PACERIZUPUBLICACIONES

METABOLISMO DE FÁRMACOSPABLO CESAR RIVERA ZUMAQUÉ (1)

AGENCIA DE ANALISTAS Y ASESORES EN DROGUERIA Y FARMACIASADROGYFAR

AREA DE FARMACOLOGÍADIVISIÓN TÉCNICA, TECNOLÓGICA Y CIENTÍFICA

DOCUMENTO DE CONSULTA

________(1) Regente de Farmacia; Universidad de Córdoba. Docente de Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Integrante

activo como Analista y Asesor en Droguerías y Farmacias: Adrogyfarm. Publicador de Artículos relacionados con las áreas de Educación, Química y Farmacia.

METABOLISMO

Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquierfármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico)experimenta diversas transformaciones químicas que tienden aincrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar sueliminación

FÁRMACO

Reaccionesmetabólicas METABOLITOS

HIDROSOLUBLES

CONCEPTO:• “Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cuales

sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original”

• Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.

• PROCESOS QUE SE PRESENTAN:1. BIOACTIVACION:

FARMACO METABOLITO(inactivo) (activo)Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido

2. BIOINACTIVACION:FARMACO METABOLITO

(activo) (inactivo)Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa

LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.

• HIGADO Principal lugar de Biotransformación

• Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos(Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)

• SISTEMAS ENZIMÁTICOS:1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de

Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:

A. OxidasasB. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de

compuestos azoicos, ésteres nítricos)C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.

• SISTEMAS ENZIMATICOS:2. NO MICROSOMAL:

Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del Organismo.A. LAS MITOCONDRIAS:

* Oxidaciones Celulares* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosa intestinal, y tejido

nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provoca conjugación con

Glicina.B. CITOSOL (Fracción soluble)

* Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)

C. PLASMA SANGUÍNEO:* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina

D. SRE (sistemas reticuloendotelial):* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)

EFECTO DE “PRIMER PASO”

• Cómo sucede:1. Fco administrado VO.2. Absorción en ID. (la mayoría intactos)3. Transporte a través del sistema portal al hígado.4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: “Efecto de la pérdida hepática de

Primer paso”

Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan más ampliamente en Intestino que en Hígado, contribuyendo asi al metabolismo de primer paso.

Se recurre a otras vías de administración de fármacos para alcanzar cc. sanguíneas que no se logran con la administración VO de fcos. que sufre efecto de primer paso.

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

FACTORES FARMACOLOGICOS

•Inductores enzimáticos•Inhibidores enzimáticos•Dosis•Vías de administración•Unión a proteínas plasmáticas

FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos funcionales

FACTORES FISIOLÓGICOS •Edad•Sexo•Nutrición•Gestación•Hormonas

FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies•Diferencias entre una misma especie

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION

INDUCTORES ENZIMATICOS:Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad o disponibilidad del fármaco original. Ejemplos:

1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E12. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B13. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A14. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4

AUTOINDUCCION:Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si mismo.

Ej: CARBAMAZEPINA.

INHIBIDORES ENZIMATICOS

Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles del fármaco original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor Incidencia de Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:

1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D62. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,

impidiendo que sustratos endógenos (testosterona), u otros fcos. Administ. simultáneamente sean metabolizados

“Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450

“Inhibidores Multienzimáticos”:* Antabús o Disulfirám.* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de Piridoxal)

EDAD: Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los fármacos se

presenta en ancianos y neonatos En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad. Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de la

glucoronidación.

SEXO: Relacionado claramente con Hormonas androgénicas. Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con mayor

rapidez que las hembras maduras.

NUTRICION: Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacos

coadministrados Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no fumadores,

debido a Inducción Enzimática.

GENETICOS: Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformación entre

individuos de una población determinada. Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:

1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)

Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.

Ejemplo:El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación de la INH (hace más de30 años).

INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:EEUU 50% (en raza blanca y negra)EUROPEOS 60-70%ASIATICOS 5-10%

BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE IISe distinguen dos fases en los procesos

metabólicos

Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización)

Reacciones enzimáticas que llevan al desenmascaramiento o introducción de grupos polares

– Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2) – Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica.– Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.

Ej Sulindaco.– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción

* Hidrólisis * Decarboxilación

Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis)

Reacciones de conjugación de los metabolitos producidos en los procesos de fase I con moléculas endógenas de alta polaridad

Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etcSíntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármaco

Ej: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que la morfina.También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con

un sustrato endógeno y forman un conjkugado altamente polar.

BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE IISe distinguen dos fases en los procesos metabólicos

Procesos metabólicos de FASE IOxidaciones microsomales

NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada

Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450 (CitP450)

Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de Fase I de fármacos

Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de Función Mixta

- La hemoproteína (la Cit P450)- La Cit P450 reductasa

- NADPH- Fosfatidil colina

- Oxígeno molecular

Ecuación general de oxidación:

• Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450• Pueden ser:

• CONSTITUTIVAS• Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal adecuada

que suele proporcionar un producto químico exógeno.

• NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450

Isoforma de Producto génico concreto

Orígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia

Familia Subfamilia

FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS

FAMILIAFAMILIA ISOFORMAISOFORMA SUSTRATO SUSTRATO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO

CYP 1CYP 1 CYP 1 A 2CYP 1 A 2 TeofilinaTeofilina

CYP 2CYP 2 CYP 2 D 6CYP 2 D 6 CodeínaCodeína

CYP 3CYP 3 CYP3 A 4CYP3 A 4 CiclosporinaCiclosporina

ISOFORMAISOFORMA CARACTERISTICACARACTERISTICA

CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina

CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico de alcohol

CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos (propranolol, timolol, atenolol, etc)

•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos: Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina*Desmetilación de la Codeína a Morfina

CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinal de muchos fármacos que presentan escasa biodisponibilidad.

Fe

N

N N

N

SH

Cys

OO

H

Fe

OO

H2

Fe

O

Fe

ORR

RH

RR

RFe

OH

RR

ROH

Fe

3+ H+

3+

+

- H2O5+

4+

..

4+

alcoholes

3+

Hidroxilación aromática Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas

Oxidación de alquenos y alquinos

Oxidación de cadenas hidrocarbonadas

Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres

Oxidación de aminas y derivados de azufre

Deshalogenación

Oxidaciones catalizadas por el sistema de la CitocromoP450

Hidroxilación aromática

RR

OH

H

R

HOOH

R

HOOH

R

HOS-glutatión

R

S-glutatión

R

H +

OH_

R

HH

O

R

OH

Cit P450

H2O

hidrolasa

ÓXIDO DE ARENO Nu

R

HO

Nu

toxicidad

oxidación

glutatiónglutatión-S-transferasa

migraciónde hidruro

Desplazamiento

Cl

O

CH3

NH2

CH3

NH2ClO

CH3

NH2Cl

CH3

NH2OCl

CH3

NH2

ClOH

+

SN

O

OHOOC O

OCl

Cl

Cl

Cl

ProbenecidTCDD

Sustituyentes desactivantes

NH

NH

O

O OCH2CH3

NH

NH

O

O OCH2CH3

OH

fenobarbital

La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática viene influenciada porel tipo de sustituyente que soporta el anillo

Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas

Transcurren a través de intermediarios de tipo radicalario

R R R

R

OH. .

Cit P450

Oxidación de alquenos y alquinos

carbamazepina

R1

R2 R4

R3O R1

R2 OH R4

R3OH

Nu

Nu

R1

R2 R4

R3OH

R1

R2 O R4

R3

R2

R4

R2

O

R3

epóxidohidrolasa

+

migración 1,2

diol

alquilación irreversible (toxicidad)

Los epóxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:

Oxidación de cadenas hidrocarbonadas

HN

N

O

OH

O

HN

N

O

OH

O OH

Ejemplos:

Pentobarbital

Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres

Este proceso se da únicamente a partir de compuestos que presentan unátomo de H en el C a respecto del heteroátomo, por lo tanto no ocurre ensustratos trisustituidos y resulta más dificultoso en los disustituidos que enlos monosustituidos

Ejemplos:

N

N

N

NH

SCH3

N

N

N

NH

SH

+ HCHO

6-metiltiopurina 6-mercaptopurina

NN

CH3N

O CH3

CH3

CH3

NN

CH3NH2

O CH3

+ 2 HCHO

O-Desalquilación

S-Desalquilación

N-Desalquilación

aminopirina 4-aminoantipirinapirina

N

NCH3

CH3

N

NHCH3

NH

N

CHO

imipramina

desipramina (principal)

El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molécula que contieneel heteroátomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se consideracomo el resultado de una N-desalquilación, mientras que en el segundo, seconsidera un proceso de desaminación oxidante

Deshalogenación

ClClR

H

ClClR

OH

ClR

O

OHR

O

Nu

Nu R

O

H2O

cit P450

ClBrCF3

H

ClCF3

O

OHCF3

O

- HBrEjemplo:

halotano

FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO)

Es una familia de flavoproteínas que catalizan reacciones de oxidación en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos principales son aminas, tioles y sulfuros.

Ciclo catalítico:

Oxidación de aminas y derivados de azufre

Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, también delocalización microsomal.

Las aminas 3° se oxidan generalmente al correspondiente N-óxido

Las aminas 2° y 1° son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas.Las aminas 2° pueden seguir oxidándose a nitronas.Las aminas 1° pueden seguir oxidándose a oximas o nitro compuestos

NNH

CH3

S NH

NH

NCH3

CN

NNH

CH3

S NH

NH

NCH3

CN

O

cimetidina

S-oxidación

Oxidaciones no microsomales

Oxidación de alcoholes y aldehídos

Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble delhomogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas).

Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los productos deoxidación pueden revertir fácilmente

Estas oxidaciones son dependientes del pH

RCH2OH + NADP+ RCOH + NADPH + H+

pH: 10

pH: 7

OH

OH

NH2

OHOH

OH

OH

H

OMAO

Noradrenalina

Desaminación oxidativa

Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenecetambién a la familia de las flavoproteínas.Es de localización mitocondrial, especializada en la degradación deaminas biógenas.

Las aminas 1° son convertidas en aldehídos, los cuales pueden seguir oxidándose a ácidos carboxílicos

Reducciones

Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas no específicas.

RCHO

RCH2OH

R1 R2

O

R1 R2

OH

R1

R2 R4

R3 R1

R2 R4

R3HH

Funciones con N y S

Funciones con O y alquenos

Ejemplos:

REDUCCION

• Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para producir SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX y que se utiliza en tratamiento de la Inflamación asociada con la ARTRITIS REUMATOIDEA.

• PREDNISONA (profármaco) que experimenta REDUCCION del grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA (metabolito activo)

FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS CLINICAMENTE IMPORTANTES

FARMACO METABOLITO ACTIVOAlopurinol Oxipurinol

Diazepam Desmetildiazepam

Imipramina Desmetilimipramina

PROFARMACO METABOLITO ACTIVOCodeína Morfina

Prednisona Prednisolona

Sulindaco Sulfuro de Sulindaco

HIDROLISIS

• Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad de los Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:

AAS Humedad Acido Salicílico

Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico+ Sulfapiridina

Seudocolinesterasa

Bambuterol pulmonar Terbutalina

Hidrólisis

R OR1

O

R NH

R1O

ÉSTERES AMIDAS

O por procesos poco específicos respecto al sustratoPromovidos por esterasas y amidasas

O

NH2

ON

NH

NH2

ON

Procaína Procaínamida

Anestésico Antiarrítmico cardíaco

La hidrólisis de amidas es un proceso más dificultoso que la de ésteres

METABOLISMO DE FASE II (conjugación)

• Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del fármaco o metabolito generado por el metabolismo de Fase I

• Ej:• Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP• DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+

O O• DPUGA + HO-C- UGT O-C-

HOOC

Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU

DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónicoUGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasaPP = Pirofosfato

CONJUGACION

• En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION• EXCEPCIONES:

PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida(antiarrítmico)

MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido(analgésico mas potente)

MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil(antihipertensivo, vasodilatador)

• Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el Acido Glucurónico

• Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas en las reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.

• Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es que los fármacos son administrados con Alcohol.

Procesos metabólicos de FASE II

Glucuronización

El ácido glucurónico es un metabolito resultante de la oxidación de la glucosa

Es la ruta de eliminación más importante de la mayor parte de losfármacos y productos endógenos

Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronización

Ejemplos:

OOH OH

OH

NHOOC CH3

NN

NHCH3desipramina

UDP-glucuronato

OH

NH

CH3

O

OOH OH

OH

OHOOC

NH

CH3

OUDP-glucuronato

paracetamol

NNO

O

C6H5

C6H5O

OH OHOH

HOOCN

NO

O

C6H5

C6H5UDP-glucuronato

fenilbutazona

Conjugación con sulfatos

El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)

PO

O

OH

ON N

N N

NH2

O

OHPOH

O

OH

SOH

O

O

PAPS

Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes,fenoles y aminas (compite con la glucuronización).

El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS (adenosilfosfosulfato)

ATP + SO42- APS + PPi

APS: adenosil-5’-fosfosulfatoPAP: 3’-fosfoadenosil-5’-fosfato

OH

OH

OHNH

CH3

CH3

CH3

OH

OHNH

CH3

CH3

CH3

OSO O

OH

PAPS

salbutamol

PO

O

OH

ON N

N N

NH2

O

OHPOH

O

OH

SOH

O

O

RX

H

RX S

OH

O

O

Sulfotransferasa + PAP

Mecanismo

Ejemplo

Conjugación con aminoácidos

Grupos funcionales reactivos: Ácidos carboxílicos

Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH

Glicina y glutamina son los aminoácidos que más intervienen en las conjugaciones

La conjugación involucra tres etapas:1-Formación del AcilAMP2-Conversión en AcilCoA (ácido activado)3- Acoplamiento con el aminoácido

Ejemplo:

Metabolismo de la bromfeniramina

Conjugación con glutatión

Glutatión: tripéptido constituido por Glu-Cys-Gly

-Elevada concentración intracelular-Importante papel en los procesos de detoxificación

La conjugación es mediada por la glutation transferasa (GST).

Esta conjugación difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las especies electrófilas son las más reactivas

Sustratos que son capaces de dar conjugación con el glutatión

Una vez que los conjugados de glutatión se forman, raramente se excretan por orina.Por lo general son biotransformados, eliminándose como derivados del ácidomercaptúrico.

Etapas involucradas:1-Conjugación del E+ con GSH2-Hidrólisis del residuo g-glutamilo3-Hidrólisis del residuo de glicina4-N-acetilación del conjugado de N-cisteína para dar finalmente un derivado del ácidomercaptúrico

Acetilación

La acetilación involucra dos etapas:

1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la N-acetiltransferasa2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato

Ar NH2

R SH

R OH

R NH2+

Ar NCH3

O

H

Acetyl transferase

CoA SO

R NO

CH3H

R OO

CH3

R SO

CH3

Metilación

El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en S-adenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante.

Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.

S-adenosilhomocisteína

Ejemplos:

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