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Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde Universidade Federal do Rio Grande do Sul PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO Cloridrato de Memantina para o Tratamento da Doença de Alzheimer moderada a grave Aluna: Ana Carolina de Freitas Lopes. Orientadora: Ana Flavia Barros da Silva Lima. 2015
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Curso de Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde – EAD
Instituto de Avaliação de Tecnologias em Saúde
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
PARECER TÉCNICO CIENTÍFICO
Cloridrato de Memantina para o
Tratamento da Doença de Alzheimer
moderada a grave
Aluna: Ana Carolina de Freitas Lopes.
Orientadora: Ana Flavia Barros da Silva Lima.
2015
Trabalho de Conclusão de Curso
apresentado ao Instituto de Avaliação de
Tecnologias em Saúde como requisito a
obtenção do título de Especialista em
Avaliação de Tecnologias em Saúde.
Aluna: Ana Carolina de Freitas Lopes.
Nutricionista (UnB), Mestre em Nutrição
Humana (UnB), servidora do Ministério da
Saúde como Analista Técnica de Políticas
Sociais.
Declaro ausência de conflitos de interesse na
elaboração deste Parecer Técnico-Científico.
RESUMO EXECUTIVO
Tecnologia: Cloridrato de Memantina 20 mg/dia.
Indicação: Doença de Alzheimer moderada a grave.
Caracterização da tecnologia: Medicamento que atua como antagonista dos receptores do
tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), inibindo sua estimulação excessiva pelo neurotransmissor
glutamato. O custo estimado do tratamento na dose de manutenção é de R$ 24,30 a R$
55,00 por mês.
Pergunta: O uso de Cloridrato de Memantina (20 mg/dia), em monoterapia ou associação, é
seguro e eficaz na redução da velocidade de progressão da doença em relação aos
aspectos cognitivos, funcionais, comportamentais e globais em pacientes com Doença de
Alzheimer na fase moderada a grave, em comparação aos medicamentos Donepezila,
Galantamina e Rivastigmina, atualmente disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde?
Busca e análise de evidências científicas: Foram consultadas as bases de dados da
Biblioteca Cochrane, Medline, Lilacs, CRD e SISREBRATS em setembro de 2014, de acordo
com seus descritores específicos, em busca de revisões sistemáticas de ensaios clínicos
randomizados ou ensaios clínicos randomizados que avaliassem o tratamento da doença de
Alzheimer com memantina. Foram localizados 173 artigos, dos quais 53 foram excluídos
como duplicatas e após seleção por idioma. Assim, 120 foram triados por título e resumo,
com 99 exclusões e 21 artigos selecionados para avaliação do texto completo. O estudo que
embasou este parecer foi a revisão sistemática de Bond e colaboradores (2012) por ser a
mais recente, com melhor qualidade metodológica e que contemplou todos os estudos
incluídos e desfechos avaliados por revisões sistemáticas anteriores.
Resumo dos resultados dos estudos selecionados: A revisão sistemática de Bond e
colaboradores incluiu dois ensaios clínicos randomizados de comparação entre Memantina
em monoterapia e placebo, outros dois ensaios clínicos randomizados com associação entre
Memantina e inibidores da acetilcolinesterase e ainda conduziu uma comparação indireta
entre todos os medicamentos disponíveis com desfechos global e comportamental.
Memantina em monoterapia foi superior ao placebo nos desfechos de cognição em 12
semanas, funcionalidade em 24 a 28 semanas e efeito global em 24 a 28 semanas. Os
resultados da associação entre Memantina e inibidores da acetilcolinesterase foram
contraditórios entre instrumentos diferentes para um mesmo desfecho. A comparação
indireta indicou que a donepezila apresenta melhor efetividade que a Memantina nos
desfechos comportamental e global. A frequência de eventos adversos não foi superior à do
não tratamento.
Recomendações:
Recomendação fraca a favor da tecnologia quando houver impossibilidade de utilização dos
inibidores da acetilcolinesterase para pacientes com Doença de Alzheimer moderada a
grave. Recomendação fraca contra a tecnologia em associação com inibidores da
acetilcolinesterase para pacientes com Doença de Alzheimer moderada a grave.
ABSTRACT
Intervention: Memantine hydrochloride 20 mg / day.
Population: moderate to severe Alzheimer's disease.
Characterization of technology: Uncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
antagonist, inhibiting its excessive stimulation by the neurotransmitter glutamate. The
estimated cost of treatment in the maintenance dose is R$ 24.30 to R$ 55.00 per month.
Question: Is the use of memantine hydrochloride (20 mg/day), either alone or in combination,
safe and effective in reducing the rate of disease progression in relation to cognitive,
functional, behavior and global in moderate to severe Alzheimer's disease patients compared
to Donepezil, galantamine and rivastigmine, currently provided by the Brazilian National
Health System?
Search and analysis of scientific evidence: Electronic databases were searched in
September 2014 and included the Cochrane Library, Medline, Lilacs, CRD and
SISREBRATS, according to its specific descriptors, looking for systematic reviews of
randomized controlled trials or randomized controlled trials that had evaluated the treatment
of Alzheimer's disease with memantine. 173 articles were found. After excluding duplicates
and selection by language, 120 were screened by title and summary and 21 for full text. The
included study was the systematic review of Bond et al (2012), as the most recent, better
methodological quality, and included all studies and outcomes evaluated by previous
systematic reviews.
Summary of the results of the selected studies: A systematic review of Bond et al
included two randomized controlled trials comparing memantine monotherapy and the
placebo, two randomized controlled trials between memantine in association with
acetylcholinesterase inhibitors and also conducted an indirect comparison of all available
drugs with global and behavioral outcomes. Memantine monotherapy was superior to the
placebo in cognitive outcomes in 12 weeks, in functionality in 24 to 28 weeks and overall
effect within 24 to 28 weeks. The results of the association between memantine and
cholinesterase inhibitors were contradictory between different instruments for the same
outcome. Indirect comparison indicated that donepezil has better effectiveness than
Memantine in behavioral and global outcomes. The frequency of adverse events was not
superior to no treatment.
Recommendations:
Weak recommendation in favor of technology when there is impossibility of use of
acetylcholinesterase inhibitors to patients with moderate to severe Alzheimer's disease.
Weak recommendation against technology in combination with acetylcholinesterase inhibitors
for patients with moderate to severe Alzheimer's disease.
SUMÁRIO
Contexto .................................................................................................................... 6
Pergunta de pesquisa ............................................................................................... 7
Aspectos epidemiológicos ..................................................................................... 8
Descrição da tecnologia a ser avaliada: ................................................................. 9
Cloridrato de Memantina........................................................................................ 9
Descrição das tecnologias de comparação: ......................................................... 10
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina ............................................................ 10
Desfechos ........................................................................................................... 11
Bases de dados e Estratégia de busca ................................................................... 14
Seleção de estudos ................................................................................................. 15
Síntese dos Resultados .......................................................................................... 18
Memantina monoterapia em comparação a placebo ............................................ 18
Memantina em associação com inibidores da acetilcolinesterase ........................ 19
Comparação indireta ........................................................................................... 21
Discussão ............................................................................................................... 22
Recomendação ....................................................................................................... 25
Bibliografia .............................................................................................................. 26
Apêndice A – Tabela de avaliação da qualidade das revisões sistemáticas ............ 29
6
CONTEXTO
O presente Parecer Técnico-Científico foi elaborado no âmbito do Curso de
Especialização em Avaliação de Tecnologias em Saúde do Instituto de Avaliação de
Tecnologias em Saúde (IATS) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(UFRGS). A temática abordada foi encomendada pela Comissão Nacional de
Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC), órgão responsável por
assessorar o Ministério da Saúde nas questões relativas à incorporação, exclusão
ou alteração pelo SUS de tecnologias em saúde.
A escolha do tema foi baseada em uma estimativa do Conselho Nacional de
Justiça entre os medicamentos que apresentaram maior volume de demandas
judiciais em sete estados brasileiros: Ceará, Goiás, Minas Gerais, Pará,
Pernambuco, Paraná e Rio de Janeiro em 2013. Estes são os estados que possuem
sistemas ou mecanismos de monitoramento das demandas judiciais recebidas.
A Doença de Alzheimer (DA) possui Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas (PCDT) estabelecido pelo Ministério da Saúde e publicado em 2013. O
documento estabelece o tratamento medicamentoso preconizado para o SUS, com
os medicamentos da classe dos inibidores da acetilcolinesterase Donepezila,
Galantamina e Rivastigmina para as fases leve a moderada. Entretanto, a
incorporação ou não do Cloridrato de Memantina não foi avaliada de forma
específica pela CONITEC e o grupo de pacientes classificados entre as fases
moderada a grave da Doença de Alzheimer não está contemplado no PCDT atual.
A grande demanda para a dispensação judicial do medicamento Cloridrato
de Memantina acarreta impactos econômicos e éticos importantes para o Sistema
Único de Saúde. Além disso, o arcabouço legal do SUS preconiza que a atenção
terapêutica integral, mediante PCDT, deve considerar todas as fases evolutivas da
doença ou agravo à saúde.
Dessa forma, as recomendações deste PTC devem embasar uma posição
objetiva e clara do Ministério da Saúde quanto à incorporação ou não do Cloridrato
de Memantina para pacientes nas fases moderada a grave no protocolo de
tratamento da Doença de Alzheimer. Essa avaliação é conduzida oportunamente,
uma vez que o Decreto n° 7.508/2011 determina a atualização dos Protocolos
clínicos e Diretrizes Terapêuticas a cada dois anos.
7
PERGUNTA DE PESQUISA
O objetivo deste Parecer Técnico-Científico é analisar as evidências
científicas sobre a eficácia e segurança do Cloridrato de Memantina para o
tratamento da Doença de Alzheimer nas fases moderada a grave, visando
apresentar uma recomendação sobre sua incorporação no Sistema Único de Saúde.
Para isso, foi formulada uma pergunta de pesquisa baseada nos critérios da
estratégia PICOS, cuja estruturação encontra-se na Tabela 1.
Tabela 1 - Pergunta de pesquisa estruturada de acordo com a estratégia PICOS.
População Pacientes com Doença de Alzheimer moderada a grave
Intervenção (tecnologia) Cloridrato de Memantina 20mg/dia em monoterapia ou associação
Comparadores Medicamentos atualmente disponíveis no SUS (Donepezila, Galantamina e Rivastigmina) ou placebo
Desfechos (outcomes) Reducao na velocidade de progressao da doenca em relação a desfechos cognitivos, funcionais, comportamentais e globais; eventos adversos.
Desenhos de estudo (study design) Revisões sistemáticas e Ensaios Clínicos randomizados
Assim, tem-se a seguinte pergunta de pesquisa: O uso de Cloridrato de
Memantina (20 mg/dia), em monoterapia ou associação, é seguro e eficaz em
pacientes com Doença de Alzheimer na fase moderada a grave, em comparação
aos medicamentos Donepezila, Galantamina e Rivastigmina, atualmente
disponibilizados pelo Sistema Único de Saúde?
8
INTRODUÇÃO
Aspectos epidemiológicos
A Doença de Alzheimer (DA) é um transtorno neurodegenerativo que se
inicia com déficits de memória recente e avança progressivamente para outros
comprometimentos cognitivos, neuropsiquiátricos e comportamentais [1] [2]. Com o
agravamento da doença, atividades simples da vida cotidiana tornam-se difíceis,
chegando à completa dependência e até a morte [3]. É uma doença ainda sem cura
e sem etiologia conhecida. Sabe-se que ocorre degeneração da membrana nervosa,
com perda de neurônios e sinapses, processamento anormal de proteínas,
acumulação de placas beta-amilóides e emaranhados neurofibrilares,
acompanhados por atrofia cerebral e dilatação dos ventrículos [4] [5].
A Doença de Alzheimer é a forma mais comum de demência na senilidade,
correspondendo a 60% a 70% dos casos. A Organização Mundial de Saúde estimou
em 35,6 milhões o número de pessoas vivendo com demência em 2011 no mundo,
sendo 8,5% na América Latina e 1 milhão só no Brasil [2]. O Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do Ministério da Saúde para a Doença de Alzheimer
estima em 1,1 milhão a população vivendo com demência no Brasil em 2013 [1].
No Brasil não há dados nacionais consolidados para a epidemiologia da
Doença de Alzheimer. Os dados disponíveis foram obtidos a partir de estimativas
com coortes locais, iniciadas na década de 1990 e com aferições nos anos 2000. A
prevalência de DA encontrada em Catanduva/SP foi de 3,9% [6], enquanto na
amostra comunitária de Bottino e colaboradores em São Paulo foi 7,7% [7] (Quadro
1). A incidência em Catanduva foi de 7,7 por 1.000 pessoas-ano durante o período
avaliado [6], chegando a 14,8 por 1.000 pessoas-ano no Rio Grande do Sul [8]
(Quadro 1).
Assim como nas meta-análises internacionais, a incidência de DA
demonstrou-se dependente da idade, apresentando 1,43 novos casos por 1.000
pessoas-ano entre a população com 70 a 74 anos, para 29,65 novos casos por
1.000 pessoas-ano na população entre 85 e 89 anos [9].
9
Estudo Localidade Prevalência Incidência
Herrera, 2002 [6] Catanduva/SP 3,9% 7,7 por 1.000 pessoas-ano
Bottino, 2008 [7] São Paulo 7,7% -
Chaves, 2009 [8] Rio Grande do Sul - 14,8 por 1.000 pessoas-ano
(IC 95% 9,04 - 22,94)
Quadro 1 - Estudos locais sobre a epidemiologia da Doença de Alzheimer.
A sobrevida de pacientes com DA acima de 65 anos foi estimada em 7,1
anos (95% IC 6,7–7,5 anos), contra 11 anos de sobrevida para pessoas com
cognição normal nessa faixa etária, a partir de uma coorte americana [10]. A
diminuição da sobrevida está relacionada às comorbidades associadas a esta
condição [2] [11].
O diagnóstico da Doença de Alzheimer é atribuído após exclusão de
depressão, hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12 e identificação de alterações
cognitivas específicas [1] [11]. O PCDT em vigor adota os critérios do National
Institute of Neurologic and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer
Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA). O processo de
investigação diagnóstica inclui história completa, avaliação clínica, rastreio cognitivo,
exames laboratoriais e de imagem [1]. A classificação da gravidade do
comprometimento cognitivo é feito por meio do MiniExame do Estado Mental (Mini
Mental State Examination - MMSE). São classificados com Doença de Alzheimer de
gravidade moderada a grave os pacientes com pontuação abaixo de 20 no MMSE.
Descrição da tecnologia a ser avaliada:
Cloridrato de Memantina
O Cloridrato de Memantina é um medicamento que atua como antagonista
dos receptores do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Durante o funcionamento
normal do cérebro, os receptores NMDA são ativados por glutamato, um
neurotransmissor excitatório necessário às funções de aprendizagem e memória. No
caso da Doença de Alzheimer, esses receptores são excessivamente estimulados
pelo glutamato, resultando em dano e morte neuronal. Assim, o bloqueio causado
pelo Cloridrato de Memantina inibiria o efeito de toxicidade, sem interferir nas
funções normais [11] [3].
O Cloridrato de Memantina possui registro no Brasil para o tratamento de
pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave, sendo contraindicado
apenas nos casos de hipersensibilidade à fórmula [12]. Ele foi incluído em 2004 na
10
lista de substâncias sujeitas a controle especial (lista C1 da Portaria nº 344/98) da
Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
A posologia do medicamento é de 20mg/dia por via oral, obtida após
titulação de quatro semanas. Inicia-se com 5mg/dia e aumenta-se 5mg/dia a cada
semana. A dose de manutenção é de 20mg/dia. Recomenda-se que o paciente seja
reavaliado periodicamente e o tratamento deve ser mantido apenas enquanto forem
observados benefícios clínicos. Deve-se considerar descontinuação se o paciente
não tolerar o medicamento ou não forem observados benefícios [12].
As reações adversas comuns ao uso do Cloridrato de Memantina são dor de
cabeça, sonolência, prisão de ventre, tonturas, distúrbios de equilíbrio, falta de ar
(dispneia), pressão arterial elevada, hipersensibilidade ao medicamento e testes de
função hepática elevados [12].
O Cloridrato de Memantina é produzido por sete laboratórios, sob os nomes
comerciais Memontil®, Alois®, Heimer®, Ebix® e Zider®, além da formulação
genérica. É comercializado sob a forma de comprimidos revestidos de 10mg [13]. O
estado do Rio Grande do Sul e o município de Petrópolis fizeram aquisição pública
do Cloridrato de Memantina por meio de pregão, apresentando o menor valor
unitário de R$ 0,405 por comprimido e média ponderada por volume de compras de
R$ 0,9167 por comprimido [14]. Com esses valores, o custo do tratamento na dose
de manutenção seria de R$ 24,30 a R$ 55,00, considerando a administração de 60
comprimidos de 10mg por mês.
Descrição das tecnologias de comparação:
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina
Os comparadores ao Cloridrato de Memantina são os demais medicamentos
registrados no Brasil para o tratamento da Doença de Alzheimer. São eles:
Donepezila, Galantamina e Rivastigmina, todos disponibilizados pelo Ministério da
Saúde, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Doença de
Alzheimer [1].
Os três medicamentos pertencem à classe dos inibidores da
acetilcolinesterase. O mecanismo de ação dessa classe envolve a inibição da
degradação do neurotransmissor acetilcolina por meio do bloqueio da enzima
acetilcolinesterase. A acetilcolina é o neurotransmissor classicamente associado às
funções de memória [1].
11
A Donepezila é indicada para a Doença de Alzheimer de intensidade leve,
moderadamente grave e grave. Seu esquema de administração deve ser iniciado
com 5 mg/dia por via oral, podendo ser aumentada para 10 mg/dia após 4 a 6
semanas [12]. No âmbito do SUS, sua aquisição é feita de forma centralizada pelo
Ministério da Saúde por meio do Componente Especializado da Assistência
Farmacêutica (CEAF). Em 2013 foram dispensadas 12.933.939 unidades do
medicamento, a um custo de R$ 0,1497 para cada comprimido de 5mg e R$ 0,2060
para 10mg [15].
A Galantamina é registrada para o tratamento da DA leve a moderada, com
dose inicial de 8 mg/dia por via oral por 4 semanas, seguida de uma dose de
manutenção de 16 mg/dia [12] [1]. O financiamento ocorre por transferência de
recursos financeiros pelo Ministério da Saúde às unidades dispensadoras. O custo,
para o Ministério da Saúde, é de R$ 6,14 por cápsula de 8mg e R$ 7,08 para 16mg.
Foram registradas 3.293.316 dispensações em 2013 [15].
A Rivastigmina possui indicação para os casos com severidade leve a
moderadamente grave [12]. O PCDT indica uma posologia inicial de 3 mg/dia por via
oral, podendo ser aumentada para 6 mg/dia após 2 semanas [1]. Assim como a
aquisição da Donezepezila, a compra da Rivastigmina é feita pelo CEAF, de forma
centralizada. Em 2013 foram dispensadas 19.770.359 unidades do medicamento, a
um custo de R$ 1,89 a R$ 2,51 por cápsula, de acordo com a concentração do
fármaco [15].
A utilização desses medicamentos é contra-indicada apenas nos casos de
hipersensibilidade ao princípio ativo ou outros componentes da fórmula. Entretanto,
os medicamentos dessa classe requerem especial atenção e acompanhamento pois
podem afetar a frequência cardíaca (bradicardia), problemas gástricos (úlceras), dor
abdominal, alguns distúrbios do sistema nervoso central (como convulsão/epilepsia)
e doenças respiratórias que afetam a respiração (como asma ou doença pulmonar)
[12].
Desfechos
Enquanto não é possível oferecer a cura aos pacientes com Doença de
Alzheimer, assim como direcionar intervenções para sua causa, o tratamento atual
tem como objetivos mobilizar a capacidade cerebral e funções cognitivas, além de
retardar maiores declínios funcionais e psicológicos, ou seja, diminuir a progressão
da doença [3] [16]. Dessa forma, o acompanhamento do paciente pode ser realizado
12
por diversas escalas e em diferentes domínios. Os principais domínios são os
globais, cognitivos, comportamentais e funcionais. Além disso, em se tratando da
avaliação de intervenções, também são importantes a qualidade de vida e os
eventos adversos [16] [1].
Em relação à cognição, os principais e mais comumente utilizados em
pesquisa clínica são o Mini Mental State Examination (MMSE) e a Alzheimer’s
Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale (ADAS-cog). O MMSE é
constituído de 11 questões sobre orientação, memória, concentração, linguagem e
práxis. O resultado é apresentado como um valor entre 0 e 30, em que quanto
maior, melhor é a capacidade cognitiva. Esse teste é mais utilizado para determinar
a gravidade da Doença de Alzheimer. Pontuações entre 21 e 26 são consideradas
de gravidade leve, entre 10 e 20 como moderada e abaixo de 10 como grave.
MMSE não é o mais indicado para ensaios clínicos, uma vez que é pouco sensível a
mudanças discretas [1] [11].
A ADAS-cog também avalia orientação, memória, linguagem e práxis, mas
com pontuações limites entre 0 e 70. Nesse caso, quanto maior o valor, maior a
deterioração cognitiva. Entretanto, sua sensibilidade é diminuída para verificar
mudanças nos casos mais graves. Dessa forma, foi criado o Severe Impairment
Battery (SIB) especialmente para avaliar déficits cognitivos associados à demência
grave. O SIB é composto por 40 comandos simples e pontuação entre 0 e 100, com
resultados positivos indicando melhora clínica [11].
Em relação ao domínio comportamental, o Neuropsychiatric Inventory (NPI) é
o mais comumente utilizado. A avaliação é geralmente feita pelo cuidador principal
em relação a 12 itens, quanto à frequência e gravidade, de comportamentos como
ansiedade, irritabilidade e mudança de apetite. Valores mais altos significam maior
frequência e/ou gravidade e, portanto, piora clínica [11].
A principal escala de avaliação global da DA que verifica mudanças ao longo
do tempo é a Clinician’s Interview-based Impression of Change – plus Caregiver
Input (CIBIC-plus). A CIBIC-plus avalia a mudança global do estado de saúde do
paciente, avaliado tanto pelo clínico quanto pelo acompanhante ou cuidador. O
resultado é expresso em uma escala de 7 pontos, em que 1 significa “melhorou
muito” e 7 “piorou muito” [11].
O domínio funcional é mais frequentemente avaliado por meio do Alzheimer’s
Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living Index (ADCL-ADL), que avalia
atividades cotidianas em um escala de 19 ou 23 itens. A pontuação varia entre 0 e
78, em que quanto menor o valor, maiores são os prejuízos funcionais [3]. A
13
capacidade funcional também pode ser aferida pelo Functioning Assessment
Staging Tool (FAST), que avalia a magnitude da deterioração funcional a partir da
identificação de deficiências progressivas características. Varia entre o estado
normal, com pontuação igual a 1, e grave, com pontuação igual a 7 [11].
14
BASES DE DADOS E ESTRATÉGIA DE BUSCA
A busca por evidências científicas teve como foco a identificação de revisões
sistemáticas com meta-análise de ensaios clínicos randomizados que utilizaram o
cloridrato de memantina como intervenção na Doença de Alzheimer, publicados na
língua inglesa, portuguesa ou espanhola. Os descritores utilizados referem-se à
intervenção e à população. A identificação dos descritores oficiais em saúde foi feita
por meio do DeCS (Descritores em Ciências da Saúde) da Biblioteca Virtual em
Saúde. Os descritores oficiais estão apresentados no Quadro 2.
Descritor em Português Descritor em Inglês
Doença de Alzheimer Alzheimer Disease
Memantina Memantine
Quadro 2 - Descritores oficiais em Ciências da Saúde. Fonte: DeCS/BVS.
Os descritores foram utilizados nas bases de dados da Biblioteca Cochrane,
do Medline via Pubmed, do Lilacs via BVS, no Centre for Reviews and Dissemiation
da Universidade de York e no SISREBRATS em setembro de 2014, compreendendo
todo o período de indexação das bases, sem limites de datas. A estratégia de busca
realizada no Pubmed foi construída a partir dos seguintes termos MeSH: ("Alzheimer
Disease"[Mesh]) AND "Memantine"[Mesh]. A estratégia utilizada em cada base de
dados está apresentada no Quadro 3.
BASE ESTRATÉGIA
Medline (via PubMed)
systematic[sb] AND ("Alzheimer Disease"[Mesh] AND
"Memantine"[Mesh])
Biblioteca Cochrane
#1 "MEMANTINE"
#2 "Alzheimer Disease"
#3: #1 AND #2
Lilacs
(via BVS)
tw:(tw:( (tw:("alzheimer disease")) AND
(tw:("memantine")) AND ("SYSTEMATIC REVIEWS"
OR "Meta-Analysis") ) AND (instance:"regional"))
Centre for Reviews and
Dissemination (CRD)
(Alzheimer Disease) AND (Memantine) IN DARE,
NHSEED, HTA
SISREBRATS “Alzheimer” ou “memantina”
Quadro 3 - Estratégia de busca de evidências científicas para o tratamento da Doença de Alzheimer
com Cloridrato de Memantina.
15
SELEÇÃO DE ESTUDOS
Dentre os 173 artigos localizados, foram excluídas as duplicatas e os artigos
identificados nas línguas alemão, francês, chinês e japonês, restando 120 artigos.
Os critérios de exclusão foram: avaliação de outros tipos de demência sem a
apresentação individual dos resultados para Doença de Alzheimer, revisões
narrativas, avaliações econômicas e análises post hoc.
Os 120 artigos restantes foram avaliados inicialmente pelo título, restando
70, e posteriormente pelo resumo, restando 26. Não foi possível o acesso ao texto
completo de cinco artigos selecionados pelo resumo [17] [18] [19] [20] [21]. Vinte e
um artigos foram avaliados pelo texto completo, restando, finalmente, 10 artigos
incluídos para avaliação do rigor metodológico dos estudos individuais. O
instrumento utilizado para essa avaliação foi o AMSTAR (A MeaSurement Tool to
Assess systematic Reviews), desenvolvido pela agência canadense de avaliação de
tecnologias em saúde (Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health –
CADTH). O AMSTAR foi considerado uma ferramenta de boa concordância
interavaliador, confiável, válido e viável por meio de avaliação conduzida por Shea e
colaboradores (2009) [22].
O instrumento AMSTAR é composto por 11 perguntas, que abordam os
seguintes critérios: critérios de inclusão e pergunta de pesquisa estabelecidos à
priori; duplicação na seleção de estudos e extração de dados; realização de busca
bibliográfica abrangente (incluindo literatura cinza); fornecimento da lista de estudos
incluídos e excluídos, assim como as características dos estudos incluídos;
avaliação e documentação da qualidade dos estudos incluídos e sua relação com as
conclusões da revisão sistemática; adequação dos métodos de combinação dos
resultados; avaliação de possível viés de publicação; e declaração de conflito de
interesse.
A avaliação de qualidade de todas as revisões sistemáticas está compilada
no Apêndice A. As revisões sistemáticas de López-Arrieta (2006) [3] e Livingston &
Katona (2004) [23] foram excluídos devido a sua baixa qualidade metodológica. O
estudo de Livingston & Katona não contemplou nenhum dos critérios preconizados
pela ferramenta AMSTAR, enquanto a revisão de López-Arrieta foi satisfatória
apenas na descrição dos estudos incluídos.
O estudo de Bond e colaboradores (2012) [11] foi a revisão sistemática
completa mais recente, com maior qualidade metodológica (apresentou todos os
16
requisitos de qualidade preconizados pelo AMSTAR), e contemplou todos os
estudos incluídos e desfechos avaliados pelas revisões sistemáticas de Loveman e
colaboradores (2006) (pontuação 11/11) [24], Kirby e colaboradores (2006)
(pontuação 8/11) [25], Heinen-Kammerer e colaboradores (2006) (pontuação 8/11)
[16], McShane e colaboradores (2006) (pontuação 9/11) [26] e Lockhart e
colaboradores (2011) (pontuação 11/11) [27], sendo portanto o estudo principal que
irá embasar este parecer. A Figura 1 apresenta o fluxograma de seleção dos
estudos.
O estudo de Bond e colaboradores, publicado em 2012, refere-se a uma
revisão sistemática completa financiada pelo sistema de saúde do Reino Unido
(National Institute for Health Research) como uma atualização de um trabalho
anterior [24]. A primeira versão subsidiou a decisão do NICE (National Institute for
Health and Clinical Excellence) em relação a recomendação dos inibidores da
acetilcolinesterase e memantina para a Doença de Alzheimer. O estudo compreende
a comparação entre memantina em monoterapia e placebo, memantina em
associação com inibidores da acetilcolinesterase em comparação a placebo também
associado a inibidores da acetilcolinesterase, e uma comparação indireta entre
todos os medicamentos.
17
Inclu
são
E
lig
ibilid
ad
e
Referências selecionadas para análise do texto completo
(n = 21)
Referências excluídas, com justificativa
(n = 20): - Incluiu população fora da indicação em bula [31] [32] [33] [34]; - Revisão narrativa [35] [36] [37]; - Revisão sistemática sem meta-análise [38] [39] [40] [41]; - Baixa qualidade metodológica [3] [22]; - Resultados atualizados por revisão sistemática mais recente [42] [23] [24] [26] [16]
Estudo incluído (n = 1) [11]
Tri
ag
em
Id
en
tifi
caç
ão
Referências excluídas e/ou sem acesso ao
texto completo (n = 99)
Referências identificadas por meio da pesquisa nas bases de dados
(n = 173) MEDLINE (n = 52) Cochrane (n = 40)
CRD (n = 45) LILACS (n = 36) SISREBRATS (n = 0)
Referências duplicadas
e exclusão por idioma (n = 53)
Referências triadas por título e resumo
(n = 120)
Figura 1 - Fluxograma de seleção dos estudos.
18
SÍNTESE DOS RESULTADOS
Memantina monoterapia em comparação a placebo
Bond e colaboradores (2012) [11] apresentaram meta-análise com medida
de efeito da diferença da média ponderada dos resultados dos estudos de Reisberg
e colaboradores (2003) [28] e Van Dyck e colaboradores (2007) [29]. Ambos
incluíram pacientes com doença de Alzheimer moderada a grave e intervenção com
memantina 20 mg/dia, compreendendo 602 pacientes ao todo (304 no grupo
Memantina e 298 no grupo placebo). Os desfechos avaliados foram em relação à
cognição, à funcionalidade, ao comportamento, ao efeito global e aos eventos
adversos.
A medida de cognição utilizada foi o SIB, criado especialmente para estágios
graves, em que resultados positivos indicam melhora clínica, a partir de uma
avaliação entre 0 e 100. A funcionalidade foi avaliada por duas medidas. A ADCS-
ADL avalia atividades cotidianas e valores positivos indicam melhora funcional. De
forma inversa, no instrumento FAST, a diminuição do valor é que indica melhora
funcional.
O NPI, medida que avalia desfechos comportamentais, representa a
intensidade e frequência dos sintomas alterados e, portanto, quanto maior o valor,
mais grave é o quadro comportamental. Finalmente, a escala de avaliação global
CIBIC-plus também indica que valores maiores significam piora clínica, avaliada
tanto pelos profissionais quanto pelos cuidadores.
Os resultados da meta-análise estão descritos no Quadro 4, com destaque
para os resultados com diferença significativa.
Os resultados com efeito positivo para a memantina foram em relação à
cognição em 12 semanas, embora não mantido em 24 a 28 semanas; à
funcionalidade apenas em 24 a 28 semanas; e ao efeito global, observado apenas
em 24 a 28 semanas. Não foram observados efeitos favoráveis à memantina quanto
aos sintomas comportamentais. Não foi observada diferença na frequência de
eventos adversos entre o grupo intervenção e controle. Os principais eventos
adversos relatados foram agitação e hipertensão no grupo memantina e agitação e
quedas no grupo controle [11].
19
Desfecho Medida Resultado
(diferença da média ponderada [IC 95%])
Cognição SIB 12 semanas
4,147 (0,515 a 7,778)
p = 0,025 a favor da memantina
I2 = 75,1%
24 a 28 semanas
3,254 (-2,233 a 8,741)
p = 0,245 I2 = 85,6%
Funcionalidade ADCS-ADL 12 semanas
0,877 (-0,089 a 1,842)
p = 0,075 I2 = 4,1%
24 a 28 semanas
1,408 (0,036 a 2,78)
p = 0,044 a favor da memantina
I2 = 27,7%
FAST 24 a 28 semanas
-0,341 (-0,554 a -0,127)
p = 0,002 a favor da memantina
I2 = 0%
Comportamento NPI 24 a 28 semanas
-1,608 (-4,739 a 1,523)
p = 0,314 I2 = 23%
Efeito global CIBIC-plus 24 a 28 semanas
-0,3 (-0,471 a -0,129)
p < 0,001 a favor da memantina
I2 = 0%
Eventos adversos Qualquer EA 73,6% no grupo memantina e 72,7% no
grupo placebo p = 0,941
Qualquer EA grave 14,6% no grupo memantina e 16,9% no
grupo placebo p = 0,666
Quadro 4 - Resultados da meta-análise de comparação entre memantina e placebo [11].
Memantina em associação com inibidores da acetilcolinesterase
Os estudos de associação medicamentosa avaliados por Bond e
colaboradores [11] compararam dois grupos com doses estáveis de inibidores da
acetilcolinesterase, em que um foi adicionado placebo e outro memantina. O estudo
de Tariot e colaboradores (2004) [30] utilizou apenas a donepezila 5 a 10 mg/dia
enquanto Porteinsson e colaboradores (2008) [31] utilizaram qualquer medicamento
da classe. A meta-análise agrupou um total de 837 pacientes, sendo 420 no grupo
de associação entre Memantina e inibidores da acetilcolinesterase e 417 no grupo
de associação entre placebo e inibidores da acetilcolinesterase [11].
20
Os estudos avaliaram os mesmos desfechos da comparação anterior, mas
com as medidas ADAS-cog e MMSE de forma adicional quanto ao desfecho
cognitivo. No ADAS-cog, valores maiores, em uma escala entre 0 e 70, significam
deterioração cognitiva, enquanto no MMSE a gravidade aumenta com a diminuição
da pontuação (entre 0 e 30).
Desfecho Medida Resultado
Cognição SIB
(média dos mínimos
quadrados [erro
padrão])
24 semanas
Memantina: 0,9 (0,67)
Placebo: -2,5 (0,69) p < 0,001
ADAS-cog
(média [desvio padrão])
24 semanas
Memantina: 28,5 (12,8)
Placebo: 28 (11,9) p = 0,184
MMSE
(média [desvio padrão])
24 semanas
Memantina: 16,5 (5,38)
Placebo: 16,4 (5,08) p = 0,123
Funcionalidade ADCS-ADL 19
(média dos mínimos
quadrados [erro
padrão])
24 semanas
Memantina: -2,0 (0,5)
Placebo: -3,4 (0,51) p = 0,03
ADCS-ADL 23
(média [desvio padrão])
24 semanas
Memantina: 51,8 (11,9)
Placebo: 52 (15,7) p = 0,816
Comportamento NPI
(diferença da média
ponderada [IC 95%])
12 semanas
-1,83 (-6,436 a 2,776)
p = 0,436 I2 = 88,3%
24 semanas
-1,715 (-5,733 a 2,302)
p = 0,403 I2 = 81,6%
Efeito global CIBIC-plus
(diferença da média
ponderada [IC 95%])
24 semanas
-0,14 (-0,346 a 0,066)
p = 0,182 I2 = 54,4%
Eventos adversos Qualquer EA grave 12,4% no grupo memantina e 13,9% no
grupo placebo p = 0,762
Quadro 5- Resultados da meta-análise de associação da memantina com inibidores da acetilcolinesterase [11].
Os estudos foram contraditórios em relação aos desfechos de cognição e
funcionalidade, com efeitos positivos dependentes do instrumento utilizado. Em
relação aos desfechos comportamental e efeito global, as medidas sumárias da
meta-análise não apresentaram diferença estatística. Os grupos apresentaram ainda
frequência semelhante de eventos adversos, com maior frequência para quedas e
21
lesões [11]. Dessa forma, não foi encontrado benefício na terapia com memantina
em associação com inibidores da acetilcolinesterase.
Comparação indireta
Não há estudos disponíveis que comparem diretamente a memantina com os
demais medicamentos. Dessa forma, Bond e colaboradores conduziram uma
comparação indireta pelo método de Análise de Múltiplos Tratamentos (MTC) com
modelo bayesiano acoplado a simulações de Cadeias de Markov via Monte Carlo
(MCMC). Por esse modelo é possível ainda construir rankings dos tratamentos
avaliados.
As análises em que foi possível incluir dados relativos à memantina foram
para os desfechos comportamental (NPI) e efeito global (CIBIC-plus). Em ambos a
donepezila configura-se como o medicamento mais efetivo. Memantina foi a
segunda mais efetiva em relação ao desfecho comportamental e a terceira no efeito
global.
Ranking de
efetividade
Tecnologia Efeito
1º Donepezila -2,683 (-5,673 a 0,207)
2º Memantina -1,600 (-4,762 a 1,540)
3º Galantamina -1,462 (-3,438 a 0,526)
4º Rivastigmina -0,366 (-3,308 a 2,554)
Quadro 6 - Resultado da comparação indireta entre múltiplos tratamentos em relação ao desfecho comportamental (NPI) [11].
Ranking de
efetividade
Tecnologia Efeito
1º Donepezila -0,392 (-0,549 a -0,251)
2º Rivastigmina -0,354 (-0,508 a -0,203)
3º Memantina -0,300 (-0,507 a -0,100)
4º Galantamina -0,222 (-0,356 a -0,091)
Quadro 7 - Resultado da comparação indireta entre múltiplos tratamentos em relação ao desfecho de efeito global (CIBIC-plus) [11].
22
DISCUSSÃO
A melhor evidência científica atualmente disponível sugere que o tratamento
com Memantina 20 mg/dia em monoterapia em pacientes com Doença de Alzheimer
moderada a grave demonstrou pequena superioridade em comparação ao placebo
nos desfechos cognitivos e funcionais. Essa superioridade, entretanto, não foi
constante ao longo do tempo. Em relação ao efeito global, também demonstrou
diferença estatística frente ao placebo mas não em comparação a donepezila,
baseada em comparação indireta em modelo bayesiano.
A Memantina também não demonstrou benefício em relação aos sintomas
comportamentais e de humor, como agitação, ansiedade, depressão e delírios. A
falta de efeito foi observada tanto em monoterapia quanto em associação com
inibidores da acetilcolinesterase, além de não ter sido demonstrada sua
superioridade em relação à donepezila na comparação indireta. Os mesmos
resultados foram obtidos por Lockhart e colaboradores em 2011 [27] em revisão
sistemática semelhante e de boa qualidade metodológica.
Embora não façam parte dos sintomas que definem a doença, as alterações
comportamentais correspondem ao grande impacto negativo na qualidade de vida
dos pacientes e, em especial, aos familiares e cuidadores. Elas são relatadas como
a principal causa de institucionalização dos pacientes com Doença de Alzheimer [27]
[16].
Esses resultados, entretanto, são limitados por diversos motivos: escassez
de estudos primários (apenas dois em cada comparação), com reduzido número de
pacientes (entre 600 e 900), todos conduzidos com a população norte-americana,
com heterogeneidade estatística demonstrada em diversos desfechos e seguimento
máximo de 28 semanas. Além disso, não há disponível estudo de comparação direta
entre a memantina e os demais inibidores da acetilcolinesterase e tampouco de
avaliação de desfechos duros, como mortalidade ou qualidade de vida.
Ainda assim, não há benefício comprovado do tratamento com Memantina
em associação com os inibidores da acetilcolinesterase.
A evidência apresentada, embora baseada em ensaios clínicos controlados,
randomizados e duplo-cego, foi avaliada como de qualidade moderada para todos
os desfechos avaliados, uma vez que as conclusões provêm de poucos estudos e
com todas essas limitações apresentadas. Há pouca confiança na robustez dos
resultados e é possível que estudos futuros possam alterar as conclusões atuais.
23
Na impossibilidade de outra terapêutica, a revisão sistemática de Heinen-
Kammerer e colaboradores (2006) [16] (pontuação 8 na ferramenta AMSTAR)
apontou outros benefícios centrados no paciente proporcionados pelo uso da
Memantina: diminuição de 4 horas mensais no tempo de cuidados de enfermagem
(p = 0,02); aumento de 1,3 meses em 2 anos com manutenção da autonomia com
atividades cotidianas; adiamento em 1 mês a cada 5 anos da institucionalização; e
ganho de 0,61 QALYs em 2 anos (contra 0,57 QALYs observado no grupo placebo).
O National Institute for Health and Care Excellence (NICE), baseado na
mesma avaliação tecnológica apresentada aqui, recomendou a Memantina como
uma opção aos pacientes com DA moderada nos casos de contraindicação ou
intolerância aos inibidores da acetilcolinesterase e em pacientes com DA grave, uma
vez que ela é o único medicamento com esta indicação em bula. A recomendação é
de uso da Memantina em monoterapia, uma vez que não foram encontradas
evidências de superioridade do tratamento em associação aos inibidores da
acetilcolinesterase. O perfil de eventos adversos foi considerado como bem
conhecido e tolerável.
O Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH),
agência canadense de recomendações para incorporação de tecnologias,
recomendou a não incorporação da Memantina em 2005, alegando falta de
evidências científicas que caracterizassem a importância clínica do medicamento.
Após essa recomendação, foi publicado um relatório de respostas rápidas em 2012
sobre a eficácia da associação de Memantina com os inibidores da
acetilcolinestarase. Os estudos encontrados apresentaram resultados heterogêneos
e pouco expressivos.
Uma importante limitação desse PTC foi a falta de acesso oportuno ao texto
completo de cinco artigos selecionados pelo resumo. Dois deles não incluíram
estudos diferentes dos incluídos por Bond e colaboradores (2012) [11] e, portanto,
as conclusões não seriam alteradas. A revisão sistemática de Yang e colaboradores
(2013) [19], potencialmente de boa qualidade metodológica, é mais recente e incluiu
mais estudos que a avaliação feita por Bond e colaboradores (2012) [11]. Apesar de
concordarem que o benefício observado com o cloridrato de memantina esteja
restrito aos domínios cognitivos e de impressão global, os estudos adicionais podem
ter influenciado na magnitude e confiança nesse efeito.
Smith-Doody e colaboradores (2007) [20] concluíram em sua revisão
sistemática que a memantina beneficia consistentemente os pacientes com DA em
todos os estágios, além de ser bem tolerada. Esse artigo, publicado no periódico
24
Alzheimer's & Dementia, recebeu dois comentários em que os autores discutiram e
discordaram das conclusões originais.
De acordo com a meta-análise conduzida por Tan e colaboradores (2014)
[21], a memantina apresentou benefício apenas nos domínios de cognição e
comportamento, além da menor frequência de eventos adversos e perdas de
seguimento.
Diante das divergências observadas entre os resultados do estudo incluído e
dos estudos não incluídos nesse PTC, faz-se necessário que outras estratégias
sejam conduzidas a fim de obter os textos na íntegra, como a compra direta ou
contato com os autores. Além disso, são necessários novos estudos, especialmente
os de comparação direta entre o cloridrato de memantina e os inibidores da
acetilcolinesterase para embasar uma recomendação com mais segurança.
25
RECOMENDAÇÃO
Embora discretos, os benefícios observados da Memantina em monoterapia
quando comparada ao placebo sugerem uma recomendação fraca a favor da
tecnologia quando houver impossibilidade de utilização dos inibidores da
acetilcolinesterase para pacientes com Doença de Alzheimer moderada a grave.
Entretanto, esse benefício adicional deve ser comparado aos seus custos em
uma futura avaliação econômica completa de custo-efetividade, além da
necessidade de avaliação pelo gestor se a confiança limitada nos resultados de
eficácia são suficientes para justificar a oferta do medicamento, considerando cada
contexto de saúde.
Há ainda uma recomendação fraca contra a tecnologia quanto a sua
utilização em associação com inibidores da acetilcolinesterase.
Recomenda-se o monitoramento da tecnologia quanto a sua efetividade,
caso incorporada, uma vez que as recomendações foram baseadas em poucos
estudos e há pouca segurança quanto aos benefícios apresentados.
26
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a critically appraised topic,” Neurologist, vol. 17, n. 2, pp. 121-3, 2011.
29
APÊNDICE A – TABELA DE AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DAS REVISÕES SISTEMÁTICAS
PARÂMETROS Bond,
2012
Heinen-
Kammerer
2006
Di Santo
2013
Maidment
2008
Kirby
2006
Lockhart
2011
Livingston
2004
López-
Arrieta
2006
McShane
2009
Loveman
2006
1. Foi fornecido um projeto “a
priori”?
SIM SIM NÃO SIM SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
2. Houve uma duplicação na seleção
de estudos e extração de dados? SIM SIM NÃO SIM SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
3. Foi realizada uma pesquisa/busca
bibliográfica abrangente? SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
4. O status da publicação (ou seja,
literatura cinzenta) foi utilizado
como um critério de inclusão?
SIM NÃO NÃO NÃO SIM SIM NÃO NÃO NÃO SIM
5. Foi fornecida uma lista de
estudos (incluídos e excluídos)? SIM SIM NÃO NÃO NÃO SIM NÃO NÃO SIM SIM
6. As características dos estudos
incluídos foram fornecidas? SIM SIM NÃO SIM SIM SIM NÃO SIM SIM SIM
7. A qualidade científica dos
estudos incluídos foi avaliada e
documentada?
SIM SIM NÃO SIM SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
8. A qualidade científica dos
estudos incluídos foi utilizada de
forma adequada na formulação das
conclusões?
SIM SIM NÃO SIM SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
9. Os métodos foram usados para
combinar os resultados de estudos
adequados?
SIM N/A SIM SIM N/A SIM NÃO NÃO SIM SIM
10. A probabilidade de viés de
publicação foi avaliada? SIM NÃO NÃO NÃO NÃO SIM NÃO NÃO NÃO SIM
11. O conflito de interesses foi
informado? SIM SIM SIM SIM SIM SIM NÃO NÃO SIM SIM
PONTUAÇÃO 11 8 2 7 8 11 0 1 9 11
