el cromosoma 3p se asocian con cánceres hereditarios de las células renales, feocromocitomas, hemangioblastomas del SNC, angiomas de la retina y quistes renales.

8. PTEN. Esta delecionado frecuentemente en muchos canceres humanos pero con una frecuencia particularmente alta en los carcinomas de endometrio y en los glioblastomas.

9. WT-1. El gen WT-1, localizado en el cromosoma 11p13, se asocia con el desarrolla del tumor de Wilms, un cáncer de riñón de la infancia.

10. Cadherinas. Las cadherinas conforman una familia de glucoproteínas que actúan como adhesivo entre las células epiteliales. La pérdida de cadherinas puede favorecer el fenotipo maligno permitiendo la disgregación fácil de las células, que entonces pueden invadir localmente o metastatizar.

11. KLF6. Esta mutado en más del 70% de los cánceres primarios de próstata.12. Patched (PTCH). Las mutaciones en PTCH son responsables del síndrome de

Gorlin, una afección hereditaria también conocida como síndrome del carcinoma basocelular nevoide.

Evasión de la apoptosis. Genes que regulan la apoptosis.

La acumulación de células neoplásicas puede ocurrir no solamente por la activación de oncogenes o la inactivación de genes supresores tumorales, sino también por mutaciones en los genes que regulan la apoptosis.Se ha identificado una gran familia de genes que regulan la apoptosis, tanto en las células normales como en las cancerosas. El ejemplo prototipo de esta categoría es el gen BCL-2, este protege a las células de la apoptosis por la vía mitocondrial, al producirse una traslocación en el gen BCL-2, se produce un aumento de la transcripción y una sobreexpresión de la proteína BCL-2. Esta traslocación ocurre típicamente en los linfocitos B, provocando la acumulación de estas células, lo que origina una linfadenopatía e infiltración de la médula ósea. BCL-2 juega un papel importante en la génesis de los linfomas. Al menos otros dos genes asociados con cáncer están conectados con la apoptosis: p53 y MYC.p53 aumenta la transcripción de genes proapoptóticos tales como BAX. Los estudios es ratones muestran que la expresión de BAX es necesaria para la respuesta apoptótica inducida por p53. Otro miembro apoptótico de la familia BCL-2 es BID, también regulado por p53, y puede aumentar la muerte celular en respuesta a la quimioterapia. Los genes MYC y BCL-2 pueden colaborar con la génesis tumoral: MYC desencadena la proliferación y BCL-2 evita la muerte celular, incluso si los factores de crecimiento la limitan. Este es uno de los muchos ejemplos en los cuales dos o más genes cooperan para dar lugar al cáncer.También debe señalarse que las células normales requieren señales continuas de supervivencia, como por ejemplo las señales a través de la vía cinasa PI-3/AKT, que evita la actividad de la maquinaria apoptótica. La falta de estas señales puede producir apoptosis, una situación conocida como “muerte por negligencia”. A menudo, la expresión de AKT en las células cancerosas está aumentada como consecuencia de las mutaciones en el gen AKT o mutaciones inactivadotas en el gen supresor PTEN. Estas


alteraciones aumentan la resistencia de la célula cancerosa a la muerte celular apoptótica.

e. Activación de oncogenes.

Pueden ocurrir por: mutaciones puntuales, reordenamiento cromosómico o amplificación de genes. Las vías de transducción de señales producen reguladores transcripcionales que penetran el núcleo y actúan sobre un gran banco de genes respondedores. Estos genes orquestan la entrada ordenada y la progresión de la célula en el ciclo celular, dando lugar a la replicación del DNA y a la división celular. Los factores de transcripción contienen secuencias o grupos amonoacídicos específicos que les permiten unirse al DNA o dimerizarse para unirse el DNA. Ejemplos de tales secuencias incluyen la hélice-asa-hélice, la “cremallera” de leucina, el “dedo” de cinc y los homeodominios. Muchas de estas proteínas se unen al DNA a sitios específicos, desde los cuales pueden activar o inhibir la transcripción de genes adyacentes. Por tanto, no sorprende que las mutaciones que afectan a genes que codifican factores de transcripción nuclear se asocien con transformación neoplásica.

f. Papel de la Telomerasa en el potencial replicativo de las células cancerosas.

No se sabe cómo las células normales pueden “cortar” sus divisiones, pero se ha señalado que con cada división celular hay algún acortamiento de estructuras especializadas llamadas telomeros. El acortamiento del telomero funciona como el reloj que cuenta las divisiones celulares. En las células germinales, el acortamiento del telomero se evita por la función sostenida de la enzima telomerasa. Esta enzima está ausente en la mayoría de las células somáticas y por ello sufren pérdidas progresivas de los telomeros. La pérdida de la telomerasa está relacionada, de manera casual, con la pérdida de la capacidad de replicación. Las células del cáncer deben encontrar un camino para evitar el acortamiento del telomero, y un mecanismo que consigue esto es la reactivación de la actividad de la telomerasa. Se ha detectado actividad telomerasa en más del 90% de los tumores humanos. La telomerasa puede actuar favoreciendo la génesis tumoral por mecanismos que no dependen de la longitud del telomero. Estos son esenciales para mantener el potencial replicativo de las células cancerosas. La reactivación dela telomerasa en las células con genomas anormales confiere una capacidad proliferativa ilimitada a las células que tiene un potencial tumorígeno.

g. Angiogénesis tumoral Los tumores estimulan el crecimiento de vasos sanguíneos del huésped, que es esencial para suministrar nutrientes al tumor.

Efectos de la neovascularización: Aporte de nutrientes y oxígeno. Estimulación del crecimiento del tumor: Las células endoteliales recién

formadas estimulan el crecimiento de células tumorales adyacentes secretando factores de crecimiento.

Favorece la metástasis.


La vascularización de los tumores depende de la liberación de factores angiogénicos asociados al tumor y producidos por sus células o por células inflamatorias que penetran en el tumor.

Factores angiogénicos más importantes y su procedencia.Factores angiogénicos: Son producidos por células tumorales o pueden derivarse de células inflamatorias (Ej. macrófagos)

1-Factor de crecimiento endotelial (VEGF). Está producido principalmente por células tumorales pero también puede producirse por células del estroma tumoral 2-Factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF).

Efecto de los factores antiangiogénicos y enumerar las más comunes.Factores anti-angiogénicos Son los producidos por células tumorales o las células del huésped en respuesta al tumor: 1-Angiostatina. 2- Endostatina. 3-Vasculostatina. 4-Trombospondinas. Los tres primeros son inhibidores de angiogénesis, también se están haciendo ensayos para probar los efectos antitumorales de anticuerpos frente al VEGF. Se ha puesto mucha atención en estos efectos para utilizarlos como medios de terapia.El crecimiento del tumor depende del equilibrio entre los factores angiogénicos y antiangiogénicos (finalidad del tratamiento de retrasar el crecimiento tumoral).

h. Mecanismos de Invasión y Metástasis

Mecanismo de Infiltración de la matriz extracelular:

1. Separación de las células tumorales entre sí.

2. Unión a los componentes de la matriz.3. Degradación de la matriz extracelular.4. Emigración de las células tumorales.5. Diseminación vascular y asentamiento

de las células tumorales:Forman émbolos agregándose y adhiriéndose a leucocitos y plaquetas.

Pasos de la cascada metastásica Expansión clonal Formación de subclonos metastásico Adherencia a la membrana basal e

invasión Embolo de células tumorales Adherencia a la membrana basal Extravasación


Deposito metastásico Angiogénesis y crecimiento

La cascada se puede dividir en dos fases:

I. Invasión de la matriz extracelular. Las células tumorales deben interactuar con la MEC en varios estadíos de la cascada. Un carcinoma debe primero romper la membrana basal subyacente, después atravesar el tejido conjuntivo intersticial y finalmente, conseguir acceso a la circulación penetrando a través de la membrana basal vascular. La invasión es un proceso activo, cuyos pasos son:

a. Desprendimiento de las células tumorales entre sí. Normalmente las células están pegadas unas a otras mediante una variedad de moléculas de adhesión (ej. Cadherina E) que están suprimidas en muchos tumores, reduciendo así la capacidad de mantenerse unidas y facilitando el desprendimiento del tumor primario.

b. Unión a los componentes de la matrizPara penetrar en la MEC, primero tienen que adherirse a los componentes de la matriz.

c. Degradación de la MECPara que las células tumorales penetren, la membrana debe degradarse y remodelarse. Las propias células tumorales secretan enzimas proteolíticas o inducen a las células del huésped a elaborar proteasas (ej. Serín, cisteín y metaloproteinasas de la matriz).El efecto mas obvio de la degradación es crear un paso para la invasión por las células tumorales, pero también, los productos de degradación de los componentes


de la matriz derivados del colágeno y los proteoglicanos, tienen actividades favorecedoras del crecimiento angiogénicas y quimiotácticas.

d. Migración de las células tumorales.

i. Defectos en la reparación del DNA e inestabilidad genómica en las células cancerosas.

La importancia de la reparación del DNA para mantener la integridad del genoma viene ilustrada por varios trastornos hereditarios en los que los genes que codifican proteínas implicadas en la reparación del DNA son defectuosos. Los nacidos con tales mutaciones heredadas en proteínas de reparación del DNA tienen riesgo muy aumentado de desarrollar cáncer. Estos trastornos se conocen como síndromes de inestabilidad genómica.

Los propios genes de reparación del DNA no son oncogénicos, pero sus anomalías permiten mutaciones en otros genes durante el proceso de la división celular normal. Típicamente, la inestabilidad genómica existe cuando se pierden ambas copias de estos genes. Así pues, en este sentido, se parecen a los genes supresores tumorales.

A continuación se presentan defectos en tres tipos de sistemas de reparación del DNA, esto es, reparación del emparejamiento, reparación de la escisión nucleotídica y reparación de recombinación.

Síndrome hereditario de cáncer no polipoide: El papel de los genes de reparación del mal emparejamiento del DNA en la predisposición al cáncer queda dramáticamente ilustrado con el síndrome HNPCC. Este trastorno se caracteriza por carcinomas familiares del colon que afectan predominantemente al ciego y al colon proximal. En este tipo de síndrome ocurren errores de emparejamiento.Cuando una cadena de DNA está replicándose, los genes de reparación del emparejamiento actúan como “correctores ortográficos”. Así, por ejemplo, si hay un emparejamiento erróneo de G con T, en vez del normal A con T, las proteínas de reparación del emparejamiento corrigen el defecto. Sin estos correctores los errores se acumularían lentamente en varios genes, incluyendo los protooncogenes y los genes supresores. Se dice que las células con tales defectos en la reparación del DNA tienen un fenotipo de error replicativo. De los diversos genes de reparación del emparejamiento del DNA, al menos cuatro están implicados en la patogenia del HNPCC, pero las mutaciones en la línea germinal de MSH2 y MLH1 son responsables cada una de


aproximadamente el 30% de los casos. El resto de los casos tiene mutaciones en PMS, PMS2 y en otros genes de reparación del emparejamiento. Ver tabla 7-6.

Xeroderma pigmentosum: Los pacientes con X. pigmentosum tiene un riesgo aumentado para desarrollar canceres cutáneos cuando se exponen a rayos UV de la luz solar. La luz UV produce una unión cruzada de los residuos de pirimidina, evitando así la replicación normal del DNA. Este daño en el DNA se repara por la vía de la reparación de las escisiones nucleotídica.

Enfermedades hereditarias con defectos en la reparación del DNA por recombinación homóloga: Un grupo de trastornos AR, se caracterizan por la hipersensibilidad ante otros agentes que dañan el DNA, tales como radiación ionizante (ataxia-telangiectasia, el síndrome de Bloom), o agentes que enlazan cruzadamente el DNA (anemia de Fanconi).Los pacientes con síndrome de Bloom tienen una predisposición a un espectro muy amplio de tumores. El gen defectuoso esta localizado en el cromosoma 15 y codifica una helicasa (helicasa BLM) que participa en la reparación del DNA mediante la recombinación homóloga. La ataxia-telangiectasia está producida por una mutación en el gen ATM, que causa la ausencia o pérdida casi completa de la función de la proteína. El ATM codifica una proteincinasa que detecta las roturas de la cadena doble del DNA, un tipo de daño producido por la radiación ionizante y los radicales de oxígeno.

Genes BRCA-1 y BRCA-2: Estos dos genes están asociados con la aparición de cánceres de mama y ovario. Aproximadamente, del 10 al 20% de los cánceres de mama son familiares; las mutaciones en BRCA-1 y BRCA-2 son responsables del 80% de los casos familiares en familias con muchos miembros afectados, pero están presentes en menos del 3% de todos los canceres de mama. Las mutaciones en cualquiera de los dos genes BRCA no se asocian con el desarrollo de formas no familiares (esporádicas) de cáncer de mama.Las funciones de BRCA-1 y BRCA-2 no están completamente definidas, se cree que están implicados en la regulación de la transcripción. Ver tabla 7-6.

j. Relación del microambiente anormal y la carcinogenia

k. Efecto Warburg y su relación con la carcinogenia

l. Alteraciones más frecuentes del cariotipo de los tumores y su importanciaAlteraciones más frecuentes:

Translocaciones equilibradas Deleciones Amplificación de los genes Pérdida de cromosomas

Importancia: Para identificación de oncogenes Para diagnóstico y pronóstico-evolución

Los cambios cromosómicos en las células tumorales son importantes en dos aspectos:*En primer lugar, la clonación molecular de genes de vecindad en los puntos de rotura o deleciones cromosómicas ha sido extremadamente útil en la identificación de oncogenes y de genes supresores


* En segundo lugar, ciertas anomalías cariotípicas son lo suficientemente específicas como para tener valor diagnóstico y en algunos casos son predictivas del curso clínico.

Translocaciones:Neoplasia Translocación

Leucemia Mieloide crónica(Cromosoma Filadelfia)

(9;22)(q34;q11)

Leucemias agudas (4;11)(q21;q23) (6;11)(q27;q23)

Linfoma de Burkitt (8;14)(q24;q32)

Linfoma de células del manto (11;14)(q13;q32)

Linfoma folicular (14;18)(q32;q21)Leucemia linfoblástica aguda de células T (8;14)(q24;q11)

(10;14)(q24;q11)

Sarcoma de Ewing (11;22)(q24;q12)

Amplificación de genes:La amplificación produce varios cientos de copias del protooncogen en la célula tumoral. Los casos más interesantes de amplificación implican al N-MYC en el neuroblastoma y al ERB B2 en los cánceres de mama. La amplificación de C-MYC, L-MYC y N-MYC se asocia a carcinoma de pulmón, y el de CICLINA D1 en carcinoma de mama, de cabeza y cuello, y otros carcinomas escamosos.

OBJETIVO 6

a) Conclusiones del estudio de oncogenes

Los oncogenes se descubrieron como pasajeros dentro del genoma de los retrovirus de transformación aguda por los premios Nobel de 1989 Harold Varmus y Michael Bishop. Estos retrovirus producen la inducción rápida de tumores en animales y también pueden transformar células animales in vitro. La disección molecular de sus genomas revelo la presencia de secuencias transformadoras únicas (oncogenes víricos o v-onc) no encontradas en los genomas de los retrovirus no transformantes. Lo que era mas sorprendente, la hibridación molecular reveló que las secuencias v-onc eran casi idénticas a las secuencias encontradas en el DNA celular normal. A partir de esto, surgió el concepto de que, durante la evolución, los oncogenes celulares eran transducidos (capturados) por el virus a través de una recombinación casual con el DNA de una célula (normal) del huésped que había sido infectada por el virus. Debido a que se descubrieron inicialmente como genes víricos, estos protooncogenes se denominaron según sus homólogos víricos. Cada v-onc se designa por una palabra de tres letras que relaciona el encogen con el virus del cual fue aislado. Así, el v-onc contenido en el virus del sarcoma felino se denomina v-FES, mientras que el encogen del virus del sarcoma


del simio se denomina v-SIS. Los protooncogenes correspondientes se denominan FES y SIS, suprimiendo el prefijo. La disección molecular de las células transformadas por virus que producen leucemia en roedores reveló que el DNA provírico siempre esta integrado (insertado) cerca de un protooncogén. Una consecuencia de la inserción provírica cerca de un protooncogén es inducir un cambio estructural en el gen celular, convirtiéndolo así en un oncogen celular (c-onc u onc).Cuando el DNA extraído de diversos tumores humanos diferentes se transfirió, in vitro, a las líneas celulares fibroblásticas del ratón, las células receptoras adquirieron algunas propiedades de las células neoplásicas. La conclusión de tales experimentos fue obvia: el DNA de los cánceres que surgen espontáneamente contiene secuencias oncogénicas u oncogenes.Las proteínas codificadas por los protooncogenes pueden funcionar como ligando y receptor del factor de crecimiento, como transductores de señal, como factores de transcripción y como componentes del ciclo celular. Las oncoproteínas codificadas por los oncogenes realizan, generalmente, funciones similares a las de sus homólogas normales. Sin embargo, dado que se expresan constitutivamente, las oncoproteínas dota a la célula de autosuficiencia en el crecimiento.

b) Progresión y heterogenecidad de los tumores

Progresión Tumoral: Evolución ordenada desde lesiones preneoplásicas a tumores benignos, y finalmente, cánceres invasivos. Los tumores se hacen más agresivos y adquieren mayor potencial maligno.

Subpoblaciones celulares (subclones):La progresión se relaciona con la aparición secuencial de subpoblaciones de células que difieren en cuanto a su capacidad invasiva, su velocidad de crecimiento, su capacidad para formar metástasis, cariotipo, capacidad de respuesta hormonal y susceptibilidad ante fármacos antineoplásicos. Así pues, aunque la mayoría de los tumores son de origen monoclonal, en el momento que se hacen clínicamente evidentes, sus células constituyentes son extremadamente heterogéneas.

Capacidades de los subclonesUn tumor en crecimiento tiende a enriquecerse con aquellos subclones que superan las dificultades y tienen capacidad para:

Sobrevivir Crecer Invadir y Provocar metástasis.

Objetivos Neoplasias I

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