Pac 4 Neurodesarrollo y Esquizofrenia

AVALADO POR

COMITÉ EJECUTIVO2002 - 2003

Dr. Marco Antonio López ButrónPresidente

Dr. Luis Enrique Rivero AlmanzorPresidente Electo

Dr. Eduardo Núñez BernalSecretario General

Dr. Omar Kawas ValleTesorero

VICEPRESIDENTES REGIONALES

Dr. Aarón Gamez RoblesNorte

Dr. Jaime Orozco IbarraCentro

Dr. Jesús Orueta AlvarezSur

Neurodesarrolloy esquizofrenia

LIBRO 2

AUTORDr. Miguel A. Herrera Estrella

ESTE ES UN SERVICIO EDUCATIVO

APOYADO POR

PSIQUIATRÍA-4PSIQUIATRÍA-4PROGRAMA DE ACTUALIZACIÓN CONTINUA EN PSIQUIATRÍA

AutorDr. Miguel A. Herrera Estrella

Médico psiquiatra. Jefe de la Clínica de Esquizofrenia del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”

PAC® PSIQUIATRÍA-4Primera Edición 2003

Copyright © 2003 Intersistemas, S.A. de C.V.Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna par-te de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, otransmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotoco-pia, sin autorización previa del editor.PAC® Es una marca registrada de Intersistemas S. A. de C. V.

ISBN 970-655-597-8 Edición completaISBN 970-655-599-4 Libro 2

En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo defármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patroci-nador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los con-ceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector.Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez JonesDiseño de portada: DG. Edgar Romero EscobarDiseño y diagramación: DCG. Dulce Ma. Lomelí / DCG. Marco A. M. Nava

Impreso en México

Una edición de:

Intersistemas, S.A. de C.V.Aguiar y Seijas 75Lomas de Chapultepec11000, México, D.F.Tel.: (5255) 55202073Fax: (5255) [email protected]

Contenido

Autoevaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Evidencias etiológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Relación de la esquizofrenia con la estación al nacimiento . . . . . . 77Complicaciones obstétricas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77Peso al nacimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Estudios en gemelos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79Incompatibilidad Rh asociada a la esquizofrenia . . . . . . . . . . . . . . 81Factores genéticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82Evidencia genética aportada por la epidemiología . . . . . . . . . . . . . 84Genética molecular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87Infecciones maternas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

Evidencias fenotípicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93Marcadores fenotípicos (anomalías físicas leves) . . . . . . . . . . . . . . 93Anormalidades conductuales, motoras o intelectuales . . . . . . . . . . 93Evidencias del déficit neurocognitivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

Evidencias neuropatológicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

Conclusiones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Respuestas de la autoevaluación inicial y final . . . . . . . . . 115

INSTRUCCIONES PARA OBTENER PUNTAJE CON VALOR PARARECERTIFICACIÓN

La Asociación Psiquiátrica Mexicana avala el Programa de ActualizaciónContinua (PAC) Psiquiatría con puntos válidos para la recertificación demédicos psiquiatras.

Para solicitar los puntos es necesario que conteste todas las preguntas inclui-das en el cuadernillo de evaluación que acompaña al libro 10.

Anote con claridad los datos de identificación que se le solicitan y entregue elcuadernillo al representante de Pfizer quien lo hará llegar a la AsociaciónPsiquiátrica Mexicana, donde le expedirán la constancia correspondiente enel caso de que cubra 80% o más de aciertos.

69

Ver respuestasen la página 115

Autoevaluación inicial

1. La hipoxia fetal se ha relacionado como factor de riesgo para laesquizofrenia:

Falso Verdadero

2. El hijo de dos padres afectados tiene 46% de riesgo de sufrir laenfermedad:

Falso Verdadero

3. Se ha relacionado a la infección por virus de la influenza con eldesarrollo posterior de esquizofrenia en el hijo:

Falso Verdadero

4. El retraso en el desarrollo motor no es un antecedente frecuente enesquizofrénicos:

Falso Verdadero

5. El déficit neuropsicológico afecta aproximadamente a 15% de lospacientes:

Falso Verdadero

71

“Todo el poder de mi menteha desaparecido, estoy disminuido

intelectualmente por debajo de las bestias.”(Un paciente con esquizofrenia,

anotado por Kraepelin)1

Inicio con esta cita de Kraepelin porque esnecesario reconocer que gracias a él lasaproximaciones descriptivas de las psicosisavanzaron, ya que al realizar la diferencia-ción entre demencia precoz y psicosis ma-niaco-depresiva sentó las bases para undesarrollo más científico de la Psiquiatría.Fue el primero en fundar un instituto deinvestigación en Munich en 1918 y susideas acerca de la clasificación de la esqui-zofrenia aún influyen en los conocimientosactuales. Estableció que la característicaprincipal era un estado de “debilidad men-tal” y que esto permitía agrupar los dife-rentes trastornos en uno solo. Tambiéncreía que una enfermedad en proceso afec-taba las neuronas corticales y que éste erael origen de la enfermedad. Después deaproximadamente 100 años, se retoman lasfunciones cognitivas como la característicafundamental de la esquizofrenia.

En esta ocasión, regresando a las hipótesisde Kraepelin acerca de la esquizofrenia co-mo una enfermedad en proceso, el tema atratar es acerca de la hipótesis de las alte-raciones del neurodesarrollo como origende este trastorno, hipótesis que actual-mente se encuentra tomando auge por lasmúltiples aportaciones que ha recibido delas diferentes disciplinas científicas.

La esquizofrenia es uno de los trastornosmás fascinantes que se estudian en el cam-po de la Psiquiatría. La esquizofrenia es pa-ra la Psiquiatría lo que fue la histeria para elpsicoanálisis; gracias a ella se han desarro-llado la mayoría de los antipsicóticos; si se

observa la historia de la Psicofarmacologíahasta la actualidad todos los medicamentosse sintetizan para tratar la esquizofrenia yposteriormente se deciden nuevas indica-ciones para ellos, y métodos psicoterapéu-ticos y rehabilitatorios que posteriormentese han utilizado en otros trastornos. Enig-mática enfermedad de la cual se publicancientos de artículos en todo el mundo y ala que comenzamos a entender.

De esta enfermedad podemos decir queesquizofrenia es un término utilizado paradescribir un grupo de enfermedades men-tales las cuales son diferentes en naturale-za y que abarcan un amplio campo dedisturbios cognitivos, afectivos y conduc-tuales. Se estima que la prevalencia en losdiferentes países tiene un rango de 0.2% a2%. Al comparar la prevalencia en variasregiones se encuentran algunas diferenciasque pueden deberse a los múltiples méto-dos diagnósticos utilizados. Su incidenciapromedio es de 28.1/100 000 al año yparece ser bastante estable en todas lasculturas, climas y grupos étnicos. Paraevaluar la importancia de los factores deriesgo para la esquizofrenia se utiliza la ta-sa llamada riesgo mórbido, definida co-mo la proporción de la población quecumple con los criterios para el trastornoen algún momento durante toda la edadde riesgo. Ésta se estima en menos de 1%;en el cuadro 1 podemos observar estos da-tos epidemiológicos.

Para aclarar podemos decir que la inci-dencia de un trastorno se refiere al por-

Introducción

Cuadro 1. Datos epidemiológicos básicos para esquizofrenia

Incidencia anual corregida: 10 a 40 casos nuevos por 100 000 habitantesPrevalencia corregida por edad: 100 a 1700 casos por 100 000Riesgo de morbilidad en la vida: 0.5% a 1.5% (promedio 1%)

De esta enfermedadpodemos decir queesquizofrenia es un términoutilizado para describirun grupo de enfermedadesmentales las cualesson diferentes en naturalezay que abarcan un ampliocampo de disturbioscognitivos, afectivosy conductuales.

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centaje de nuevos casos, generalmente re-portado como nuevos casos por 100 000habitantes por año. En un artículo deWarner y Girolamo, quienes realizan unaextensa revisión de estudios de esquizofre-nia diagnosticados por métodos estándarcomo el ICD 10 ó el DSM IV se reportóuna incidencia anual corregida por edadde 10 a 40 casos nuevos por 100 000.2

La prevalencia es la proporción de habi-tantes que están afectados en un momen-to dado y el porcentaje de prevalencia dela enfermedad no está en función única-mente de la incidencia sino también de lacronicidad, la migración y la mortalidad.Los autores mencionados encontraron unamplio rango de prevalencia que va de100 a 1700 con una media de 580 por100 000 habitantes.2

Puede ser una enfermedad devastadora nosólo para quien la sufre, sino también pa-ra la familia y las personas que lo rodean.Los enfermos de esquizofrenia tienen difi-cultades en el funcionamiento social; lasactividades de la vida cotidiana como tra-bajar o estudiar se ven seriamente afecta-das, ocasionando comúnmente que elpaciente llegue a suspenderlas por com-pleto y las familias tengan que proporcio-nar apoyo financiero y emocional. Si seobserva la sintomatología desde un puntode vista multidimensional encontramosque su evolución en general es tórpida.Solo de 15 a 20% de los pacientes con ini-cio de la esquizofrenia en la adolescencia yque son tratados con neurolépticos típicosllegan a reintegrarse a actividades produc-tivas o a la escuela, aún cuando dichosmedicamentos llegan a controlar los sín-tomas positivos en 60 a 70% de ellos. Apesar de la completa remisión de los sín-tomas positivos la mayoría de los pacien-tes que inician durante la adolescencia sonincapaces de alcanzar su funcionamientopremórbido.

Existe controversia acerca de las variacio-nes geográficas de la esquizofrenia ya que

la prevalencia y la incidencia no son pre-cisamente homogéneas. Por ejemplo, losíndices de prevalencia son más bajos en lasnaciones en vías de desarrollo o subdesa-rrolladas que en las regiones altamente in-dustrializadas. También se han reportadobajos índices de incidencia, pero son me-nos consistentes y aún no se encuentrauna explicación adecuada para este hallaz-go epidemiológico. La explicación másadecuada es proporcionada por los estu-dios epidemiológicos ya que se encuentrauna enfermedad moderada y breve en lasregiones menos industrializadas. Los pa-trones de un episodio único, con una re-cuperación relativamente completa, unbuen funcionamiento subsecuente y me-nor frecuencia de episodios son observa-dos en dichas áreas. Esto probablementese deba a que existen factores protectores,principalmente sociales y culturales que sepresentan en estas regiones como mayorapoyo de la comunidad (quizás más queapoyo debería decir tolerancia), familiasextensas cohesivas que le permiten almiembro enfermo permanecer en ella, yuna mayor tolerancia para individuos noproductivos pudiera explicar una aparentemenor severidad de la enfermedad y faci-litar que algunas personas se recuperen sinser clasificados como enfermos. Final-mente la esquizofrenia incrementa la mor-talidad especialmente en las comunidadesdel tercer mundo, lo que pudiera dismi-nuir la prevalencia artificialmente.

Sin embargo, no obstante lo mencionadoanteriormente, al observar las característi-cas de este trastorno notamos que los sín-tomas y la prevalencia de la esquizofreniason muy similares en todos los países, porlo tanto, no se encuentra afectada por lacultura, el nivel socioeconómico o la razay se ha llegado a la conclusión de que losfactores biológicos influyen en forma muyimportante en el desarrollo del trastorno.

Frecuentemente se dice que su causa esdesconocida pero, en la actualidad, estono es del todo cierto ya que en los últimos

PAC PSIQUIATRÍA-4 ■ Libro 2

Puede ser unaenfermedad devastadora

no sólo para quienla sufre, sino también

para la familiay las personas que

lo rodean.

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años la evolución progresiva y la conver-gencia entre las ciencias básicas, el pensa-miento clínico científico y los avances enlas técnicas de neuroimagen han permiti-do el continuo desarrollo de las neuro-ciencias, en general, y el conocimiento delas bases orgánicas de la esquizofrenia, enparticular. Es ahora cuando comenzamosa conocer acerca de las causas de la mis-ma, los factores de riesgo relacionados conella, lo que aún se está investigando es elmecanismo como se producen los sínto-mas. Con estos avances se ha comenzadoa explicar la patogenia de la enfermedadya que se han encontrado evidencias queapoyan la hipótesis de la alteración delneurodesarrollo.

A partir de la primera descripción de unensanchamiento de los ventrículos cere-brales en algunos esquizofrénicos crónicoscon relación a controles normales, y conel advenimiento de avances en la tecnolo-gía, se inicia una plétora de estudios deneuroimagen y neuroanatómicos. Se abreuna época de avances científicos que nosllevaron a la situación actual al poder es-cudriñar más acuciosamente las estructu-ras cerebrales.

Sin embargo, a pesar de este importanteavance, es necesario reconocer que granparte de los hallazgos producidos en elcampo de la esquizofrenia fueron estable-cidos hace casi más de un siglo sin quefueran integrados en alguna de las teoríasetiológicas de la época. Los conocimien-tos se fueron generando en forma aisladagracias a la observación de sagaces clínicospero sin realizar una recolección sistemá-tica de sus hallazgos. La búsqueda de lasalteraciones y de la etiología de la esquizo-frenia ha continuado y así que en los últi-mos años se ha postulado una etiologíabasada en la existencia de diversas altera-ciones que tendrían lugar durante el pro-ceso de formación del sistema nerviosocentral o hipótesis del neurodesarrollo. Eltérmino de neurodesarrollo será utilizan-do cada vez con mayor frecuencia en las

discusiones sobre la etiología de la esqui-zofrenia, ya que conforme se realizan in-vestigaciones se encuentran másevidencias. En general, refleja la crecienteapreciación de que en esta enfermedadexiste una base orgánica que se relacionacon el proceso de formación y madura-ción del sistema nervioso central. Aunquealgunos de los períodos del neurodesarro-llo, como la embriogénesis, se caracterizanpor unos cambios estructurales más tras-cendentales para el desarrollo del sistemanervioso central que otros, no hemos deperder de vista que el proceso general demaduración tiene lugar a lo largo de todala vida en el cerebro de los mamíferos. Es-tos cambios madurativos se reflejan en laactividad metabólica de diversas estructu-ras cerebrales, en la densidad neuronal, enel proceso de mielinización, concentra-ción de neurotransmisores y en la densi-dad y distribución de los receptores.

La hipótesis de una alteración del neuro-desarrollo como causa de la esquizofrenia,la cual está apoyada por un cúmulo de da-tos en rápido crecimiento, proporcionauna explicación etiológica para los cam-bios conductuales asociados con esta en-fermedad. De acuerdo a esta hipótesis lainformación genética contenida en las cé-lulas cerebrales interactúa con factoresepigenéticos (traumas, virus, etc.) paraproducir moléculas alteradas, algunas delas cuales regulan el neurodesarrollo. Co-mo un proceso del neurodesarrollo, sepiensa que las moléculas anormales inter-fieren con los caminos de la transduccióno de la formación de los circuitos neurona-les ocasionando una profunda disfuncióncognitiva y conductual observada en lospacientes esquizofrénicos. Los eventos aso-ciados con el neurodesarrollo que puedenestar alterados por la regulación molecularanormal pueden ser el nacimiento celular,la diferenciación, la migración neuronal, lamuerte celular programada, la sinaptogé-nesis y la formación de circuitos neurona-les. Fuertemente implicados se encuentranlos genes por lo que probablemente en el

Introducción

La hipótesis de unaalteración del neurodesarrollocomo causa de laesquizofrenia, la cual estáapoyada por un cúmulode datos en rápidocrecimiento, proporcionauna explicación etiológicapara los cambiosconductuales asociadoscon esta enfermedad.

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futuro serán identificados genes vulnera-bles específicos los cuales interactúan conlos factores medioambientales.

El neurodesarrollo se puede definir comoun desarrollo de eventos genéticos y epige-néticos que ocurren temprano en la vidaantes del inicio de la psicosis pero que es-tán significativamente relacionados con lamisma. La hipótesis del neurodesarrolloalterado como causa de la esquizofreniasugiere que factores genéticos y/o epigené-ticos que ocurren durante periodos tem-pranos del crecimiento neuronal puedeninfluenciar negativamente el desarrollocerebral. Uno de tales periodos de creci-miento neuronal sustancial se lleva a cabodurante el segundo trimestre del embara-zo, cuando un número considerable deneuronas emigra de las paredes ventricula-res a la zona cortical para formar conexio-nes corticales en el feto en desarrollo.Datos retrospectivos proveen evidencia deque las mujeres en el segundo trimestre delembarazo quienes fueron expuestas a trau-mas o patógenos (virus) tienen un riesgomayor de que sus descendientes sufran deesquizofrenia. Los datos neuropatológicosde tejidos cerebrales de esquizofrénicos su-gieren que un subgrupo de los mismos,pueden tener alteraciones relacionadas conel desarrollo neural del segundo trimestredel embarazo.

Esta hipótesis del neurodesarrollo para laesquizofrenia, no es nueva ya que existíanindicios desde mucho tiempo atrás. Co-mo se mencionó no es una idea nueva yaKraepelin mencionaba en su libro de textoPsychiatrie de 1899 que “en la demenciaprecoz, un daño parcial, o la destrucciónde células de la corteza cerebral debe ocu-rrir probablemente, el cual puede ser com-pensado en algunos casos, pero en lamayoría de los casos lleva a un deterioropermanente de la vida propia”. Otros ar-güían que algunos casos resultaban de unalesión que alteraba el desarrollo cerebralcomo Crichton-Browne quien mencionóla importancia del período perinatal en el

desarrollo de la psicopatología. Posterior-mente, en su libro titulado “el grupo de lasesquizofrenias” se observa que la preocu-pación principal de Bleuler era encontrarun término que le permitiera unificar lascaracterísticas fenomenológicas de los pa-cientes que sufren de esta enfermedad conun solo concepto por lo que la definió co-mo una alteración persistente de los proce-sos mentales, una mente fragmentada, yquiso enfatizar que la enfermedad no lle-vaba a una evolución inevitable y deterio-rante como la observada en los procesosdemenciales como lo estableció previa-mente Kraepelin y que se trataba de un dé-ficit cognitivo fundamental, que se podíainiciar en la adolescencia o en la adulteztemprana, que podría tener una evoluciónestable e incluso mejorar después de su ini-cio y que el proceso subyacente era una al-teración cognitiva, presente en todos lospacientes. Posteriormente Kraepelin apo-yó esta definición. Se puede decir que laafección principal en la esquizofrenia es undéficit fundamental del funcionamientocognitivo pues tiene su sustrato en anor-malidades de los circuitos neurales.3

Esta hipótesis propone que una proporciónde pacientes con esquizofrenia son el resul-tado de una lesión cerebral temprana, quepuede ser pre o perinatal, las que afectan eldesarrollo cerebral originando lesiones ex-presadas en la edad madura.4-7 La causa pos-tulada puede ser un gen anormal o algunaadversidad fetal o neonatal. Si la esquizofre-nia es un trastorno del neurodesarrollo lascausas deben actuar temprano en el desa-rrollo, a pesar de que el comienzo clínicoocurre en adultos jóvenes. Es posible quelos genes puedan estar involucrados en lagénesis de las anormalidades cerebrales y loshallazgos de factores medio ambientalesasociados con la esquizofrenia, afectandopre y perinatalmente, y al actuar juntos pro-vocan la aparición de la enfermedad lo cualapoya la hipótesis del neurodesarrollo.

Entonces tenemos que la esquizofrenia esuna enfermedad compleja la cual es oca-


La hipótesisdel neurodesarrollo

alterado comocausa de la esquizofrenia

sugiere que factoresgenéticos y/o epigenéticos

que ocurren duranteperiodos tempranos

del crecimiento neuronalpueden influenciar

negativamente el desarrollo cerebral.

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sionada o se encuentra asociada a muchosfactores de riesgo los cuales al conjuntarseprovocan en el sujeto una predisposiciónpara sufrir el trastorno. Probablemente es-tos factores actúen tempranamente y des-víen el desarrollo normal de la persona, asíque en las siguientes secciones revisaremos

las evidencias que apoyan dicha hipótesisy que se han ido acumulando con las dife-rentes investigaciones realizadas en variasdisciplinas científicas. Estas evidencias seclasifican, de acuerdo a Murria, comoetiológicas, fenotípicas y neuropatológicaslas cuales revisaremos detalladamente.8 ■

Introducción

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C omo se mencionó anteriormentese consideraba a la esquizofreniacomo una enfermedad de causa

desconocida, pero con los avances de lainvestigación se han encontrado eviden-cias que permiten entender los factoresasociados con esta enfermedad. Se deno-minan de esta manera porque probable-mente están relacionadas con los mecanis-mos que producen la enfermedad y sepueden dividir en complicaciones obsté-tricas, incompatibilidad Rh, alteracionesgenéticas e infecciones virales maternas.

RELACIÓN DE LA ESQUIZOFRENIACON LA ESTACIÓN AL NACIMIENTO

Muchas investigaciones han querido rela-cionar a la esquizofrenia con determinadaépoca del año; se ha considerado que sea afines del invierno y principios de la pri-mavera, cuando se presentan más naci-mientos de pacientes que en un futuro se-rán esquizofrénicos. Se ha calculado unaproporción de 10% mayor para esta épo-ca del año. Los estudios más importantesque hacen alusión al respecto han sidorealizados desde el siglo XIX. De hecho enuna revisión realizada por Dalén en don-de estudió todos los ingresos habidos des-de 1891 a 1960 en Suecia, pudo observaruna mayor frecuencia, estadísticamentesignificativa, de nacimientos en los pri-meros meses del año (enero-abril). EnNoruega otro estudio de iguales dimen-siones coincide con el pico de nacimien-tos en los primeros meses del año, agre-gando que se encontró un segundo picomenor en el mes de septiembre. Se hanreplicado con los mismos resultados estosestudios en Inglaterra, Irlanda y País deGales. Heidelberg por otro lado encuen-tra mayor número de nacimientos entrelos meses de noviembre a enero. En Ja-pón se encontró una mayor frecuencia

entre los meses de marzo a mayo. Se hanquerido dar explicaciones sobre este res-pecto, sin embargo no queda nada claroal respecto. La hipótesis más aceptada esque esto es debido a la influencia de fac-tores ambientales biológicos, particular-mente del tipo infeccioso, como el virusde la influenza que tiene un patrón esta-cional y que podría estar afectando a lamadre del futuro esquizofrénico en el se-gundo trimestre del embarazo. O bien losmedicamentos que tomó la madre paracombatir los síntomas originados por elvirus. La nutrición en determinados me-ses del año, así como el calor en el primertrimestre de la gestación, han también si-do involucrados para encontrar una ex-plicación a este patrón estacional, que noes, sin embargo, de la aceptación genera-lizada. Sin que exista alguna conclusión,se puede especular que las causas de estamayor frecuencia de nacimientos en losprimeros meses del año están vinculadas ala etiología de la esquizofrenia, desde lashipótesis virales, nutricionales y traumáti-cas que conllevan a una alteración del neu-rodesarrollo. Por otro lado este aumentoestacional se ha vinculado sólo en pobla-ciones con alta densidad de población, loque ha llevado a la sospecha de que tam-bién existan factores sociales vinculados aldesarrollo de la enfermedad.

En el cuadro 2 se observan los factores deriesgo que se describirán posteriormente;estos factores son acumulativos y entre másde ellos se conjunten el sujeto será más sus-ceptible de padecer el trastorno.

COMPLICACIONES OBSTÉTRICAS

Muchos estudios epidemiológicos hanobservado una asociación entre las com-plicaciones obstétricas durante la vida in-trauterina y la esquizofrenia.

Evidencias etiológicas

Muchas investigacioneshan querido relacionara la esquizofrenia condeterminada época del año;se ha considerado que sea afines del invierno y principiosde la primavera, cuandose presentan más nacimientosde pacientes que en un futuroserán esquizofrénicos.

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Para apoyar la hipótesis del neurodesarro-llo se ha propuesto que la esquizofrenia, almenos en sus formas más severas, puedetener una alteración del crecimiento cere-bral9 y existen varias evidencias aportadaspor los estudios epidemiológicos, de neu-roimagen y postmortem que apoyan estahipótesis.

De estos estudios un gran número hanmostrado que las alteraciones obstétricasincrementan el riesgo de un desarrolloposterior de esquizofrenia y que los esqui-zofrénicos tienen una mayor probabilidadde haber tenido una historia de alteracio-nes obstétricas que otros pacientes psi-quiátricos, que sus hermanos y sujetoscontroles normales.

Algunos autores han criticado estos ha-llazgos epidemiológicos ya que las com-plicaciones obstétricas se las han atribui-do al estilo de vida de las madres esquizo-frénicas, pero se han realizado numerososestudios que llegan a las siguientes con-clusiones: a) una edad de inicio de la en-fermedad más temprana, especialmentelos pacientes con una edad de inicio me-nor a 22 años presentan un riesgo de ha-ber tenido alteraciones obstétricas 2.7 ve-ces mayor que aquellos en los que la edadde inicio es mayor; b) son más frecuentesen los pares de gemelos monocigóticos(MZ) discordantes que en los concordan-tes (en estos últimos quizás los factoresgenéticos tengan un mayor peso); c) loshallazgos no dependen del método de ob-tención de los datos, aunque la mayoríade los estudios se basan en el método va-

lidado de la entrevista retrospectiva conlas madres; otros estudios basados en larecolección de datos tomados de las his-torias clínicas y su análisis han confirma-do los resultados.

Se ha propuesto que la isquemia es el prin-cipal mecanismo para la producción deeste trastorno ya que puede lesionar las es-tructuras intra y periventriculares provo-cando posteriormente el alargamientoventricular.10 Además las células piramida-les en la región CA1 del hipocampo, es-tructura fuertemente relacionada con laesquizofrenia, son las más vulnerables en elcerebro humano a la hipoxia,11 pero, comoera de esperarse, no todos los sujetos quesufren hipoxia desarrollan esquizofrenia.

Nuevamente debemos regresar a la histo-ria ya que la hipótesis acerca de la relacióndel efecto patogénico de las complicacio-nes obstétricas en el desarrollo ulterior dela esquizofrenia no es nueva ya que se re-monta a los años de 1950 cuando Pasa-manick examinó las complicaciones enniños con trastornos de conducta y con-cluyó que estaban relacionadas con el de-sarrollo ulterior de trastornos conductua-les. Estudios posteriores han examinado larelación de las complicaciones obstétricascon el desarrollo de la esquizofrenia. A pe-sar de que los criterios diagnósticos y lavaloración de las complicaciones obstétri-cas varían de estudio a estudio, se ha ob-servado el incremento de dichas compli-caciones en el desarrollo posterior de la es-quizofrenia. MacNeil y Kaij12 revisaron laliteratura referente a este tema, encontra-ron una mayor frecuencia de complicacio-nes obstétricas y concluyeron que éstas in-crementan la posibilidad del desarrollo deesquizofrenia. Como los hallazgos erancontroversiales Geddes y Kunugi con susrespectivos grupos decidieron realizar es-tudios metanalíticos de los artículos pu-blicados en los que ellos encontraron quelos sujetos que habían presentado compli-caciones obstétricas tuvieron el doble deriesgo de padecer esquizofrenia.13,14


Cuadro 2. Factores de riesgo obstétricos para esquizofrenia

FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVOPreeclampsia 9

Daño cerebral perinatal 7Incompatibilidad Rh 3

Malnutrición materna en el primer trimestre 2Exposición a influenza en el segundo trimestre 2

Nacimiento en invierno 1.1

De estos estudios un grannúmero han mostrado que las

alteraciones obstétricasincrementan el riesgo

de un desarrollo posterior deesquizofrenia y que los

esquizofrénicos tienen unamayor probabilidad de haber

tenido una historia dealteraciones obstétricas que

otros pacientes psiquiátricos,que sus hermanos y sujetos

controles normales.

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Las complicaciones obstétricas más fre-cuentemente observadas son las siguien-tes: enfermedades de la madre durante elembarazo, posición fetal anormal, partoprolongado, hipoxia fetal, bajo peso al na-cer y enfermedades en la infancia tempra-na (Cuadro 2).

La presencia de antecedentes de complica-ciones obstétricas por si sola no parece tenerun efecto específico sobre el desarrollo de laesquizofrenia, quizás solo confiera vulnera-bilidad a los sujetos que la padecen. La con-troversia acerca de estos hallazgos permane-ce, ya que los estudios realizados no hanpresentado resultados contundentes; estopuede deberse a que en los estudios realiza-dos las muestras han sido pequeñas o, estopuede ser lo más acertado, porque estascomplicaciones ejercen un efecto leve sobreel sujeto y son necesarios otros factores adi-tivos para que se desarrolle el trastorno. Loque es necesario recalcar es que este tipo dealteraciones sí se encuentran con mayor fre-cuencia en los sujetos esquizofrénicos.

PESO AL NACIMIENTO

Si nosotros suponemos que un buen desa-rrollo uterino tiene una relación directacon el desarrollo cerebral podemos buscarantecedentes de una alteración a este nivelcomo un factor etiológico para la esquizo-frenia. Los resultados en este aspecto nue-vamente son contradictorios porque en al-gunos estudios se ha reportado que el pro-medio de peso al nacer en los sujetos esqui-zofrénicos es más bajo cuando se comparacon controles, con el gemelo no afectado ycon pacientes con trastornos afectivos,15,18

pero, algunos autores no han encontradodicha diferencia, por lo que no queda clarosi el peso al nacimiento de los sujetos esqui-zofrénicos es menor que el de los controles.Una crítica a estos estudios es que el pesobajo al nacer es discreto y no alcanza real-mente la clasificación clínica adecuada.

Lo que se puede establecer es que la fre-cuencia de bajo peso al nacer, más que el

promedio, es mayor en sujetos esquizofré-nicos comparado con los controles, estoes, un mayor número de sujetos que pos-teriormente desarrollaron esquizofreniatuvo un bajo peso al nacer. En un estudiorealizado por Ichiki quien revisó siete estu-dios, encontró que 9.5% de los sujetos es-quizofrénicos contra 3.9% de los controlestuvieron bajo peso al nacer; el resultadofue estadísticamente significativo,19 por loque se puede establecer que el bajo peso alnacer, aunque en forma modesta, es unfactor definitivo para el desarrollo de la es-quizofrenia en la edad adulta.

ESTUDIOS EN GEMELOS

También se han realizado este tipo de es-tudios en gemelos monocigóticos, ya queal compartir el mismo material genético lainvestigación de las diferencias entre elloses muy importante para determinar el pe-so al nacimiento y su efecto en el desarro-llo de la enfermedad, ya que al compartirel mismo material genético deberán serotros factores los que provoquen una ma-yor susceptibilidad de padecer el trastor-no. Pollin y col. realizaron un estudio en100 gemelos que eran discordantes para laenfermedad o para la severidad de la mis-ma y encontraron que el peso al nacer eramenor para los sujetos con esquizofreniaque en sus gemelos no enfermos.20 Encontra de esta afirmación tenemos el estu-dio de Gottesman quien estudió a 82 pa-res de gemelos, que habían participado enotros estudios y cuyos resultados se publi-caron en cinco artículos que reportaronbajo peso al nacer; encontraron que éste sedistribuía en forma similar entre los afec-tados y sus gemelos.21 Torrey examinó losmismos datos y encontró, cuando excluyólos pares parcialmente concordantes, queel bajo peso al nacer era más frecuente enlos sujetos afectados de esquizofrenia.22

Otros estudios han despertado nueva-mente la controversia; recientementeOnstad y col. examinaron a 16 pares degemelos y reportaron que no había dife-


Se puede establecerque el bajo peso al nacer,aunque en forma modesta,es un factor definitivopara el desarrollode la esquizofrenia enla edad adulta.

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rencias significativas en el peso; MacNeilen un estudio con 23 gemelos tampocoencontró diferencias significativas.23,24

Resumiendo, los hallazgos reportados noson concluyentes porque no se ha demos-trado una diferencia clara de bajo peso alnacer en los gemelos monocigóticos afec-tados por la esquizofrenia; esto puede de-berse al pequeño tamaño de las muestrasque no han permitido detectar adecuada-mente la frecuencia con la que se presen-tan estas alteraciones y una posible rela-ción con la esquizofrenia; o, que ésta esuna crítica constante para este tipo de es-tudios, a que los datos fueron obtenidosde entrevistas con familiares y no de regis-tros hospitalarios lo que hace que los da-tos sean poco precisos.

Si nosotros observamos las consecuenciasdel bajo peso al nacer en la población gene-ral encontramos que es un factor de riesgopara enfermedades neurológicas mayorestales como la parálisis cerebral, retraso im-portante del desarrollo y déficits sensorialesprincipalmente en sujetos con muy bajopeso al nacer. Aún cuando dichos deterio-ros mayores no existan el bajo peso al nacerse ha relacionado con dificultades para lalectura, retraso en el lenguaje, trastornos deconducta y coeficiente intelectual bajo.25

Esas anormalidades del neurodesarrolloson atribuibles a daño cerebral perinatal.Steward y col. examinaron por medio deimágenes de resonancia magnética a ado-lescentes con bajo peso al nacer y encontra-ron que la mitad de los sujetos estudiadostenían anormalidades de los ventrículos,del cuerpo calloso y de la materia blanca, yque alteraciones neurológicas, de conductay lectura estuvieron relacionadas con las al-teraciones estructurales,26 lo cual nos hacesuponer que un fenómeno semejante pu-diera suceder con los pacientes esquizofré-nicos. Además tenemos que considerar queel bajo peso al nacer sería un factor de ries-go para el desarrollo de la enfermedad yque se necesita de otros factores para que,sumados, afecten a la persona.

Estas observaciones en la población gene-ral permiten llegar a la hipótesis de que ungrupo de pacientes con esquizofreniaquienes estuvieron sujetos a complicacio-nes obstétricas pudieran mostrar altera-ciones del neurodesarrollo desde la infan-cia temprana. Sumándose a esto, Rifkin ycolaboradores observaron que el bajo pesoal nacer se correlaciona significativamentecon un pobre ajuste premórbido social ycognitivo en pacientes con esquizofre-nia.18 Cannon y col. obtuvieron más evi-dencias para la relación de bajo peso al na-cer y un pobre ajuste escolar y social pre-mórbidos en pacientes con esquizofre-nia.27 Fish y col. encontraron una correla-ción negativa entre peso al nacimiento ydesarrollo motor en niños de diez añosdescendientes de una madre esquizofréni-ca.28 Torrey quien examinó 23 pares de ge-melos discordantes para esquizofrenia, en-contró que hubo dos subgrupos de diver-gencia: temprana y tardía, esto es que enla divergencia temprana los pacientes pre-sentaban una diferencia en edades meno-res.29 Encontró que en el grupo con iniciotemprano, los gemelos fueron diferentesen destreza motora y conducta inusualdesde los cinco años y aún antes.

Todas esas observaciones apoyan la posibi-lidad de que un subgrupo de pacientes conesquizofrenia sufra subdesarrollo prenataly este grupo tiende a mostrar un pobrefuncionamiento premórbido. Además, seha observado que los sujetos que tienencomplicaciones obstétricas tienen un ini-cio más temprano, síntomas negativos másintensos y un peor pronóstico. La inter-pretación de estos resultados se mantieneen discusión en la actualidad. En el estu-dio de una cohorte realizado en 1999 losfactores de riesgo encontrados representantres mecanismos etiológicos diferentesque pudieran desarrollar esquizofrenia.Estos fueron desnutrición durante la vidafetal, extremada prematurez, hipoxia e is-quemia. La desnutrición durante la vidafetal provocará una reducción del aportede nutrientes tales como oxígeno, glucosa,


Todas esas observacionesapoyan la posibilidad de

que un subgrupo de pacientescon esquizofrenia sufra

subdesarrollo prenatal y estegrupo tiende a mostrar

un pobre funcionamientopremórbido.

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etc., lo cual pudiera alterar el desarrollodel sistema nervioso central. Otros inves-tigadores han examinado la relación entrecomplicaciones obstétricas y tamaño ven-tricular en el adulto. Se ha encontradoque las complicaciones obstétricas puedenpredecir el incremento del tamaño ventri-cular en el adulto, particularmente en laesquizofrenia.30-32 Es necesario considerarque las alteraciones obstétricas no son si-nónimas de daño cerebral. Diferentes va-riables probablemente interactúen con-juntamente para provocar el desarrollo dela esquizofrenia. Se debe considerar el si-tio de la lesión, la época de la vida en quese produce y la presencia de una predispo-sición genética.

Por otra parte, aunque se tiende a interpre-tar las alteraciones obstétricas como etioló-gicas, pudiera ser que fueran la consecuen-cia, y no la causa, de alteraciones cerebra-les fetales previas. Se sabe que diversasanormalidades en la formación del tuboneural se asocian a una mayor incidenciade complicaciones obstétricas. Su origenpodría relacionarse con una alteración enel control genético del neurodesarrollo opor alguna influencia ambiental de afec-ción temprana, como una infección prena-tal o un cuadro de desnutrición.

INCOMPATIBILIDAD Rh ASOCIADAA LA ESQUIZOFRENIA

El sistema de grupo sanguíneo Rh constade 40 antígenos localizados en la superficiedel eritrocito humano. De ellos el más al-tamente inmunogénico es el RhD, el demayor importancia clínica por la potencia-lidad de causar enfermedad hemolítica enel feto y en el recién nacido. Esta circuns-tancia se presenta cuando la madre que esRh - , procrea un hijo Rh+, lo que llega aocurrir en 5 a 10% de los embarazos en lasmujeres occidentales; la mujer oriental esraro que presente este problema. Como essabido durante el primer embarazo el ries-go es mínimo, al menos que la madre hu-biese recibido una transfusión previa, sien-

do en el segundo y posteriores embarazoscuando el riesgo es mayor de presentar laenfermedad hemolítica, ya sea en el estadofetal o de recién nacido. Las característicasclínicas que encontramos en estos pacien-tes son anemia e hiperbilirrubinemia. Lahiperbilirrubinemia del feto es usualmenteprotegida por el hígado de la madre, queconvierte la bilirrubina indirecta en direc-ta y con ello protege al cerebro y se excre-ta por riñón. Sin embargo al nacer, con hi-perbilirrubinemia, con el hígado inmadu-ro, el recién nacido presenta mayor canti-dad de bilirrubina indirecta, la que atravie-sa la barrera hematoencefálica. Las zonasdel cerebro más dañadas son el globus pa-lidus, putamen, tálamo, hipocampo, nú-cleo dentado, etc. Si el caso no es tratadoel producto muere en la primera semanadel nacimiento. Los tratamientos han sidodesde la exanguinotransfusión en la déca-da de 1950, a las transfusiones intrauteri-nas en la de 1960 y la vacuna anti-RhDposteriormente, que harían pensar que es-ta enfermedad sería cosa del pasado, lo quede ninguna manera es así; aún actualmen-te la morbimortalidad por incompatibili-dad a Rh es frecuente. Aún más si toma-mos en cuenta que no sólo se da al factorRhD, sino también puede ser a grupo,cuando la madre es O y el producto A o B,lo que ocurre en 20% de los embarazos,sin que existan vacunas que puedan impe-dirlo. Las observaciones sobre la asocia-ción que pudiese existir entre el Rh y la es-quizofrenia iniciaron con el Dr. Hollister,quien tiene una hermana esquizofrénica,que cursó su parto y periodo neonatal concomplicaciones por incompatibilidad aRh. Teniendo a la mano el estudio del Dr.Mednick, sobre la asociación del virus dela influenza en el segundo trimestre delembarazo, analizó los registros obstétricosde los pacientes psiquiátricos y llevó a ca-bo el estudio de asociación. Estudió unapoblación de 1959 a 1961, para 1995 lospacientes tenían entre 32 y 35 años deedad y ya habían pasado el mayor riesgopara presentar esquizofrenia. Así paraaquellos pacientes que tuvieron incompa-


Por otra parte, aunquese tiende a interpretarlas alteraciones obstétricascomo etiológicas, pudiera serque fueran la consecuencia,y no la causa, de alteracionescerebrales fetales previas.

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tibilidad de Rh el promedio de esquizofre-nia fue de 2.1%, mientras los que fueroncompatibles, el promedio fue de 0.8%. Es-te mayor riesgo de presentar esquizofreniafue asociado en productos del segundo yposteriores embarazos. Los pacientes quesobreviven al kernicterus que se observa enla eritroblastosis fetal, manifiestan altera-ciones de los movimientos (coreoatetósi-cos), defectos de audición y retraso men-tal. Las conclusiones al respecto son que laincompatibilidad de Rh se ha asociado aesquizofrenia, proponiéndose como uncofactor etiológico. No sólo existe compa-tibilidad a Rh, sino también existen a gru-po, cuyas manifestaciones clínicas son me-nos severas que las que se observan a Rh,de ahí que el pasar desapercibida puede serun punto importante para no registrarla.El momento del daño en la incompatibili-dad es en el periodo de recién nacido, loque podría explicar que en un pacientecon predisposición genética o bien am-biental (hipoxia crónica) la lesión en el ce-rebro secundaria a esta compatibilidad seael detonador de las reacciones en cascadaque producirán la esquizofrenia en la edadadulta. Finalmente la evidencia puede lle-gar a suponer la teoría de que los anticuer-pos maternos podrían perturbar el neuro-desarrollo, ya sea por lesiones prenatalesmínimas principalmente en núcleos de labase e hipocampo o bien por la lesión enel recién nacido cuando ya presenta la ane-mia hemolítica e hiperbilirrubinemia.

FACTORES GENÉTICOS

Durante mucho tiempo se han dedicadolos investigadores a buscar las causas gené-ticas de la esquizofrenia utilizando dife-rentes técnicas y de las cuales hacemos unresumen en las siguientes líneas, ya quedesde que se inició el estudio del trastor-no se ha observado una agregación fami-liar en los trastornos psicóticos.

Las primeras observaciones realizadas acer-ca de la carga familiar mostrada en la es-quizofrenia se pueden remontar a un siglo

atrás cuando Kraepelin notó que una con-ducta peculiar era común entre los fami-liares no tratados de los pacientes esquizo-frénicos, por lo que supuso que las carac-terísticas de la enfermedad se diseminabanentre ellos. La investigación genética em-pezó a interesarse por los trastornos psi-quiátricos en la segunda mitad del sigloXX a partir de diversos estudios epidemio-lógicos que mostraban la influencia que laherencia tenía en el desarrollo de los tras-tornos mentales. La investigación genéticasistemática se inició en 1916 con Rudinquien incluyó un amplio rango de meto-dologías para su estudio tales como estu-dios en familias, gemelos e hijos adoptivos.Posteriormente, uno de los estudios pione-ros en la demostración del componentehereditario en los trastornos psiquiátricosfue el realizado por el grupo de Kety en ladécada de los sesenta sobre una cohorte deesquizofrénicos adoptados, que mostrabanuna mayor incidencia de la enfermedad enlos familiares biológicos de estos enfermos.33

A partir de estos hallazgos, se empezó aaplicar en psiquiatría la tecnología de lagenética molecular, en un intento de iden-tificar los genes y la forma de transmisióncausantes de los trastornos mentales, prin-cipalmente la esquizofrenia.

Siguiendo la metodología aplicada a losestudios revisaremos la evidencia clásicaacerca de este tema y posteriormente nosenfocaremos a los estudios epidemiológi-cos y de genética molecular más recientes,así que lo dividiremos en estudios en fa-milia, en gemelos y de adopción.

Estudios en familia

Como ya se anotó anteriormente la preva-lencia media de la esquizofrenia en la po-blación adulta, con independencia de la ra-za o el país donde se estudie, se sitúa en tor-no a 1%. Sin embargo, numerosos estudiosde epidemiología genética, como los reali-zados por el grupo comandado por Gottes-man, han mostrado un aumento del riesgopara desarrollar la enfermedad en los fami-


Durante muchotiempo se han dedicado

los investigadores a buscarlas causas genéticas de

la esquizofrenia utilizandodiferentes técnicas.

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liares de esquizofrénicos, con una clara re-lación entre dicho riesgo y el grado de pa-rentesco.34 Este autor realizó una meticulo-sa revisión de los estudios de familias depacientes esquizofrénicos, examinó 40 deellos realizados entre 1920 y 1987, en loscuales se utilizaron similares métodos diag-nósticos; los datos de la población fueroncompletos gracias a la estabilidad de la po-blación y un adecuado registro de los servi-cios de salud pública de los diferentes paí-ses en donde se realizaron; los resultados deeste estudio se observan en la figura 1.

Gottesman concluyó que las diferenciasen el riesgo entre los familiares de diferen-tes grados estaban en proporción con lacantidad de genes compartidos con el en-fermo de esquizofrenia. Como se puedeobservar los padres tienen un bajo riesgode padecer esquizofrenia y él argumentóque esto es ocasionado porque la esquizo-frenia disminuye la probabilidad de re-producción, así que los padres afectadosdeben tener una forma moderada de laenfermedad, característica que tiene unmenor poder de transmisión. También, elriesgo es mucho mayor entre los hijos dedos padres esquizofrénicos que entre losdescendientes de un solo padre con la en-fermedad, esto es probablemente porqueen el primer caso reciben una “doble dosisde la enfermedad”.34

Como se puede observar el riesgo de sufriresquizofrenia se incrementa con el gradode parentesco, ya que esto lleva a los indi-viduos a tener carga genética semejante yen el caso de los gemelos monocigóticosesta semejanza de los genes es aún mayory por ende el riesgo es superior. Lo mismopuede decirse cuando los dos padres se en-cuentran afectados ya que transmitirán alhijo una mayor carga genética para desa-rrollar esquizofrenia.

Estudios en gemelos

Los datos proporcionados por los estudiosen gemelos son un medio para estimar la

importancia relativa de los genes compar-tidos y la posibilidad de desarrollar el tras-torno. Esto se basa en el hecho de que losgemelos monocigóticos son genéticamen-te idénticos mientras que los gemelos di-cigóticos sólo compartirían 50% de susgenes. Si uno asume que los pares de ge-melos tienen la posibilidad de experimen-tar factores ambientales semejantes, las di-ferencias en la frecuencia de aparición deltrastorno se pueden atribuir a su similitudgenética. Si la proporción de pares de ge-melos monocigóticos afectados por la en-fermedad es más alta que en el caso de losgemelos dicigóticos se puede deducir quealgún grado de influencia genética estáimplicado. El grado de concordancia en-tre los gemelos monocigóticos se puedeincrementar hasta 91% en las formas másseveras de la enfermedad sugiriéndonosque los factores genéticos tienen un pesomayor en las formas graves del trastorno.

Como el grado de concordancia entre losgemelos monocigóticos es solo de 50%,los factores no genéticos deben ser tam-bién importantes en la génesis de la esqui-zofrenia. Varias hipótesis pudieran expli-car estos hallazgos pero, quizás, la másacertada sea la de la "diátesis-estrés". Estemodelo propone que los factores genéti-cos establecen solo un nivel de riesgo parapadecer esquizofrenia. Éste determina un


Figura 1. Riesgo relativo de participación genética

Monocigóticos

Dos padres afectados

Dicigótico

sHijos

PadresNietos

4860

0

46

%17

136 5

Como se puedeobservar el riesgo de sufriresquizofrenia se incrementacon el grado de parentesco,ya que esto lleva a losindividuos a tener cargagenética semejante y en el casode los gemelos monocigóticosesta semejanza de losgenes es aún mayor y porende el riesgo es superior.

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umbral de vulnerabilidad que camina enun continuo, que necesita de la agrega-ción de otros factores. Así, a pesar de quelos gemelos monocigóticos tengan idénti-cos umbrales, los factores no genéticos,llamados en conjunto factores estresantes,determinarán si uno o ambos padeceránla enfermedad.34

Estudios de adopción

En el desarrollo de las teorías acerca de laetiología de la esquizofrenia se propusoque la influencia medio ambiental de lafamilia jugaba un papel primordial en eldesarrollo del trastorno; un método paradiscriminar el efecto de las influencias ge-néticas y experiencial se realiza por mediode los estudios de adopción. Se han utili-zado una variedad de diseños incluyendohijos de padres esquizofrénicos dados enadopción, estudio del estado de los familia-res biológicos y adoptivos de los pacientesy, en pocos casos, de quienes sus padresadoptivos llegaron a ser esquizofrénicos. Apesar de que el tamaño de las muestras hasido pequeño, los resultados de esos estu-dios han sido muy consistentes en mos-trar el incremento en la frecuencia de apa-rición de esquizofrenia en los hijos de pa-dres esquizofrénicos y entre los padresbiológicos de los esquizofrénicos adopta-dos cuando se compara con las tasas de losfamiliares adoptivos.

Heston en 1966 publicó un trabajo acercadel estado psiquiátrico de los hijos de ma-dres esquizofrénicas crónicas. Los hijos ha-bían sido separados de sus madres a los tresdías de nacidos y enviados a orfelinatos endonde los niños se criaron. Este grupo secomparó con otro de individuos que pasa-ron por la misma experiencia sin que suspadres biológicos padecieran la enferme-dad. Los hijos de madres esquizofrénicasmostraron un riesgo de 16% para la enfer-medad, mientras que los hijos de madresno esquizofrénicas tuvieron un riesgo de0%. Kety hizo una investigación similaren esta ocasión con sujetos que padecieron

la enfermedad y que eran adoptivos, des-pués buscó entre los familiares, tantoadoptivos como biológicos, la presencia deesquizofrenia y encontró que los familiaresbiológicos tuvieron un riesgo tres vecesmayor de padecer el trastorno en compa-ración con los padres adoptivos.35-37

Actualmente se realizan reanálisis de losestudios de adopción tomando ahora unespectro de trastornos relacionados con laesquizofrenia y están basados en el estudioDanés de adopción usando los criteriosdel DSM III. Lowing y col. evaluaron lapresencia de trastornos del espectro entrelos hijos de padres esquizofrénicos dadosen adopción y una muestra de controles.Se encontró una mayor frecuencia de lostrastornos del espectro entre los hijos delos esquizofrénicos que entre los otros su-jetos adoptados (28% vs. 10%).38 Kendlery Gruenberg revisaron los casos del estu-dio de familiares de esquizofrénicos adop-tados de Copenhague; en esta revisión losporcentajes de esquizofrenia, trastorno depersonalidad esquizotípica y paranoidefueron más altos entre los miembros de lafamilia biológica que entre los integrantesde la adoptiva.39

EVIDENCIA GENÉTICA APORTADAPOR LA EPIDEMIOLOGÍA

Otra evidencia acerca de la etiología gené-tica de la esquizofrenia la proporcionanlos estudios de epidemiología. Las varia-ciones en la prevalencia entre diferentessubgrupos o áreas geográficas sugieren hi-pótesis acerca del modo de trasmisión.Uno de estos casos es la observación de laelevada proporción de casos de esquizo-frenia entre los inmigrantes hindúes a In-glaterra que propone una hipótesis que vadesde los mecanismos genéticos hasta elestrés psicosocial provocado por el fenó-meno de la migración. El hecho de quemuchos individuos experimentan el pri-mer episodio psicótico durante la adoles-cencia o la adultez temprana provoca inte-rrogantes acerca de la relevancia para la es-


Los resultadosde esos estudios han sido

muy consistentes en mostrarel incremento en la frecuenciade aparición de esquizofrenia

en los hijos de padresesquizofrénicos y entre

los padres biológicos de losesquizofrénicos adoptados

cuando se comparacon las tasas de los

familiares adoptivos.

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quizofrenia de los mecanismos genéticosque regulan la pubertad.

Cuando hablamos de la distribución de laesquizofrenia encontramos que el riesgo depadecer la enfermedad es semejante parahombres y mujeres y es de alrededor de 1%.La distribución de la edad al inicio de la en-fermedad muestra significativas diferen-cias para los dos sexos.

Para los hombres el promedio de edad deinicio se sitúa entre los 20 y los 25 años.Tiene dos picos de distribución uno du-rante los 20 y 25 años y el segundo pico,menos prominente, entre los 30 y 35 años.

Para las mujeres, la mayoría de los estu-dios reportan un promedio de edad deinicio cinco años mayor que el de loshombres. Su distribución también mues-tra dos picos en las mismas edades que loshombres pero estos son aproximadamenteiguales y menores que para los hombres.

No solo las mujeres muestran una edad deinicio para la esquizofrenia en una edadmás avanzada y presentan una severidadmoderada de la enfermedad. Compara-das con los hombres las mujeres tienen unmejor funcionamiento premórbido, me-nor frecuencia de anormalidades cerebra-les, estancias hospitalarias más cortas, unarecuperación mayor y mejor respuesta alos tratamientos farmacológicos. Estas di-ferencias nunca se han explicado en formaadecuada pero las teorías actuales sugierenque deben existir influencias reguladorasmediadas por el sexo y los factores genéti-cos relacionados con el mismo como pu-diera ser por el efecto modulatorio de losestrógenos sobre los receptores D2 y laotra hipótesis es que la más rápida madu-ración del sistema nervioso central de lasmujeres las protege contra el deterioro.

Los datos históricos acerca de la esquizo-frenia también proporcionan hipótesisetiológicas. A pesar de que en escritos an-tiguos se encuentran muchas descripcio-

nes de trastornos psicóticos es difícil distin-guirlos de otros trastornos como los afecti-vos o el delirium. La primera descripciónde un cuadro psicótico que es una adecua-da descripción de un episodio esquizofré-nico se encuentra en 1800, lo que lleva aconcluir a algunos investigadores que laesquizofrenia es de reciente aparición en lahumanidad y esta transmisión puede serconsistente con una nueva mutación gené-tica, o, en forma semejante al VIH, a un vi-rus mutante (que revisaremos en otra sec-ción). Alternativamente, el desarrollo de lasociedad industrial puede proveer de unnuevo grupo de factores tóxicos a indivi-duos con una predisposición genética parala esquizofrenia, que antes de ellos se ex-presaban con menor frecuencia.

Modelos de transmisión genética

Una variedad de modelos alternativos parala transmisión genética de la esquizofreniase han propuesto, incluyendo modelos deun locus simple con efecto mayor, mode-los de genes de efecto mayor más un factorde fondo poligenético, una base poligéni-ca multifactorial que involucra genes múl-tiples y causas medioambientales y formasdeterminadas medioambientalmente.

Cualquier modelo propuesto debe tomaren cuenta las siguientes observaciones: a)el grado de concordancia para esquizofré-nicos monocigóticos es de cerca de 50%,b) el riesgo disminuye de acuerdo al gradode relación genética (la semejanza genéticade los gemelos monocigóticos cuatro vecesmayor que en los familiares de primer gra-do); c) el riesgo para la descendencia dedos padres afectados es de cerca de 50%;d) la mayoría de los esquizofrénicos tienenpadres que no están afectados; e) los fami-liares de los pacientes esquizofrénicos tie-nen un riesgo aumentado para padecerotras formas de psicopatología, y f ) el ries-go para un individuo generalmente se in-crementa con una mayor severidad de laenfermedad en familiares o con un mayornúmero de miembros afectados.40


El riesgo para un individuogeneralmente se incrementacon una mayor severidadde la enfermedad en familiareso con un mayor númerode miembros afectados.

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Estos datos pueden utilizarse para recha-zar la hipótesis de un simple locus mayory las fenocopias a causa de una menorproporción de casos de esquizofrenia. Unapenetrancia completa o un gen recesivopredicen una concordancia de 100% decasos entre los gemelos monocigóticos,riesgos de 75% en el caso de un gen do-minante o de 100% en el caso de uno re-cesivo para la descendencia de dos padresafectados y, para la transmisión dominan-te, un padre afectado, así que estas hipó-tesis pueden ser rechazadas.41,42 La obser-vación (a) sugiere la importancia de losfactores medioambientales pero la sustan-cial evidencia de las influencias genéticasindica que solo una pequeña proporciónde casos puede ser fenocopias medioam-bientales. Por ejemplo, entre 462 pacien-tes estudiados durante su primera hospi-talización por esquizofrenia solo 15(3.3%) tenían historias consistentes conetiologías específicamente orgánicas.43 Re-sultados de recientes estudios indican que,dado el bajo porcentaje del trastorno, la

observación (d) es inconsistente con unacontribución genética sustancial.44 Final-mente las observaciones (e) y (f ) argu-mentan para una distribución continuade la carga y expresiones alternativas devulnerabilidad.

Los modelos multifactorial y mixto queasumen un gen de baja frecuencia o unapenetrancia incompleta pueden apoyardichos datos. Quizás el modelo multifac-torial poligénico sea el que da la explica-ción más acertada para un rango de expre-sión y un continuo de severidad asociadacon el riesgo genético para esquizofrenia.

En la figura 2 podemos observar el por-centaje probable de participación de cadauno de estos modelos en la producción dela sintomatología esquizofrénica.

El modelo multifactorial poligénico se ca-racteriza porque múltiples genes y variosfactores medioambientales influyen en laposibilidad del desarrollo del trastorno.Esa susceptibilidad se distribuye en formacontinua en la población dentro de unaposibilidad incrementada para la expre-sión del trastorno. Esta cualidad no es es-tática ya que puede variar con el tiempo,pues los cambios en las condiciones me-dioambientales y en los estresores biológi-cos o con las modificaciones de los genesque pueden volverse inactivos. Los indivi-duos que tienen una menor susceptibili-dad genética pueden requerir estresoresintensos para desarrollar el trastornomientras que los que tienen una carga ge-nética mayor lo pueden desarrollar con losestresores cotidianos.45

Se han estudiado varios factores de riesgomedioambientales por una asociación im-portante con un mayor porcentaje de es-quizofrenia incluyendo complicacionesobstétricas, bajo peso al nacer, nacimientoen invierno y desarrollo neural fetal anor-mal. La teoría que mejor explica esta con-dición es que las interacciones entre lasusceptibilidad genética y los factores me-


Figura 2. Participación de distintos modelos en la producción de sintomalogíaesquizofrénica

Mixto

Ambiental

Gen único

Poligénico

Quizás el modelomultifactorial poligénico

sea el que da la explicaciónmás acertada para un

rango de expresión yun continuo de severidad

asociada con el riesgogenético para esquizofrenia.

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dioambientales contribuyen a diferenciarel riesgo entre los individuos genética-mente vulnerables. Como ya se mencionóen las poblaciones de alto riesgo, como loshijos de madres esquizofrénicas, se hanencontrado proporciones elevadas decomplicaciones obstétricas y evidencias dedefectos del neurodesarrollo entre quienesdesarrollan esquizofrenia.34,38 Otras expli-caciones serían que estas alteraciones “me-dioambientales” son manifestaciones tem-pranas de la susceptibilidad genética.

GENÉTICA MOLECULAR

Con el rápido desarrollo de las técnicasen genética molecular se han desarrolladométodos que son aplicables al estudio dela esquizofrenia, como los estudios delinkage que se emplean para obtener unfragmento restringido de DNA, se detec-ta la relación del trastorno con un sitio enel cromosoma, el marcador deberá estarmuy cercano con el alelo que tiene rela-ción con el trastorno. Con este métodolos investigadores han seleccionado áreascromosomales como regiones candidatobasado en investigaciones previas. Otrométodo es elegir un gen candidato. Se hareportado recientemente la localización yse han clonado genes de varios receptoresa dopamina en los cromosomas 5 y 11 yse ha iniciado el estudio de estas regionespara los genes que pueden tener relacióncon la esquizofrenia.46-48

Estudios de ligamiento

Los resultados positivos obtenidos en losestudios de ligamiento utilizando comomarcador el sistema de los antígenos dehistocompatibilidad HLA, localizado enel brazo corto del cromosoma 6, hicieronde este locus y este cromosoma, el objeti-vo inicial de los estudios de ligamientocon marcadores genéticos de DNA.

En la figura 3 podemos observar cómomuchos genes pueden participar en el de-sarrollo de la esquizofrenia, combinándo-

se de diversas maneras en diferentes indi-viduos. Múltiples genes interactúan confactores medioambientales.

El cromosoma 5, tras la descripción deuna trisomía parcial del mismo asociada ala esquizofrenia.

El cromosoma 11, por la asociación entreesquizofrenia y albinismo descrita inicial-mente por Baron en 1976, y posterior-mente por la identificación en dicho cro-mosoma de genes potencialmente involu-crados en la etiopatogenia como los recep-tores de dopamina D2 y D4.

Sobre la región “pseudoautosómica” delos cromosomas sexuales propuesta porCrow y colaboradores.

Con la excepción del cromosoma 6, en lasotras regiones estudiadas no se han obte-nido resultados concluyentes.

Por otro lado, los análisis globales del ge-noma para determinar regiones de linkagehan puesto en evidencia la existencia dediferentes locus que confieren susceptibi-lidad para la esquizofrenia, situados en el


Figura 3. Interacción de múltiples genes en el desarrollo de esquizofrenia

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3a Paciente 3b

Los análisis globalesdel genoma para determinarregiones de linkagehan puesto en evidenciala existencia de diferenteslocus que confierensusceptibilidad para

la esquizofrenia.

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brazo corto de los cromosomas 6 y 8 y enel brazo largo del cromosoma 22. Ademásse sugiere la posibilidad de otros locus enel brazo corto de los cromosomas 9 y 20.

El cromosoma 3, en cuyo brazo corto sehabía identificado una región ligada a es-quizofrenia, ha sido excluido tras la inves-tigación llevada a cabo por el grupo “Schi-zophrenia Linkage Collaborative Groupfor Chromosomes 3, 6 and 8”.

Estudios sobre genes candidatos

Los “genes candidatos” para estudios ge-néticos son aquellos que pueden estar po-tencialmente implicados en la etiologíadel trastorno que se pretende estudiar, porla posibilidad de que los productos de di-chos genes -proteínas estructurales, enzi-mas, receptores, etc.- estén involucradosen su fisiopatología según los hallazgosbiológicos y las teorías etiopatogénicasformuladas en cada trastorno. En el cua-dro 3 se recogen los principales genes can-didatos estudiados en la esquizofrenia.

La hipótesis dopaminérgica ha sido la másinvestigada desde el punto de vista genéti-co en la esquizofrenia, de manera que granparte de los genes implicados en esta vía deneurotransmisión han sido objeto de estu-dios de ligamiento y/o asociación. Se hanobtenido resultados contradictorios y enconjunto, no hay evidencias claras de laimplicación de variantes alélicas específi-cas de los receptores dopaminérgicos en lagenética de la esquizofrenia, y tampoco delas enzimas que intervienen en la degrada-ción de la dopamina como las isoenzimasde la monoamino-oxidasa (MAO-A yMAO-B) y la catecol-o-metiltransferasa(COMT), del transportador de dopami-na, y del gen de la tirosina hidroxilasa (en-zima limitante de la síntesis de dopamina).

También se han investigado genes candida-tos atendiendo a otras hipótesis etiopatogé-nicas, como las que apuntan hacia la impli-cación de otros neurotransmisores como lossistemas aminoacídicos y en particular elglutamato por ser los receptores tipo NM-DA del glutamato el lugar de acción de la fe-nilciclidina, sustancia capaz de provocar sín-tomas esquizofrenia-like; sin embargo se hadescartado hasta el momento el ligamientoentre algunos subtipos de receptores NM-DA y no-NMDA del glutamato y la esqui-zofrenia. Tampoco se han encontrado evi-dencias claras de asociación o ligamientocon genes del sistema serotonérgico comolos receptores 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1Do el 5HT-1F, ni con genes implicados en laetiología de las demencias como el gen quesintetiza la proteína precursora de amiloide(en el cromosoma 21) o el gen que sintetizala apolipotroteína E (en el cromosoma 19).Siguiendo la teoría del neurodesarrollo, encambio, se han encontrado evidencias deasociación entre variantes alélicas del genresponsable de la síntesis de neurotrofina-3(NT-3) y ciertas formas de esquizofrenia.49-52

INFECCIONES MATERNAS

Como ya se ha mencionado la esquizofre-nia es una enfermedad neuropsiquiátrica


Cuadro 3. Genes candidatos estudiados en la esquizofrenia

Hipótesis dopaminérgicaReceptores de dopamina D1, D2, D3, D4, D5Enzima monoamino-oxidasa MAO-A y MAO-BEnzima catecol-o-metiltransferasa Transportador de dopaminaEnzima tirosina hidroxilasa

Implicación de otros neurotransmisoresReceptores de glutamato NMDA y no-NMDATransportador de glutamato/aspartatoReceptores del ácido gamma-aminobutírico tipo GABA-AReceptores serotonérgicos 5HT-2A, 5HT-1A, 5HT-1D, 5HT-1F, etc.Enzima dopamina-beta-hidroxilasa

Otras teoríasNeurodesarrollo: a) Neurotrofina-3

b) Factor ciliar neurotrófico

Toxicidad: a) Enzima debrisoquina-4-hidroxilasa

Otros: a) Receptores de interleucinab) Receptor androgénicoc) Enzima porfobilinógeno deaminasad) Enzima fosfolipasa

La hipótesis dopaminérgica hasido la más investigada desde

el punto de vista genéticoen la esquizofrenia, de manera

que gran parte de los genesimplicados en esta vía

de neurotransmisión hansido objeto de estudios de

ligamiento y/o asociación.

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compleja, en la que participan factoresbiológicos y medioambientales que juntosprovocan el desarrollo de la enfermedad.Los estudios de familia y de adopción in-dican que existe un componente genéticosignificativo, pero, a pesar de los muchosestudios de ligamiento, no se ha identifica-do un gen que tenga una fuerte asociacióncon el desarrollo de la enfermedad o consu curso clínico.53 Aunque el riesgo relati-vo de esos factores es mucho menor a te-ner un familiar enfermo constantementese encuentran asociados a la enfermedad.La presencia de estos factores no es necesa-riamente un conflicto con el concepto delos factores genéticos que influyen en eldesarrollo de la enfermedad, ya que la sus-ceptibilidad a los factores medioambienta-les puede estar bajo factores genéticos.54,55

Los estudios clínicos también han identifi-cado varios factores medioambientales quese encuentran asociados con el desarrollode la esquizofrenia en algunos individuos.

La evidencia en la cual se apoya la partici-pación de las enfermedades infecciosas enel desarrollo de la esquizofrenia provienede la primera observación hecha sobre elefecto de la estación del nacimiento yaque se ha propuesto que las personas quedesarrollan este trastorno nacen con másfrecuencia durante el invierno56 y variosestudios indican que el riesgo se incre-menta para los nacidos en invierno es ma-yor en los nacidos en las grandes ciudadesy durante la época de frío más intenso;57, 58

esto podría explicarse porque la masifica-ción en las grandes ciudades facilitaría elcontagio de las enfermedades respirato-rias. Esto sucede especialmente en el he-misferio norte en donde se tiene un incre-mento para desarrollar esquizofrenia entrelos nacidos en invierno que los que lo ha-cen en otra época del año; sin embargo lamagnitud del incremento es modesta yaque solo es de 10%. La posibilidad de queesta estacionalidad observada pudiera serun artefacto estadístico o una acentuaciónde los nacimientos vistos en la población

general ha sido refutada.58 Estos hallazgossugieren la influencia de algunos factoresintrauterinos que varían con la estaciona-lidad. Los factores medioambientales pro-puestos incluyen agentes infecciosos, nu-tricionales y variaciones de la temperaturadurante la concepción. Las infeccionesmaternas pueden afectar el desarrollo ce-rebral del feto por medio de una infecciónin utero, de la fiebre sufrida por la madre,los anticuerpos maternos que cruzan labarrera placentaria y actúan como anti-cuerpos contra el cerebro fetal o el uso deanalgésicos. El apoyo de este fenómenoson los reportes de la entrada del virus alsistema nervioso central promovido por laexposición al frío59 y la demostración deque el virus de la rubéola en la mujer ges-tante puede ocasionar daño permanenteen el sistema nervioso fetal.

Las hipótesis virales de la esquizofrenia noson nuevas ya que se han desarrollado des-de hace muchos años. Antes se considera-ba imposible que un virus pudiera causaruna enfermedad del sistema nervioso has-ta que se desarrolló la técnica por la cualse detectó el virus de la rabia y el efecto deéste sobre el cerebro. Si los virus tienenrelación con la producción de la esquizo-frenia ha sido difícil de determinar ya queno provoca las manifestaciones propias deuna enfermedad infecciosa sino que, pormedios más sutiles, lesionaría el cerebro yprovocaría las manifestaciones de la esqui-zofrenia. La teoría viral aún permanecedentro del estudio de la esquizofrenia, yaque constantemente se encuentran evi-dencias a pesar de las dificultades para va-lidar los resultados.

Se ha postulado la teoría de una infecciónviral activa la cual menciona que los viruscon una afinidad para el sistema nerviosocentral están envueltos en la etiología deesquizofrenia. Se supone que un virusneurotrópico infecta las células del siste-ma nervioso y causa alteraciones del fun-cionamiento del sistema neural o que al-guno de sus subproductos provoca un


Los estudios clínicos tambiénhan identificado varios factoresmedioambientales que seencuentran asociados con eldesarrollo de la esquizofreniaen algunos individuos.

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efecto tóxico en las neuronas. Los estudiosepidemiológicos han identificado variosfactores del medioambiente asociados conel desarrollo de esquizofrenia. Un posiblefactor medioambiental puede ser las in-fecciones durante la vida temprana que seha informado que los individuos expues-tos en 1957 al virus de la influenza tipoA2 durante el segundo trimestre de gesta-ción estaban en un riesgo mayor de diag-nosticarse con esquizofrenia que los noexpuestos.

La hipótesis de una infección viral antiguaes apoyada por varios investigadores y pos-tula que un virus infecta ciertos tejidos delcerebro durante el desarrollo temprano enla vida fetal para crear una vulnerabilidada la esquizofrenia o como un mecanismocausal para los procesos de iniciales de laenfermedad que más tarde provocarán elcuadro de esquizofrenia clásica. El dañodel tejido resultante produce alteracionesduraderas en los sistemas neurales.

La infección materna por la influenza es laque con mayor frecuencia se ha estudiadocomo un factor asociado con el desarrollode esquizofrenia, particularmente en muje-res. La existencia de este importante efectoaún permanece controversial60-70 pero losestudios epidemiológicos de las grandesepidemias de influenza son una demostra-ción convincente del efecto que tiene sobrelos individuos de los que se sabe han sidoexpuestos a influenza in utero y el desarro-llo posterior de esquizofrenia, pero el me-canismo por el cual se provoca este efectoaún es desconocido. Es posible que sea me-diado por anticuerpos maternos a la in-fluenza que cruzan la barrera placentaria yque reaccionan contra las proteínas neuro-nales; este mecanismo se ha observado enconejos70 o en madres quienes están genéti-camente predispuestas para producir res-puestas inmunes intensas.71

La hipótesis de que el virus de la influen-za puede ser un factor etiológico en la es-quizofrenia fue primeramente propuesto

por Menninger, quien notó que la infec-ción viral en un cerebro maduro puedeocasionar síntomas similares a los de la es-quizofrenia. Por otro lado en 1988 Med-nick halló una relación interesante entreun grupo de pacientes esquizofrénicos, loscuales tenían el antecedente de haber esta-do en etapa de gestación cuando ocurrióuna severa epidemia por el virus de la in-fluenza. Realizándose el análisis, se encon-tró que los que habían estado expuestos alvirus durante el segundo trimestre de lagestación, tenían un mayor riesgo de pre-sentar esquizofrenia en la vida adulta. Es-ta asociación fue observada tanto en pa-cientes femeninos como en masculinos,además de replicarse los hallazgos en dife-rentes instituciones psiquiátricas y la aso-ciación fue exclusivamente con esquizo-frenia y no con otras enfermedades men-tales. Después de ello, los intentos por darsolidez a esta asociación han fracasado,Torrey y Crow han presentado resultadosinconsistentes. Se ha tratado de relacionarotros virus como el del sarampión, la po-liomielitis, con los mismos resultados. Apesar de que hoy en día la teoría de la in-fluenza no esté tan aceptada, no es del to-do descartada, el hecho de que hay unmayor número de pacientes esquizofréni-cos nacidos en los primeros meses del añoen los países del hemisferio norte, ha lle-vado a la especulación de que un factor es-tacional sea el responsable, y uno de losagentes que más se podría moldear a elloson los virus. Otros hallazgos que hablana favor de una teoría viral en la esquizofre-nia es el hecho de que muchos pacientesesquizofrénicos tengan un perímetro cefá-lico pequeño al momento del nacimientoy las anormalidades estructurales que sonencontradas en los estudios postmortende los pacientes con esquizofrenia sin quese acompañen de gliosis.

El problema en la investigación con res-pecto a la detección de ello, es en primerlugar que no se tienen los registros sufi-cientes de las alteraciones en el parto ymucho menos los resultados de exámenes


La infección materna por lainfluenza es la que con mayor

frecuencia se ha estudiadocomo un factor asociado con el

desarrollo de esquizofrenia,particularmente en mujeres.

91

serológicos de las madres de futuros esqui-zofrénicos. Sin embargo llegando a acep-tar la hipótesis, se han propuesto variosmecanismos de daño, ya que es bien sabi-do que el virus de la influenza no rebasa labarrera hematoencefálica, aunque, porotro lado, también es bien conocido quelas infecciones con este virus están asocia-das con daño del sistema nervioso centraldel feto. Los posibles mecanismos por losque podríamos explicar estos fenómenosson la hipertermia en el primero y segun-do trimestre del embarazo y los medica-mentos que toma la madre para combatirlos síntomas virales. El hecho de que sevincule con mayor frecuencia al segundotrimestre, podría ser debido a que en eseperiodo se observa el proceso de migra-ción neuronal, y el crecimiento más im-portante del cerebro (crecimiento explosi-vo). Para Mednick la esquizofrenia es elresultado de una alteración de la migra-ción (segundo trimestre), que por lo gene-ral es debida a factores genéticos, pero queen ocasiones puede deberse a factores am-bientales, específicamente infecciones.Los problemas de la migración darán co-mo resultado las alteraciones de la citoar-quitectura cerebral. Sin embargo no todoel proceso migratorio ocurre al mismotiempo; se ha observado que a los cincomeses se forman las capas del hipocampo,el cerebelo tiene su etapa de formación desus capas al sexto mes. Se ha consideradoque el principal mecanismo de daño delvirus de la influenza en el SNC, es la fie-bre (daño indirecto). Edward reporta queel SNC del feto es muy vulnerable a la fie-bre, un aumento en la madre de 2 °C essuficiente para desencadenar fenómenosteratógenos. Por lo tanto si con el virus dela influenza la fiebre es el mecanismo dedaño por el cual en un futuro el pacientedesarrollará la esquizofrenia, entoncesotras enfermedades que ocasionen fiebrepueden estar asociados a esquizofrenia.Otro mecanismo de daño que se ha trata-do de explicar con esta hipótesis es sobrelos anticuerpos de la madre ante el virusde la influenza, siendo los anticuerpos los

agentes directos del daño en SNC (migra-ción) con sus posteriores consecuencias.La mayoría de las investigaciones con res-pecto a la asociación entre el virus de lainfluenza y la esquizofrenia han encontra-do esta relación en tan sólo 2% de los pa-cientes con esquizofrenia. En 1996 Tallery colaboradores realizaron un estudio en30 cerebros de pacientes con esquizofre-nia, tratando de encontrar secuencias deácidos nucleicos de diferentes virus; entrelos virus que se buscaron fueron herpes,citomegalovirus, virus de Epstein Barr, va-ricela zoster, virus de la influenza tipo A,sarampión, parotiditis, rubéola, no en-contrando datos significativos que apoya-ran la hipótesis viral de la esquizofrenia.

La infección humana por retrovirus es unejemplo de la relación entre la susceptibi-lidad conferida genéticamente y la interac-ción con los factores ambientales, ya quela evolución está determinada por la sus-ceptibilidad y la resistencia. Un rol poten-cial de los retrovirus en la patogenia de laesquizofrenia puede ser consistente con elconcepto de que las enfermedades cere-brales complejas pueden representar unainteracción de factores genéticos y me-dioambientales.

Existe un número adicional de razonespara considerar de interés a los retrovirusen el estudio de la etiopatogenia de la es-quizofrenia. Los retrovirus pueden infec-tar células cerebrales, integrarse a su DNAy causar alteraciones cerebrales a largoplazo.75 Por ejemplo, los humanos infecta-dos con retrovirus VIH pueden presentarun rango de síntomas psiquiátricos inclu-yendo psicosis, manía, deterioro cognitivoy depresión severa.72,73 Además, el tiempoen el cual surte efecto la infección viral esde interés en lo que se refiere a los compo-nentes de la patogenia de la enfermedad.Mientras que la infección viral puede ocu-rrir en cualquier época de la vida, muchosretrovirus endógenos son definitivamenteactivos durante el desarrollo fetal. La acti-vación de los retrovirus cerebrales y su in-


Existe un número adicionalde razones para considerarde interés a los retrovirus enel estudio de la etiopatogeniade la esquizofrenia.Los retrovirus pueden infectarcélulas cerebrales, integrarse asu DNA y causar alteracionescerebrales a largo plazo.

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tegración durante los periodos prenatal ypostnatal pueden resultar en alteracionesdel funcionamiento cerebral en una etapatardía de la vida.

El mecanismo por el cual los retroviruspueden afectar al huésped puede ser el si-guiente: la infección se inicia al entrarpartículas del retrovirus dentro de las cé-lulas susceptibles. Las partículas retrovira-les, que contienen genomas diploides deRNA, forman un provirus haploide deDNA debido a la acción de una enzimallamada transcriptasa reversa. Los proviruspueden integrarse al genoma de la célulainfectada por acción de las enzimas inte-grasa codificadoras. Si las células del hués-ped contienen secuencias retrovirales inte-gradas pueden transmitirse en formamendeliana a las siguientes generaciones.Esta forma de transmisión y la presenciade los genomas provirales se conocen conel nombre de retrovirus endógenos. Se haestimado que 1% del genoma humano es-tá compuesto de retrovirus endógenos.

El paso siguiente sería la presencia de al-gún factor medioambiental como el usode sustancias, otras infecciones, hormonasy citocinas que actuando sobre el retrovi-rus endógeno lo activarían y su acción pro-vocaría efectos indirectos como una desre-gulación del sistema o por efectos directosal producir toxicidad u otros efectos.

Yolken y colaboradores realizaron un estu-dio en tejido de sujetos muertos que pa-decieron esquizofrenia y sujetos controlen el cual determinaron la actividad de los

retrovirus mediante la cuantificación de latranscriptasa reversa una técnica denomi-nada producto aumentado de la transcrip-tasa reversa en región cerebelar, región se-leccionada sobre la base de estudios pre-vios. Este estudio encontró que en los pa-cientes esquizofrénicos los niveles detranscriptasa reversa se encuentran incre-mentados en comparación con los nivelesde los sujetos control. También compara-ron 3743 clones de cerebros de esquizo-frénicos contra 575 clones de sujetos con-troles y encontraron un incremento en losniveles de expresión de secuencias homó-logas de elementos nucleares largos de re-trotransposones así como de retrovirusendógenos humanos.75

El candidato viral más reciente propuestoes el virus de la enfermedad de Borna quecursa como una meningoencefalitis me-diada por la inmunidad y que afecta prin-cipalmente a caballos y ovejas y, posible-mente también a humanos. Se han identi-ficado anticuerpos de este virus en algu-nos pacientes esquizofrénicos, especial-mente en aquellos con síndrome negativo.Los datos obtenidos en experimentos ani-males indican que el sistema límbico es unlugar importante para su replicación.

Esta teoría que intenta sostener esta asocia-ción debe explicar porque solo una mino-ría de madres infectadas durante la gesta-ción tiene hijos que llegan a ser esquizofré-nicos; quizás esto se deba a que son necesa-rios varios factores de riesgo, que al actuarjuntos desencadenan las alteraciones y conesto el desarrollo de la esquizofrenia. ■


El candidato viralmás reciente propuesto es el

virus de la enfermedad deBorna que cursa como una

meningoencefalitis mediadapor la inmunidad y que afecta

principalmente a caballosy ovejas y, posiblemente

también a humanos.

93

R evisaremos los hallazgos que sehan reportado acerca del fenotipode los enfermos con esquizofrenia

las cuales se clasifican como anormalida-des físicas menores, anormalidades con-ductuales y neuropsicológicas.

MARCADORES FENOTÍPICOS(ANOMALÍAS FÍSICAS LEVES)

La hipótesis del neurodesarrollo tambiénse apoya por los hallazgos de anormalida-des físicas menores que junto con los sig-nos neurológicos blandos son indicadoresde una alteración del desarrollo cerebral,y los cuales son consistentemente repor-tados como más frecuentes en los pacien-tes esquizofrénicos que entre los sujetoscontrol.76,77 Estas anormalidades físicasmenores parecen ser mediadas en formagenética y se desconoce si son producidaspor los mismos mecanismos de la pro-ducción de la psicosis o si son epifenó-menos que reflejan la alteración deldesarrollo cerebral.

Como es una circunferencia cefálica me-nor lo que puede reflejar un tamaño cere-bral las alteraciones físicas que con mayorfrecuencia se han reportado en los pacien-tes esquizofrénicos son una circunferenciacefálica menor, lo que puede reflejar untamaño cerebral menor, implantación ba-ja de las orejas, altura anormal del paladar,anomalías de los dermatoglifos, diámetrobinocular menor.77-79

Estas alteraciones han sido descritas comomarcadores indirectos de una alteracióndel proceso de formación del sistema ner-vioso central, ya que se observa en otrostrastornos cerebrales, durante el primeroy segundo mes del embarazo, dado que lasestructuras dérmicas y el tejido nerviosoprovienen del tejido ectodérmico primiti-

vo y se desarrollan inicialmente durantelos mismos períodos evolutivos.

ANORMALIDADES CONDUCTUALES,MOTORAS O INTELECTUALES

En esta sección revisaremos algunas mani-festaciones de la conducta en el niño queposteriormente desarrollará esquizofrenia,porque, si consideramos que ésta es provo-cada por una alteración en el desarrollo delcerebro, es razonable esperar que algunasanormalidades del desarrollo se encuen-tren presentes desde la vida temprana.

Varias líneas circunstanciales apoyan estaposibilidad. Los niños preesquizofrénicostienen una alta incidencia de anormalida-des motoras, retardo en varias etapas deldesarrollo y anormalidades conductuales eintelectuales.76-79 Frecuentemente se les des-cribe con características de una personali-dad esquizoide tales como el aislamientosocial, frío, reservado y con preferencia porlos juegos solitarios.76, 85 En la figura 4 po-demos observar la historia natural de la es-quizofrenia de acuerdo a Lieberman. Sepuede observar cómo antes del inicio de loscuadros psicóticos, ya desde la infancia elfuturo esquizofrénico ya muestra alteracio-nes cognitivas que lo ponen por debajo delpromedio de sus pares. A continuación sedetallarán estas alteraciones.

En un estudio realizado con la observa-ción de vídeos caseros reveló que en losdos primeros años de la vida los niños queposteriormente llegaron a sufrir de esqui-zofrenia eran menos sensibles, con pocasrespuestas positivas al afecto y mínimocontacto ocular. En otro estudio tambiéncon niños preesquizofrénicos se desempe-ñaron peor que sus condiscípulos en laspruebas académicas y neuropsicológicas.86

El 75% de los sujetos preesquizofrénicos

Evidencias fenotípicas

Los niños preesquizofrénicostienen una alta incidenciade anormalidades motoras,retardo en varias etapasdel desarrollo y anormalidadesconductuales e intelectuales.

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presentan signos neurológicos blandoscuando son niños. Estos incluyen ligeraalteración de la marcha, disgrafestesias,errores propioceptivos, tics.76-80 Los resul-tados de dichos estudios son consistentescon la posibilidad de un desarrollo cere-bral anómalo.

Sin embargo, a pesar de todos esos repor-tes, muchos niños que van a sufrir de es-quizofrenia han mostrado altos niveles deintegración social y buen funcionamientoacadémico y ocupacional. Pero pareceexistir un subgrupo de pacientes esquizo-frénicos que tienen un ligero deteriorodurante años antes de iniciar el cuadropsicótico propiamente dicho lo cual im-plica que, al menos en un porcentaje dedichos pacientes, es éste el resultado de undefecto en el neurodesarrollo.

En la figura 5 podemos observar las des-viaciones de las funciones de niños queposteriormente sufrieron esquizofrenia.

Entonces tendremos a un niño con fallasdiscretas en su coordinación motora y sen-soriomotora, que es tranquilo, sin amigosy que prefiere realizar actividades en solita-rio, puede ser impulsivo y con una expre-sividad afectiva disminuida o conrespuestas extrañas a los eventos del am-biente. Con una pobre relación social loque lo lleva a tener pocos amigos y a aislar-se; esto va acompañado por una conductaintrovertida y por malestar al encontrarseen situaciones sociales, por lo que puedeser suspicaz. Su atención es pobre y su de-sempeño escolar puede ser bueno pero noel correspondiente a su edad. Conformellega a la adolescencia estas alteraciones sevuelven más pronunciadas tornándosemás extraño, aislado, suspicaz y con mayordeterioro escolar; generalmente su coefi-ciente intelectual está disminuido. Estoprovocará en él una falla para responder alas demandas medioambientales, ya sea es-colares, sociales o laborales provocándoleansiedad al enfrentarse a ellas.

EVIDENCIAS DEL DÉFICITNEUROCOGNITIVO

Nuevamente regresamos con Kraepelinquien ya hace un siglo decía que la carac-terística principal de la esquizofrenia eraun deterioro intelectual al cual llamó de-mencia precoz; posteriormente se fue al ol-


Figura 4. Historia natural de la esquizofrenia

10

Buena

Funciónpsicopatológica

Edad (años)

Pobre20 30 40 50 60

Premórbidaneurodesarrollo

n. corticales

Prodrómosneuroplast.estriatocor.mesolímb. Progresión

neurotóxicoestriato-

corticolímb.

Estabilizacióny recurrencias

Figura 5. Desviaciones en las funciones de niños que posteriormente sufrieronesquizofrenia

2.0

Desarrollomotor

Lenguajeexpresivo

Z-Sc

ore

Lenguajereceptivo

IQ

1.0

0.0

-1.0

-2.0

-3.0

-4.0

Mary Cannon et al, submitted

95

vido esta teoría y se pensaba que el deterio-ro intelectual era característico sólo de lospacientes esquizofrénicos ancianos. Pero,desde hace más de 20 años, el interés enesta área ha renacido y ahora se consideraque el deterioro cognitivo es la norma yque muy frecuentemente se presenta comouna característica premórbida de la enfer-medad y quizás como la principal de estetrastorno. Los estudios más recientes hantratado de determinar la prevalencia, gra-do y naturaleza de dichas alteraciones yhan llegado a las siguientes conclusiones:a) un deterioro cognitivo significativo escomún en la esquizofrenia y afecta a másde 75% de los pacientes; b) un ampliorango de funciones se encuentran alteradasparticularmente la memoria, la atención,la destreza motora, la función ejecutiva yla inteligencia; c) el deterioro cognitivo co-múnmente se presenta antes del inicio dela enfermedad, es una parte intrínseca dela misma y se presenta en sujetos jóvenesy vírgenes a tratamiento; d) el deteriorocognitivo es el mayor predictor del fun-cionamiento social y laboral, e) aún no sehan encontrado alteraciones específicasque expliquen estas alteraciones, f ) existeevidencia de que las funciones cognitivasempeoran al inicio de la esquizofrenia, g)el deterioro no es revertido por los antipsi-cóticos de primera generación o por la me-joría de los síntomas positivos.

En el cuadro 4 se resumen los trastornoscognitivos presentes en niños que sufriránde esquizofrenia.

La neuropsicología ha realizado esfuerzospara localizar lesiones del sistema nervio-so central probando el desempeño de cier-tos centros neuronales. En años recientesel énfasis ha cambiado de la localización ala evaluación de funciones o habilidadesque se supone que son irreductibles a unsimple proceso. Las pruebas neuropsicoló-gicas son unas técnicas que permiten lacomprensión del funcionamiento de lasredes neurales para valorar su integridad,para la planeación y evaluación de progra-

mas de rehabilitación y el monitoreo deltratamiento o de la progresión de la enfer-medad cerebral.

Considerando a la esquizofrenia comogrupo los pacientes muestran anormalida-des en prácticamente todas las medicionesneuropsicológicas. Los pacientes esquizo-frénicos tienen un coeficiente intelectual 5puntos por debajo de controles normales.Estos hallazgos describen un déficit cogni-tivo generalizado fuertemente apoyadopor la asociación de esquizofrenia con unaalteración del funcionamiento cerebral.

En la mayoría de los pares de gemelos mo-nocigóticos discordantes para esquizofre-nia las funciones del gemelo afectado sonmás pobres que las del cogemelo sano. Es-to es cierto aunque los dos gemelos pun-teen dentro de “límites normales” encualquiera de las mediciones estudiadas.Esta observación junto con los patronesde cambio de las valoraciones, sugiere queel déficit neurocognitivo es universal parala esquizofrenia y no está restringido a ungrupo de pacientes.

A pesar de los muchos esfuerzos realizadospara detectar la región cerebral afectada me-diante las pruebas neuropsicológicas esto noha sido posible. Muchos autores han pro-puesto que las alteraciones se deben a unadisfunción en el lóbulo frontal, temporal,hemisferios derecho e izquierdo, gangliosbasales, etc. Esta dificultad quizás refleja elpoco poder de las pruebas neuropsicológi-cas para localizarlas y puede deberse a la he-terogeneidad de la esquizofrenia, esto es,que las lesiones pueden ser generalizadas yno precisamente localizadas.87-88


Cuadro 4. Trastornos cognitivos en niños preesquizofrénicos

Disfunción cognitiva en niños preesquizofrénicos (reportes maternos)Bajo coeficiente intelectual (CI promedio = 85)Los CI permanecen establesTrastornos del lenguaje (inicio de habla tardío)Hijos de esquizofrénicos: disfunción perceptual, cognitiva y motora

Considerandoa la esquizofreniacomo grupo los pacientesmuestran anormalidadesen prácticamente todas lasmediciones neuropsicológicas.

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Persiste el debate acerca de si el deteriorocognitivo generalizado puede ser atribuidoa uno o más de los déficit característicosque pudieran reflejar la patofisiología de laesquizofrenia. En el cuadro 5 se enlistanalgunos campos neuropsicológicos que sehan estudiado intensamente. Algunos in-vestigadores argumentan que el deterioroen una o más de esas funciones es despro-porcionadamente frecuente o severo y máscaracterístico de la esquizofrenia. Muchasde estas funciones se han relacionado conla actividad de la corteza prefrontal dorso-lateral y las estructuras límbicas.

Durante mucho tiempo se discutió si las al-teraciones cognitivas eran una característi-ca de la esquizofrenia, y ahora los estudiosrecientes han demostrado claramente supresencia. En un estudio de metaanálisisacerca de la función cognitiva en donde secompararon pacientes esquizofrénicos con-tra sujetos normales se encontró un déficitcognitivo generalizado siendo más grave enel funcionamiento de la memoria verbal.Otro estudio, interesante porque los autorestrataban de determinar si se podía padeceresquizofrenia sin sufrir del deterioro cogni-tivo, solo se encontró a 27% de pacientesesquizofrénicos no deteriorados con lo quese concluye que las alteraciones cognitivasson la norma en los pacientes esquizofréni-cos y esto sugiere que la patofisiología deldeterioro cognitivo es diferente del causan-te de las manifestaciones clínicas. Esta evi-dencia es apoyada por otro estudio en elcual con la administración de clozapina me-joró la sintomatología psicótica pero sinmejoría de las alteraciones cognitivas.87-90

Otra de las preguntas importantes es si lasalteraciones neurocognitivas ya están pre-sentes antes de la presentación del episo-dio psicótico. Abordando este tema Jonesy sus colaboradores realizaron un estudiobasándose en los registros del Medical Re-search Council National Survey of Healthand Development; obtuvieron una mues-tra colectada al azar de 5000 nacimientos,y de éstos se encontraron 30 casos de pa-cientes con esquizofrenia. A todos los su-jetos se les habían realizados pruebasneuropsicológicas para habilidades verba-les, no verbales y aritmética. En los resul-tados se encontraron alteraciones en lashabilidades verbales y no verbales a losocho años de edad y de la aritmética a losonce años, con lo cual se puede apreciarque las alteraciones cognitivas estuvieronpresentes mucho antes del inicio del cua-dro psicótico.91 Estos datos se sumarizanen el cuadro 6.

En el estudio suizo con militares a quienesse realizaron pruebas psicológicas a su in-greso se encontraron a 195 pacientes es-quizofrénicos encontrándose que uncoeficiente intelectual bajo y un mal de-sempeño en tareas verbales son predicto-res del desarrollo de esquizofrenia.

El proceso de información está basado enel estudio de operaciones cognitivas com-plejas que comprende la habilidad normalpara percibir, atender, seleccionar y rete-ner información presente en el medioam-biente. A pesar de que muchos de losestudios sobre procesamiento de la infor-mación están basados en la psicología ex-perimental no son importantes para lacomprensión de la cognición alterada pe-ro han proporcionado varios conceptosque pueden ser utilizados en la clínica. Elconcepto más importante ha sido el de lacapacidad para el procesamiento de la in-formación. El modelo de capacidad se en-foca en la noción de que todos losaspectos de las funciones cognitivas pue-den ser caracterizados en términos del de-sempeño que tiene sobre las demandas. El


Cuadro 5. Funciones neuropsicológicas deterioradas en esquizofrenia

Atención continua y vigilanciaMemoria (reconocimiento, rememoración visual y verbal)Memoria de trabajo (almacenamiento temporal de información en tanto se procesa)Función ejecutiva (funciones cognitivas complejas, conducta dirigida a una meta, adaptación acambios ambientales)Lenguaje (fluencia verbal, complejidad sintáctica)

Durante mucho tiempose discutió si las alteraciones

cognitivas eran unacaracterística de la

esquizofrenia, y ahoralos estudios recientes han

demostrado claramentesu presencia.

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proceso cognitivo se puede dividir en con-trolado y automático; el primero requiererecursos cognitivos y un ordenamientopara realizar una respuesta y el automáti-co no. Los procesos automáticos puedenrealizarse conjuntamente con otros proce-sos sin provocarles ninguna alteración.

Las investigaciones en neuroimágenes,electrofisiología y la psicología cognitivaexperimental han puesto de relieve la parti-cipación del cerebro en las alteracionesneuropsicológicas y cognitivas de los enfer-mos con esquizofrenia, que constituiríanun reflejo de las deficiencias metabólicasdel lóbulo frontal y de los circuitos neuro-nales que unen a este lóbulo con el tempo-ral y el límbico.

No existe acuerdo aún si las disfuncionescognitivas de la esquizofrenia son manifes-taciones estables o de tipo progresivo; estánpresentes desde el inicio del trastorno, porlo que no pueden ser consideradas comosecundarias al desarrollo de la enfermedad.

En lo que respecta a la atención, pareceexistir una limitación en los recursos deprocesamiento, expresado por la menorcapacidad para seleccionar uno entre va-rios ítems relevantes, una alteración en lospotenciales evocados, un enlentecimientoen las respuestas a los estímulos visuales yverbales y una mayor sensibilidad a los es-tímulos distractores. Las deficiencias cog-nitivas se tornan más manifiestas en lamedida que aumentan las demandas cog-nitivas de una determinada tarea. En losúltimos años, la prueba de rendimientocontinuo es uno de los instrumentos másutilizados para estudiar a los esquizofréni-cos, a los cuales se expone a la realizaciónde una tarea que exige de la atención sos-tenida; pero algunos cuestionan a esa he-rramienta diagnóstica por considerar quetambién mide la participación de factoresejecutivos y motores. Se ha propuesto quelas alteraciones elementales, como la aten-ción, influyen sobre las más complejas,presentadas por la memoria y la abstrac-

ción y viceversa. Esta presunción se con-firma con la observación de que las tareasde reconocimiento se ven menos afectadasque las de recuerdo libre, sobre todo si seproporcionan estrategias de codificación.

Las funciones relacionadas a la memoriatambién se ven perturbadas en presenciade esquizofrenia. Estas deficiencias, quepara algunos alcanzan al 30% de lo nor-mal, estarían presentes desde el inicio y nocomo resultado del tratamiento, y se ase-mejan a las observadas en casos de dañocerebral orgánico. Las distintas investiga-ciones precisaron que la memoria afectadaera la semántica y no la episódica, y sugie-ren que el mecanismo involucrado es elacceso a la información y no el de degra-dación del material almacenado. Las fun-ciones ejecutivas, que se relacionan con elfuncionamiento de los lóbulos frontales yorganizan y guían la actividad mental vo-luntaria, se evalúan comúnmente con laPrueba de Clasificación de Tarjetas deWisconsin.


Cuadro 6.

Test y edad Promedio (SD) Promedio del déficit F ratio P(% S.D.)

No verbal8 97.0 (14.1) 5.9 (39%) 3/9 0.0511 98.9 (16.7) 4.4 (29%) 2.1 0.1415 93.6 (15.9) 9.5 (63%) 9.9 0.002

Verbal8 96.6 (15.4) 7.1 (47%) 5.7 0.0211 97.3 (15.8) 5.2 (35%) 3.3 0.0715 96.3 (12.5) 7.5 (50%) 6.5 0.01

Matemáticas11 97.6 (16.4) 6.1 (41%) 5.1 0.0215 99.2 (13.6) 6.9 (46%) 5.7 0.02

Vocabulario8 100.8 (17.7) 31.1 (21%) 1.1 0.311 99.8 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.2

Lectura8 99.6 (16.3) 4.0 (27%) 1.8 0.211 100.1 (14.6) 4.5 (30%) 2.3 0.215 100.2 (12.7) 3.5 (24%) 1.5 0.2

Las funcionesrelacionadasa la memoria tambiénse ven perturbadasen presencia deesquizofrenia.

98

Teniendo en cuenta las alteraciones globa-les de las funciones cognitivas, se puedeubicar a las deficiencias a nivel cortical ysubcortical, con predominio en los circui-tos frontotemporales y globalmente soncoincidentes con el modelo de capacidadlimitada de recursos.

Existe una clara relación entre incapacidady deficiencias cognitivas en el esquizofréni-co. Esto sucede porque los problemas enesa área desembocan en el fracaso ante ta-reas que requieran habilidades más com-plejas. Por ejemplo, al no codificaradecuadamente la información social, elenfermo permanece insensible ante lamisma. Es entonces que la retirada y el ais-lamiento constituyen una respuesta ante elestrés social que implica una demanda queno puede resolverse. Esta circunstanciaconfigura un verdadero círculo vicioso enel que las deficiencias cognitivas impidanla adecuada adquisición de habilidades derelación interpersonal, que ponen al suje-to esquizofrénico frente a una situación deestrés trascendente del paciente en el cualsus capacidades se ven claramente dismi-nuidas, y de esta manera se cierra el círcu-lo. Es por este motivo que los expertosconsideran que no debe dejarse de lado lapráctica de la rehabilitación cognitiva co-mo parte del tratamiento global de la es-quizofrenia.

De las funciones cognitivas alteradas en laesquizofrenia son tres las que se están in-vestigando más intensamente ya que pa-recen tener un significado para lacomprensión de las alteraciones neuro-biológicas de la esquizofrenia y son laatención, la memoria y la solución deproblemas. Las alteraciones de la atenciónpueden ser marcadores de vulnerabilidadya que se encuentran tanto en pacientescon esquizofrenia, familiares no enfermosy en los hijos con un riesgo para padecereste trastorno. Las alteraciones en la me-moria son de particular interés por loscambios anatómicos identificados que pa-recen concentrarse en las estructuras me-

diales del lóbulo temporal, áreas que sesabe que controlan la función normal dela memoria. Las alteraciones de la capaci-dad de solución de problemas han sidovaloradas por medio de la Prueba de Cla-sificación de Tarjetas de Wisconsin y sehan relacionado con una alteración deflujo vascular cerebral.

Las alteraciones de la atención se han ob-servado en la esquizofrenia desde las pri-meras descripciones que se hicieron deella. Éstas consisten en una disminuciónde la capacidad para seleccionar informa-ción relevante e ignorar la que no lo es(llamada atención selectiva), la habilidadpara sostener la atención en situaciones deesfuerzo continuo (atención sostenida) yreducción de la velocidad para procesa-miento cognitivo y perceptual y un redu-cido tiempo de reacción. En el cuadro 7 sesumarizan las alteraciones cognitivas enlos pacientes esquizofrénicos.

Los obstáculos para encarar programas derecuperación de las deficiencias cognitivasen la esquizofrenia surgen de las teorías deKraepelin, que manifiesta la existencia deun cuadro de demencia precoz no recupe-rable, y de la necesidad de precisar si estasdeficiencias son un epifenómeno o si res-ponden a alteraciones neuropsicológicas.La realización de la prueba de las tarjetasdemostró la incapacidad de los sujetos es-quizofrénicos para modificar las alteracio-nes cognitivas. Otros autores repitieron laprueba pero modificando variables, lo queles permitió concluir que no basta sólocon la información sino que se requiere deun contexto motivador y de estrategias


Cuadro 7. Deterioro cognitivo en esquizofrenia

Memoria verbalFuncionamiento ejecutivoAtenciónVelocidad de respuesta motoraFluidez verbal

De las funcionescognitivas alteradas

en la esquizofrenia sontres las que se están

investigando más intensamente ya que

parecen tener un significadopara la comprensión de las

alteraciones neurobiológicasde la esquizofrenia y sonla atención, la memoria

y la solución de problemas.

99

cognitivas propias de la rehabilitaciónneuropsiquiátrica.

Los estudios sobre la atención en pacientesesquizofrénicos se han enfocado sobre eltiempo de reacción que revela que los pa-cientes esquizofrénicos reaccionan más lenta-mente a un estímulo simple y su capacidadde alerta también se encuentra disminuida.

Con estas evidencias queda demostradoque las alteraciones cognitivas están pre-sentes antes del inicio de la enfermedad yno como antes se creía que el deterioro

era consecuencia de los cuadros psicóti-cos; lo que falta determinar es su relacióncon las alteraciones del neurodesarrolloen sujetos que más tarde desarrollarán es-quizofrenia.

Un tópico que falta comprender es si el de-terioro es progresivo, ya que este tema escontroversial. De acuerdo con el estudio deRund quien revisó varios estudios longitu-dinales en donde los déficits cognitivos semantuvieron estables lo cual es consistentecon una encefalopatía estática más que conun proceso degenerativo.92,93 ■


101

Aportadas por los estudios post-mortem y ahora por las nuevastécnicas de neuroimagen se han

encontrado diferentes alteraciones de laanatomía cerebral que se pueden clasificarcomo alteraciones difusas y regionales.

Entre las alteraciones difusas encontramosque el alargamiento de los ventrículos late-rales y del tercer ventrículo son las anoma-lías más consistentemente reportadas en laesquizofrenia. Sin embargo, estas alteracio-nes no son específicas y la diferencia en eltamaño cuando se compara con los contro-les normales es pequeña. En los pacientesesquizofrénicos el alargamiento ventricularpuede estar asociado con deterioro en eldesempeño de las tareas neurocognocitivasy posiblemente con los síntomas negativos.Parece ser que los pacientes masculinos tie-nen un mayor alargamiento que las muje-res. Varios estudios han mostrado unareducción generalizada en el volumen cor-tical cerebral y un incremento en el volu-men surcal en una sustancial proporción depacientes esquizofrénicos, principalmenteen hombres.

Entre las alteraciones regionales encon-tramos que en los estudios postmortem yde neuroimagen se ha demostrado repeti-damente que existen anormalidades en ellóbulo temporal de los pacientes esquizo-frénicos, particularmente en el lado iz-quierdo. Una reducción del volumen seha reportado en áreas asociadas al lengua-je tales como el giro temporal superior ylas áreas límbicas como el hipotálamo, laamígdala y el giro hipocampal.

La corteza frontal es la región que se citacon más frecuencia y se relaciona con unaamplia variedad de los síntomas de la es-quizofrenia. Si consideramos su tamañoesto no será sorprendente. El lóbulo fron-

tal comprende 33% de la superficie delcerebro y es la región más grande del cere-bro. Por lo tanto, muchos de los síntomasnegativos son característicos de pacientesque tienen una lesión del lóbulo frontal.Ingvar y Franzen han referido que existeuna hipofunción relativa en el lóbulofrontal mediante estudios de flujo vascu-lar cerebral, conocido este fenómeno comohipofrontalidad. Otros estudios realizadoscon PET y SPECT han confirmado estehallazgo utilizando estímulos aversivos ocon retos congnitivos mediante pruebasneurocognitivas.

Muchos investigadores han encontradouna correlación consistente entre psicosis yun proceso de enfermedad que involucraal lóbulo temporal y al sistema límbico.Pero el interés sobre el lóbulo temporal sehizo más importante cuando la tomografíacomputarizada encontró consistentementeun ensanchamiento de los ventrículos late-rales en los pacientes esquizofrénicos. Esteensanchamiento es más prominente en loscuernos laterales del ventrículo. Estos ha-llazgos con frecuencia se relacionan conatrofia cortical por el ensanchamiento delos surcos y la disminución del giro. Estosugiere que se trata más de una reduccióndel volumen subcortical más que del corti-cal y se sugiere que al menos una regióndebe estar situada en el lóbulo temporal.Algunos investigadores han encontrado enel hipocampo y en el giro parahipocampalun desorden y una disminución de las cé-lulas en estas regiones. A pesar de que al-gunos autores tienen discrepancias acercade estos hallazgos Conrad y Scheibel su-gieren que la aparente disminución del vo-lumen y la desorganización celular puedenser una evidencia de las alteraciones de lamigración celular probablemente secunda-ria a una infección viral materna durantela gestación.

Evidencias neuropatológicas

Muchos investigadores hanencontrado una correlaciónconsistente entre psicosisy un proceso de enfermedadque involucra al lóbulotemporal y al sistema límbico.

102

En los ganglios basales se han encontradoresultados contradictorios posiblementedebido al incremento en el volumen deéstos provocados por el tratamiento an-tipsicótico.

Una nueva área de investigación se enfocaen la subplaca cortical y su posible rele-vancia para algunos de los defectos neuro-patológicos encontrados en los cerebrosde esquizofrénicos adultos. La subplacacortical es una estructura transitoria peroesencial que es crítica para la formaciónde la apropiada conectividad neuronal enáreas cerebrales corticales. Las neuronasde la subplaca cortical están programadaspara muerte celular pero las que sobrevi-ven permanecen como componentes dela materia blanca cortical. Investigacio-nes recientes describen una distribucióncortical anormal de las neuronas de lasubplaca en la materia blanca de pacientesesquizofrénicos cuando se compara consujetos normales sugiriendo una altera-ción del proceso de neurodesarrollo nor-mal en el cerebro en desarrollo.

Una población relativamente pequeña decélulas de la subplaca son neuronas quecontienen la enzima NADPH-d. Aunqueestas células están presentes tanto en lasustancia blanca como en la gris, las célu-las remanentes de la subplaca cortical seencuentran en la materia intersticial de lasustancia blanca. Las células NADPH-dson de interés particular porque son resis-tentes a los trastornos degenerativos o tóxi-cos y por lo tanto son menos probables deser influenciadas por efectos neurodegene-rativos agudos o crónicos. En los sujetosnormales, la más alta densidad de neuro-nas NADPH-d se encuentra en la materiablanca en la profundidad de la capa VI dela corteza, donde ellas permanecen desde lasubplaca transitoria. Una desviación de es-ta distribución será consistente con distur-bios del desarrollo cortical. Las regionesneuroanatómicas de interés en la esquizo-frenia incluyen el lóbulo frontal y las re-giones límbicas. En esas áreas así como en

la reticular se observan las anormalidadesde las células NADPH-d.

Akabarian y col. cuantificaron las neuro-nas NADPH-d en la corteza prefrontaldorsolateral en el área 9 de Brodmann encinco esquizofrénicos comparados concontroles y encontraron que la densidadde neuronas NADPH-d era más alta enlas capas del VI en los controles. En loscinco casos de cerebros de esquizofrénicosexistió una desviación en la distribuciónde las neuronas cuando se compararoncon los controles. La comparación de ce-rebros de pacientes esquizofrénicos concontroles mostró una reducción signifi-cativa en la densidad de las célulasNADPH-d en las capas externas superfi-ciales de la materia blanca y un incre-mento significativo en las capas profundasen los pacientes esquizofrénicos.94

En el lóbulo temporal se cuantificaron lasneuronas NADPH-d en las regiones me-dial y lateral comparado con controles. Losesquizofrénicos tuvieron una menor densi-dad de neuronas NADPH-d en la forma-ción hipocampal y en la neocorteza lateraldel lóbulo temporal acompañada por unatendencia al incremento de las neuronasNADPH-d en las regiones hipocampalesde la sustancia blanca. Las diferencias entreesquizofrénicos y controles estuvo limitadaa las regiones laterales del lóbulo temporal.No existieron cambios consistentes en laregión medial del lóbulo temporal aunque,de acuerdo con los investigadores, la faltade hallazgos puede deberse a un efecto se-cundario del volumen tisular disminuidoen el esquizofrénico.95

Las proteínas 2 asociadas a microtúbulos(MAP-2) juegan un papel fundamentalen el desarrollo normal de la citoarquitec-tura neuronal. Arnold y col. probaron 15anticuerpos monoclonales para proteínasdel citoesqueleto neuronal en el hipocam-po y encontraron que MAP2 y MAP5fueron las únicas proteínas alteradas endicha región en pacientes esquizofrénicos


Una nueva áreade investigación se enfoca

en la subplaca corticaly su posible relevancia para

algunos de los defectosneuropatológicos encontrados

en los cerebros deesquizofrénicos adultos.

103

comparados con controles.96 En otro estu-dio Anderson y col. midieron los nivelesneuronales de MAP2 en la materia blancaprefrontal de cinco esquizofrénicos y encontraste con Akabarian la densidad me-dia de las neuronas no fue mayor en lasustancia blanca superficial en cuatro delos cinco pacientes y uno mostró incre-mento de la densidad en la profundidadde la materia blanca. Utilizando un méto-do ligeramente diferente se realizó un ter-cer estudio para cuantificar dos tipos deneuronas MAP2, la fosforilada MAP2-P yla no fosforilada MAP2-NP en la regiónhipocampal de ocho esquizofrénicos y on-ce controles.97 Se encontró un incrementode MAP2-NP en región izquierda. Cottersugiere que el decremento de MAP2-NPmás que el total de dicha sustancia puedeser relevante para la esquizofrenia.99

La corteza cerebral se forma cuando lasneuronas migran de las paredes ventricu-lares a la placa cortical, un proceso queocurre en el segundo trimestre del emba-razo. Cuando las neurona migran, pasan através de una zona intermedia por debajode la placa cortical. Algunas de estas neu-ronas maduran tempranamente y creanuna estructura por debajo de la placa cor-tical formando una subplaca localizada enla unión de la materia blanca y la placacortical. Las evidencias proporcionadaspor los estudios en animales sugieren quelas células que maduran tempranamenteen la subplaca sirven como guías para lascélulas migrantes para formar un escalón,hacer un enlace entre los axones en desa-rrollo y las células blanco en la capa corti-cal. Cuando las neuronas entran en lasubplaca cortical reciben aferentes y en-vían eferentes a las capas corticales. Cuan-do los axones dejan la subplaca corticalemigran primero a las zonas profundas.Durante los estadios tempranos del desa-rrollo cortical se producen más neuronasde la subplaca que las que son requeridas.Por estudios en animales se ha estimadoque entre 80% y 90% de las células exce-dentes son eliminadas por los procesos de

muerte celular. En estudios de corteza demono se ha encontrado que la mayoría deestas muertes suceden durante el últimotrimestre del embarazo. Las neuronas dela subplaca son algunas de las que tienenun funcionamiento más temprano en elsistema nervioso central. Un porcentajede ellas sobrevive y permanece en la mate-ria blanca intersticial adyacente a la corte-za en el cerebro adulto.

Los dos procesos del desarrollo que podríanexplicar adecuadamente los trastornos de lasubplaca observados en la esquizofrenia sonlos defectos de la migración celular o en lamuerte celular programada. Una alteraciónde la migración neuronal puede proporcio-nar una explicación de las alteraciones ob-servadas en la distribución neuronal.

Algunas evidencias anatómicas que apo-yan el defecto del neurodesarrollo másconsistente es que un subgrupo de esqui-zofrénicos tiene los ventrículos ensancha-dos. Los datos de los estudios en familiasrevelan que el tamaño ventricular está ba-jo control genético, así que alteraciones enel tamaño pueden estar presentes en fami-liares de pacientes esquizofrénicos sin te-ner evidencia de patología mental. De losestudios de pares de gemelos se ha relacio-nado el ensanchamiento de los ventrículoscon esquizofrenia.

Clínicamente, el ensanchamiento de losventrículos puede ser indicativo de unaforma seria de la enfermedad. Los estu-dios muestran que este subgrupo de pa-cientes tiene un desempeño más pobre enlas pruebas neuropsicológicas, menor res-puesta a los tratamientos, más síntomasnegativos. Además en el estudio retrospec-tivo realizado por Walker los pacientescon alargamiento ventricular tuvieronmás alteraciones psicológicas premórbidasy motoras durante la infancia.98

Los datos neuropatológicos de los estu-dios del sistema límbico sugieren una alte-ración de la arquitectura neuronal en las


Algunas evidenciasanatómicas que apoyanel defecto del neurodesarrollomás consistente es que unsubgrupo de esquizofrénicostiene los ventrículosensanchados.

104

regiones hipocampal y parahipocampal enalgunos pacientes esquizofrénicos. Se hareportado un desarreglo de las células pi-ramidales, pérdida de estas mismas y unmenor volumen del hipocampo.

Otra alteración encontrada en los pacientesse localiza en la región que forma parte delgiro anterior parahipocampal y recibe di-rectamente fibras de muchas estructurasincluyendo la corteza orbitofrontal, medio-frontal, dorsolateral prefrontal y cingulada.

Se han realizado varios estudios en los quese ha encontrado una alteración de la mi-gración de las neuronas hacia las capasprofundas de la corteza entorinal comoun posible defecto de la migración.

Si ahora tomamos juntos las evidencias dela citoarquitectura y el reducido MAP-2en la región podemos decir que al menosun subgrupo de pacientes con esquizofre-nia tienen defectos que pueden asociarsecon anormalidades en el neurodesarrollo.

La corteza dorsolateral prefrontal es un áreade interés por sus conexiones intrínsecascon el lóbulo frontal y sus conexiones ex-trínsecas con otras áreas del cerebro quepueden ser importantes para el desarrollode la esquizofrenia. Datos funcionales deimágenes del cerebro muestran que el flujosanguíneo de la corteza dorsolateral pre-frontal está comprometido durante la reali-zación de tareas cognitivas específicas queinvolucran la memoria de trabajo. Porejemplo, una hipofrontalidad se ha descritoal medir el flujo cerebral vascular durante larealización de la Prueba de Clasificación deTarjetas de Wisconsin, una tarea cognitivaque requiere el pensamiento abstracto y ha-bilidades para la solución de problemas. Es-te flujo en los pacientes esquizofrénicosdisminuye con la realización de las tareas.

Las regiones límbicas y paralímbica son al-tamente organizadas y están involucradasen funciones de integración y asociación.Si existe un déficit funcional y estructural,

causará problemas de asociación e integra-ción como son experimentados en los pa-cientes esquizofrénicos. Estos problemasprovocan interpretaciones distorsionadasde la realidad. El hipocampo y la amígda-la son los lugares claves del procesamientoe interpretación sensoriales, para compararlas experiencias pasadas y presentes. Estasestructuras también controlan las conduc-tas básicas y las emociones que son genera-das en las redes neurales del complejohipotalámico. Sumándose a las alteracio-nes del procesamiento de informaciónsensorial pudiera explicar el síndrome dedescontrol del manejo básico y las emocio-nes que se observan en los pacientes esqui-zofrénicos. Existe una fuerte asociaciónentre la patología temporolímbica izquier-da y los síntomas positivos de la esquizo-frenia, por lo que se puede concluir que lapatología del sistema límbico está involu-crada en la esquizofrenia.

Otra de las estrategias para el estudio dela etiología de la esquizofrenia es la inves-tigación de las células gliales. Es fácil ol-vidar que la vasta mayoría de las célulascerebrales no son neuronas, sino glias. Laglia, incluyendo los astrocitos y los oligo-dendrocitos llegan a formar más de la mi-tad del peso del cerebro y exceder elnúmero de las neuronas en un factor demás de 10. Su acción de soporte para lasneuronas es crucial para un buen funcio-namiento cerebral. Los astrocitos proveensoporte estructural a las neuronas y ayu-dan a su reparación cuando son dañadas.Los oligodendrocitos producen la mielinay son componentes de la sustancia blan-ca. Ahora se considera que la materiablanca está íntimamente relacionada conel desarrollo de la esquizofrenia. Davis hamedido los cambios de la expresión gené-tica en tejido postmortem de la cortezaprefrontal dorsolateral de pacientes conesquizofrenia y detectó que la expresiónde los genes de mielina se encontraba al-terada. A él lo siguieron varios investiga-dores quienes encontraron que losoligodendrocitos se encontraban dismi-


Existe una fuerteasociación entre la patología

temporolímbica izquierday los síntomas positivosde la esquizofrenia, por

lo que se puede concluir que lapatología del sistema

límbico está involucradaen la esquizofrenia.

105

nuidos en áreas funcionales importantesy que se encontraban inclusiones anor-males entre las vainas de mielina mos-trando evidencia de disfunción celular.La anisotropia, una medida de cohesiónde la materia blanca está reducida en loslóbulos frontal y temporal de pacientescon esquizofrenia; tales alteraciones sonevidencia de una estructura neuronal al-terada y una mala conectividad.

El tejido cerebral responde a la enferme-dad cerebral progresiva, las infecciones yla lesión aguda con un proceso conocidocomo gliosis. Los astrocitos responden alas lesiones con hiperplasia y proliferaciónde cuerpos y fibras celulares.

El cerebro inmaduro es incapaz de activarla gliosis. La gliosis no se observa en losdisturbios del desarrollo ni en las variacio-nes inherentes. Está asociada con eventospatológicos que ocurren después del se-gundo trimestre del embarazo. La ausenciade gliosis en una región cerebral con uncambio estructural es compatible con unapatología prenatal temprana o genética.

Se realizaron diez estudios cuantitativosque no encontraron evidencia de gliosisen el lóbulo temporal medial o en el tála-mo mediodorsal de pacientes esquizofré-nicos. Sin embargo, pérdida celular ycambios en la citoarquitectura ocurren endichas regiones. Estos estudios demues-tran que las alteraciones estructurales en-contradas reflejan un desorden deldesarrollo cerebral.100-113

Existe un largo periodo de latencia entre eldaño cerebral temprano y la aparición dela sintomatología. La explicación pudieraser debida al hecho de que el desarrollo delcerebro continúa durante la infancia y laadolescencia. La mielinización continúadurante la adolescencia y existe alguna evi-dencia de que el daño neuronal inicialpuede llegar a ser aparente hasta la mieli-nización. Se ha sugerido que la elimina-ción sináptica en la adolescencia puede

subyacer la emergencia de los síntomaspsicóticos. La madurez sexual y los cam-bios hormonales también podrían jugarun papel en la aparición de los síntomaspero son necesarios más estudios para de-terminar el rol que juegan. Todas las teo-rías que tratan de explicar la larga latenciaentre el daño cerebral y la aparición de lasintomatología esquizofrénica asumen quelas anormalidades estructurales del cerebropueden proporcionar marcadores de vul-nerabilidad que pueden provocar el desa-rrollo de la esquizofrenia durante losperiodos de estrés y la época de vulnerabi-lidad durante la adolescencia.114-116

La función cerebral se caracteriza tantopor una diferenciación regional de la fun-ción como por la necesidad de coactivarredes cooperativas funcionalmente apro-piadas para todas las tareas excepto paralas más triviales. La delimitación de losdéficits regionales mediante neuroimagense ha utilizado con éxito para estudiar laslesiones localizadas como la apoplejía. Lostrastornos neuropsiquiátricos como la es-quizofrenia presentan, sin embargo, unsíndrome devastador a pesar de localizarsesólo alteraciones funcionales mínimas. Eneste trastorno, la investigación de las alte-raciones de la conectividad funcional pa-rece prometedora dado que muchosestudios muestran unos bajos niveles deneurópilos, anomalías en la organizaciónde las vías sinápticas, dendríticas, axonalesy de la sustancia blanca, junto con ano-malías de la neurotransmisión glutami-nérgica, que concuerdan con la alteraciónde la conectividad intracortical.

A pesar de este interés por la conectivi-dad, la mayoría de los estudios con neu-roimagen de la esquizofrenia han seguidoexaminando las anomalías localizadas.Meyer-Lindemberg y col. realizaron unestudio para analizar la presencia y la im-portancia potencial de las alteraciones dela conectividad en la esquizofrenia, utili-zando datos del flujo sanguíneo obtenidodurante una prueba de memorización ac-


Todas las teoríasque tratan de explicarla larga latenciaentre el daño cerebral y laaparición de la sintomatologíaesquizofrénica asumen que lasanormalidades estructuralesdel cerebro pueden proporcionarmarcadores de vulnerabilidadque pueden provocar eldesarrollo de la esquizofreniadurante los periodos de estrésy la época de vulnerabilidaddurante la adolescencia.

106

tiva, elegida por estar alterada en la esqui-zofrenia y guardar relación con las ano-malías del flujo sanguíneo. Encontraronque el rendimiento mostrado por los pa-cientes durante la prueba de memoriza-ción activa fue significativamente peorque el del grupo control, 53% correctocontra 77%, y que durante la prueba dememorización comparada con la pruebacontrol, tanto los pacientes como los su-jetos del grupo control activaron unas re-des parecidas, que abarcaban la cortezaprefrontal dorsolateral bilateral, el lóbuloparietal inferior y los hemisferios cerebe-lares, a la vez que desactivaron las áreas

frontal medial, temporal media y parahi-pocampal. La comparación entre gruposmostró una menor activación de la corte-za prefrontal dorsolateral y del lóbulo pa-rietal inferior en los pacientes que en loscontroles y una menor desactivación delas circunvoluciones frontal medial, tem-poral superior izquierda, parahipocampalderecha y occipital inferior derecha. Losautores concluyeron que existen altera-ciones importantes de la conectividad enla esquizofrenia con un patrón que pre-senta alteraciones de las interaccionesfrontotemporales y que se podría consti-tuir como un marcador de rasgo. ■


107

C omo hemos observado las teoríasbiológicas se han enfocado en lasanormalidades genéticas, estructu-

rales y funcionales de la esquizofrenia.

Los estudios de familia, adopción y geme-los indican que existe una importantecontribución genética a la etiología de laesquizofrenia. Al parecer lo que se heredaes una susceptibilidad a desarrollar el tras-torno más que la certeza de tener.

Las personas con esquizofrenia muestranun funcionamiento disminuido en lasáreas prefrontales del cerebro y junto conel alargamiento de los ventrículos se su-giere que existe atrofia de ciertas partes delcerebro. Dichos cambios no están presen-tes en todos los pacientes por lo que sepuede concluir que no existe evidencia deque existan características específicas co-munes a todos los pacientes. La mayoríade los estudios apoyan la idea de que lamayoría de los pacientes parece sufrir deun trastorno del desarrollo temprano delcerebro. Un defecto solo del neurodesa-rrollo no puede explicar el curso de la en-fermedad o como los síntomas puedenempeorar bajo el estrés. Varias teorías hanofrecido explicaciones para la larga laten-cia entre el trastorno del desarrollo y elinicio de los síntomas. Éstas incluyen laeliminación sináptica durante la adoles-cencia y una tardía mielinización de lacorteza frontal.

Solo nos falta considerar la participacióndel estrés en el desarrollo de la esquizofre-nia, que la susceptibilidad al mismo pue-de estar incrementada en el pacienteesquizofrénico debido a las dificultadespara el filtrado de los estímulos externos yun incremento en la atención de los estí-mulos internos, así como un deterioro enla interpretación de las señales sociales así

como un déficit en las estrategias de con-frontación. Además, la susceptibilidad alestrés es evidente en el paciente con unadisminución de la variabilidad del pulso ycon un incremento de las enfermedadescardiovasculares en los pacientes esquizo-frénicos. La esquizofrenia no solo es unaenfermedad cerebral sino que incluye a unsistema completo. Revisaremos los meca-nismos que juega el estrés en la patofisio-logía de la esquizofrenia.

Como hemos revisado el deterioro de lacognición y las alteraciones anatómicasdel cerebro ambas ocurridas durante elneurodesarrollo incrementan el riesgo desufrir esquizofrenia. La expresión de lapsicosis normalmente ocurre años o déca-das después de la lesión inicial. También,existen individuos quienes tienen dichasanormalidades y no desarrollan esquizo-frenia. Esas observaciones han llevado a lapropuesta del “doble golpe”: a) la vulnera-bilidad genética o la exposición fetal a fac-tores de riesgo que lo ponen en un estadode vulnerabilidad y b) un segundo eventoen la adolescencia o adultez que precipitael desarrollo de los síntomas. Este segun-do evento puede ser un cambio normal:ya que algunos investigadores han argüidoque los cambios en el cerebro adolescente,tales como el pruning (que en español se-ría podar y que significa una reducción delas conexiones interneuronales), los cam-bios hormonales o en los neurotransmiso-res pueden constituir el segundo golpe.Recíprocamente, el segundo golpe puedeser un cambio medioambiental como unestrés psicosocial o una lesión cerebralagregada.

La idea del rol del estrés en el desarrollode la esquizofrenia no es nueva y se en-cuentran antecedentes en la literatura co-menzando con lo publicado por Brown y

Conclusiones

El deterioro de la cognicióny las alteraciones anatómicasdel cerebro ambas ocurridasdurante el neurodesarrolloincrementan el riesgode sufrir esquizofrenia.

108

Birley en 1968 quienes decían que el es-trés podía precipitar el inicio de la esqui-zofrenia; ellos encontraron que 46% delos pacientes con inicio agudo estuvieronexpuestos a un evento estresante en los tresmeses precedentes a su hospitalización. En1993, Normam y Malla realizaron una re-visión de estudios y encontraron una másalta incidencia de eventos vitales en lospacientes esquizofrénicos que en sujetossanos en 43% de los estudios. Para deter-minar si la exposición a los eventos vitalesno era efecto de padecer esquizofrenia, serealizaron observaciones utilizando a lospacientes como sus mismos controles y larelación persiste, así mismo cuando secompara pacientes con recaída contra pa-cientes sin ella.

Entre más aprendemos sobre el estrés, en-tendemos más acerca del papel que juegaen una amplia gama de enfermedades ycondiciones. Sorprendentemente, esto esespecialmente verdad en problemas psi-quiátricos como la psicosis. El estrés pareceser particularmente grave para las personasque padecen esquizofrenia. Para un pacien-te con esquizofrenia, la muerte de un pa-dre, un amor, un cambio en la terapéutica,cambiarse de apartamento a otro; estoseventos pueden activar la ansiedad aguda,depresión y episodios psicóticos que pue-den llevar a la hospitalización. Incluso,eventos aparentemente sencillos comouna entrevista del trabajo o una fechapueden tener un efecto devastador. Lasusceptibilidad para el paciente está au-mentada; actualmente se considera que laesquizofrenia se relaciona fundamental-mente con una combinación de la dificul-tad del filtrado de los estímulos externos,con lo que está pasando en el mundo yuna mala interpretación de los pensa-mientos interiores y los sentimientos, jun-to con una incapacidad o disminución dela habilidad de interpretar señales socialeslo cual hace difícil la relación de los pa-cientes con esquizofrenia. Esto se apoyapor la investigación en los pacientes conesquizofrenia que son físicamente más

afectados por la tensión así como emocio-nalmente; por ejemplo ellos muestran loscambios diferentes en la frecuencia cardia-ca bajo la tensión y un riesgo global ma-yor de enfermedad cardiovascular. Laesquizofrenia es un grupo de trastornosque no se entiende como una sola enfer-medad, sino como un grupo de desórde-nes psiquiátricos relacionados.

Se ha propuesto la teoría de la “cascada detensión” que parece jugar un papel muyimportante en la esquizofrenia. La cascadade tensión empieza por una liberación deciertas hormonas en el cerebro. Esta des-carga, a su vez, ejerce un efecto gatillo quedesencadena efectos fisiológicos que pro-vocan taquicardia, la sangre se desvía fueradel sistema digestivo y se prepara para lahuida o la lucha. La reacción se caracterizapor un estado de la excitación alta, vigilan-cia aumentada y niveles excesivos de corti-sol. Se ha demostrado que la tensión y elcortisol pueden dañar e incluso destruir alas células nerviosas en el hipocampo quejuega un papel importante en la memoria.Estos elementos de la cascada de tensión,como la producción del cortisol excesiva,dañan al hipocampo y deterioran ciertostipos de memoria relacionados al hipo-campo; esto ocurre frecuentemente en lospacientes con esquizofrenia. Como ya seha mencionado la investigación ha mos-trado que los pacientes con esquizofreniatienen volúmenes del hipocampo más pe-queños que las personas sin la enferme-dad. Esto se apoya por estudios que hanencontrado que los individuos con esqui-zofrenia padecen los problemas en lasáreas de funciones del cerebro que sonasociadas con el hipocampo, como la me-moria y la habilidad de coordinar y llevara cabo las tareas.

Al parecer el estrés tiene su efecto inicial enel hipocampo, el cual es crucial para la co-dificación y recuperación de la memoria, estambién un importante modulador de larespuesta del eje hipotálamo-pituitaria-adrenocortical. Un incremento del cortisol


Se ha propuesto la teoríade la “cascada de tensión”que parece jugar un papel

muy importante en laesquizofrenia. La cascada

de tensión empieza por unaliberación de ciertas

hormonas en el cerebro.

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está asociado con disfunción del hipocam-po, reducción de su volumen y déficit de lamemoria dependiente del hipocampo y conesto iniciar la aparición de los síntomas.

Actualmente es relativamente sencillo ob-servar como las alteraciones neuronales enlos lóbulos frontal y temporal pueden resul-tar de patrones anormales de conexionescorticales y provocan las anormalidades pre-mórbidas en los niños y los defectos socialesy cognitivos que muestran los esquizofréni-cos adultos. Sin embargo la hipótesis delneurodesarrollo propone que tales lesionespueden producir los síntomas de esquizo-frenia dos a tres décadas después.

Una gran proporción de las células gene-radas durante el desarrollo del sistemanervioso mueren durante la época de ma-duración. Después de alcanzar el pico dedesarrollo durante la adolescencia, la den-sidad sináptica en la corteza frontal dismi-nuye hasta 30% ó 40% en la adultez. Unproceso de muerte celular selectiva y unaeliminación sináptica progresiva pareceoperar durante la adolescencia para elimi-nar errores tempranos de conexión y su-giere que este modelaje del sistemanervioso pudiera ser anormal en los pa-cientes esquizofrénicos.

Ahora realizaremos una correlación de loshallazgos mencionados con las manifesta-ciones clínicas. Entonces tenemos a un su-jeto en el cual se encuentran las causastempranas (que se mencionaron anterior-mente como evidencias etiológicas), que lehan conferido algunas características quelo vuelven vulnerable a factores externos;el niño presentará una mala coordinaciónmotora y sensoriomotora, es tranquilo, noes travieso, generalmente tendrá un soloamigo y éste será un miembro del núcleofamiliar, prefiere realizar actividades en so-litario por la ansiedad que le provocan lasinteracciones sociales, puede ser impulsivoy con una expresividad afectiva disminui-da o con respuestas extrañas a los eventosdel ambiente. Con una pobre relación so-

cial lo que lo lleva a tener pocos amigos ya aislarse; esto va acompañado por unaconducta introvertida y por malestar al en-contrarse en situaciones sociales, por loque puede ser suspicaz. En resumen tienealteraciones cognitivas, ansiedad social eideas extrañas que pueden interactuar confactores externos, que se conocen comocausas tardías y pueden ser el uso de dro-gas dopaminérgicas, adversidades socialeso un incremento en las demandas ambien-tales que serán el disparador de los episo-dios psicóticos (Fig. 6).

Esto es originado en las alteraciones delneurodesarrollo que secundariamente ori-ginan alteraciones neurocognitivas, enuna base de redes neurales alteradas inca-paces de atender y procesar la informa-ción en forma adecuada. La respuestasobre cuáles son las causas que tienenmayor peso en el desarrollo de la esquizo-frenia podría ser dada por un modelo in-tegrativo, en donde involucra ambosfactores, en una cascada de procesos quetienen su punto de partida en la herencia.Recordemos que más de una tercera partede los genes humanos se expresan en pro-teínas cerebrales, que regularán los proce-sos de cientos de millones de neuronas,procesos como la migración, la diferencia-ción y eliminación neuronal (apoptosis),

Conclusiones

Figura 6. Cascada de eventos de desviación funcional

Vulnerabilidad• Alteración neurocognitiva• Ansiedad social• Ideas extrañas

PSICOSIS

Causas tempranas(genéticas, complicaciones

obstétricas)

Causas tardías(adversidades sociales,

abuso de drogas)

La respuesta sobre cuálesson las causas que tienenmayor peso en el desarrollode la esquizofrenia podríaser dadas por un modelointegrativo, en dondeinvolucra ambos factores,en una cascada de procesosque tienen su puntode partida en la herencia.

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hacia la formación de un cerebro funcio-nal. Sin embargo esta mecánica (orquesta-ción) genética no actúa sola, cada pasopuede estar influenciado por los factoresambientales. Así es como las complicacio-nes perinatales pueden influir en la for-mación de la citoarquitectura cerebral.Los “insultos” cerebrales en ese periodo,virus, hipoxia, citotóxicos, pueden afectarnegativamente la proliferación neuronal yocasionar hipoplasia; la migración y conello un desorden neuronal o un empobre-cimiento de las capas corticales; y la elimi-nación (apoptosis) ocasionando sistemasde conexión anómalos (Fig. 7 y 8).

Entonces, tenemos unas redes neuronalesdisplásicas que le dificultarán al sujeto la in-terpretación adecuada de los estímulos delmedioambiente; recuerden que es una per-sona solitaria, con ansiedad ante situacio-nes sociales y que comienza a interpretar enforma inadecuada las señales del exterior.Al aislarse y con las alteraciones cognitivasque sufre le es difícil realizar inferenciasadecuadas sobre sus relaciones, puede sen-tirse rechazado sin tomar en cuenta que éles quien se aísla; esto le provocará mayoransiedad social y con esto más aislamiento;con esto disminuye las oportunidades deinteracción social y comienza a desarrollarun estilo paranoide de pensamiento e ideasextrañas acerca del entorno. En este mo-mento se podría decir que ha desarrolladouna personalidad esquizotípica, o al menos,una conducta con esas características. Alenfrentarse a un estrés, al abuso de sustan-cias liberadoras de dopamina, brotará el pri-mer episodio psicótico. ■


Figura 7. Síntomas psicóticos originados por la disfunción de redes neuralescomprometidas

Pre / perinatal

Infancia

Adultez temprana(estrés/DA)

Anormalidadesdel neurodesarrollo

Proceso de deteriorocognitivo

La red neural es propensaa disfunción

Figura 8. Redes neurales displásicas causan desviación de la normalidad y mástarde síntomas psicóticos

Vulnerabilidad• Deterioro neurocognitivo• Ansiedad social y aislamiento• Ideas extrañas

Causas tardías(adversidades sociales,abuso de DA drogas)

(Genéticas, obstétricas)

Disfunción de redes neurales

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1. V

2. V

3. V

4. F

5. F

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