OPIOIDES FARMACOLOGÍA CLÍNICA

OPIOIDESFARMACOLOGÍA CLÍNICA

Autor

Miguel B. Miceli

Médico Anestesiólogo. Médico Farmacólogo

Coordinador Comisión Dolor y Comisión Farmacología Clínica de la Confederación

Latinoamericana de Sociedades de Anestesiología (CLASA)

Coordinador Unidad Medicina del Dolor Hospital General de Niños “Dr. Pedro de Elizalde” Ciudad

Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Docente Auxiliar. 1° Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de

Buenos Aires (UBA)

Separata 76 FARMACOLOGIA CLINICA DE OPIOIDES.qxp_Layout 1 5/23/19 9:54 AM

ÍNDICE

- 2 -

OPIOIDES Farmacología Clínica

INTRODUCCIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

OPIO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Historia y Origen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE OPIOIDES . . . . . . . . . . . . . . . . 10

FARMACODINAMIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Efectos Moleculares, Celulares y Sistémicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Efecto Analgésico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

ADME Y FARMACOCINÉTICA GENERAL DE OPIOIDES. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

POSOLOGÍA GENERAL DE OPIOIDES Y AJUSTE POSOLÓGICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Dosis Equianalgésicas de Opioides . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

Evaluar periódicamente la respuesta clínica y titular las dosis sucesivas. . . . . . . . . 30

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE OPIOIDES: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

Principios Biofarmacéuticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

VADEMECUM DE OPIOIDES:

ADMINISTRACIÓN. POSOLOGÍA. FORMAS Y PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS . . . . 35

Codeína . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

Fentanilo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

Meperidina (Petidina) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

Metadona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39

Morfina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

Nalbufina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

Tramadol . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

Oxicodona. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

Propoxifeno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46

BIBLIOGRAFÍA GENERAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48


- 3 -

Separata 2019 - Vol. 27 N° 5

INTRODUCCIÓN

Los opioides son fármacos ampliamente utilizados en distintos estados clínicos como el dolor

agudo (perioperatorio, postraumático) y dolor crónico (oncológico y no oncológico) con una alta

eficacia y efectividad clínica. La morfina es el fármaco patrón o prototipo de los opioides, lo cual

determina que a estos fármacos también se los denomine clásicamente como drogas morfinosími-

les o morfinomiméticos.

La morfina, también es el estándar de comparación entre los distintos opioides. Las distintas dro-

gas morfinosímiles presentan un perfil farmacodinámico similar a la morfina, tanto en sus efectos

terapéuticos como adversos (especialmente para los opioides clase I o típicos), aunque poseen una

significativa variabilidad interindividual en la respuesta clínica; especialmente en la magnitud (o

intensidad) y cronología del efecto analgésico. Esta variabilidad interindividual es en gran medida

de tipo farmacogenética.

Sin embargo, se pueden reconocer importantes diferencias entre los distintos opioides; las cuales

poseen implicancias clínicas (elección del opioide, dosificación del opioide, esquema posológico del

opioide).

Estas diferencias se pueden agrupar en:

• en su estructura química

• en su perfil fisicoquímico

• en su perfil farmacocinético (especialmente metabolización, metabolitos activos, vida media de

eliminación),

• en su perfil posológico (dosis equianalgésicas, relación dosis equianalgésica oral/parenteral)

• en su perfil farmacoterapéutico (opioides clase I y II)

Estas diferencias entre los distintos opioides se ponen en evidencia cuando son administrados en

un tiempo mayor a 2 días.

Opiáceo, en sentido farmacológico estricto, es un término que se aplica a los compuestos derivados

del opio (este grupo se encuentran la morfina y la codeína) y a los compuestos semisintéticos deri-

vados del opio (más exactamente derivados de la morfina, codeína o tebaína). El término opioide

es más amplio, pues se aplica a todos los compuestos naturales, semisintéticos y sintéticos que pre-

sentan propiedades farmacológicas y toxicológicas similares a la morfina. A su vez, el término

opioide incluye a los denominados neuropéptidos opioides endógenos.


Se han podido identificar varias familias de neuropéptidos opioides endógenos: encefalinas,

endorfinas, dinorfinas y endomorfinas. Cada familia deriva de un polipéptido precursor diferente

y tiene una distribución anatómica característica, tanto a nivel central como periférico. Estos pre-

cursores se designan como proencefalina (también llamada proencefalina A), proopiomelanocor-

tina (POMC) y prodinorfina (también llamada proencefalina B). La POMC origina mediante proce-

sos enzimáticos a la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), a la hormona adrenocortico-

trópica (ACTH) y a la β - lipotropina (β - LPH). La prodinorfina produce más de 7 neuropéptidos que

contienen la secuencia de aminoácidos de la leu - encefalina, entre ellos la dinorfina A (1 - 17), que

se puede segmentar más aún hasta dinorfina A (1 - 8), dinorfina B (1 - 13) y las neoendorfinas. La

tabla 1 muestra los precursores y las tres familias de péptidos opioides endógenos.

- 4 -


Tabla 1. Neuropéptidos Opioides Endógenos

Precursor Polipeptídico

NeuropéptidoOpioide

Estructura Química

Proencefalina(Proencefalina A)

Met - Encefalina (Met - ENK)

Leu - Encefalina (Leu - ENK)

Heptapéptido Encefalinérgico

Octapéptido Encefalinérgico

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met

Tyr - Gly - Gly - Phe - Leu

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met - Arg - Phe

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met - Arg - Lys - Leu

POMC

α - Endorfina (α - END)

β - Endorfina (β - END)

γ - Endorfina (γ - END)

δ - Endorfina (δ - END)

α - MSH

β - MSH

γ - MSH

Tyr - Gly - Gly - Phe - Met (1 - 16)



Prodinorfina

(Proencefalina B)

α - NeoEndorfina

β - NeoEndorfina

Dinorfina A (DYN A)

Dinorfina B (DYN B)


OPIO

Historia y Origen

El Opio en la Historia Antigua y Moderna

El uso del opio se remonta más allá de lo que es la historia. En las excavaciones arqueológicas rea-

lizadas en Suiza, se han encontrado semillas de adormidera o amapola (Papaver somniferum) que

datan del período neolítico (entre el año 5500 a 8000 A.C). Esto determina que el opio corresponde

a uno de los productos vegetales más antiguos que el hombre ha utilizado para el control de sus

enfermedades, pero también para fines hedonísticos.

Antigua Mesopotamia. Sumeria y Babilonia

Las preparaciones obtenidas a partir del opio han sido utilizadas desde tiempos inmemoriales. El

cultivo de la adormidera ya se encuentra documentada en las poblaciones del Asia Menor. El regis-

tro más antiguo del uso medicinal del jugo de opio se remonta a la antigua Sumeria (Baja

Mesopotamia, y actual Irak) alrededor del cuarto milenio antes de Cristo. Estos registros se encuen-

tran grabados en tablas de arcillas de aproximadamente 3400 años A.C. (las denominadas Tablillas

de Uruk).

Los antiguos sumerios, ya conocían los distintos efectos terapéuticos y psicológicos del opio. Ellos

denominaban a la amapola medicinal como la “planta de la felicidad” o como la “planta de la ale-

gría”.

El cultivo de la adormidera o amapola medicinal pasó de los sumerios a los asirios, y posteriormen-

te continuó con los babilonios; para finalmente llegar a los egipcios.

Algunas tablas asirias, quizás copiadas de fuentes más antiguas describen el método para recolec-

tar el opio; el cual no ha variado hasta nuestros días: “Se corta con cuchillo la corteza de la semilla

inmadura y se deja escurrir la savia. Temprano por la mañana, la savia se seca al sol”.

En los cilindros babilónicos (monumentos arquitectónicos) más antiguos se encuentran represen-

taciones de cabezas de adormidera. En el palacio de Ashurnasirpal II en Nimrud (Asiria, actual Irak)

existía un bajorrelieve de una diosa rodeada de adormideras, creado en el año 879 A.C. (actual-

mente se encuentra en el Museo Metropolitano de Nueva York, en la galería de arte asirio).

- 5 -



Antiguo Egipto

Las referencias escritas más antiguas del uso medicinal del Opio se encuentran en el Antiguo

Egipto. Estas se detallan en el conocido Papiro de Ebers (hallado en las cercanías de Luxor en el

año 1873, y que data del año 1550 A.C.); el cual corresponde al documento médico más famoso de

la cultura egipcia. En la mitología egipcia, el dios Thoth tiene el crédito para la creación del Opio,

mientras que la diosa Isis supuestamente utilizó la amapola para tratar un dolor de cabeza. El

Papiro de Ebers señala, que la sacerdotisa Tefnur, administraba al dios Ra un té hecho con frutos

de adormidera para curar sus dolores de cabeza. En Egipto, el uso del Opio estaba limitado a los

magos, sacerdotes y guerreros.

Antigua Grecia

La primera referencia escrita sobre el uso del Opio en el pueblo griego, se encuentra en las notas

de Teofrasto de Eresos (370 - 285 A.C.), en la Antigua Grecia.

La palabra “Opio” proviene del término griego opos que significa jugo. En el caso de la Grecia

Antigua; existen evidencias arqueológicas del consumo de semillas de opio durante las guerras tro-

yanas (año 1200 A.C.) por parte de los ejércitos griegos. Hipócrates (padre de la medicina) difundía

para controlar el dolor el uso de la “spongia somnifera” (esponja soporífera); la cual correspondía

a una esponja de mar impregnada con una preparación de Opio, Beleño y Mandrágora.

El Opio tiene un lugar destacado en la mitología griega. Los personajes míticos de Hypnos, Nyx, y

Tánatos (deidades del sueño, la noche, y la muerte, respectivamente) llevaban una corona de ama-

polas.

En el canto IV de la Odisea, el poeta Homero hace mención a un remedio, denominado

“Nophentes”, que era capaz de calmar toda cólera y aliviar distintas variedades de dolores corpo-

rales. La cita sobre “Nophentes” es la siguiente: “Cuando Telémaco, uno de los héroes de la guerra

de Troya visitó a Menelao de Esparta, estaba profundamente preocupado por la suerte de su

padre, Odiseo. En este momento, Helena, esposa de Menelao, dio Nepenthes a él para que pudiera

olvidar todas sus preocupaciones”.

Según cuenta la tradición, Helena de Troya (hija de Zeus) obtuvo la forma de preparar el

“Nophentes” a partir de la reina egipcia, Polidamna (esposa de Thos) en Tebas; ya que la adormi-

dera se cultivaba en abundancia en Egipto. Los guerreros griegos consumían regularmente el

“Nophentes” antes de ir a las batallas para embotar sus sentidos al peligro.

- 6 -



En la Grecia Antigua, el historiador Heródoto hace la primera mención explícita del uso medicinal

del opio. En los primeros templos de Esculapio (los cuales correspondían a instituciones similares a

los actuales hospitales); los enfermos llegaban y eran sometidos a un “incubatio” (o ensueño sana-

dor), utilizando opio.

Heráclides de Tarento; médico personal de Filipo I (padre de Alejandro Magno), contribuyó a la

difusión de su utilización, preconizándolo para “calmar cualquier dolor”. Hipócrates (el padre de

la medicina) en su obra (“Corpus Hippocraticum”) recomendaba el jugo de la cápsula de la ama-

pola, que recibiría el nombre “meconio hipnótico”, para ser utilizado en el tratamiento de diarre-

as, y también como eficaz sedante.

El Opio y la Antigua Roma

Plinio el Viejo, Dioscórides y Scribonius Largus (médico de la corte del emperador romano Claudio);

utilizan también el término “meconio hipnótico” para referirse al jugo o látex obtenido a partir

del fruto de la adormidera. Los romanos acuñaron monedas con la figura de la adormidera. En su

libro Materia Médica, que es el tratado médico más influyente de la Antigüedad, Dioscórides des-

cribe el opio como algo que “quita totalmente el dolor, mitiga la tos, frena los flujos estomacales

y se aplica a quienes dormir no pueden”.

El Opio en la Cultura Islámica

El opio, el cual es oriundo del Asia Menor, pasa a Grecia y Roma; desde allí a los distintos Países

Árabes, donde se introduce a todo el Oriente. En el año 330 D.C.; Alejandro Magno introduce el

opio en Persia y en el territorio de la India.

El Imperio Islámico, elogiado por sus grandes bibliotecas y por sus grandes médicos, ha utilizado

el opio con fines médicos y recreacionales. Los médicos árabes eran muy versados en el uso del opio

que se disemina por todos los territorios dominados por el Islam en pastillas que a veces llevaban

impreso el sello “mash Allah” (presente de Dios). Durante su vida, 845 a 930 después de Cristo; el

médico persa Al - Razi o Rhazes, utiliza el opio con fines anestésicos y para el tratamiento de la

melancolía. Esto se encuentra documentado en su obra “El hombre la Yahduruhu Al - Tabib”; un

manual de medicina para el uso cotidiano.

En la misma época, otro médico persa, Abu al - Qasim al - Zahwari utiliza el opio para procedimien-

tos quirúrgico rudimentarios; publicado en el libro “Al - Tasrif”.

- 7 -



En éste tiempo, los comerciantes árabes introdujeron el opio en China. Por último, otro médico

persa, conocido con el nombre latinizado de Avicena (980 - 1037 D.C.), propone y populariza la uti-

lización del opio. Esto queda escrito en sus 14 volúmenes de la enciclopedia médica llamada “El

Canon de la Medicina”, una obra traducida en numerosos idiomas; la cual se mantiene en vigencia

hasta el año 1500 después de Cristo.

Edad Media y Moderna

En el año 1500, el comercio y el consumo del opio entre los turcos se encontraban muy difundidos,

y a partir de Turquía; la “opiofagia” se extendió por toda Europa a través de Venecia. La primera

industria del opio se establece en la “Compañía de las Indias”, ubicada en la isla de Formosa; en

1613. A partir de aquí se introduce a China.

A partir de la Edad Media, los antiguos boticarios confeccionan diversos preparados galénicos a

partir de la adormidera; utilizando plantas frescas o plantas secas. Como ejemplo tenemos a los

polvos de Dover y los láudanos. Dentro de éstos preparados, los llamados polvos de Dover (que

contienen hasta un 95 % de opio) y la tintura de opio (5 g de extracto de opio diluidos en 95 g de

alcohol) fueron bastante populares hasta la llegada de los láudanos.

El láudano (del latín ladanu), corresponde a un preparado galénico del tipo tintura alcohólica de

opio, elaborado por primera vez por el médico suizo Paracelso en el siglo XVI; siendo su uso gene-

ralizado en toda Europa. En el año 1668 Sir Thomas Sydenham (1624 - 1689), el padre de la medi-

cina inglesa o el Hipócrates inglés, inventa e introduce en la práctica médica su famoso láudano

compuesto de opio, vino jerez y hierbas. La receta original del conocido láudano de Sydenham

posee los siguientes ingredientes: Opio de Esmirna, Azafrán cortado, Canela de Ceilán, Clavos de

especia, Vino de Málaga. La preparación del láudano es la siguiente: “Tómese vino de España, 1

libra; opio, 2 onzas; azafrán, una onza; canela y clavo en polvo, de cada uno un poco; hágase cocer

todo esto a fuego lento, al baño maría, durante dos o tres días, hasta que el líquido tenga la con-

sistencia necesaria; fíltrese luego y guárdese para hacer uso”. Cada gramo de este láudano (33

gotas) contiene 12,5 centigramos de opio.

En Francia, la utilización del opio tuvo su principal representante en el abate Rousseau, un misio-

nero y diplomático favorito de Colbert. La variedad del láudano que lleva su nombre contenía un

20 % de opio y con opiófagos tan ilustres y destacados como el cardenal Richelieu, el ministro Jean

Baptiste Colbert y el propio rey Luis XIV, no es extraño que el abate recibiese un doctorado hono-

rífico por la Sorbona como premio a su invento, según parece debido a específicas recomendacio-

nes del mismo Rey Sol (Luis XIV). La receta original del láudano de Rousseau es la siguiente: opio

- 8 -



de Esmirna 200 g, miel 600 g, levadura de cerveza fresca 40 g, agua caliente 3000 g, alcohol de 60°

200 g. La preparación del láudano es la siguiente: “Córtese el opio y disuélvase en agua caliente;

añádase la miel, después la levadura de cerveza. Introdúzcase todo en un matraz y expóngase a

una temperatura constante de 25 a 30 ºC hasta que la fermentación esté completamente termina-

da. Fíltrese el líquido y evapórese al baño María hasta que se reduzca a 600 g y déjese enfriar.

Añádale el alcohol y, pasadas 24 h, vuélvase a filtrar”. Cada gramo (ó 33 gotas) de láudano de

Rousseau corresponden a 25 centígramos de opio.

El opio fue inicialmente utilizado para el tratamiento de la disentería. A partir del siglo XVI ya se

conocen con exactitud las indicaciones terapéuticas del opio y la elaboración de numerosos prepa-

rados galénicos del mismo. El mismo Sydenham, dijo del opio en 1680: “Entre los remedios que el

complaciente Dios Todopoderoso ha dado al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan

universal y tan eficaz como el opio”. En el siglo XVIII se hizo muy popular en Oriente fumar opio.

Hasta fines del siglo XVIII, solo se utilizaban los extractos puros del opio.

Durante la segunda mitad del siglo XIX, el opio y la morfina se convirtieron en ingredientes de

muchos preparados galénicos y brebajes, entre los cuales había, irónicamente muchos que preco-

nizaban ser cura del alcoholismo y de la adicción provocada por el opio.

En 1806, el farmacéutico alemán F. W. Sertürner trabajando en una farmacia de Einbeck; aísla el

primer alcaloide del opio, al cual lo denomina morfina, designado de ésta manera por Morpheo,

dios griego del sueño. El método original para su extracción, descripto por Sertüner no han variado

sustancialmente: “Después de secar el opio bruto y reducirlo a polvo, se añade cloroformo; poste-

riormente se diluye el residuo en agua o alcohol, se precipita por amoníaco y la morfina queda

liberada en forma de polvo cristalino”. En 1827, E. Merck & Company, de Darmstadt en Alemania,

inició la producción y comercialización de la morfina. Para los niños se administraba un preparado

comercial con el nombre “Mrs. Winslow’s Soothing Syrup” (Jarabe Calmante de la Señora

Winslow), con el fin de evitar el dolor de la dentición; el cual contenía 65 miligramos de morfina

por onza fluida. La compañía fabricante recurrió a distintos medios de la época para promocionar

el producto: calendarios, libros de recetas y tarjetas. El denominado “Elixir Paregórico” era otra

mezcla de opio y alcohol de 46°. Contenía 117 mg de opio, equivalentes a casi 12 mg de morfina.

Las dosis para lactantes (5 - 8 gotas), niños (25 gotas) y adultos (una cucharada cafetera) venían

especificadas en la etiqueta del reverso de la botella.

El uso de la morfina se propaga cuando Carlos Gabriel Pravaz inventa la jeringa y Alejandro Wood

desarrolla el procedimiento hipodérmico.

- 9 -



Luego en 1832, Robiquet identifica la codeína (del griego kodeia, que significa cabeza de adormi-

dera); y Merck identifica, en 1848, a la papaverina. En 1874 el químico inglés C. R. Alder Wright

sintetiza la 3,6 - diacetilmorfina (heroína) a partir de la morfina; la cual es distribuida comercial-

mente por la empresa Bayer en 1897 y 1898.

Durante la guerra francoprusiana de 1870 - 1871, los cirujanos militares franceses tomaron como

ejemplo a sus colegas alemanes; y administraron morfina en grandes cantidades a los heridos que

habían de sufrir amputaciones. No solo la utilizaron para ese fin, sino que a la menor fatiga, al

menor dolor de cabeza, los médicos recetaban morfina. La producción alemana de morfina en

1869 era de unas dos toneladas; en 1871 pasó a ser de cinco.

A principios del siglo XX, comienza a utilizarse el “Pantopon”; el cual era elaborado por los labora-

torios Roche (Laboratorios Hoffman - La Roche). Este consistía en un extracto de alcaloides del opio.

En Inglaterra, el Cóctel de Brompton tuvo su lugar destacado en la medicina. Este fue desarrollado a

fines del año 1920 en el Royal Brompton Hospital de Londres. Este preparado magistral, en su forma

original; contiene los siguientes componentes: cantidad variable de morfina, 10 mg de cocaína, 2,5 mL

de alcohol etílico al 98 %, 5 mL de jarabe, cantidad variable de agua de cloroformo. Este cóctel se uti-

lizó masivamente como analgésico general por vía oral en los hospitales británicos.

ESTRUCTURA QUÍMICA Y CLASIFICACIÓN GENERAL DE OPIOIDES

El opio es un exudado que se obtiene de las cápsulas de la semilla de la planta de la amapola

(Papaver somniferum). Los alcaloides derivados del opio se dividen en dos grandes grupos quími-

cos: fenantrenos e isoquinolinas. Los principales fenantrenos son la morfina, codeína y tebaína. Las

isoquinolinas no tienen un efecto significativo en el sistema nervioso central, el principal de ellos

es la papaverina, que ha tenido un amplio uso como vasodilatador y relajante muscular liso.

El opio se extrae por medio de incisiones superficiales en los frutos verdes de la adormidera. El opio

se presenta como un látex blanco y lechoso, que al secarse se convierte en una resina pegajosa

marrón. Esta resina se raspa de las cabezas obteniéndose así el opio en bruto.

- 10 -



Los opioides se pueden clasificar según su estructura química (clasificación farmacoquímica) de la

siguiente forma (tabla 2):

1. Opioides Fenantrénicos

• Opioides 6 hidroxi fenantrénicos

• Opioides 6 ceto fenantrénicos

• Opioides 6 metoxi fenantrénicos

2. Opioides No Fenantrénicos

• Benzomorfanos

• Fenilpiperidinas

• Difenilpropilaminas

• Morfinanos

- 11 -


Tabla 2. Clasificación General de Opioides (Clasificación Farmacoquímica)

Opioides

Fenantrénicos

Naturales 6 hidroxi fenantrénicos Morfina Codeína

Semisintéticos

6 hidroxi fenantrénicosHeroínaDihidromorfina

DihidrocodeínaNalbufina

6 ceto fenantrénicos OxicodonaHidrocodona

OximorfonaHidromorfona

6 metoxifenantrénicos Buprenorfina

OpioidesNoFenantrénicos

Morfinanos (Estructura Tetracíclica)

Butorfanol Levorfanol

Benzomorfanos (Estructura Tricíclica)

FenazocinaCiclazocina

PentazocinaKetociclazocina

Fenilpiperidinas (Estructura Bicíclica)

Meperidina LoperamidaDifenoxilatoTramadolTapentadolα - Prodinaβ - Prodina

FentaniloSufentaniloAlfentaniloRemifentaniloα - Meprodinaβ - Meprodina

Difenilpropilaminas (Estructura Biciclica)

MetadonaPropoxifeno


Farmacodinamia

Efectos Moleculares, Celulares y Sistémicos

Los opioides generan sus distintos efectos sistémicos (clínicos y paraclínicos) por medio de la inter-

acción con los denominados receptores opioides.

Los receptores opioides están localizados en los terminales presinápticos en el sistema nervioso

central (cerebro, tronco cerebral y áreas medulares), vías sensitivas periféricas, y otros territorios

(plexo mientérico y médula adrenal). Se han identificado cinco clases, denominados μ (μ1, μ2, μ3),

δ y κ.

Por medio de la utilización de técnicas farmacológicas (agonistas selectivos y no selectivos como

antagonistas selectivos y no selectivos), se pueden identificar distintos tipos y subtipos de recepto-

res opioides (tabla 3).

- 12 -


Tabla 3. Receptores Opioides: Características y Principales Ligandos

Nomenclatura Clásica μ κ δ

Subtipos μ1, μ2, μ3 κ1, κ2, κ3 δ1, δ2

Nomenclatura IUPHAR OP 3 OP 2 OP 1

Nomenclatura Molecular MOR KOR DOR

Estructura 400 aa. 380 aa. 372 aa.

Sistema Efector Gi/GoiAMPc

iCanal Ca2+

hCanal K+

iAMPciCanal Ca2+

hCanal K+

iAMPciCanal Ca2+

hCanal K+

Ligandos Endógenos Endorfinas (Ends) Encefalinas (Enks) Dinorfinas (Dyns)

AgonistasMorfina

LevorfanolEtorfina

LevorfanolEtorfina

LevorfanolEtorfina

AntagonistasNaloxona

NaltrexonaNaloxona

NaltrexonaNaloxona

Naltrexona


Los receptores opioides pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G hete-

rotriméricas, y dentro de ella a la clase A (clase rodopsina). Los receptores opioides se encuentran

acoplados a la proteína Gi y Go; lo cual determina: 1) inhibición de la adenilato ciclasa (con una

disminución en los niveles intracelulares de AMPc), 2) bloqueo de los canales CaV (determinando

una disminución en la entrada de Ca2+), y 3) bloqueo de los canales GIRK (generando una dismi-

nución de la salida de K+) (Ver figuras 1 y 2).

Los receptores opioides presentan frecuentemente el fenómeno de dimerización; es decir; los

receptores opioides se pueden asociar entre sí generando homodímeros (asociación de dos recep-

tores opioides iguales, como los dímeros κ/κ o μ/μ) o heterodímeros (asociación de dos receptores

opioides distintos, como los dímeros μ/δ o κ/δ). También se observa la dimerización entre recepto-

res opioides y adrenérgicos (μ/α2A), entre receptores opioides y receptores cannabinoideos (μ/CB1

y δ/CB1).

Los neuropéptidos opioides endógenos (encefalinas, endorfinas, dinorfinas y endomorfinas) y los

analgésicos opioides naturales (morfina y codeína), semisintéticos (buprenorfina) y sintéticos (fen-

tanilo, sufentanilo, alfentanilo y remifentanilo) presentan efectos celulares presináptico y postsi-

náptico. A nivel presináptico central inhiben la liberación de neurotransmisores excitatorios como

la substancia P, el glutamato, la dopamina, la noradrenalina y acetilcolina (figura 3). A nivel pos-

tsináptico central disminuyen la descarga o “firing”neuronal.

- 13 -


Figura 1. Efecto Moleculares y SeñalizaciónIntracelular de Opioides. Efecto sobre canales iónicosde calcio y potasio.

Figura 2. Efecto Moleculares y SeñalizaciónIntracelular de Opioides. Efecto sobre el segundomensajero AMPc.


Efecto Analgésico

El efecto analgésico o antálgico corresponde al efecto farmacológico terapéutico más importante

y destacado de éste grupo terapéutico de fármacos; siendo este efecto dosis y concentración

dependiente. Es decir; que al incrementar la dosis administrada o la concentración plasmática,

aumenta la intensidad del efecto analgésico, como así también; la duración del efecto analgésico.

Los opioides actúan en forma característica sobre los tres componentes clásicos del dolor; a saber:

el componente sensorial - discriminativo, el componente afectivo - motivacional, y el componente

cognitivo - evaluativo (componentes de Loesser).

Los opioides son eficaces para el control del dolor nociceptivo inflamatorio somático y visceral;

pero la eficacia es mucho menor para las distintas categorías de dolor neuropático periférico o cen-

tral; con excepción de la metadona, tramadol, tapentadol y propoxifeno (los cuales son considera-

dos como opioides clase II o duales). Los opioides actúan sobre los componentes del dolor somáti-

co, sensorial y afectivo.

- 14 -


Figura 3. Inhibición en la liberación de neurotransmisores excitatorios (Glutamato y Sustancia P o SP) media-dores de la nocicepción. Referencias: GIRKs (Canales de Potasio), CaV (Canales de Calcio), NaV (Canales deSodio).


La eficacia analgésica no es idéntica para todos los opioides disponibles en la medicina asistencial;

siendo los opioides agonistas completos (por ejemplo: morfina, metadona, fentanilo, tramadol,

tapentadol) los de mayor capacidad para suprimir o controlar el dolor. Así, de acuerdo a su eficacia

clínica relativa para suprimir o controlar el dolor; las drogas morfinomiméticas o morfinosímiles

(opioides) se pueden agrupar en tres categorías principales (tabla 4).

En la analgesia inducida por los opioides parecen intervenir, por lo menos 3 niveles, periférico, cen-

tral medular y central supramedular (ver figuras 4 y 5). Los receptores de opioides de las fibras afe-

rentes primarios (somáticas y viscerales) median la inhibición de la liberación de neurotransmisores

sinápticos excitatorios (sustancia P y glutamato). Los opioides inhiben los efectos de la sustancia P

y glutamato al actuar a nivel presináptico y postsináptico, actuando sobre a nivel presináptico

(fibras aferentes primarias y en neuronas intercalares) y a nivel postsináptico (sobre las neuronas

de proyección de los haces espinotalámicos).

A nivel central eferente en las terminales presinápticas de la sustancia gelatinosa de Rolando (lámi-

nas II de Rexed), la acitvación de los receptores inhibe la liberación de glutamato y sustancia P. A

nivel central aferente la activación de los receptores espinales (neuronas de las láminas I y V y ter-

minaciones somatosensoriales primarias del asta posterior de la médula), inhibe la entrada de

impulsos procedentes de las fibras aferentes somatosensoriales (fibras C). La activación de recep-

tores supraespinales en el bulbo (núcleo magno del rafe) y mesencéfalo (sustancia gris periacue-

ductal o PAG), inhibe la actividad aferente vehiculada por la vías espinomesencefálicas.

- 15 -


Tabla 4. Eficacia Clínica Relativa

Opioides Mayores (Potentes)

Morfina

Meperidina

Fentanilo

Sufentanilo

Alfentanilo

Remifentanilo

Metadona

Hidromorfona

Heroína

Opioides Intermedios (Moderados)Codeína

Oxicodona

Nalbufina

TramadolTapentadol

Opioides Menores (Débiles) Propoxifeno


- 16 -


Figura 4. Efecto Analgésico de Opioides: A. Efecto analgésico a nivel medular o segmentario, B. Inhibición en la liberación de neurotransmisores excitatorios

Figura 5. Efecto Analgésico de Opioides: Efecto analgésico a nivel supramedular o suprasegmentario.

A B


Los opioides se pueden clasificar de acuerdo a los mecanismos farmacológicos que intervienen en

el efecto analgésico, en dos categorías principales; los cuales corresponden a: 1) opioides clase I ú

opioides clásicos, y 2) opioides clase II ú opioides duales (ver figura 6).

Los opioides clase I se caracterizan porque el efecto analgésico se debe solamente a mecanismos

opioides, es decir a la interacción con receptores opioides μ, κ y δ. Por ejemplo: Morfina, fentanilo,

codeína.

Los opioides clase II se caracterizan porque el efecto analgésico se debe a mecanismos opioides y

a mecanismos no opioides. Por ejemplo: metadona, propoxifeno, tramadol, tapentadol.

Figura 6.

Las varias clasificaciones de los opioides:

1. Según afinidad por receptores opioides (opioides selectivos y no selectivos).

2. Según actividad intrínseca (opioides agonistas, opioides agonistas/antagonistas).

3. Según mecanismo de analgesia (opioides clase I y II).

4. Según si tiene metabolitos activos o inactivos (opioides clase A, B, A/B).

Los mecanismos opioides corresponden a la interacción con receptores opioides μ, κ y δ. Los meca-

nismos no opioides corresponden a: 1) la interacción con receptores no opioides (como por ejem-

plo los receptores glutamatérgicos NMDA, receptores colinérgicos), 2) la interacción con transpor-

tadores sinápticos de momoaminas (de serotonina y de noradrenalina), y 3) la interacción con

canales iónicos (como por ejemplo los canales de sodio y de potasio).

- 17 -


• Opioides Selectivos• Opioides No Selectivos

• Opioides Agonistas• Opioides Agonistas - Antagonistas

• Opioides Clase I• Opioides Clase II

• Opioides Clase A• Opioides Clase B• Opioides Clase A/B


El efecto analgésico del tramadol se debe a mecanismos opioides y no opioides; y es generado por

el fármaco madre (el propio tramadol), y por el O - Desmetil Tramadol (metabolito M1). El isómero

1R, 2R (+) Tramadol posee un efecto analgésico mayor al isómero 1S, 2S (-) Tramadol (tabla 4).

El tramadol corresponde a un opioide sintético perteneciente al grupo de las fenilpiperidinas. Es

un compuesto quiral; debido a que pueden indentificarse dos átomos de carbono asimétricos. Esto

determina la existencia de cuatro estereoisómeros:

• 1R, 2R (+) tramadol

• 1S, 2S (-) tramadol

• 1R, 2S tramadol

• 1S, 2R tramadol

El tramadol se utiliza como una mezcla racémica de isómeros cis, representados por el 1R, 2R (+)

tramadol y 1S, 2S (-) tramadol. Los isómeros cis corresponden a los isómeros farmacológicamente

activos, en cambio los isómeros trans se consideran impurezas. El efecto analgésico del tramadol

se debe a sus isómeros y a su metabolito M1 (tabla 5).

El efecto analgésico del tramadol es dosis dependiente, pero la relación entre los niveles plasmá-

ticos y el efecto analgésico posee una amplia variabilidad interindividual (los valores terapéuticos

de niveles plasmáticos para analgesia postoperatoria varían de 20 a 990 ng/mL). El tramadol posee

una significativa variabilidad interindividual de la respuesta clínica terapéutica (efecto analgésico)

- 18 -


Tabla 5. Mecanismos analgésicos del Tramadol

1R, 2R (+) Tramadol 1S, 2S (-) Tramadol M1

Receptor μ Agonista Agonista Agonista

NET Bloqueo Bloqueo

SERT Bloqueo

Receptor 5 - HT2C Antagonista

Receptor m1/m3 Antagonista

Referencias: NET: transportador de noradrenalina, SERT: transportador de serotonina, m1/m3: receptores muscarínicos.


y tóxica; la cual se debe en parte al polimorfismo genético que afecta al CYP 2D6 que determina

la proporción de metabolito M1 generado.

Para la metadona se observa un mecanismo similar (tabla 6).

ADME Y FARMACOCINÉTICA GENERAL DE OPIOIDES

Existen varios factores que influyen en la distribución de los opioides. Estos están representados

por el pH plasmático y tisular, el pKa del opioide y la liposolubilidad del opioide. Todos los opioides

so compuestos básicos o catiónicos débiles (aminas básicas). Las modificaciones del pH sanguíneo

y tisular varia la proporción de forma ionizada y no ionizada de los opioides, variando su entrada

y permanencia a los distintos tejidos (especialmente al tejido nervioso)

En la eliminación presistémica (efecto de primer paso intestinal y hepático), reduce la biodisponi-

bilidad oral (para el caso particular de la morfina es sólo del 30 % aproximadamente, con un rango

del 10 al 50 %).

La eliminación general de los opioides se realiza por metabolización (hepática y extrahepática) y por

excreción (renal y extrarrenal) en proporciones distintas según el fármaco. La metabolización es princi-

palmente hepática, en la cual intervienen reacciones de fase I (reacciones de oxidación microsomal cata-

lizadas por CYPs) y reacciones de fase II (reacciones de conjugación con ácido glucurónido). Sin embar-

- 19 -


Tabla 6. Mecanismos analgésicos de la Metadona

S (+) Metadona

• Receptor NMDA (antagonista)

• Receptor Nicotínico Neuronal (α3β4) (antagonista)

• NET (inhibición o bloqueo)

• SERT (inhibición o bloqueo)

• Canales HERG o canales KV 11.1 (bloqueo)

R (-) Metadona

• Receptor μ1, μ2 (agonista con alta afinidad)

• Receptor δ (agonista con alta afinidad)

• Receptor Nicotínico Neuronal (α3β4) (antagonista)


go; existe una pequeña proporción de metabolización extrahepática (intestinal, renal, pulmonar, plas-

mática y placentaria). Las reacciones de metabolización generan metabolitos activos e inactivos.

La excreción (como fármaco inalterado y de metabolitos) puede ser renal y extrarrenal.

La eliminación de la morfina se realiza por metabolización hepática y no hepática (tabla 7 y figura

7), y por excreción renal y no renal. En la metabolización intervienen reacciones de fase I (que

incluyen reacciones de oxidación mediadas por CYP 2C8 y CYP 3A4) y reacciones de fase II (que

incluyen reacciones de conjugación con ácido glucurónico mediadas por UGT 2B7, UGT 1A1, UGT

1A8; y reacciones de conjugación con sulfato mediadas por SULTs).

Las reacciones de conjugación con ácido glucurónico, de mayor relevancia farmacológica; se pro-

ducen principalmente a nivel hepático y en menor proporción a nivel extrahepático (encefálico y

renal). Los metabolitos generados por este tipo de reacción son mediados por la UGT 2B7, y corres-

ponden a la morfina 6 β glucurónido (M6βG) y la morfina 3 β glucurónido (M3βG), que son elimi-

nados por excreción biliar y renal.

- 20 -


Tabla 7. Metabolitos de Morfina

Metabolitos Principales o Primarios• Morfina 3 Glucurónido (M3G)

• Morfina 6 Glucurónido (M6G)

Metabolitos Secundarios

• Normorfina (NM)

• Normorfina 6 Glucurónido

• Morfina 3, 6 Diglucurónido (M3,6 DG)

• Morfina 3 Sulfato

Figura 7.

MORFINA

UGT 2B7

UGT 1A1

UGT 2B7

UGT 1A1

UGT 1A8M3βG

M6βG

CYP 2C8

CYP 3A4

Normorfina


En la metabolización de los opioides intervienen enzimas que presentan polimorfismo genético,

siendo un caso destacable clínicamente la codeína.

La codeína es un derivado metilado de la morfina. Corresponde a un opioide natural que se compor-

ta como una prodroga, es decir debe ser transformado en morfina y a su metabolito codeína 6 glu-

curónido para poder generar su efecto analgésico. La codeína puede ser utilizada como analgésico,

antitusivo y antidiarreico. La disponibilidad oral es de aproximadamente el 90 %. Las principales vías

para el metabolismo de la codeína se producen en el hígado, aunque algunos metabolitos se pueden

generar en el intestino y el encéfalo. Aproximadamente un 50 a 70 % del total de la codeína se meta-

boliza a codeína 6 glucurónido por la acción de la UDP glucuroniltransferasa 2B7 (UGT2B7) (figura

8). Este metabolito es activo, y posee una afinidad similar a la morfina para el receptor μ.

Aproximadamente un 10 a 15 % de la codeína sufre una N - desmetilación por la acción del CYP

3A3/4, originando norcodeina y otro 10 al 15 % es O - desmetilada por acción del CYP 2D6 para ori-

ginar morfina. Se reconoce un importante polimorfismo genético para el CYP 2D6 (tabla 8), originan-

do cuatro estados fenotípicos, denominados metabolizadores ultrarrápidos, metabolizadores exten-

sos, metabolizadores intermedios y metabolizadores lentos. Cada una de estas variedades fenotípicas

genera una amplia variabilidad en la respuesta terapéutica de la codeína.

Figura 8.

Entre el 36 % a 47 % de niños menores de 12 años carecen del CYP 2D6; por lo tanto, no se pro-

duce la transformación a morfina; por este motivo la codeína puede carecer de actividad analgé-

- 21 -


CYP 2D6/7

NormorfinaMorfina 3βGlucurónido

Morfina 6βGlucurónido

Codeína

Codeína 6βGlucurónidoNorcodeina

Morfina


sica en un buen número de pacientes. Las consecuencias sobre los niveles plasmáticos se pueden

observar en la figura 9.

Figura 9. Consecuencias sobre los Niveles Plasmáticos de Codeína según los Fenotipos.

- 22 -


Tabla 8. Polimorfismo CYP 2D6

VariantesAlélicas

ConsecuenciasEnzimáticas Frecuencia Alelos (%)

Caucásicos Asiáticos Africanos Árabes Sauditas

CYP 2D6* 2xnActividad

EnzimáticaAumentada

1 − 5 0 − 2 2 10 − 16

CYP 2D6* 4 EnzimaInactiva 12 − 21 1 2 1 − 4

CYP 2D6* 5 EnzimaAusente 2 − 7 6 4 1 − 3

CYP 2D6* 10 EnzimaInestable 1 − 2 51 6 3 − 9

CYP 2D6* 17Afinidad

EnzimáticaAlterada

0 0 20 − 35 3 − 9

10

1

Co

nce

ntr

ació

n (

µg

/ml)

Tiempo (hs)

NivelesSupraterapéuticos

VentanaTerapéutica

NivelesSubterapéuticos

PMs (5-10%)

10

1

Co

nce

ntr

ació

n (

µg

/ml)

Tiempo (hs)


VentanaTerapéutica


IMs (10-15%)

10

1

Co

nce

ntr

ació

n (

µg

/ml)

Tiempo (hs)


VentanaTerapéutica


EMs (65-80%)

10

1

Co

nce

ntr

ació

n (

µg

/ml)

Tiempo (hs)


VentanaTerapéutica


UMs (5-10%)


Teniendo en cuenta que el efecto analgésico y de la codeína se debe a su biotransformación en

morfina a través de la enzima CYP 2D6; y que se describen diferencias genéticas en la expresión de

esta enzima que determinan el grado de esta metabolización, la respuesta clínica es variable entre

individuos, como así también su incidencia de efectos adversos (especialmente respiratorios). Se

podrá observar un menor efecto analgésico si el individuo se comporta como un metabolizador

lento (menor actividad del CYP 2D6); o un mayor efecto si se trata de un metabolizar ultrarrápido

(mayor actividad del CYP 2D6 o duplicación de su gen), incluso efectos adversos derivados de la

sobreproducción de morfina.

Dado que la conversión de codeína a morfina es impredecible para generar su efecto analgésico y

debido a la variabilidad de la actividad de la enzima CYP 2D6, se han emitido una serie de reco-

mendaciones por parte de agencias regulatorias sanitarias, para minimizar el riesgo de efectos

adversos respiratorios (depresión ventilatoria) secundarios a la administración de codeína. Estas

recomendaciones corresponden a:

• La codeína se utilizará para el tratamiento del dolor agudo moderado en pacientes mayores de

12 años de edad cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como los AINEs y/o

paraaminifenoles.

• La codeína se encuentra contraindicada en pacientes menores de 18 años que vayan a ser inter-

venidos de amigdalectomía/adenoidectomía por síndrome de apnea obstructiva del sueño,

debido al incremento de riesgo de presentar reacciones adversas graves.

• La codeína se encuentra contraindicada en aquellos pacientes que se sabe son fenotípicamente

metabolizadores ultrarrápidos, debido a que presentan un riesgo extremadamente alto de

sufrir una intoxicación por morfina.

• La codeína se encuentra contraindicada en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al

riesgo que presentaría el niño de sufrir reacciones adversas graves en caso de que la madre

fuese metabolizadora ultrarrápida.

• No se recomienda el uso de codeína en niños en los que pueda existir un compromiso de la

función respiratoria como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o

cardíaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos

niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

• La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el

menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a inter-

valos no inferiores a 6 horas. La duración total del tratamiento deberá limitarse a 3 días. Se

deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de

los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor.

- 23 -



La oxicodona es un opioide semisintético, el cual se incluye dentro de los denominados común-

mente como opioides 6 ceto - fenantrénicos (oxicodona, hidrocodona, oximorfona, hidromorfo-

na). La eliminación de la oxicodona se realiza por medio de la metabolización hepática y por excre-

ción renal. En la metabolización hepática intervienen reacciones de fase I, representadas por reac-

ciones de oxidación mediadas por los CYP 2D6 y CYP 3A4. Los metabolitos generados pueden agru-

parse en primarios y secundarios (tabla 9 y figura 10).

- 24 -


Tabla 9. Metabolitos de Oxicodona

Metabolitos Primarios

• Noroxicodona

• Oximorfona

• Noroximorfona


• α - Oxicodol

• β - Oxicodol

• α - Noroxicodol

• β - Noroxicodol

• α - Oximorfol

• β - Oximorfol

OXICODONA

CYP 2D6

CYP 2D6

Oximorfona

CYP 3A4/5

CYP 2D6

CYP 3A4

Noroxicodona

Noroximorfona

α Noroxicodolβ Noroxcodol

α Oximorfolβ Oximorfol

Noroximorfona

Figura 10.


La eliminación del fentanilo se realiza por: 1) metabolización hepática y extrahepática (especial-

mente duodenal en caso de administración oral), y por 2) excreción renal (aproximadamente 6 %)

y extrarrenal (1 %).

La metabolización hepática y extrahepática se realiza por medio de reacciones de oxidación (fase

I) catalizadas por el CYP 3A4, originando numerosos metabolitos. Los metabolitos generados por

el CYP 3A4 son inactivos, y son eliminados por excreción renal (90 %) y por excreción extrarrenal

o hepatobiliar (10 %) (ver tabla 10 y figura 11).

La eliminación del tramadol se realiza por medio de la metabolización hepática (70 a 90 %) y por

excreción renal (10 a 30 %). En la metabolización hepática intervienen reacciones de fase I, repre-

sentadas por reacciones de oxidación mediadas por los CYP 2D6, CYP 2B6, CYP 2C19 y CYP 3A4. Los

metabolitos generados pueden agruparse en primarios y secundarios (tabla 11 y figura 12).

- 25 -


Tabla 10. Metabolización del Fentanilo

Metabolitos Mayores • Norfentanilo (metabolito I)

Metabolitos Menores

• Despropionilfentanilo (metabolito II)

• Hidroxifentanilo (metabolito III)

• Hidroxinorfentanilo (metabolito IV)

FENTANILO

CYP 3A4

Norfentanilo

CYP 3A4

Hidroxifentanilo

Hidroxinorfentanilo

Despropionilfentanilo

Figura 11.


- 26 -


Tabla 11. Metabolitos del Tramadol

Metabolitos Primarios• M1 (O – desmetil tramadol)

• M2 (N – desmetil tramadol)


• M3 (N, N – didesmetil tramadol)• M4 (N, N, O – tridesmetil tramadol)• M5 (N, O – didesmetil tramadol)

Los metabolitos pueden tener una actividad óptica (+) ó (-) de acuerdo si se originan a partir del R, R (+)tramadol o del S, S (-) tramadol. Por ejemplo: (+) M1 ó (-) M2.

TRAMADOL

CYP 2D6

CYP 2D6

CYP 2B6

CYP 2B6

CYP 3A4

CYP 2B6

CYP 3A4

CYP 3A4

M2

M3

CYP 2B6

CYP 3A4

M4

M1

M5

Figura 12.


El tapentadol corresponde a un nuevo opioide sintético indicado para el control del dolor de inten-

sidad moderada o severa, de tipo agudo y crónico; asociado a distintos síndromes nociceptivos

como neuropáticos (especialmente la neuropatía diabética). A su vez, el tapentadol; corresponde

a un opioide dual o de clase II (análogo del tramadol) y un opioide clase A (sin metabolitos activos)

que ha demostrado una alta tolerabilidad gastrointestinal (especialmente en referencia a una baja

incidencia de nauseas, vómitos y constipación) en comparación a otros opioides mayores (morfina,

hidromorfona, oxicodona) e intermedios (tramadol).

El tapentadol es un opioide sintético perteneciente al grupo de las fenilpiperidinas. Es un com-

puesto quiral, en el cual también pueden reconocerse cuatro estereoisómeros, siendo únicamente

el farmacológicamente activo (o eutómero) el 1R, 2R (-) tapentadol (tabla 12).

La eliminación del tapentadol se realiza por metabolización hepática (en aproximadamente un 97 %) y

por excreción renal (3 %). La metabolización hepática se realiza por reacciones de fase I (reacciones de

oxidación mediadas por CYP 2C9, CYP 2C19, y CYP 2D6) y por reacciones de fase II (reacciones de conju-

gación con ácido glucurónido mediadas por UGT 1A9 y UGT 2B7; y por reacciones de conjugación con

sulfatos mediadas por SULTs) (ver figura 13). Todos los metabolitos del tapentadol son inactivos.

- 27 -


Tabla 12. Estereoisómeros del Tapentadol

Isómeros Activos 1R, 2R tapentadol (isómero I)

Isómeros Inactivos

1S, 2S tapentadol (isómero II)

1S, 2R tapentadol (isómero III)

1R, 2S tapentadol (isómero IV)

TAPENTADOL

CYP 2D6

UGT

UGT

SULT

CYP 2C9

CYP 2C19

N - DesmetiltapentadolHidroxitapentadol

Figura 13.


Los principales datos farmacocinéticos de los opioides más utilizados en clínica se pueden observar

en la tabla 13.

POSOLOGÍA GENERAL DE OPIOIDES Y AJUSTE POSOLÓGICO

Dosis Equianalgésicas de Opioides

En la posología general de opioides es de importancia el conocimiento de las denominadas “Dosis

Equianalgésicas de Opioides”. (Ver tabla 14)

Cuando se deba rotar un opioide por otro; siempre hay que tener en cuenta las “dosis equianal-

gésicas” de los distintos opioides.

- 28 -


Tabla 13. Datos Farmacocinéticos de Opioides

Morfina Meperidina Fentanilo Alfentanilo Sufentanilo Remifentanilo

pKa 8 8,5 8,4 6,5 8 7,1

CoeficientePartición(Octanol/H2O)

1,4 39 813 145 1778 17,9

t½ α (min) 1 – 2,5 1 – 2 1 – 3 1 – 2 0,5 – 1,5

t½ β (min) 10 – 20 5 – 15 10 – 30 4 – 17 15 – 20 5 – 8

t½ γ (h) 2 – 4 3 – 5 2 – 4 1 – 2 2 – 3 0,7 – 1,2

Vdcc (l/kg) 0,1 – 0,4 1 – 2 0,4 – 1 0,1 – 0,3 0,2 0,06 – 0,08

Vdss (l/kg) 3 – 5 3 – 5 3 – 5 0,4 – 1 2,5 – 3 0,2 – 0,3

ClT (mL/min/kg) 15 – 30 8 – 18 10 – 20 4 – 9 10 – 15 30 – 40


Los puntos a tener en cuenta para efectuar una rotación de opioides son los siguientes:

1. Calcular la dosis equianalgésica del nuevo opioide según la tabla 14.

2. Comenzar con la administración del 25 a 50 % de la dosis equianalgésica del nuevo opioide.

3. Si se rota a metadona, comenzar con el 75 % de la dosis equianalgésica.

4. Si se rota a fentanilo transdermico no reducir la dosis equianalgésica.

5. Calcular una dosis de rescate entre un 5 a 15 % de la dosis total diaria.

6. Evaluar periódicamente la respuesta clínica y titular las dosis sucesivas.

- 29 -


Tabla 14. Dosis Equianalgésicas de Opioides

Vía Oral Vía Parenteral (i.v. – i.m.)

Morfina 30 – 60 mg 10 mg

Codeína 200 mg 120 – 130 mg

Heroína 60 mg 5 mg

Oxicodona 30 mg 15 mg

Oximorfona 5 – 10 mg 1 mg

Hidromorfona 7,5 mg 1,3 – 1,5 mg

Nalbufina - 10 mg

Meperidina 300 mg 75 – 100 mg

Metadona 20 mg 10 mg

Fentanilo - 0,1 mg (100 mg)

Sufentanilo - 0,02 mg (20 mg)

Pentazocina 150 mg 30 mg

Buprenorfina 0,8 mg (sublingual) 0,3 – 0,4 mg

(a) 30 mg en administración a crónica; 60 mg en administración aguda


Ajuste Posológico (Ajuste de Dosificación)

El ajuste posológico de los opioides en dolor agudo (por ejemplo dolor postoperatorio o dolor pos-

traumático); se realiza incrementando la dosis de mantenimiento (DM) en un 25 a 50 % en caso

de utilizar dosis terapéuticas bajas, o un 20 a 30 % en caso de utilizar dosis terapéuticas altas.

Las ecuaciones que permiten éste ajuste son las siguientes:

1. Ajuste posológico si se utilizan dosis terapéuticas bajas

Dosis Mantenimiento(ajustada): (DM × 0,25 a 0,5) + DM

2. Ajuste posológico si se utilizan dosis terapéuticas altas

Dosis Mantenimiento(ajustada): (DM × 0,2 a 0,3) + DM

Ejemplo 1: Paciente masculino en periodo postoperatorio inmediato de cirugía abdominal, al

cual se indica morfina 5 mg cada 4 horas por vía intravenosa. Continúa con dolor, Escala Visual

Analógica (EVN) 7/10 y se decide incrementar la dosis un 35 %.

Dosis Mantenimiento(ajustada): (DM × 0,35) + DM

Dosis Mantenimiento(ajustada): (5 mg/vez × 0,35) + 5 mg/vez

Dosis Mantenimiento(ajustada): 6,75 mg/vez

Ejemplo 2: Paciente femenino de 62 kg en periodo postoperatorio inmediato de cirugía orto-

pédica, al cual se le indica tramadol 1 mg/kg peso/vez cada 6 horas por vía intravenosa. La

paciente continúa con dolor (EVN 6/10), y se decide aumentar la dosis un 40 %.


Dosis Mantenimiento(ajustada): (1 mg/kg peso/vez × 0,4) + 1 mg/kg peso/vez

Dosis Mantenimiento(ajustada): 1,4 mg/kg peso/vez


Dosis Mantenimiento(ajustada): (1 mg/kg peso/vez × 62 kg × 0,4) + (1 mg/kg peso/vez × 62 kg)

Dosis Mantenimiento(ajustada): 86,8 mg/vez

El ajuste posológico en dolor crónico se efectúa cada 3 días.

- 30 -



Los criterios de fallo terapéutico con opioides incluyen:

1. Alteraciones cognitivas

2. Alteraciones conductuales (somnolencia)

3. Alteraciones digestivas (nauseas, vómitos, íleo paralítico)

4. Alteraciones autonómicas (diaforesis)

5. Alteraciones respiratorias (edema pulmonar, insuficiencia respiratoria)

PREPARADOS FARMACÉUTICOS DE OPIOIDES:

Principios Biofarmacéuticos

La eficacia clínica y la seguridad clínica de la terapéutica opioide no depende solamente de la elec-

ción correcta de estos fármacos desde el punto de vista farmacodinámico (seleccionar un opioide

clase I versus un opioide clase II) y desde el punto de vista farmacocinético (seleccionar un opioide

clase A, B ó A/B); sino también depende de la elección correcta de los preparados farmacéuticos

que se utilizarán ya que estos pueden influir marcadamente en el éxito de la terapéutica opioide.

En la actualidad se encuentran disponibles una amplia gama o variedad de preparados o productos

farmacéuticos de opioides, tanto comerciales como magistrales.

El conocimiento detallado de las formulaciones farmacéuticas como de las formas farmacéuticas es

de gran importancia farmacológica y clínica, debido a que pueden modificar o influir en los niveles

plasmáticos, sanguíneos y tisulares de los opioides; y de esta manera modificar la eficacia clínica

(intensidad como la duración del efecto analgésico) como la seguridad clínica (incidencia y severi-

dad de efectos adversos dosis dependientes) de este grupo farmacológico.

Teniendo en cuenta que los efectos terapéuticos (especialmente el efecto analgésico) como los

efectos adversos de los opioides se encuentran relacionados con los niveles plasmáticos y tisulares

alcanzados; la elección correcta de los tipos y variedades de preparados farmacéuticos juega un

importante papel en la terapéutica con éste grupo farmacológico.

- 31 -



Los opioides se encuentran disponibles en distintos tipos y variedades de formas farmacéuticas sóli-

das (como ser comprimidos, cápsulas), líquidas (soluciones para administración oral) o en solucio-

nes para administración parenteral.

Los niveles plasmáticos alcanzados por los opioides, luego de la administración de dosis únicas o

de dosis múltiples fijas y con un intervalo interdosis (o intervalo posológico) fijo; pueden variar de

acuerdo a los preparados farmacéuticos utilizados. Se debe recordar que, tanto la formulación far-

macéutica como la forma farmacéutica utilizada; pueden modificar la concentración plasmática

máxima (Cmax), el tiempo para alcanzar la Cmax (denominada Tmax), la concentración plasmática

máxima en estado estacionario (Css,max), la concentración plasmática mínima en estado estacio-

nario (Css,min) y la concentración plasmática promedio en estado estacionario (Css,av).

La administración oral de los opioides se puede realizar utilizando distintas formas farmacéuticas

orales (tabla 15), las cuales van a influir marcadamente en el perfil de los niveles plasmáticos, san-

guíneos y tisulares que se obtengan; variando por lo tanto la intensidad y la duración del efecto

analgésico.

De acuerdo a la velocidad con la cual se genera la liberación de los principios activos, las formas

farmacéuticas sólidas orales; se pueden agrupar de la siguiente manera:

1. Formas farmacéuticas de liberación inmediata o rápida

2. Formas farmacéuticas de liberación modificada

a) De liberación acelerada (incluyen a los comprimidos liofilizados, y a los comprimidos buco-

dispersables)

b) De liberación diferida o retardada (incluyen a los comprimidos con cubierta entérica o gas-

trorresistentes, y a las cápsulas con cubierta entérica o gastrorresistentes)

c) De liberación secuencial o pulsátil

d) De liberación controlada (incluyen a los comprimidos de liberación sostenida o continuada,

y los comprimidos de liberación prolongada)

- 32 -



Morfina, oxicodona, tramadol, tapentadol, metadona se encuentran disponibles en formas orales-

sólidas de liberación inmediata mientras que morfina, oxicodona, hidromorfona, oximorfona, tra-

madol, tapentadol se hallan disponibles en formas de liberación prolongada.

Estas últimas se caracterizan por liberar el opioide en dos fases; la primera de liberación rápida y

la segunda de liberación lenta. Esto determina que los niveles plasmáticos terapéuticos o eficaces

se mantengan por un lapso de tiempo mayor en comparación a los generados por los comprimidos

de liberación inmediata.

Los comprimidos y cápsulas orales de liberación prolongada presentan numerosas ventajas de gran

significancia clínica permitiendo obtener valores de Cmax menores con valores de Tmax mayores,

en comparación con comprimidos de liberación inmediata utilizando dosis iguales. Para el caso

particular de la morfina; la utilización de comprimidos de liberación prolongada permite obtener

valores de Tmax que varían de 3 a 3,5 horas en comparación a los valores de Tmax de 1,5 a 2 horas

- 33 -


Tabla 15. Formas Farmacéuticas (FFs) Sólidas Orales

Formas Farmacéuticas de

Liberación Inmediata

• Comprimidos de liberación inmediata

• Cápsulas de liberación inmediata

Formas Farmacéuticas

de Liberación Modificada

FFs. de liberación acelerada• Comprimidos bucodispersables

• Comprimidos liofilizados

FFs. de liberación retardada

• Comprimidos con cubierta

entérica o gastrorresistentes

• Cápsulas con cubierta entérica

o gastrorresistentes

FFs. de liberación secuencial

FFs. de liberación controlada

• Comprimidos de liberación

sostenida

• Comprimidos de liberación

prolongada


si se utilizan comprimidos de liberación inmediata. Para la oxicodona, el valor de Tmax con com-

primidos de liberación prolongada es de aproximadamente 3 horas, en comparación al Tmax de 1

a 1,5 horas con la administración de comprimidos de liberación inmediata.

Si se utilizan idénticas dosis de opioides en comprimidos de liberación prolongada, al alcanzarse el

estado estacionario; se reducen las fluctuaciones o variaciones de los niveles plasmáticos de los

opioides (definidas por la relación Css,max - Css,min/Css,min o por la relación Css,max -

Css,min/Css,av). Esto se debe a que disminuyen los valores de Css,max alcanzados, aumentando

simultáneamente los valores de Css,min; en comparación con los comprimidos de liberación inme-

diata.

La reducción de la Css,max puede disminuir la incidencia de efectos adversos dosis dependientes

(como nauseas, vómitos, depresión ventilatoria). El incremento de la Css,min evita los posibles nive-

les plasmáticos subterapéuticos al final del intervalo interdosis o posológico y la pérdida de la efi-

cacia analgésica.

A su vez los comprimidos de liberación prolongada determinan una mayor duración del efecto

analgésico.

- 34 -



VADEMECUM DE OPIOIDES:

Codeína

Vías de Administración

• Vía oral o bucal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:(Administración oral)

• Dosis Usual: 0,5 - 1 mg/kg peso/vez (15 mg/m2 superficie corporal/vez)

• Dosis Máxima: 3 mg/kg peso/24 hs (100 mg/m2 superficie corporal/24 hs)

• Intervalo interdosis: cada 4 - 6 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 10 - 30 minutos

• Duración de efecto analgésico: 3 - 4 horas

Efectos Adversos

• Nauseas, vómitos, constipación

• Depresión ventilatoria

• Sedación

Precauciones y Advertencias

• Contraindicado en niños menores de 2 años

• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

• Pacientes en tratamiento con IMAO

• Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.)

• Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano

Preparados farmacéuticos comerciales

• Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 50 mg de Diclofenac sódico

• Comprimidos: 25 mg Fosfato de Codeína más 300 mg de Paracetamol

• Comprimidos: 50 mg Fosfato de Codeína más 600 mg de Paracetamol

- 35 -



Fentanilo

Propiedades Farmacológicas

Corresponde a un opioide sintético agonista completo, con alta afinidad por receptores m y

baja afinidad por receptores k y d. Se incluye dentro de los opioides clase I o clásicos. El fentanilo

se metaboliza principalmente a través del CYP 3A4.


• Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)

• Vía intramuscular (no utilizada)

• Vía transdérmica


• Vía peridural o epidural

• Vía intratecal o raquídea

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración intravenosa intermitente o repetida

• Dosis: 1 - 5 g/kg peso corporal/vez

• Intervalo interdosis: cada 30 - 60 minutos


• Efecto máximo: 5 - 15 minutos

• Duración de efecto analgésico: 30 - 45 (60) minutos

Posología del efecto analgésico:Administración intravenosa continua

• Dosis de carga: 1 - 5 g/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento: 2 - 5 g/kg peso corporal/hora

(0,03 - 0,08 g/kg peso corporal/minuto)

• Dosis de rescate: 0,5 g/kg peso corporal/vez

Posología del efecto analgésico:Administración transcutánea

• Aplicar cada 72 horas sobre piel sana, seca y sin vello

• Iniciar con 0,025 mg/hora (25 mg/hora), efectuar ajuste posológico semanal

- 36 -



• Equivalencia aproximada fentanilo transcutáneo y morfina oral

• Fentanilo 0,025 mg/hora = Morfina 100 mg/día

• Fentanilo 0,05 mg/hora = Morfina 150 - 220 mg/día

• Fentanilo 0,075 mg/hora = Morfina 300 mg/día

Efectos Adversos

• Depresión ventilatoria, rigidez torácica, laringoespasmo

• Retención urinaria


Las dosis de fentanilo superiores a 7 g/kg peso corporal generan intensa depresión ventilatoria,

por lo cual requieren asistencia ventilatoria

Compatibilidad

• El fentanilo puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y

al 10 %.

• Se puede administrar en paralelo con morfina, vecuronio, pancuronio, midazolam, atropina,

cimetidina, hidrocortisona

• No puede ser administrado en conjunto con tiopental sódico y heparina

Estabilidad

• Estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas

Preparados Farmacéuticos Comerciales

• Ampolla 5 ml: 250 g Citrato de Fentanilo

• Ampolla 5 ml: 250 g Citrato de Fentanilo más 12,5 mg Droperidol

• Parches Cutáneos: 0,025 mg/hora



• Comprimidos Sublinguales: 100, 200, 300, 400, 500 mg

Meperidina (Petidina)


La meperidina o petidina es un agonista completo m. Corresponde a un opioide clase I. Presenta

efectos parasimpaticolíticos o antimuscarínicos.

- 37 -



La meperidina produce un perfil de efectos farmacológicos similares pero no idénticos a los refe-

ridos para la morfina.

La meperidina es metabolizada a dos metabolitos: normeperidina y ácido meperidínico.

Posteriormente, la normeperidina se transforma en ácido normeperidínico. El principal metabolito

corresponde a la normeperidina, el cual presenta una vida media de 15 a 20 horas. Este metabolito

induce disforia, ansiedad, hiperreflexia tendinosa, temblores musculares, mioclonias multifocales,

convulsiones y midriasis. Las crisis convulsivas inducidas por normeperidina no son revertidas por

naloxona. Aproximadamente el 5 % de la meperidina se elimina por excreción renal como droga

inalterada.

Una de las ventajas de la meperidina corresponde a su menor tendencia a generar contracción del

esfínter de Oddi; esto hace que sea apta para ser usada en pacientes con cólico biliar.



• Vía intramuscular

• Vía intravenosa intermitente y continua


Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración intravenosa intermitente

• Dosis Usual: (0,5) 1 - 2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis Máxima: 6 - 9 mg/kg peso corporal/24 horas

(hasta 175 mg/m2 superficie/día)

• Intervalo interdosis: cada 4 horas

• Comienzo de efecto analgésico: 1 minuto



Posología del efecto analgésico:Administración intravenosa continua (no recomendada)

• Dosis de carga: 1 - 2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento: 0,6 mg/kg peso corporal/hora

Efectos Adversos


- 38 -



• Hipotensión arterial ortostática

• Nauseas, vómitos, íleo, constipación

• Síndrome serotoninérgico (en caso de administración simultánea con IMAOs); el cual está

constituido por cefalea, hipertermia, hipertensión, delirio, convulsiones y muerte.


• Contraindicado en lactantes menores de 6 meses

• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %)

• Pacientes en tratamiento con antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

• Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, etc.)

• Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano


• Ampolla 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Meperidina

Metadona


• Vía oral

• Vía subcutánea

• Vía intravenosa intermitente


Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración oral

• Dosis: 0,2 - 0,4 mg/kg peso corporal/vez



• Duración de efecto analgésico: hasta 22 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración intravenosa intermitente

• Dosis inicial: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez durante 10 minutos La dosis inicial debe empe-

zar con 0,1 mg/kg peso/vez, si no hay alivio del dolor repetir una dosis de 0,05 mg/kg peso cor-

poral/vez hasta obtener la respuesta clínica deseada, no sobrepasando 0,2 mg/kg peso corporal

- 39 -



• Dosis sucesivas:

• para dolor leve: 0,03 - 0,04 mg/kg peso/vez durante 20 minutos

• para dolor moderado: 0,05 - 0,06 mg/kg peso/vez durante 20 minutos

• para dolor intenso: 0,07 - 0,08 mg/kg peso/vez durante 20 minutos




Efectos Adversos


• Retraso de vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación

Estabilidad

• La metadona es estable en solución fisiológica por un lapso de 24 horas


• Comprimido: 5 mg Clorhidrato de Metadona



Morfina


• Vía oral o bucal (de elección en tratamiento crónico)


• Vía intramuscular (no recomendada)

• Vía intravenosa intermitente y continua(de elección en dolor agudo)

• Vía peridural o epidural (de elección en dolor agudo postoperatorio)

• Vía subaracnoidea o intratecal

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración oral o bucal

• Dosis Usual: 0,3 - 0,4 (0,5) mg/kg peso corporal/vez

• Dosis Máxima: 0,8 mg/kg peso corporal/24 horas


- 40 -





• Duración de efecto analgésico: 6 horas

En caso de utilizar morfina en forma farmacéutica de liberación prolongada o controlada, la

posología es la siguiente:

• Dosis: 0,25 (0,3) - 0,6 mg/kg peso corporal/vez



• Efecto máximo: 1 - 4 horas

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente o repetida

• Dosis Usual: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis Máxima: 1,2 mg/kg peso corporal/24 horas





Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa continua

• Dosis de carga: 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento:

• Bajas 0,01 - 0,04 mg/kg peso corporal/hora

• Intermedias 0,04 - 0,07 mg/kg peso corporal/hora

• Altas 0,07 - 0,15 mg/kg peso corporal/hora

• Dosis de rescate: 0,02 - 0,04 mg/kg peso corporal/vez cada 5 a 10 minutos hasta respuesta clí-

nica deseada

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intratecal o subaracnoidea


• Intervalo interdosis: no


- 41 -



• Efecto máximo: 90 minutos


Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración peridural intermitente o repetida




• Efecto máximo: 90 minutos


Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración peridural continua



Posología de la morfina en neonatos y lactantes

La depuración o clearance de morfina en los neonatos y lactantes (menores de 4 a 6 meses) es

menor que la correspondiente a los niños y adultos; por lo tanto la vida media de eliminación

(t ½ ) es mayor. Esto determina que la dosis sean menores en este grupo etario.

Administración Intravenosa Continua


• Dosis de mantenimiento:

• Bajas 0,005 - 0,015 mg/kg peso corporal/hora

• Altas 0,02 - 0,05 mg/kg peso corporal/hora

Efectos Adversos


• Hipotensión arterial ortostática, bradicardia sinusal

• Nauseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, íleo paralítico, constipación

• Retención urinaria

• Prurito, diaforesis

• Sedación

- 42 -




• Insuficiencia renal y hepática (disminuir la dosis usual en 50 %).

• Pacientes en tratamiento con IMAO.

• Pacientes con neumopatías crónicas (displasia broncopulmonar, asma bronquial, cor pulmo-

nale, etc.).

• Pacientes con traumatismo encéfalo - craneano.

• Pacientes con obstrucción urinaria o biliar.

• Obesidad

• Cifoescoliosis

Compatibilidad

• La morfina puede ser administrado en solución fisiológica, en solución de dextrosa al 5 % y

al 10 %

• Se puede administrar en paralelo con amicacina, aminofilina, ampicilina, cefotaxime, cefta-

zidime, ceftriaxona, cloranfenicol, dexametasona, digoxina, dobutamina, dopamina, fenta-

nilo, gentamicina, heparina, hidrocortisona, insulina, midazolam, pancuronio, ranitidina,

bicarbonato de sodio, vancomicina, vencuronio y zidovudina

• No puede ser administrado en conjunto con furosemida, pentobarbital, fenobarbital y feni-

toína

Estabilidad

• La morfina se descompone con la luz (fotosensibilidad). Se decolora y precipita transformán-

dose en pseudomorfina H óxido por acción de la humedad

• Conservar a temperatura ambiente


• Comprimidos: 10 mg Clorhidrato de Morfina

• Comprimidos: 30 mg Clorhidrato de Morfina

• Comprimidos de Liberación Prolongada: 10 mg de Sulfato de Morfina




• Jarabe: 100 ml corresponde 200 mg de Morfina

• Ampollas al 1 % 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Morfina

- 43 -



• Ampollas al 2 % 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Morfina

• Ampollas 1 ml: 0,5 mg Sulfato de Morfina

• Ampollas 2 ml: 1 mg Sulfato de Morfina

• Supositorios: 20 mg de Clorhidrato de Morfina

• Supositorio: 30 mg de Clorhidrato de Morfina

Nalbufina


Corresponde a un opioide semisintético que se comporta como un agonista k y antagonista m.

La nalbufina posee un efecto techo (máximo) para sus efectos analgésico y depresor ventilatorio.


• Vía subcutánea (no recomendada)


• Vía intravenosa intermitente y continua (de elección)

• Vía peridural

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa intermitente

• Dosis Usual: 0,1 - 0,5 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis Máxima: 0,5 - 1,5 mg/kg peso corporal/24 horas





Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración intravenosa continua


• Dosis de mantenimiento: 0,02 - 0,06 mg/kg peso corporal/hora

• Dosis de rescate: 0,1 mg/kg peso corporal/vez cada 2 - 3 minutos hasta respuesta clínica

deseada

- 44 -




• No debe ser administrada en aquellos pacientes que reciben opioides agonistas completos

(morfina, codeína, tramadol) debido a que pueden desencadenar un síndrome de absti-

nencia


• Ampolla 1 ml: 10 mg Clorhidrato de Nalbufina

• Ampolla 1 ml: 20 mg Clorhidrato de Nalbufina

• Frasco Ampolla 10 ml: 100 mg Clorhidrato de Nalbufina

• Frasco Ampolla 10 ml: 200 mg Clorhidrato de Nalbufina

Tramadol





• Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en dolor post-operatorio)

Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración oral e intravenosa intermitente

• Dosis: 1 - 2 (3) mg/kg peso corporal/vez


Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico: Administración intravenosa continua

• Dosis de carga: 1 - 2 mg/kg peso corporal/vez

• Dosis de mantenimiento: 0,1 - 0,25 mg/kg peso corporal/hora


• Pacientes tratados con IMAO

• Pacientes epilépticos

• Pacientes que se encuentren medicados con antidepresivos inhibidores selectivos de la recap-

tación de serotonina (IRSS); como por ejemplo la fluoxetina

- 45 -




• Cápsula: 50 mg Clorhidrato de Tramadol

• Gotas: 1 ml corresponde 100 mg Clorhidrato de Tramadol

• Ampolla 2 ml: 50 mg Clorhidrato de Tramadol

• Ampolla 2 ml: 100 mg Clorhidrato de Tramadol

Oxicodona



Posología, comienzo de efecto y duración del efecto analgésico:Administración oral

• Dosis: (0,05) 0,1 - 0,2 mg/kg peso corporal/vez




Efectos Adversos

• Náuseas, vómitos, anorexia, constipación

• Cefalea, mareos, pérdida de la memoria

• Prurito

• Bradicardia sinusal

Propoxifeno


El propoxifeno se comporta como un agonista opioide μ y un antagonista NMDA. Su principal

metabolito corresponde al norpropoxifeno.

El metabolismo del propoxifeno puede modificarse por la administración concomitante de inhi-

bidores potentes del CYP 3A4 (como por ejemplo: ritonavir, ketoconazol, itraconazol, trolean-

domicina, claritromicina, nelfinavir, nefazodona, amiodarona, amprenavir, aprepitant, diltia-

zem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, jugo de pomelo, y verapamilo), generando un

aumento significativo en los niveles plasmáticos.

- 46 -






• Vía intravenosa intermitente y continua (de elección en caso de dolor agudo post - operato-

rio)

Posología: Administración oral e intravenosa intermitente

• Dosis: 1 - 2,5 mg/kg peso corporal/vez


Administración intravenosa continua:

• Dosis de carga: 1 - 2,5 mg/kg peso corporal/vez


Equivalencias

• 65 mg de clorhidrato de dextro - propoxifeno corresponden a 100 mg de napsilato de dextro

- propoxifeno

Efectos Adversos

• Nauseas, constipación

• Sedación


• Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro - propoxifeno

• Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro - propoxifeno más 400 mg

Dipirona

• Comprimido: 98 mg Napsilato de Dextro - propoxifeno más 400 mg

Ibuprofeno

• Ampolla 5 ml: 50 mg Clorhidrato de Dextro - propoxifeno

- 47 -



BIBLIOGRAFÍA GENERAL

1 Bradford LD.

CYP 2D6 Allele Frequency in European Caucasians, Asians, Africans And Their Descendants.

Pharmacogenomics 2002; 3: 229 - 243

2 American Academy of Pedriatics Committee on Drugs.

Neonatal Drug Withdrawal.

Pedriatics. 1998; 101: 1079 - 1088

3 Anderson R, Saiers JH, Abram S, Schlicht C.

Accuracy in equianalgesic dosing. conversion dilemmas. J

Pain Symptom Manage 2001 May; 21(5): 397- 406

4 Bailey P, Egan T. Fentanyl and Congeners.

In White PF, eds. Textbook of Intravenous Anesthesia.

1st Edition. Philadelphia, USA: Williams & Wilkins, 1997: 213 - 245

5 Bailey PL, Egan TD, Stanley TH.

Intravenous Opioid Anesthetics.

In Miller RD (ed). Anesthesia, 5th ed. 2000

6 Bell J, Seres V, Bowron P, et al.

The use of serum methadone levels in patients receiving methadone maintenance.

Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 623 - 629

7 Benyhe S, Zádor F, Ötvös F.

Biochemistry of Opioid (Morphine) Receptors: Binding, Structure and Molecular Modelling.

Acta Biologica Szegediensis. 2015; 59 (1): 17 - 37

8 Berde C, Navil S.

Analgesics for the Treatment of Pain in Children.

N Engl J Med. 2002, 347 (14): 1094 - 1104

9 Bergasa NV, Jones EA.

Management of the pruritus of cholestasis: potential role of opiate antagonists.

Am J Gastroenterol 1991; 86: 1404 - 1412

10 Brown DV, Tuman KJ.

Morphine Compounds.

In White PF, eds. Textbook of Intravenous Anesthesia. 1st Edition. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1997: 191

- 212

11 Bruera E, Sweeney C.

Methadone use in cancer patients with pain: a review.

J Palliat Med 2002 Feb; 5(1): 127 - 138

- 48 -



12 Byers MR, Bonica JJ.

Peripheral Pain Mechanisms and Nociceptor Plasticity. In Loeser JD, eds.

Bonica’s Management of Pain. Philadelphia: Lippincontt - Williams & Wilkins, 2001: 26 - 72

13 Christup LL.

Morphine Metabolites.

Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 2008. 41 (1): 116 - 122

14 Cleeland, C.S. et al.

Pain and Its Treatment in Outpatients with Metastatic Cancer

N Engl J Med 330 (1994): 592 - 596

15 Collins J.

Pain Control Options in Palliative Care. Special Consideratins for Children.

Am J Cancer 2005; 4 (2): 77 - 85

16 Collins V J.

Opiate and Narcotic Drugs. In Collins V J. Physiologic and Pharmacologic Bases of Anesthesia.

Baltimore: Williams & Wilkins. 1996; 544 - 575

17 Drewes AM, Jensen RD, Nielsen LM, Droney J, Christrup LL, Arendt-Nielsen L, Riley J, Dahan A.

Differences Between Opioids: Pharmacological, Experimental, Clinical and Economical Perspectives.

Br J Clin Pharmacol. 2012; 75 (1): 60 - 78

18 Estrategias Terapéuticas en Alivio del Dolor y Tratamiento Paliativo en el Cáncer Infantil.

OMS. 1999: 13 - 81

19 DiGregorio GJ, Prout MF.

Pathophysiology and Biochemistry of Pain.

In Di Gregorio GJ, et al. Handbook of Pain Management. 3rd Edition. Ann Arbor: Medical Surveillance Inc.,

1991: 1 - 14

20 Faura CC, Collins SL, Moore RA, McQuay HJ.

Systematic Review of Factors Affecting the Ratios of Morphine and its Major Metabolites.

Pain. 1998. 74: 43 - 53

21 Figueroa R, Pécora A, Sánchez C.

Tratamiento farmacológico del dolor en el cáncer.

Rev. Arg. Farmacol. Clin. 1996: (3) 3; 107 - 119

22 Fishman S, Greenberg D.

Problemas especiales en el tratamiento del dolor. En Borsook D, LeBel A, McPeek B.

“Tratamiento del Dolor”. Lippincott - Raven. Philadelphia. 1999; 370 - 378

23 Gagnon B, Bruera E.

Differences in the ratios of morphine to methadone in patients with neuropathic pain versus non-neuropathic

pain.

J Pain Symptom Mgmt, 1999; 18: 120 - 125

- 49 -



24 Ganong WF.

Sensibilidad Cutánea, Profunda y Visceral. En Ganong WF. Fisiología Médica.

17ma Edición. México DF, México: El Manual Moderno, 2000: 149 - 162

25 Harrison C, Smart D, Lambert DG.

Stimulatory effects of opioids.

Br J Anaesth 1998; 81: 20 - 28

26 Internatinal Guidelines for Neonatal Resuscitation:

Na Excerpt from the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care:

Internatinal Consensus on Science.

Pediatrics. 2000; 106 (3)

27 Inturrisi CE.

Clinical Pharmacology of Opioids for Pain.

Clin J Pain. 2002, 18 (4): S1 - S11

28 Joranson, DE, Ryan KM, Gilson AM, Dahl JL.

Trends in medical use and abuse of opioid analgesics.

JAMA, 2000; 283: 1710 - 1714

29 Kosten T R, Hollister L E.

Drugs of Abuse. In Katzung B G. “Basic & Clinical Pharmacology”.

8th Edition. McGraw Gill.New York. 532 - 547

30 Kristensen K, Blemmer T, Angelo HR, et al.

Sterioselective pharmacokinetics of methadone in chronic pain patients.

Ther Drug Monit 1996; 18: 221 - 27

31 Kristensen K, Chritensen CB, Christrup LL.

The mu1, mu2, delta, kappa opioid receptor binding profiles of methadone stereoisomers and morphine.

Life Sci 1995; 56: 45 - 50

32 Kulig K W, Barkin R.

Poisoning and Overdose. In Rosen P. Emergency Pediatrics.

5th Edition. Mosby. Baltimore. 1999; 383 - 385

33 Lipsitz PJ.

Neonatal Drug Withdrawal Scoring System.

Clin Pediatr. 1975; 14: 592 - 594

34 Mather LE.

Clinical Pharmacokinetics of Fentanyl and its Newer Derivatives.

Clin Pharmacokinet. 1983; 8: 422

35 Miceli M B.

Separata Pediatrica 2001.

“Dolor en Pediatría”. Química Montpellier.

- 50 -



36 Moizeszowicz J.

Tratamiento psicofarmacológico de las adicciones.

En Moizeszowicz J. Psicofarmacología Psicodinámica III. 3era Edición. Buenos Aires: Paidos 1994; 731 - 792

37 O’ Brien C P.

Drugs Addiction and Drug Abuse. In Goodman & Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”.

9th Edition. McGraw Hill. New York. 1996; 557 - 578

38 Omoigui S.

“The Anesthesia Drugs Handbook”.

2nd Edition. Mosby. Baltimore. 1995.

39 Pasternak G, Reisine T.

Opioid Analgesics and Antagonists.

In Goodman & Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics”. 9th Edition. New York: McGraw Hill.

1996; 521 - 556

40 Plummer JL, Gourlay GK, Cherry DA, et al.

Estimation of methadone clearance: application in the management of cancer pain.

Pain 1988; 33: 313 - 322

41 Pond SM, Kreek MJ, Tong TG, et al.

Altered methadone pharmacokinetics in methadone-maintained pregnant women.

J Pharm Exp Ther 1985; 233: 1 - 6

42 Ripamonti C, De Conno F , Groff L, et al.

Equianalgesic dose/ratio between methadone and other opioid agonists in cancer pain: comparison of two

clinical experiences.

Ann Oncol 1998: 9; 79 - 83

43 Ripamonti C, De Conno F, Boffi R, et al.

Can somatostatin be administered in association with morphine in advanced cancer patients with pain?

Ann Oncol 1998; 9: 921 - 923

44 Ripamonti C, Zecca E, Brunelli, et al.

Rectal methadone in cancer patients with pain.

A preliminary clinical and pharmacokinetic study. Ann Oncol 1995; 6: 841- 843

45 Sarne Y, Fields A, Keren O, et al.

Stimulatory effects of opioids on transmitter release and possible cellular mechanisms: overview and original

results.

Neurochem Res 1996; 21: 1353 - 1361

46 Strain EC, Bigelow GE, Liebson, IA, et al.

Moderate- vs high-dose methadone in the treatment of opioid dependence.

JAMA 1999; 281; 1000 - 100 5

- 51 -



47 Uhl G R. Neurochemical Bases of Drugs Abuse.

In Siegel G J, Agranoff B W. Basic Neurochemistry. 6th Edition. Philadelphia: Lippincott - Raven. 1999; 1095

- 1108

48 Umans JG, Inturrisi CE.

Antinocieceptive activity and toxicity of meperidine and normeperidine in mice.

J Pharmacol Exp Ther 1982; 223: 203 - 206

49 Way W L, Fields H L.

Opioid Analgesic & Antagonists.

In Katzung B G. Basic & Clinical Pharmacology. 8th Edition. New York: McGraw Gill. 2001; 512 - 531

50 Weinstein SM.

New pharmacological strategies in the management of cancer pain.

Cancer Invest 1998; 16: 94 - 101

51 Wolff T, Samuelsson H, Hedner T.

Concentrations of Morphine and Morphine Metabolites in CSF and Plasma During Continuous Subcutaneous

Morphine Administration in Cancer Pain Patients.

Pain. 1996. 68 (2): 209 - 216

- 52 -



OPIOIDES FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Documents

Transcript of OPIOIDES FARMACOLOGÍA CLÍNICA