OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO Y CIRUGÍA
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Página1 OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO Y CIRUGÍA Profesores: Dr. Carlos Barzallo Dr. Jorge Pesantes Presidente SEN
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OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO Y CIRUGÍA
Profesores:
Dr. Carlos Barzallo
Dr. Jorge Pesantes
Presidente SEN
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OTRAS ALTERNATIVAS DE TRATAMIENTO EN LA EPILEPSIA
La epilepsia es un trastorno neurológico muy común que afecta al 0,5 a 1% de la
población.
En las últimas décadas se ha logrado consenso que el objetivo de cualquier tratamiento
es lograr control completo de las crisis y que la persistencia de cualquier tipo de crisis
produce un impacto negativo en la calidad de vida del paciente, sin mencionar el riesgo
mucho más alto que la población general de muerte súbita.
Si bien, más de 10 nuevos antiepilépticos (FAE) se han desarrollado en la última
década, alrededor de un tercio de pacientes desarrollan epilepsia fármaco resistente;
aproximadamente 20% de pacientes con epilepsia generalizada primaria y más del
60% de pacientes con epilepsia focal desarrollan resistencia al tratamiento
farmacológico.
Los “nuevos” anticonvulsivantes no son significativamente más efectivos que los
antiguos; en estudios “add-on”, este grupo de fármacos reducen la frecuencia de crisis
en 30 a 50% y el control completo de crisis, es raro.
Cuando hay falla en la respuesta con dos o tres FAE apropiados para el síndrome
epiléptico, la posibilidad de tener beneficio en el control de las crisis con otras drogas
es de menos del 10%
Los pacientes que no responden o que tienen respuesta parcial a los fármacos
continúan teniendo crisis incapacitantes que conllevan un compromiso significativo
social y neuropsiquiátrico, disminución de su calidad de vida, aumento de la mortalidad
y mayor riesgo de muerte súbita.
Cuando se llega a la conclusión que el paciente es portador de una Epilepsia
refractaria, se debe considerar otras alternativas de tratamiento, que incluyen el uso
de fármacos experimentales, tratamiento quirúrgico, estimulación eléctrica o
combinación de las anteriores.
El manejo de este grupo de pacientes constituye un desafío terapéutico y requiere un
grupo multidisciplinario en centros especializados. El objetivo del tratamiento de este
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grupo de pacientes incluye disminución significativa del número de crisis, con mínimos
efectos secundarios y permitiendo que el paciente se incorpore normalmente a la
sociedad.
Los pacientes deben ser referidos a un centro de atención integral con neurólogos
subespecialistas en epilepsia, neuropsicólogos, neurocirujanos y personal entrenado en
la atención del paciente.
El primer paso es la evaluación es realizar un registro con monitorización video EEG
prolongada con el objetivo de clasificar el tipo de crisis y localizar el área de inicio ictal;
el registro de las crisis debe ser como las de presentación habitual en el paciente.
Ocasionalmente, cuando se realiza el estudio prolongado y se suspende la medicación,
con el objetivo de desencadenar crisis, pueden presentarse crisis diferentes a las
habituales en el paciente o crisis con generalización secundaria. La identificación de
estas nuevas crisis es importante para tomar decisiones en el manejo quirúrgico pues
tiene que ver con la localización del área epileptógena.
En esta evaluación inicial, se debe realizar un nuevo estudio de imagen con RM con
protocolos optimizados para visualizar de mejor manera la región donde se sospecha
es el inicio ictal. La esclerosis temporal mesial y las displasias corticales, que son
invisibles con la TAC cerebral se identifican con la RM. Se puede realizar también
estudios funcionales con espectroscopia y SPECT y PET ictal e interictal.
En la valoración clínica del paciente con epilepsia refractaria es fundamental la
evaluación neuropsicológica, por un lado para definir áreas de disfunción cortical y
lateralización del lenguaje y por otro para valorar el riesgo de déficit postoperatorio.
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CIRUGIA DE LA EPILEPSIA
A pesar del desarrollo de los procedimientos de diagnóstico, tanto neurofisiológicos
como de imagen y los avances en el manejo farmacológico, la epilepsia continúa
siendo una patología de manejo esencialmente clínico. Como regla general, el
tratamiento quirúrgico debe ser al menos considerado en cualquier paciente con
epilepsia focal que es refractaria al tratamiento médico; solo un pequeño número de
pacientes con epilepsia son susceptibles de recibir tratamiento quirúrgico,
probablemente alrededor del 2% de pacientes con epilepsia refractaria. Se calcula
que entre 100 a 250 casos por millón pueden beneficiarse de la cirugía de epilepsia con
un número adicional de 10 a 25 casos nuevos por millón, por año.
El concepto de resección del tejido cortical anormal para el tratamiento de la epilepsia
está vigente desde la segunda mitad del siglo 19 y ha estado ligado al desarrollo de los
conceptos de localización cerebral. Su evolución ha estado unida prácticamente a la
evolución de la técnica quirúrgica más que a los principios teóricos.
La primera cirugía resectiva, basada en la localización clínica, se realizó alrededor de
1880 en Glasgow por William Macewen y posteriormente Sir Victor Horsley en Londres,
realizó avances en procedimientos anestésicos y quirúrgicos.
A partir de 1930, con la introducción del EEG que se constituyó en un método objetivo
de localización de la actividad epileptógena que combinado con la observación clínica,
permitió realizar un mayor número de procedimientos quirúrgicos.
Posteriormente, en 1944 se introdujo el registro EEG con electrodos intracraneales
profundos y en la década de los 60 se desarrolló el registro con video EEG.
La localización electroclínica del foco epiléptico constituye el eje fundamental en la
cirugía de la epilepsia.
Con el advenimiento del registro video EEG, la epilepsia del lóbulo temporal se
constituyó en el foco de atención y la primera lobectomía temporal se realizó en los
años 40. La epilepsia del lóbulo temporal es la forma más frecuente de epilepsia
tratable quirúrgicamente.
Existen 5 tipos de aproximación quirúrgica:
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- Resección focal para esclerosis hipocampal y otras lesiones en el lóbulo
temporal mesial;
- Resección focal para otras lesiones abiertas (lesionectomía) en el neocortex
temporal y otras áreas corticales;
- Resección focal no lesional cuando no se detecta lesiones en estudios de
imagen pero el área epileptógena está determinada por estudios funcionales;
- Hemisferectomía, hemisferotomía y otras resecciones multilobares grandes;
- Procedimientos de cirugía funcional (paliativa) como transección subpial
múltiple, callosotomía, ablación focal, estimulación focal y estimulación del
nervio vago.
Los procedimientos quirúrgicos más comunes en la actualidad son la lobectomía
temporal por esclerosis hipocampal y otras lesiones temporales mesiales y la
estimulación del nervio vago; menos frecuentes son las resecciones focales y
lesionectomías. La resección no lesional y otros procedimientos funcionales
constituyen menos del 10% de procedimientos.
La decisión de realizar cualquier procedimiento de cirugía de epilepsia se hace
evaluando cada caso y se requiere de habilidad y experiencia. Por ejemplo, en la
epilepsia temporal mesial, la posibilidad de libertad de crisis luego de realizar una
lobectomía temporal estándar es de 50 a 70% vs. apenas 10% con tratamiento
médico.
Otros factores que se debe considerar para realizar un procedimiento quirúrgico y que
influyen en el resultado posterior, son: discapacidad intelectual (IQ < 70); edad
mayor de 50 años y la coexistencia de patologías asociadas, coexistencia de crisis no
epilépticas; patología psiquiátrica asociada como psicosis y depresión.
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CIRUGIA RESECTIVA
Son procedimientos denominados también de “cirugía curativa”, que disminuyen o
bloquean la resistencia a FAE y consiste en realizar una resección completa del área
donde se generan las crisis (área epileptógena). Estos procedimientos en general
buscan esencialmente lograr control total de las crisis.
Un determinante importante del resultado quirúrgico, independiente de la localización
electroclínica de las crisis es la etiología subyacente. La RM entonces se constituye en
un puntal importante en la evaluación prequirúrgica. Los resultados de la cirugía
resectiva son mejores en aquellos pacientes que tienen lesiones focales como
esclerosis temporal mesial unilateral, angiomas cavernosos pequeños o tumores de
bajo grado.
El objetivo de la cirugía resectiva para la epilepsia, desde la época de Horsley, puede
resumirse de la siguiente manera: En algunos casos, las crisis se originan en áreas
pequeñas del cerebro (zona epileptógena) y la cirugía apunta a resecar el tejido
epileptógeno, suficiente en extensión para lograr el control completo de las crisis.
Esto resume el concepto de “zona epileptógena” que está compuesto por varios
criterios:
- Área irritiativa, que es el área donde se genera la actividad interictal;
- Área de inicio ictal, que es el área donde se genera la crisis epiléptica;
- Área sintomatogénica, que es el área cortical cuya activación produce los
síntomas o signos ictales;
- Área lesional o lesión epileptógena que es la alteración estructural cerebral que
causa la epilepsia.
Cuando se decide realizar un procedimiento de cirugía de epilepsia, los mejores
resultados se obtienen cuando hay concordancia de todos estos aspectos y es
necesario realizar también una evaluación neuropsicológica que nos ayudará a
determinar las condiciones del paciente.
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Entonces, es primordial para decir cualquier procedimiento realizar un estudio de
monitoreo video EEG prolongado con el objetivo de registrar al menos 3 crisis como las
que habitualmente presenta el paciente. De rutina se colocar electrodos de acuerdo al
sistema internacional 10/10 y 10/20 y electrodos esfenoidales y cuando hay dificultad
en la lateralización y localización de la zona epileptógena se debe realizar estudios
invasivos con la implantación de electrodos de foramen oval, electrodos subdurales o
electrodos profundos y en este último caso, realizar estimulación cortical.
Dentro de estos procedimientos se puede dividir en cirugía del lóbulo temporal y
extratemporal y pueden realizarse corticectomías (topectomía), lobectomías, amígdalo
hipocampectomía selectiva, hemisferectomía.
La epilepsia lóbulo temporal mesial es la forma más común de epilepsia refractaria,
con tratamiento farmacológico se logra apenas 10% de control de crisis.
El riesgo de estos procedimientos es que se produzca un déficiti funcional permanente
(< 5%) en relación a la localización de la corticectomía y persistencia de las crisis por
resección incompleta.
CIRUGIA TEMPORAL
Es el procedimiento de cirugía de epilepsia que más se realiza en el mundo (80%) y
está orientada a resolver un problema en la región temporal mesial o temporal lateral
(neocórtex). Es un procedimiento con recomendación Clase A para el manejo de la
epilepsia refractaria del lóbulo temporal.
Existen varias técnicas quirúrgicas para realizar la resección de la amígdala y el
hipocampo que se han ido modificando desde que Niemeyer en 1958 propuso el
concepto de un abordaje transcortical selectivo con amígdalo hipocampectomía;
posteriormente con abordaje microquirúrgico y luego abordaje transsilviano. Todas
las técnicas utilizadas ofrecen el mismo resultado en el control de las crisis.
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El riesgo de estos procedimientos es que se produzca déficit funcional permanente que
incluyen alteraciones de memoria y lenguaje transitorios, alteraciones del campo visual
hasta lesiones vasculares permanentes.
El mejor pronóstico se ve en pacientes con una zona epileptógena bien identificada,
con correlato adecuado en estudios de imagen y que se localiza en el hemisferio no
dominante. Los mejores resultados se obtienen cuando se trata de esclerosis
temporal mesial con control de las crisis que va desde el 70 hasta más del 90% de
control y que no presentan crisis secundariamente generalizadas en el postoperatorio
inmediato.
En los casos difíciles, en que hay compromiso del área del lenguaje, sin lateralización
en los estudios EEG con electrodos de superficie y RM normal, es necesario realizar un
estudio invasivo.
Un hecho importante el pronóstico a largo plazo es la decisión de suspender o no la
medicación. De manera general, un tercio de pacientes presentan recidiva de las
crisis luego de suspender la medicación.
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Clasificación de Engel:
- Clase I: Libre de crisis o A. Completamente libre de crisis desde la cirugía o B. Solamente crisis parciales simples no discapacitantes desde la cirugía o C. Algunas crisis discapacitantes después de la cirugía pero libres de crisis por los
últimos 2 años o D. Crisis generalizadas después del retiro de los FAE
- Clase II: Crisis infrecuentes (casi libre de crisis) o A. Inicialmente libre de crisis discapacitantes pero con crisis de manera infrecuente
actualmente o B. Crisis discapacitantes infrecuentes desde la cirugía o C. Crisis ocasionales discapacitantes desde la cirugía pero infrecuentes en los últimos
2 años o D. Solamente crisis nocturnas que no provocan discapacidad
- Clase III: Mejoría significativa o A. Reducción significativa de las crisis o B. Períodos libres de crisis prolongados que acumula más de la mitad del tiempo de
seguimiento, pero no mayores de 2 años
- Clase IV: Sin mejoría significativa o A. Reducción significativa de las crisis (60 a 90% de reducción) o B. Sin cambios apreciables (menos del 60% de reducción) o C. Empeoramiento de las crisis
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CIRUGIA EXTRATEMPORAL
Las resecciones extratemporales fueron históricamente la primera alternativa
de cirugía de epilepsia, actualmente comprende un 20% de la cirugía de la
epilepsia a pesar que abarca los lóbulos frontal, parietal y occipital. La
etiología es variada e incluye displasias corticales, neoplasias, malformaciones
vasculares, secuelas de trauma craneal, infecciones, entre las más comunes.
Es necesario definir la zona epileptógena a fin de asegurar el mayor éxito de la
cirugía; los resultados no son alentadores si solo se limita la intervención
quirúrgica a la resección de la lesión.
Los resultados de estos procedimientos no son tan alentadores como en cirugía
del lóbulo temporal ya que las zonas epileptógenas son mayores y cruzan
límites regionales. Los estudios electrofisiológicos demuestran que la
propagación rápida complica la identificación del área epileptógena y por otro
lado es necesario preservar áreas funcionales elocuentes lo que limita la
resección.
HEMISFERECTOMÍA
Es un procedimiento de cirugía paliativa y consiste en la escisión o desconexión
de un hemisferio cerebral del otro. Se realiza en niños y adolescentes con
epilepsia refractaria secundaria a lesiones cerebrales severas unilaterales como
Encefalitis de Rasmussen, lesiones perinatales, trastornos del desarrollo
cortical, hemimegalencefalia, Sturge Weber, secuelas de infecciones
bacterianas o virales, etc.
La hemisferectomía anatómica que consiste en la remoción completa del
hemisferio cerebral afectado y de los ganglios basales, actualmente está en
desuso. A partir de este procedimiento, se han realizado varias
modificaciones en la técnica con el objetivo de lograr la desconexión de los
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lóbulos ipsilaterales y del hemisferio contralateral. Este procedimiento se
denomina hemisferectomía funcional.
En la valoración prequirúrgica se debe establecer el estado del hemisferio
“bueno”. Los candidatos para este procedimiento, además de la epilepsia de
difícil control tienen otras condiciones neurológicas como hemiplejía,
hemianopsia, hemianestesia y algún grado de retardo psicomotor y dificultad
de aprendizaje. Luego del procedimiento quirúrgico puede empeorar el déficit
del paciente.
Las complicaciones de este procedimiento incluyen edema cerebral, sangrado y
herniación transtentorial, con una mortalidad de entre 2 y 10%.
Complicaciones tempranas como hemorragias e infecciones y otras más
frecuentes como hidrocefalia temprana se presentan en el 5 a 40% de casos;
empeoramiento del déficit motor o de lenguaje habitualmente se resuelven
espontáneamente.
Otras complicaciones tardías incluyen hemosiderosis cerebral superficial que
produce deterioro neurológico progresivo evidente en promedio 8 años luego
de la cirugía e hidrocefalia tardía.
Con relación al control de las crisis, la hemisferectomía funcional es muy
efectiva en el control de las crisis; se puede lograr control completo de las
crisis en 70 a 80% de casos y mejoría en el control de las crisis en hasta 90%
de casos. Los mejores resultados se obtienen en pacientes con Sturge Weber
y en aquellos pacientes con displasias corticales extensas, incluyendo
hemimegalencefalia, los resultados más pobres.
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CIRUGIA PALIATIVA
La cirugía paliativa interrumpe las vías anatómicas que son importantes para la
propagación de la actividad epiléptica o permite la ablación y/o modulación
eléctrica de estructuras amplificadoras secundarias de la actividad
epileptógena.
El objetivo primordial es la disminución en la frecuencia y severidad de las
crisis más que control total de las mismas (aunque ocasionalmente puede
ocurrir), lo que contribuye a una mejoría en la calidad de vida de los pacientes.
En la cirugía paliativa, se considera dos tipos procedimientos:
- De desconexión como callosotomía y resección subpial múltiple;
- Neuromodulación como estimulación del nervio vago, estimulación cortical, estimulación cerebral profunda.
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CALLOSOTOMIA
El objetivo es evitar la propagación bihemisférica de la actividad epiléptica y
disminuir la morbilidad asociada a las crisis secundariamente generalizadas;
sin embargo, como se conoce la propagación se realiza también por otras vías
comisurales.
Es también un procedimiento de cirugía paliativa, con indicaciones en los
siguientes casos:
- Pacientes con crisis secundariamente generalizadas con frecuentes “drop
attacks” que causan lesiones;
- Pacientes en quienes el tratamiento farmacológico es inefectivo y no es
posible realizar otros procedimientos quirúrgicos;
- Pacientes en quienes se piensa que es posible disminuir la frecuencia de
crisis generalizadas evitando la propagación de la actividad eléctrica.
- Se considera también en pacientes que tienen crisis tónicas o atónicas,
quienes tienen además otros tipos de crisis y retardo en el desarrollo
psicomotor moderado a severo, como en pacientes que tiene Síndrome
de Lennox Gastaut.
Este procedimiento puede realizarse en uno o dos tiempos. En el primer paso
se secciona los dos tercios anteriores del cuerpo calloso con respeto del
esplenio; si el procedimiento es inefectivo, se completa la sección en una
segunda operación. Se puede iniciar realizando callosotomía de los dos
tercios posteriores si se trata de una epilepsia originada en regiones
posteriores. Actualmente se está realizando la callosotomía anterior utilizando
radiocirugía con Gamma Knife con buena respuesta y es el procedimiento de
elección.
Se debe informar al paciente y a la familia que es un procedimiento de cirugía
paliativa para no crear expectativas falsas sobre el control de las crisis. En un
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5 a 10% de casos, se logra libertad completa de crisis por poco tiempo, pero
hay una tendencia a sufrir recaídas en pocos meses y años.
Los riesgos de este procedimiento son: aumento en la frecuencia de las crisis
parciales; déficit cognitivo y visuoespacial (síndromes de desconexión) y riesgo
de lesión vascular. La mortalidad general es entre 1 a 5%.
TRANSECCION SUBPIAL MULTIPLE
Este procedimiento consiste en realizar incisiones de 4 a 5 mm. de profundidad
en la corteza, perpendiculares a la superficie cortical, en el área epileptógena.
La base teórica de este procedimiento es la disrupción del reclutamiento lateral
de las neuronas el cual es importante es la sincronización de las descargas
epilépticas; al mismo tiempo, la función cortical es preservada debido a que las
fibras de proyección aferentes y eferentes verticales, están preservadas.
La ventaja teórica de este procedimiento es que se lo puede realizar cuando la
zona epileptógena compromete corteza cerebral elocuente; cuando se realiza
cirugía resectiva puede resultar en un déficit neurológico importante por lo que
este procedimiento se realiza principalmente cuando el área epileptógena está
localizada sobre el área del lenguaje o sobre las cortezas motora o sensitiva
primarias.
La principal indicación es en pacientes con crisis motoras focales o epilepsia
parcial continua secundarias a encefalitis de Rasmussen, displasia cortical focal
o Síndrome de Landau Kleffner.
En algunos centros este procedimiento está reservado para pacientes con crisis
frecuentes que se originan en áreas elocuentes y en quienes han fracasado
todas las otras alternativas de tratamiento.
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ESTIMULACION ELECTRICA
Son procedimientos de cirugía paliativa. La estimulación del nervio vago
(VNS) fue aprobada en el año 1997 y sus indicaciones son para el manejo de
ciertos tipos de epilepsia refractaria y de la depresión.
La indicación para realizar VNS es en aquellos pacientes que no tienen opción
para realizar cirugía resectiva (RM normal, lesión sobre zona elocuente, área
epileptógena muy amplia) o en aquellos que por alguna razón de tipo médico
no se puede realizar otro tipo de intervención.
La VNS utiliza un dispositivo que se coloca bajo la piel y envía impulsos
eléctricos a través del nervio vago izquierdo. La implantación y estimulación
se la realiza en el nervio vago izquierdo debido a que el nervio vago derecho
juega un papel en la regulación de la función cardiaca y la estimulación
intermitente tiene efectos cardiacos negativos.
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Una vez que se ha realizado la implantación del electrodo en el nervio vago y
se conecta a la batería, se inicia la programación del dispositivo. La FDA
recomienda programar la frecuencia de estimulación entre 20 y 30 Hz.; una
estimulación mayor a 50 Hz. produce un daño irreparable del nervio vago. La
intensidad del estímulo puede programarse entre 0,25 y 3,5 mA y puede
aumentarse progresivamente en 0,25 mA cada una a dos semanas hasta
alcanzar el nivel máximo o se logre control de las crisis.
En estudios clínicos, se ha logrado disminución de la frecuencia de crisis en un
25 a 30% y un resultado similar al de los nuevos FAE. El efecto es sostenido
durante el tratamiento crónico con una mejoría adicional reportada en
seguimiento a largo plazo.
El mecanismo de acción del VNS no es claro. En los pacientes que tienen
disminución drástica en la frecuencia de crisis, se ha reportado reducción de la
actividad interictal con aumento progresivo del intervalo libre de espigas y
disminución de la frecuencia y duración del complejo espiga onda, lo que
redunda en disminución de la frecuencia de crisis.
Se ha visto también aumento del metabolismo de la dopamina, serotonina y
glutamato con aumento de la producción de GABA. Con la activación del VNS
se observa también disminución del flujo sanguíneo cortical, en hipocampo,
amígdala y cíngulo bilaterales, asociado también con mejor control de crisis.
En estudios de RM funcional, se ha notado que la mayor activación a nivel
neuronal se realiza en los tálamos y la corteza insular bilateral.
Luego de la implantación del VNS, el paciente puede volver a sus actividades a
las 48 horas y se le debe enseñar el uso del magneto, que es un dispositivo
que se desliza sobre la batería a fin de que genere un impulso independiente
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de la programación. Este procedimiento se lo realiza cuando el paciente tiene
un aura y evita que se desencadene una nueva crisis.
Por su costo elevado, el VNS es un procedimiento de uso limitado en nuestro
país. El paciente debe continuar con medicación por un año, tiempo en el cual
se reevaluará la posibilidad de retiro de la misma. En caso de infección del
área quirúrgica o aparición de efectos secundarios graves (Síndrome de
Horner, parálisis de cuerdas vocales, infecciones, parálisis facial, disnea, paro
cardiaco), se debe retirar el dispositivo.
Otros procedimientos de estimulación, con varios estudios clínicos pequeños
que muestran mejoría en la frecuencia de las crisis, son Estimulación de la
amígdala y el hipocampo. La estimulación del núcleo anterior del tálamo con
electrodos bilaterales, ha mostrado reducción significativa y sostenida de la
frecuencia de crisis.
Finalmente, los sistemas de neuroestimulación utilizan electrodos implantados
para registrar actividad epileptiforme y proporcionar estimulación eléctrica
para suprimir las crisis. Los resultados iniciales muestran reducción
estadísticamente significativa en la frecuencia de las crisis 29% vs. 14% en el
grupo control.
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DIETAS ESPECIALES
Las dietas sin lugar a dudas ayudan al control de la epilepsia; la dieta
cetogénica actualmente es ampliamente aceptada como tratamiento
importante en algunos niños con epilepsia intratable; sin embargo, otras dietas
bajas en carbohidratos están también siendo probadas como terapia
complementaria.
En la dieta cetogénica está compuesta típicamente por 80% de grasas, 15% de
proteínas y 5% de carbohidratos. Los mejores resultados se observan en los
pacientes que logran mantener un estado cetósico.
Otras dietas “oligoantigénicas” han sido probadas en algunos casos específicos
en la práctica pediátrica. Hay reportes de pacientes con epilepsias de difícil
control por el consumo de alimentos con carne de vacuno, alimentos con
gluten y otros.
Se ha probado también suplementos nutricionales con combinación de
vitaminas y oligoelementos. Se ha reportado eficacia en el control de las
crisis con suplementos de Vitamina E, Vitamina D; suplementos con aceite de
pescado (Omega 3 y ácidos grasos), taurina, selenio, zinc, manganeso;
suplementos alimentarios que contienen β-Hidroxibutarato en dosis altas
pueden inducir estados cetósicos.
