Pgina 1Oncologa Manual de CapacitacinMdulo 1Que es el cncer?Pgina 2ContenidoIntroduccin del ModuloObjetivo del Modulo Epidemiologia del cncer Que es el cncer?Clulas NormalesEstructuraEl ciclo de la clulaMitosisControl del ciclo de la clulaSupervivencia Celular Origen y evolucin del tumorAlteraciones GenticasCausas de las transformaciones malignas Alteraciones Genticas Hereditarias Factores FisiolgicosFactores AmbientalesFactores del estilo de vida Factores inmunolgicos Comparacin de clulas normales y clulas tumoralesDiferenciacinProliferacinCrecimiento del Tumor y su progresin Fases del CrecimientoResistencia a la apoptosisEvasin de la respuesta inmunolgica AngiognesisPgina 3Invasin Local MetstasisResumen Quiz del ModuloReferencias Respuestas del QuizPgina 4Introduccin del modulo Este mdulo muestra la biloga bsica de cmo se forma el cncer, su crecimiento y la diseminacin en todo el cuerpo. Algunas estadsticas acerca del cncer nos mostraran que es un problema serio y a nivel global.Objetivos del Modulo Al finalizar este mdulo, usted podr: Describir las estadsticas importantes acerca del cncer. Explicar las estructuras de las clulas normales y tumorales Debatir como las mutaciones genticas representan un soporte para el desarrollo del cncer. Describir el proceso que permite a los tumores crecer, invadir tejido saludable y expandirse a otros rganos

Pgina 5Epidemiologia del cncer El cncer es muy comn, es una enfermedad global. Hay aproximadamente 12.7 millones de nuevos casos de cncer diagnosticados alrededor del mundo cada ao.(verTabla 1) [Ferlay et al.,2010/p2905} (ver tabla 8)

Las formas ms comunes de cncer son pulmn (12.7% de todos los casos),seno (10.9%),colorectal (9.7%),estomago (7.8%) prstata (7.2%) e hgado (7.8%) [Ferlay et al., 2010/p2900, Tabla 4] El riesgo de desarrollar cualquier tipo de cncer antes de los 74 aos es de 21.2% en hombres 16.5% mujeres. [Ferlay et al., 2010/p2907,Table 10]

Tabla 1 Incidencia del cncer (por ao) Ferlay et al., 2010/p293, Tabla6; p2905, Tabla 8]Regin100.000 por poblacinNmero totalmasculinoFemenino

frica92.4198.50.72 millones0.33 millones0.39 millones

Asia 105.3190.16.1 millones3.24 millones2.85 millones

Centro y sur amrica135.3174.80.91 millones0.45 millones0.46 millones

Norte Amrica304.21.60 millones0.83 millones0.77 millones

Europa 221.7294.23.19 millones1.72 millones1.47 millones

Oceana139.7316.60.14 millones0.08 millones0.06 millones

Globalmente, fueron 7.6 millones de muertes por cncer en el 2008- alrededor de 13% de los casos (Table 2) [Ferlay et al., 2010/p2902; WHO,2012/p1] En la poblacin cada ao son diagnosticados 5.1/100.000 casos de linfoma No-Hodking (NHL) y de manera similar sucede con la leucemia. [Ferlay et al., 2010/p2900, Table 4] La tasa de mortalidad anual es del 2.7/100.000 personas con NHL y 3.6/100.000 personas con leucemia [Ferlay et al., 2010/p2901, Table 5]

Pgina 6Tabla 2 Muertes anuales por cncer [Ferlay et al., 2010/p2904, Table 7;p2906, Table 9] Regin100.000 por poblacinNmero totalmasculinoFemenino

frica77.1140.10.55millones0.27millones0.28millones

Asia 74.9121.44.1 millones2.35millones1.72 millones

Centro y sur amrica82.7102.40.55 millones0.28 millones0.27 millones

Norte Amrica107.00.64millones0.33 millones0.31millones

Europa 111.4137.81.72 millones0.96 millones0.76 millones

Oceana105.8107.90.05millones0.03 millones0.02millones

Pgina 7 Que es el cncer?El cncer se caracteriza por la alteracin en la regulacin y control del crecimiento de las clulas, la proliferacin da como resultado la expansin ilimitada. [ACS, 2001/Capitulo 8, p175-176] Existen diferentes tipos de cncer y tumores, clasificados por su tejido de origen.Tabla 3 Tipos de cncer y tumoresClasificacion Definicion

NeoplasmaSignifica Nuevo Crecimiento de un tejido anormal que no cuenta con la estructura o funcionalidad asociado a clulas normales

Tumor benignoEs una masa de tejido distinta a la cancerosa formada por un neoplasma, el cual no invade otros tejidos

Tumor SolidoSe define como la masa de tejido maligno formada por un neoplasma

CarcinomaTumor maligno originado de las clulas epiteliales

SarcomaTumor maligno originado de las clulas mosoteliales

LeucemiaTumor maligno en las clulas blancas

LinfomaTumor maligno originado en el tejido linfatico

Maligno:Tiende a infiltrarse, diseminarse, de origen fatalClulas Epiteliales: Clulas que forman un tejido membranoso que cubre las cavidades del cuerpo.Clulas Mesoteliales: Forman huesos, msculos y tejidos conectivos

Pagina 8 Clulas Normales Estructura Los componentes de una clula animal son: Membrana celular: Es el limite externo de la clula Citoplasma: Es la sustancia interna de la celula. Ncleo: Contiene la informacin gentica en los 23 pares de cromosomas Mitocondria:Unidad de Produccion de energa de la clula Centrosoma: Contiene los centriolos y dentro de este se encuentra los microtubulos Reticulo Endoplasmatico:Una seria de membranas endoplasmaticas que transportan protenas dentro de la celula,, y este contiene ribosomas en algunos lados. Aparato de Golgi: membranas apiladas en sacos las cuales hacen un rol importante en la modificacin y Transportacin Ribosoma: Lugar donde se sintetizan las protenas dentro de la clula.

Figura 1 Estructura de la celula animal Imagen Membrana CelularMitocondria CitoplasmaNucleo Poro Nuclear Reticulo endoplasmatico liso Reticulo endoplasmatico rugosoRibosomasGanulos GlucgenosVescula CromatinaNuclolosEnvoltura nuclear CentrosomaAparato de Golgi Vacuola

Pagina 9 El ciclo de la celula Es el proceso mediante el cual crece la clula, se diferencia y se divide para crear nuevas clulas. Durante la fase G1 del ciclo de la clula y en medio de la mitosis y la fase S, las clula toma sus funciones especializadas y sintetiza el cido ribonucleico y las protenas requeridas para el desarrollo de estas actividades.En este momento las clulas se preparan para las fases durante las cuales se sintetiza el cido desoxirribonucleico.La fase G2 es la ms corta durante la cual el ncleo se organiza para la fase M.La mitosis es la quinta fase del proceso, por medio del cual las clulas se replican a ellas mismas, es la fase mas dinmica del ciclo de la clula.La fase G1 y G2 se conocen como la interface. [ACS, 2001/Chapter8, p176-177].Figura 2 el ciclo de la celula Imagen G2 Intervalo 2Fase S ( Sntesis del ADN)G1 Intervalo 1 G0 intervalo 0 Fase M Mitosis Algunas clulas entran en una fase conocida como G0, despus de la mitosis, en vez de la G1 donde estas funcionan normalmente pero no responden a las seales que provocan la sntesis del ADN. Estas clulas pueden actuar como una reserva para la repoblacin del tejido si es necesario. [ACS, 2001/Chapter 8, p176-177].Pgina 10 Mitosis Antes de la mitosis, en el ncleo celular hay 23 pares de cromosomas para un total de 46.Durante la mitosis los cromosomas inician la divisin para crear 92 en total, se condensan y luego se segregan antes de la divisin celular de la cual resultan dos clulas hijas cada una con 23 pares de cromosomas. [ACS, 2001/Chapter 8, p176-177].Figura 3 Mitosis [adaptado de Jackson et al., 2007/p109, Figure 1] Imagen Interfase , entra a la mitosis, profase, Captura de microtubulos y separacin de los polos, Prometafase , aliniamento de cromosomas, Metafase, Anafase, Telofase y Citoquinesis La mitosis consiste en 5 fases diferentes [DeVita, 2005/Chapter 3, p1-2]1. Profase: Los componentes de la membrana interior de la celular incluido el ncleo se dispersan. Los cromosomas se replican (ahora llamados cromatides), se condensan en pares de barras compactas y un uso bipolar se ensambla a partir de los microtbulos. En este punto la sntesis de protenas se detiene.2. Prometafase: las cromatidas forman enlaces bivalentes hacia el eje conducindolas a la lnea media de la celula.3. Metafase: Los pares de cromatidas son alineados sobre el eje de la celula. 4. Anafase: Los parece de cromatidas se alejan a los polos opuestos de la celula por los microtubulos

Bivalente: que tiene dossitios separados y cada uno puedeunirse a una estructura diferente

Pgina 11

Telofase: El ncleo y las estructuras intracelulares se re ensamblan, se des condensan y se sintetiza la protena Despus de la mitosis , las dos clulas hijas que se formaron son apartadas y separadas en el proceso conocido como citoquinesis.

Control del ciclo de la clula Los procesos que tienen lugar en el ciclo de la clula estn bajo control de la regulacin de las protenas. Estas protenas trabajan en un punto de control especfico durante el ciclo de la clula: G1, S1, G2 y metafase.El punto de control G1 es donde muchas clulas reciben la seal de parar la divisin celular, sin embargo en las clulas que constantemente se dividen, el punto de control G1 desencadena la entrada a la fase M. La proliferacin de las clulas en este momento es controlado en medio de la transicin G1 fase S y G2 fase M. Si se presenta algn problema en los sitios de control por ejemplo la fase anterior no ha sido completada o el ADN se ha daado el ciclo de la clula se detiene y cualquier dao es reparado o se elimina la clula.Existen dos clases de protenas que regulan el ciclo de la clula: Las ciclino-dependientes protenas quinasas (CDKs) y la ciclina. La CDK Son encimas que activan las transiciones entre las fases y los puntos de control del ciclo celular aadiendo molculas de fosfato a las protenas elegidas( proceso conocido como fosforilacion) estas inician y regulan los principales eventos en el ciclo de la clula, por ejemplo la reproduccion de ADN, mitosis, y citoquinesis.Las Ciclinas se unen al CDKs y tienen la habilidad de activar las funciones tales como reproduccin del ADN y la mitosis( ver figura4 ). Hay 4 clases de ciclina, cada una definida por la fase del ciclo de la celula al cual ellas se unen al Cdks. [Alberts, 2002/p2-3]Pagina 12 Figura 4 Ciclina CDK control del ciclo de la clulaImagen Nuevas clulas hijas, Inicia el ciclo, Ciclina D CDK4, G1, Ciclina E CDK2, Punto de restriccin, DP1 E2F, G1/fase S punto de control, Ciclina A CDK2 , Sintesis del DNA , Fase S punto de control, G2/ Fase M punto de control Supervivencia Celular La regulacin de las clulas muertas es importante ya que elimina clulas viejas ( la proliferacin ha cesado) o clulas daadas. La mayora de las clulas han sido programadas para morir cuando ya no son necesarias, a menos que reciban una seal especfica para sobrevivir. El proceso de la muerte programada de las clulas es conocida como apoptosis, en tejidos adultos la apoptosis y la divisin celular son precisamente balanceadas. [Alberts, 2002/p6; DeVita, 2002/p9].La apoptosis inicia con el colapso y desensamble de los organelos de la clula, incluyendo la fragmentacin del ADN dentro del ncleo. Este es conducido por una familia de enzimas especializadas conocidas como caspasas. Estas pueden ser activadas por via mitocondrial dentro de las clulas o por la activacin de los receptores de muerte en la superficie de la clula, seguido de la provocacin de la seal de muerte. Los cambios en la membrana celular son reconocidos por medio de la fagocitosis, el cual se come las clulas muertas. [Alberts, 2002/p6; Wong, 2011/p2, p6]Fagocitosis: una clula que se come y consume material desconocido y desechos.Pagina 13 Origen y evolucin del tumor La carcinognesis es conocida como el proceso de crecimiento malignoAlteraciones GenticasLa malignidad es causada principalmente por alteraciones (mutaciones) en dos subtipos de genes claves: oncogenes y genes supresores de tumor. Ms de cien de estos han sido identificados. Los oncogenes codifican las protenas que controlan la proliferacin, diferenciacin y apoptosis de las clulas. Ellas nacen de genes celulares normales (proto-oncogenos) que son activados inapropiadamente despus de una alteracin en la estructura del ADN. [ACS,2001/Chapter 2, p26-28; Croce, 2008/p502-503; Mareel, 2002/p365;ACS, 2001/Chapter 3, p38].Los genes supresores de tumores juegan un papel normal en el crecimiento, diferenciacin y apoptosis de la clula, adems reparan el dao en el ADN. Si ocurren mutaciones en estos genes y estos son inactivados el riesgo del desarrollo del cncer aumenta. [ACS, 2001/Chapter 2, p28-29].Existen varios tipos de cambios genticos que pueden contribuir al desarrollo de la malignidad. [ACS, 2001/Chapter 2, p23].

Mutaciones puntuales: cambios en una sola base dentro de la molcula de ADN, e.g. supresion o sustitucin de otra base, resultando una expresin de la protena o funcin de la clula alteradas Amplificacin del Gen: Es un aumento anormal de la expresin (exagerada) de la protena que produce el gen. Translocacin Cromosmica: El gen es separado de su ubicacin normal debido a una ruptura cromosomatica, uno de estos fragmentos se une a otro cromosoma. Este movimiento hacia una locacin diferente lleva al gen a un mecanismo regulatorio diferente resultando en una funcin anormal o exagerada. Un solo cambio gentico es realmente suficiente para el desarrollo de un neoplasma o progresin de tumores invasivos; en su lugar, mltiples mutaciones genticas, en genes diferentes, son requeridas para dicha transformacin. Tales mutaciones generalmente ocurren de una manera gradual en lugar de simultneamente las cuales pueden resultaren clulas tumorales genticamente diferentes con distintos patrones de crecimiento

Figura 5. Ejemplo de los cambios genticos `paso a paso en el desarrollo de los tumores malignos. [Adaptado de ACS, 2001/p30, Figure 2.2]

Imagen

Mutacin del gen/ perdida , clulas normales, proliferacin anormal, Neoplasma, Tumor Maligno, Tumor invasivo. Otras alteraciones.

Causas de la transformacin malignaEl cncer se desarrolla por mutaciones iniciales en una clula, el crecimiento de una malignidad clnicamente aparente toma de 20 a 30 aos para manifestarse como enfermedad en la vida adulta, sin embrago los canceres individuales son generalmente causados por la presencia e interaccin de mltiples factores. [ACS, 2001/Capitulo 3, p38,p45].Alteraciones Genticas Hereditarias En la mayora de los adultos los canceres son espordicos, estos resultan de una acumulacin de mutaciones espontaneas de genes dentro de las clulas somticas a lo largo de la vida. Por lo general los cnceres no son fuertemente hereditables, este ocurre cuando las mutaciones carcinognicas afectan las proto-oncogenas o genes supresores de tumores de las clulas germinales. Pagina 15 Aunque esto es atpico tales cambios genticos pueden aumentar el riesgo de desarrollo de cncer en una persona en un 80% o ms. Los canceres hereditarios son conocidos como sndromes de cncer familiar. Los ejemplos incluyen mutaciones de los proto-oncogenes K-ras, los cuales pueden resultar en cncer de pulmn, pncreas y colon; y mutaciones del gen supresor de tumores APC, los cuales pueden resultar en enfermedades pre cancergenas del colon. [ACS, 2001/Capitulo 3, p39, p40, Tabla 3.1].Factores FisiolgicosEn mujeres, la exposicin a factores elevados de estrgenos endgenos ha sido identificada como una causa de algunos canceres endometriales y de seno. Tales incrementos en dicha exposicin se asocian con tener pocos hijos o no tenerlos, el nacimiento del primer hijo en la edad tarda, el comienzo de peridos menstruales tempranos, tarde edad para la menopausia, y la alta densidad del tejido en los senos. [ACS,2001/Capitulo 3, p41].A lo largo del tiempo se ha logrado identifcar que el uso de anticonceptivos orales pueden aumentar el riesgo de cancer cervical y tiroideo. Sin embargo tambin puede disminuir el cancer de ovarios. [ACS, 2001/Capitulo 3, p48].Factores Ambientales Se ha estimado que el 75% de los canceres son el resultado de la exposicin ambiental a ciertas sustancias toxicas, mayormente en los lugares de trabajo.Sin embargo, el actual potencial carcinognico de tales toxinas depende de su interaccin con el proceso metablico dentro del individuo. (Tabla 4) [ACS, 2001/Capitulo 3, p43].Otros qumicos pueden que no sean carcingenos, pero despus de la absorcin corporal, puede que los incremente. Ejemplos de esto son la nicotina el tabaco y los nitratos en el agua potable, los dos incrementan las nitrosaminas cancergenas. [ACS, 2001/Capitulo 3, p43].Pagina 16 Tabla 4. Productos qumicos cancergenos conocidos [ACS, 2001/Chapter 3, p43,Tabla 3.3]Qumico Probable exposicin al ambienteSitios de cncer asociados a la exposicin

Arsnico Aire,agua,lugar de trabajo, dieta Hgado, pulmn, piel

AsbestosAire, lugar de trabajo, el aguaPulmn, pleura,tracto gastrointestinal

BencenoAire, lugar de trabajo, el tabacoLeucemia

bencidinaLugar de trabajovejiga

Berilio Lugar de trabajopulmn

cadmioLugar de trabajoPulmn, prstata

Cloro etilenoLugar de trabajoPulmn

cromoLugar de trabajo,aguaPulmn

gas mostazaLugar de trabajo pulmn, laringe, cavidad nasal

NquelLugar de trabajopulmn, cavidad nasal

cloruro de vinilomonmeroLugar de trabajo, aireHgado, cerebro, pulmn

Radio Lugar de trabajo Pulmn, huesos

radnLugar de trabajo, airePulmn

Radiacin de alta frecuencia, tal como radiacin inica y luz ultra violeta, es tambin conocido como causal de cncer. Estas formas de radiacin pueden daar los tejidos o interrumpir estructuras moleculares, conllevando a mutaciones genticas [ACS, 2001/Capitulo 3, p43]. La radiacin Inica incluye: Rayos csmicos del sol Rayos x Rayos gama Particulas alfa Particulas Beta La exposicin a tales radiaciones est asociada con el desarrollo del 4-5 % de todos los canceres. Los sitios afectados ms comunes son la mdula sea, tiroides y el seno. El cncer de prstata y crvix, la enfermedad de hodkin, y leucemia linfoctica crnica no son causadas por la radiacin inica ACS, 2001/Chapter 3, p43-44].Pleura: sacos membranoses que alinean la cavidad toraxica.Laringe: caja de la vozRayos gama: pequea cantidad de radiacin electromagntica espontneamente emitida por sustancias radioactivasPartculas alfa: partculas nucleares cargadas positivamentePartculas beta: electrones de alta velocidad emitidos durante el decaimiento de un nucleo atomico

PAGINA 17La radiacin solar UV consiste en tres frecuencias:Uva, uvb y uvc. Solo la UVA y una pequea porcin de los rayos UVB alcanzan la superficie de la tierra y estos son carcinogenicos para la piel pero no para los rganos internos. El cncer de piel tiene mayor prevalencia en los individuos caucsicos que en aquellos que tienen piel oscura; en latitudes ms calientes y con mayor radiacin solar y en gente que por lo general tiene ms exposicin a la radiacin solar por ejemplo trabajadores que estn a la intemperie, individuos que han sufrido de quemaduras severas en su juventud, estos en particular tienen riesgo de desarrollar melmano maligno.

FACTORES DEL ESTILO DE VIDAFumarFumar tabaco, especialmente los fumadores continuos de cigarrillo estn asociados con la probabilidad de desarrollar cncer. Los sitios mas comunes del cncer se ubica en los pulmones y laringe los cuales tienen un contacto directo con el humo del cigarrillo, incrementando el riesgo al aumentar el consumo de este. Las tasas de mortalidad para el cncer de laringe y pulmn son aproximadamente 10 veces mayores en fumadores que no fumadores aumentando 30 veces ms con el consumo de 2 o 3 paquetes de cigarrillos al da.Los fumadores de cigarrillo tambin incrementan el riesgo de desarrollar otros canceres (cavidad oral y laringe, esfago, pncreas, colorectal, vejiga, renal y leucemia mieloblastica aguda) pero en un menor grado [ACS, 2001/Chapter 3, p46; Hannan et al., 2009/p3366, Table 2; DSouza et al., 2007/p1947, Table 1].La disminucin en el consumo de tabaco reduce el riesgo de tales canceres. A los 10 aos de haber dejado de consumir el riesgo de cncer se reduce en un 50%. El riesgo del cncer declina rpidamente cuando el fumador detiene el consumo antes de cumplir 50 aos. [ACS, 2001/Capitulo 3, p46].Faringe: El canal que corre entre la cavidad oral y el esfago, el cual tambin est conectado a los pasajes nasales.Pgina 18Dieta y Peso Corporal Se piensa que alrededor de un tercio de los canceres estn relacionados con la dieta en los pases desarrollados. Sin embargo, es difcil identificar los componentes exactos que son cancergenos, ya que en la mayora de los productos alimenticios contienen mezclas complejas de diferentes sustancias. [ACS, 2001/Capitulo 3, p47]Est bien establecido que el riesgo de cncer colorectal se incrementa con el consumo de grasas saturadas; especficamente aquellas que se encuentran en la carne roja y el consumo excesivo de alcohol est ligado al desarrollo de canceres de hgado y cavidad oral. (Tabla 5) Al contrario, el consumo de frutas frescas y vegetales esta ligado a la reduccin del cncer colorectal. [ACS, 2001/Capitulo 3, p47-48; Ferrari et al., 2007/p2069, Tabla III; DSouza et al., 2007/p1947, Tabla 1].Tabla 5. Factores de la dieta asociados con cambios en el riesgo de cncer [ACS, 2001/Chapter 3, p47-48; van Duijnhoven et al., 2009/p1447, Table 3; Ferrari et al., 2007/p2069, Table III; Lagiou et al., 2009/p2675, Table IV]Tipos de productos alimenticiosTipo de cncer Efecto sobre riesgo de cncer

Grasas Saturadas/carnes rojas Colorectal, cavidad oral,faringea,laringe,esofgo

Aumenta

AlcoholCavidad oral, garganta, esfago, hgado Aumenta

Frutas frescas y vegetales Colon, Cavidad oral, faringe,laringe,esofagoDisminuye

Aceite de Oliva Cavidad Oral,faringe,laringe,esofagoDisminuye

La obesidad especialmente en una edad temprana, puede aumentar el riesgo de cncer de seno, endometrio, colorectal, y biliar. Tambin puede que juegue un papel en el desarrollo de cncer de colon masculino, cncer renal, cncer de seno posmenopusico y cncer pancretico. Al contrario, el ejercicio fsico puede retrasar el comienzo de los periodos menstruales, y reduce el peso corporal, por lo tanto disminuye el riesgo de ciertos canceres. [ACS, 2001/Capitulo 3, p47-48; Pischon et al., 2006/p925, Tabla 3].Biliar: Afecta las estructuras del transporte biliar en el cuerpo.Pgina 19 Factores InmunolgicosInfeccin Viral Ciertos virus son conocidos como causas especficas de cncer, o juegan un papel en el desarrollo de cncer en diferentes partes del cuerpo. (Tabla 6 )Estas han sido consideradas como la causa de al menos el 10% de todos los canceres, y el 20% de todos los canceres relacionados a la mortalidad a nivel mundial. [ACS, 2001/Chapter 3, p45; WHO, 2012/p1].Tabla 6 Virus asociados con el desarrollo de canceres [ACS, 2001/Chapter 3, p45, Table 3.4Tipos de virus Virus especficosTipos de cncer

ADN

Epstein-Barr herpes viral(EBV)Linfoma Burkitt,enfermedad de hodking,cancer nasofarngeo

Virus del papiloma humano (HPV)Anal y canceres cervicales

Virus de Hepatitis BCncer de hgado

RNA

Virus de hepatitis C (HCV)Cncer de hgado

Virus tipo 1 Clulas T humanas leucemia (HTLV-1)Clula T adulta leucemia

Virus de inmunodeficiencia humano (VIH)NHL, canceres cervicales y anales, sarcoma de Kaposi

Notablemente algunos de estos virus, (HPV, HBV, HIV, HTLV-1) son trasmitidos por medio de contacto sexual, y el riesgo de cncer se incrementa con el nmero de contactos sexuales. [ACS, 2001/Capitulo 3, p48].La infeccin del virus del papiloma humano ha sido vinculada al desarrollo de canceres cervicales y de faringe. DSouza et al., 2007/p1947, Table 1; WHO, 2012/p2].

Pgina 20InmunosupresinDiscapacidad natural inmune de los mecanismos de respuesta en el cuerpo, los cuales son importantes para controlar la carcinognesis y estn vinculados al aumento de riesgo de ciertos canceres, tales como NHL, cncer de piel y cervical. Desordenes como la artritis reumatoidea y el sndrome inmunolgico adquirido (SIDA), junto con la administracin de drogas inmunosupresoras pueden causar tal discapacidad del sistema inmunolgico. Sin embargo la estimulacin excesiva del sistema inmunolgico puede aumentar el riesgo de desarrollar canceres desconocidos, tales como ciertos linfomas. [ACS, 2001/Capitulo 3, p41].Pgina 21Comparacin de las clulas normales y las clulas tumorales DiferenciacinCada tipo de clula en el cuerpo desarrolla en un tipo de cncer, el cual posee caractersticas y patrones de crecimiento morfolgicos diferentes, causado por diferentes sntomas y que requieren tratamientos diferentes. No obstante algunas clulas cancergenas pierden estas caractersticas que las identifican como el origen de un rgano o de un tejido en particular. Canceres bien distinguidos mantienen las caractersticas morfolgicas de su origen celular y son asociadas con un mejor pronstico, mientras que los canceres menos diferenciados han perdido la mayora o parte de sus caractersticas distintivas y son vinculadas a un pronstico peor.ProliferacinMientras las clulas normales dejan de proliferarse cuando han formado una sola capa y estn en contacto unas con otras. (Inhibicin al contacto), este no ocurre con las clulas cancergenas las cuales forman Mltiples capas de clula (conocidas como foci) (Figura 6) [ACS, 2001, Capitulo 2/p22].Figura 6. Inhibicin al contacto Imagen Clulas Normales, crecen en una mono capa, Clulas Tumorales , crecen en grumos (Foci)

Pgina 22Adicionalmente en el cultivo de clulas, las clulas normales requieren de un contacto y anclaje a una superficie slida para proliferarse. No obstante las clulas tumorales se proliferaran en semi slidos e.g medio de agar o en soluciones. [ACS, 2001/Capitulo 2, p22]Las clulas normales tambin dejan de crecer o mueren despus de una serie de divisiones (senescence). Sin embargo, las clulas tumorales pueden continuar proliferndose indefinidamente. [ACS, 2001/ Capitulo 2, p22Medio de Agar: una sustancia gelatinosa usada en el cultivo de clulas.Pgina 23 ,Crecimiento y Evolucin del Tumor Fases de crecimiento El tiempo que toma entre la mitosis en clulas normales es de 1 a 2 das. Comparadas a las clulas tumorales q toma de 2 a 3 das. Sin embargo, el crecimiento del tumor no depende totalmente del ciclo celular, ya que ellas doblan su volumen cada 2 o 3 das. Esto no sucede en una pequea minora de clulas dentro del tumor por que se activan para proliferarse en cualquier momento - fraccin de crecimiento.La mayora encontradas en la fase G0, ya no cuentan con el potencial para proliferarse, o se encuentran muertas. Adems los tumores tienden a demostrar una alta tasa de prdida celular, de igual manera las clulas hijas pueden morir debido a su inestabilidad gentica. Cuando los tumores alcanzan un tamao el cual no puede ser sostenido por el suplemento de sangre local, las clulas tambin mueren debido a la falta de oxgeno (hipoxia). En general, no obstante, la produccin de clulas es mayor que la prdida de las mismas, resultando en el crecimiento y evolucin de un tumor. [ACS, 2001/Chapter 8, p177-178 ] A diferencia de las clulas normales, las cuales necesitan de altos niveles de factores de crecimiento exgenos, las clulas tumorales pueden producir sus propios factores de crecimiento. Ellas tambin expresan los receptores para estas sobre la superficie de la clula, y por lo tanto son independientes en proveer su factor de crecimiento.La curva de crecimiento de un tumor no es lineal, i.e es decir que no sigue el crecimiento al mismo ritmo durante toda su vida (fig 7) cuando el tumor es pequeo su crecimiento es exponencial. Cuando un tumor alcanza un tamao detectable y causa sntomas, por ejemplo 1g habr sufrido alrededor de 30 duplicaciones en volumen y contiene aproximadamente un billn de clulas. En este punto, la curva de crecimiento se vuelve an ms plana y las duplicaciones subsecuentes en volumen ocurren ms lentamente, debido a la disminucin de nutrientes disponibles, la acumulacin de toxinas metablicas y la inhibicin de la comunicacin de clula a clula.

PAGINA 24 FIGURA 7 CURVA DE CRECIMIENTO DEL TUMOR IMAGENNUMERO DE CELULA TIEMPO AOSTUMOR CLINICAMENTE DETECTABLE

RESISTENCIA A LA ApoptosisLa reduccin de la apoptosis o resistencia a la apoptosis en clulas tumorales son una clave importante en la carcinognesis. Hay tres formas principales en las que las clulas tumorales pueden evadir la apoptosis.1- Una interrupcin del balance entre la pro-apoptosis y expresin de protena pre-apoptica son generadas por una codificacin de genes especficos.2- Genes supresores del tumor, tales como, p53 induce a la apoptosis. En muchos canceres, las mutaciones pueden inactivar la expresin del p 53, de esta forma las funciones se pierden, de manera inversa genes como el BCL-2 codigo para las protenas que protegen la clula tumoral de la apoptosis.3- La reduccin o dao de la funcin de la caspasa pueden guiar a una reduccin en la apaoptosis y por lo tanto en la carcinognesis, de tal forma que el receptor afectado tambin est asociado con la resistencia a la apoptosis de las clulas tumorales. Estas pueden ocurrir debido a un nmero reducido de receptores muertos en la superficie de la clula, que ocurre debido a un dao de la funcin receptora o una reduccin de muerte.

Pagina 25EVASION DE LA RESPUESTA INMUNOLOGICAEl sistema inmunolgico del cuerpo juega un papel importante en la regulacin del desarrollo y evolucin de los tumores, incluso en lo relacionado con su potencial para la metstasis. Normalmente las clulas extraas ( bacterias) son reconocidas por ciertas clulas del sistema inmunolgico debido a los antgenos especficos que se encuentran en la superficie. Esto pone en marcha una serie de eventos que culminan en la destruccin de las clulas extraas, sin embargo las clulas tumorales pueden no presentar tales antgenos en su superficie, por lo tanto el sistema inmunolgico no los reconoce como clulas extraas o dainas y de esta forma evaden los procesos de destruccin.

ANGIOGENESISEs la habilidad de crecimiento de un tumor ms all de un tamao de 1 a 2 mm de dimetro dependiendo del flujo sanguneo, este proceso por el cual provee nutrientes esenciales y oxgeno al tumor formado por el crecimiento de nuevos capilares y vasos sanguneos dentro del tumor, estos tejidos son conocidos como angiognesis. CITA FIGURA 8La angiognesis consiste en mltiples secuenciales e interdependientes pasos 1- Esto empieza con la degradacin total de la membrana base que est localizada alrededor de los capilares2- La clulas endoteliales normales subyacentes luego invaden al estroma circundante en direccin del estmulo antignico3- Las clulas endoteliales migratorias estn acompaadas por su proliferacin y evolucin dentro de tres estructuras dimensionales que se unen con otras estructuras similares para formar una red de nuevos vasos sanguneos.Notablemente estos diferentes pasos del proceso angiogenico pueden ocurrir en diferentes partes del tumor al mismo tiempo.

La angiognesis ocurre como respuesta al tumor del tejido adyacente normal o la infiltracin de clulas del sistema inmunolgico, segregando factores de crecimiento de angiogenicos especficos, los cuales luego se unen a receptores especficos sobre las clulas endoteliales vasculares, resultando en su proliferacin y migracin para formar nuevos vasos sanguneos.Estroma: Tejido ConectivoPagina 26Figura 8. AngiognesisImagenCirculacin de las clulas endoteliales vascularesReceptores de los factores de crecimientoFactores de crecimientoTumor Nuevos vasos sanguneosDentro de un tumor, las clulas endoteliales sobrevivientes son controladas por los efectos opuestos de los factores pro- angiogenicos y antiangiogenicos, necesarios para el balance de los nuevos vasos sanguineos formando tejidos normales. Cuando la actividade de los facotres angiogenicos exceden a la de los factores antiangiogenicos, la formacin de nuevos vasos sanguineos ocurre. La expresin de los factores proangiogenicos pueden incrementarse por hipoxia, bajo ph, cotoquinas, factores de crecimiento, tamao del tumor, oncogenos activados, la seas de las vas de transduccin, o la perdida de la funcin del gen supresor del tumor

INVASION LOCALEl nmero relativamente grande de mutaciones genticas que ocurren en el desarrollo y evolucin de la mayora de los tumores son inherentes al crecimiento gentico inestable, un fenmeno que conduce a la evolucin del tumor y la heterogeneidad de este.Citoquinas: clase de protenas segregadas por clulas del sistema inmunolgico

PAGINA 27Las mutaciones genticas adicionales se suman a aquellas que son responsables de la iniciacin y evolucin del tumor, las clulas tumorales pueden proliferarse independientemente de las clulas normales y resistir la apoptosis, cuando estas caractersticas se combinan con l perdida d los genes supresores del tumor responsables de la reparacin del ADN, las clulas tumorales dominan las clulas normales que se encuentran alrededor y son seleccionadas para futuras proliferaciones. Este grupo de clulas tumorales son usualmente conocidas como carcinoma in situ. Como se contina la proliferacin de clulas tumorales este es forzado a pasar alrededor del tejido normal desplazndolo. Rompe barreras tales como las barreras de las membranas basales epiteliales, de tal forma que las clulas tumorales migran a rganos y tejidos vecinos. Estos tambin pueden producir encima que destruyen las membranas basales facilitando la invasinFigura 9Invasin local de un tumor malignoImagenMutacin de la clulaHiperplasia, mutaciones adicionales/inicio de tumor, mutaciones adicionales/ crecimiento del tumor, tumor invasivo, vasos sanguneos.La disminucin en la adhesin de las clulas tumorales y destruccion de la membrana basal tambin les permite entrar a los tumores capilares y a los vasos linfticos de capa delgada en los tejidos aledaos (figura 10) las celulas del tumor original o primario se rompen y entra el fluido del tejido y viaja a travs del sistema linftico hasta los gangleos linfticos cercanos

PAGINA 28FIGURA 10EL SISTEMA LINFATICO HIGADO, CUELLO CERVICAL, GANGLIOS LINFATICOS, GLANDULA TIMO, GANGLIOS LINFATICOS AXILARES, VASO, INGLE GANGLIOS LINFATICOSel sistema linftico lo conforman el timo, vaso, amgdalas, linfa, ganglios linfticos, vasos linfticos, linfocitos y la medula sea este hace parte del sistema circulatorio concentrados en la recuperacion de fluidos y protenas que puedan escaparse de las clulas y tejidos regresndolas a la sangre y tambin lleva a cabo la eliminacin de escombros y materiales extraos por fagocitosisMETASTASISOtras mutaciones genticas determinan si las clulas tumorales son capaces de hacer metstasis, es decir viajar a distintos sitios o partes de un tumor primario y proliferarse all. Los tumores derraman clulas dentro del flujo sanguneo (iniciacin de nuevos vasos sanguneos creados va angiogenetica) y se mueven alrededor del cuerpo hacia los otros rganos y tejidos. Ellos entonces pueden dejar de circular, penetrar los vasos sanguneos y proveer el tejido distante (via extravasacin) y se infiltran al tejido ( figura 11). Una vez en el nuevo tejido ellas se pueden proliferar para formar tumores secundarios, la vascularizacin de un tumor por giogenesis incrementa dramticamente su potencial para invadir y hacer metstasis.

Pagina 29 Figura 11 metstasisImagenClula tumoral en metstasis, extravasacin, pulmn, metstasis de pulmn, metatasis de ganglios linfticos

PAGINA 30RESUMEN El cncer es una enfermedad global con alrededor de 13 millones de nuevos casos diagnosticados cada ao, hay alrededor de 7.5 millones de muertes relacionadas con el cncer. El cncer se caracteriza por las alteraciones en la regulacin y control de la proliferacin y crecimiento de la clula. Las clulas normales contienen numerosos organelos cada uno con su funcin especifica El ciclo de la clula es el proceso en el cual la clula crece, se diferencia y divide para formar nuevas clulas. Durante las 5 fases del proceso de la mitosis las clulas se replican produciendo dos clulas hijas genticamente idnticas a la clula madre. Las clulas normales son destruidas por medio de la apoptosis cuando estas no son necesarias o han parado la proliferacin; las clulas tumorales tienen mecanismos para protegerse de esos procesos. Mltiples mutaciones en diferentes protooncogenos y genes supresores de tumor, son requeridos para la transformacin de una clula normal a una clula tumoral, para que la clula tumoral pueda invadir al tejido y hacer metstasis. Las causas de tales mutaciones incluyen hormonas, toxinas qumicas y ciertos tipos de radiacin. Fumar es una de las causas ms importantes de cncer junto con una dieta desbalanceada y obesidad Cambios en la respuesta inmune debido a la enfermedad o medicacin, infecciones virales, pueden tambin incrementar el riesgo de ciertos canceres. El crecimiento tumoral es dependiente a un adecuado suministro sanguneo y cuando la hipoxia ocurre, los factores de crecimiento segregados por las clulas tumorales inician la angiognesis. Un tumor primario inicialmente crece dentro del tejido originario; y luego invade los tejidos cercanos y las clulas tumorales pueden entrar al sistema linftico.Pgina 31 La metstasis ocurre cuando las clulas del tumor primario son depositadas dentro del flujo sanguneo, viajan a distintos lugares y se prolifera para formar tumores secundarios.

PAGINA 32 QUIZ DEL MODULOUsted ha completado el modulo 1. Responda las siguientes preguntas para probar su conocimiento. Las respuestas a este quiz pueden ser encontradas al respaldo de este modulo despus de la lista de referencias.Pregunta 1Cual de las siguientes no hace parte del sistema linftico. Medula osea Tiroide Amgdalas TimoPregunta 2 Coloque las fases de la mitosis en orden correcto0 anafase1 metafase2 prometafase3 profase4 telofase

Pregunta 3Nombre las clases de ezimas que juegan un papel importante en la apoptosis

Pregunta numero 4Cual es el termino para las mltiples capas de las clulas tumorales formadas como resultado de la ausencia de la inhibicin de contacto Foci Tumor primario Carcinoma Tumor secundarioPAGINA 33Pregunta 5 Coloque los nombres de las fases del ciclo celularImagenPREGUNTA 6Nombre los tres tipos de mutacin gentica que pueden ocurrir durante la carcinognesis

Pregunta 7Aproximadamente cuantas clulas se presentan en un tumor cuando este es clnicamente detectable 1 millon 10 millones 1 billon 10 billones

PAGINA 34Pregunta 8Enlace los tipos de tumores a sus clulas de origenCarcinoma tejido linfticoLeucemia clulas epitelialesLinfoma clulas mesotelialesSarcoma glbulos blancos

Pregunta 9Categorice en orden de incidencia de los canceres iniciando por el mas alto Seno Colorectal Hgado Pulmn Prstata EstomagoPregunta 10 Cuando una persona ha dejado de fumar por 10 aos cual es el porcentaje de disminucin del riesgo 5 % 25% 15% 50%

Respuestas del QuizPregunta 1Cual de las siguientes no hace parte del sistema linftico. Medula osea Tiroide Amgdalas TimoPregunta 2 Coloque las fases de la mitosis en orden correcto1 profase2 prometafase3 Metafase4 Abafase5 telofase

Pregunta 3Nombre las clases de enzimas que juegan un papel importante en la apoptosisEsta enzimas son las caspasasPregunta numero 4Cual es el termino para las mltiples capas de las clulas tumorales formadas como resultado de la ausencia de la inhibicin de contacto Foci Tumor primario Carcinoma Tumor secundario

Pregunta 5 Coloque los nombres de las fases del ciclo celularImagenPREGUNTA 6Nombre los tres tipos de mutacin gentica que pueden ocurrir durante la carcinognesis 1. Mutaciones Puntuales2. Amplificacin del Gen 3. Translocacin Cromosomatica

Pregunta 7Aproximadamente cuantas clulas se presentan en un tumor cuando este es clnicamente detectable 1 millon 10 millones 1 billon 10 billones

Pregunta 8Enlace los tipos de tumores a sus clulas de origenCarcinoma clulas epiteliales Leucemia glbulos blancosLinfoma tejido linftico clulas Sarcoma clulas mesoteliales

Pregunta 9Categorice en orden de incidencia de los canceres iniciando por el mas alto Pulmn Seno Colorectal Estomago Prstata HgadoPregunta 10 Cuando una persona ha dejado de fumar por 10 aos cual es el porcentaje de disminucin del riesgo 5 % 25% 15% 50%Pagina 35 a 37 referencias bibliogrficasRespuestas del quiz

Pregunta 1Cual de las siguientes no hace parte del sistema linftico. Medula osea Tiroide Amgdalas TimoPregunta 2 Coloque las fases de la mitosis en orden correcto0 anafase1 metafase2 prometafase3 profase4 telofase

Pregunta 3Nombre las clases de ezimas que juegan un papel importante en la apoptosis

Pregunta numero 4Cual es el termino para las multiples capas de las clulas tumorales formadas como resultado de la ausencia de la inhibicin de contacto Foci Tumor primario Carcinoma Tumor secundarioPAGINA 33Pregunta 5 Coloque los nombres de las fases del ciclo celularImagenPREGUNTA 6Nombre los tres tipos de mutacion gentica que pueden ocurrir durante la carcinognesis

Pregunta 7Aproximadamente cuantas celulas se presentan en un tumor cuando este es clnicamente detectable 1 millon 10 millones 1 billon 10 billones

PAGINA 34Pregunta 8Enlace los tipos de tumores a sus celulas de origenCarcinoma celulas epiteliales Leucemia globulos blancosLinfoma tejido linfticoSarcoma celulas mesoteliales

Pregunta 9Categorice en orden de incidencia de los canceres iniciando por el mas alto Seno Colorectal Hgado Pulmn Prstata EstomagoPregunta 10 Cuando una persona ha dejado de fumar por 10 aos cual es el porcentaje de disminucin del riesgo 5 % 25% 15% 50%