DESTACADOS CON ENFERMEDAD DE PARKINSON DE LA ACADEMIA AMERICANA DE NEUROLOGÍA 68A REUNIÓN

ANUAL, CELEBRADA EN VANCOUVER, COLUMBIA BRITÁNICA 15-21 DE ABRIL DE 2016.

Traducido por Roberto Coste, MD

Objetivos de aprendizaje

1) Incorporar estrategias para un diagnóstico precoz y preciso de la enfermedad de Parkinson (EP).

2) Evaluar las terapias actuales utilizadas para tratar fluctuaciones motoras y discinesias.

3) Evaluar las intervenciones terapéuticas utilizadas para el tratamiento de los síntomas no motores asociados con la EP.

4) Hacer un resumen de los datos sobre las nuevas terapias para la EP.

Tabla de Contenidos

• El diagnóstico precoz e Indicadores de la Enfermedad de Parkinson.• Conexión de la MicrobioTa de la Enfermedad de Parkinson.• Avances en tratamiento Levodopa• Tratamiento no farmacológico• Gestión de EPI• Los síntomas• Más allá de Levodopa• Abreviaturas: AE, evento adverso; CGIC, Impresión Clínica Global de Cambio; CNS, sistema nervioso central; ENS, sistema

nervioso entérico; MAO-B, la monoaminoxidasa-B; MOCA, Evaluación Cognitiva Montreal; PDSS, Escala del sueño Enfermedad de Parkinson; PGI-C, Global del Paciente

Impresión de Cambio; PDQ-39, Cuestionario de la Enfermedad de Parkinson; SAE, acontecimiento adverso grave; TSD, discinesias molestas; UPDRS, Escala de Evaluación de la enfermedad de Parkinson Unificado

Diagnóstico y primeros indicadores de la EP

• La cobertura de la enfermedad de Parkinson (EP) en la Academia Americana de Neurología reunión anual comenzó el sábado con 2 sesiones de plataforma titulado "La redefinición de Parkinson Enfermedad "-un tema apropiado para la primera reunión desde que el trastorno de movimientos sociedad proporcionado mucha actualizaciones necesarias para los criterios de diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson.

• Entre los temas de las sesiones se presentaciones que abordaron la patogénesis de la DP y la progresión que conduce a un diagnóstico clínico.

• En octubre de 2015, la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS) publicó actualiza criterios de diagnóstico para PD y PD prodrómica, y Ronald Postuma, MD, MSc, revisado el esquema de diagnóstico durante una sesión guiada cartel (ver Figura 1).

• Aunque estos criterios son principalmente la intención de estandarizar el diagnóstico a través de los centros que participan en la investigación clínica, el MDS cree que también pueden servir como una guía para el diagnóstico clínico.

• Parkinsonismo sigue siendo el punto de partida para establecer un diagnóstico de la EP, y criterios de exclusión absolutos y banderas rojas -que reconocen la relevancia de las características no motores de la EP-ayudar a refinar el diagnóstico. Al mismo tiempo, el MDS aclaró las definiciones de las etapas anteriores de PD (ver la barra lateral) y propuestos marcadores que debe ser investigado como factores de riesgo o los primeros signos de la EP. Con este fin, actualizaciones a partir de estudios longitudinales que son tratar de identificar los cambios neurológicos tempranos fueron presentados.

• Los síntomas motores y no motores, probablemente, comienzan a manifestarse en la década antes de que se haga un diagnóstico clínico de la EP.

• PREDICT-EP y el Rotterdam, Estudio ancianos longitudinales que han recogido línea de base y de seguimiento de datos para identificar estas señales tempranas. PREDICT-EP está utilizando una evaluación en línea de los signos no motores y factores de riesgo para estratificar a los participantes en función del riesgo. Alastair Noyce, PhD, CPRM, presentó una actualización de un estudio de seguimiento en el que 1040 participantes se han inscrito y 7 han presentado con EP después de 4 años de seguimiento.

• En adición, evaluaciones detalladas de los participantes prevé que sea de alto riesgo (pero que aún no han presentado con EP clínica) se han llevado a cabo durante aproximadamente 200 participantes, y el Dr. Noyce está preparando un análisis de estos datos para su publicación a finales de este año.

• El estudio Rotterdam comenzó a reclutar en 1990 para investigar los factores de riesgo para una serie de enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo Parkinson enfermedad. Más de 15.000 personas han participado por la línea de base de someterse cognitivas, motoras, y actividades de la vida diaria, las evaluaciones y los estudios de seguimiento cada 3-4 años. Sirwan Darweesh, MD, comparó los datos de rendimiento de pruebas neurológicas para los 107 pacientes que ya han sido diagnosticados con enfermedad de Parkinson de la misma edad y sexo los controles (n = 1605).

• Las diferencias en estos medidas de rendimiento están presentes tanto como 14 años antes del diagnóstico, y comienzan a afectar las actividades de la vida diaria más de 5 años antes del diagnóstico.

• Los participantes que lo haría desarrollan posteriormente EP mostró una mayor incidencia de signos cardinales, tales como bradicinesia, postural la inestabilidad, y la rigidez, 3-4 años antes presentación.

• Las diferencias en cognitivo también se observó un rendimiento de 4,5 años antes, mientras que la ansiedad, síntomas depresivos, y el uso de laxantes, solamente fueron evidentes en el grupo EP más cerca de diagnóstico. Aunque muchas de estas correlaciones no son específicos y comunes entre la población de edad avanzada, que proporcionan una secuencia temporal para el desarrollo de los síntomas que preceden a la EP diagnóstico.

• También subrayan que la clínica EP es precedida por una fase prodrómica de largo.

• La asociación de genotipo con el fenotipo Christine Cooper, MD, informó su estudio de la asociación entre un solo nucleótido polimorfismos (SNPs) en el gen α-sinucleína (SNCA) con el pronóstico. Se evaluaron 10 SNCA SNPs que afectan el riesgo para la EP, e identificado 1 la que establece un mayor riesgo de desarrollar enfermedad temblor-dominante sobre un postural inestabilidad de la marcha fenotipo perturbación.

• Los polimorfismo rs356182, situado aguas arriba de la región de codificación SNCA, se asoció con temblor-dominante de la enfermedad y progresión más lenta de los síntomas motores. Este polimorfismo fue también asociada con la expresión de α-sinucleína en menor el intestino y el cerebro.

Sociedad de trastornos de movimiento recomendado EP Terminología

Preclínica PD Presencia de sinucleinopatía neurodegenerativa sin síntomas clínicosEsta etapa será un día definido por biomarcadores de la enfermedad cuando estén disponibles

Prodrómica PD Presencia de los primeros síntomas y signos antes del diagnóstico de la EP es posible

PD clínica Diagnóstico de la EP se ha realizado en base a la presencia de signos motores clásicosIncluye "clínicamente probable" y "clínicamente establecida" designaciones a diagnósticocriterios

La disfunción gastrointestinal es frecuente en pacientes con enfermedad de Parkinson, pero estudios recientes enturbiar la relación de causa y efecto. Scheperjans et al, han demostrado que la microbiota está alterada en los pacientes con EP. Además, fueron capaces de asociar enterobacterias sobrerrepresentación en el intestino con el postural dificultad inestabilidad de la marcha (PIGD) amiloide bacteriana (Curli) expresada en E. coli.

• Las ratas fueron expuestas a E. coli que eran (n = 11) o no (n = 9) capaz de expresar E. Coli, o eran no expuesta (n = 13). Al final de la 2 a 3 meses experimento, la deposición ɑ-sinucleína en el intestino y el cerebro eran examinado, se evaluaron marcadores inflamatorios del cerebro, y se determinó la salud general de las ratas. Mientras que las ratas no lo hicieron presentan diferencias en la supervivencia, el peso corporal, inflamación sistémica, o circulante los niveles de citoquinas, hubo diferencias en ɑ-sinucleína expresión y el cerebro inflamación. Expresión era E. Coli asociado con una mayor ɑ-sinucleína expresión y la deposición en el intestino, cuerpo estriado, e hipocampo. También microgliosis y astrogliosis observado en el cerebro, junto con una mayor expresión de los marcadores de inflamación (por ejemplo, IL6, TLR2, y TNF-ɑ).

• Estos hallazgos apoyan la prión mecanismo propuesto por Hawkes et al, mediante el cual un patógeno microbiano inicia presintomático ɑ-sinucleinopatía en el IG, que progresa a través del sistema nervioso central el nervio vago, y también es compatible con una turno proinflamatoria en el SNC. Aunque el Dr. Friedland observó que E coli y Curli no se consideran clínicamente relevante, los amiloides son componentes comunes de la superficie celular de bacterias y hongos. Si amiloides microbianos específicos podrían estar asociados con el riesgo de EP, estos hallazgos, junto con Scheperjans et al podrían ser utilizadas para identificar a pacientes con riesgo de EP, o para estratificar el riesgo en pacientes con EP.

• La microbiota también puede ser manipulado para reducir el riesgo o alterar el curso de la enfermedad. Fasano et al, han demostrado que la proliferación bacteriana intestinal (SBI) es más frecuente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Cuando SIBO fue tratado exitosamente con rifaximina, los síntomas motores de los pacientes mejorado, a pesar de que la levodopa farmacocinética se mantuvieron sin cambios.

• La microbiota y el Eje Intestino-Cerebro• Las bacterias, hongos y virus que colonizan nuestro tracto digestivo forman

un ecosistema complejo que está con nosotros desde antes de nacer, evoluciona con nosotros a medida que envejecemos, e interactúa con nosotros durante toda nuestra tiempos de vida.

• Nuestra comprensión de la microbiota y su papel en la salud humana y la enfermedad está en su infancia, pero en rápida expansión. En su nivel más básico, las emisiones de nutrientes microbiota oligosacáridos no digeribles y lípidos, pero nuestra relación con la microbiota es mucho más íntima e interdependiente. Un prominente ejemplo de esta compleja interacción con microorganismos comensales, y cómo los estudios de la microbiota nos han hecho reevaluar la biología humana, es la experiencia clínica con Clostridium difficile.

• El tratamiento con antibióticos es sabe que perturban la microbiota, y para provocar cambios inmediatos y duraderos en los organismos que constituyen la microbiota.

• Se cree que esto abre la puerta a la colonización del tracto GI con C. difficile, y también poner a los pacientes en situación de riesgo para la infección recurrente, incluso después de éxito tratamiento.

• Por el contrario, el trasplante de la microbiota de donantes sanos a los pacientes con infecciones recurrentes por C. difficile (microbiota fecal trasplante, FMT) restaura la diversidad de la microbiota y se puede tratar con éxito C. difficile en estos casos difíciles.

• Parte de mecanismo propuesto para la eficacia de FMT es la diafonía entre una microbiota "sano" y el sistema inmune del huésped que restablece la regulación inmune e invierte el estado proinflamatorio que favorece C. difficile la colonización, lo que sugiere que nuestro sistema inmunológico no está controlando tanto nuestra microbiota, ya que está trabajando en conjunto con él.

• La función del intestino en Parkinson, tanto en términos de pistas sobre la patogénesis y las implicaciones clínicas prácticas larga -ha sido apreciado, pero sigue siendo poco entendido. Estas ofrecen ideas interesantes e indicios preliminares sobre los posibles factores causales. Confirmada, estas vías de investigación tienen el potencial de alterar radicalmente nuestro enfoque de diagnóstico y tratamiento del Parkinson. Michael H. Pourfar, MD

• El cerebro habla con el microbiota, y las respuestas microbiota. Aparte de la comunicación entre el microbiota y el sistema inmunológico, el cerebro y microbiota comunican y responden a la otra. Esta comunicación bidireccional se lleva a cabo a través de ambos mecanismos directos e indirectos. Por ejemplo, autonómica regulación de la motilidad intestinal puede afectar la composición de la microbiota, y en la otra dirección, metabolitos microbianos pueden participar en la señalización paracrina y endocrina.

• La mayor parte de lo que hemos recogido hasta ahora sobre el canal de comunicación microbiota-cerebro se basan en estudios preclínicos, utilizando muchas cepas libres de gérmenes de ratones, pero hay algunos estudios en seres humanos. Los bebés con cólico, para ejemplo, tienen una microbiota alterada en proteobacterias, que están sobre representados, y las bifidobacterias y los lactobacilos son insuficientemente representados, en relación con los niños sin cólico. Las implicaciones terapéuticas de la comprensión de los microbiota tienen también sido probado.

En los pacientes con encefalopatía hepática mínima, el tratamiento con rifaximina (Un antibiótico-intestinal específico) Mejora del rendimiento de los pacientes en una batería de pruebas cognitivas.

• Los autores plantean la hipótesis de que la rifaximina tratamiento altera la microbiota, reduciendo de este modo la endotoxemia y la mejora de la disfunción cognitiva de los pacientes.

• Mientras que la evidencia preliminar plantea la posibilidad de que la microbiota puede alterar el comportamiento y podría tener un papel en la iniciación de la enfermedad neurológica, esta asociación sigue siendo preliminar. Pero si se establece el enlace, la microbiota podría ser utilizado para evaluar el riesgo o incluso manipulado para alterar el curso de la enfermedad.

• Los avances en el tratamiento con levodopa• La levodopa sigue siendo la base del tratamiento para la EP, pero discinesias

y fluctuaciones motoras siguen presentando problemas considerables, especialmente durante el tratamiento a largo plazo o tratamiento para los pacientes avanzados.

El corto y variable de vida media de levodopa oral, contribuye significativamente a discinesias y fluctuaciones motoras.

• Los pacientes pueden experimentar efectos wearing-off antes de la siguiente dosis como la levodopa en plasma cae a niveles sub-terapéuticos, y durante el retardo antes del inicio de la próxima dosis (ver Figura 2). Los niveles de levodopa a continuación pico después de la administración oral, la colocación de los pacientes en riesgo de discinesias.

• Este perfil farmacocinético de máximo a mínimo interrumpe la estimulación de los receptores dopaminérgicos, que puede dar lugar a cambios irreversibles en dopaminérgica y glutamatérgica vías de señalización. A medida que la enfermedad progresa, estos cambios intersectan con una reducción en la capacidad del paciente para sintetizar, absorber y almacenar la Figura 2.

• Levodopa farmacocinética y farmacodinámica. • Farmacocinética de la levodopa se caracterizan por la rápida absorción que

conduce a un pico agudo en la concentración de plasma, seguido de la eliminación rápida que conduce a un canal profundo antes de la siguiente dosis (parte superior).

• Los pacientes experimentan "en" tiempo (verde) después de un retardo variable como la levodopa alcanza su concentración plasmática eficaz (parte inferior).

• Levodopa en plasma también puede caer por debajo de su umbral terapéutico antes de la siguiente dosis, provocando de fin de dosis que desaparecen (amarillo). A medida que las dosis de levodopa se incrementan para compensar la disminución de la respuesta clínica, las concentraciones máximas de levodopa pueden causar discinesia (rojo). La dopamina, y la continua pérdida de neuronas dopaminérgicas, lo que exige cada vez mayores dosis de levodopa para lograr un efecto de disminución.

• Aplanamiento de la curva de la levodopa de liberación controlada de levodopa-carbidopa ha sido un enfoque para eludir los problemas asociados con las propiedades farmacocinéticas de la levodopa. Sin embargo, esta formulación todavía sufre de irregularidad absorción y niveles valle bajo de fin de dosis.

• Un enfoque alternativo ha sido infusión continua de levodopa-carbidopa, y varias versiones de aprobado y productos en dosis continua experimentales fueron presentados en AAN. gel Levodopa-carbidopa intestinal (LCIG, o carbidopa-levodopa suspensión enteral) es una formulación aprobado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que utiliza una bomba externa para entregar directamente levodopa-carbidopa al intestino delgado proximal.

• Este sistema requiere la colocación endoscópica del tubo yeyunal, y un póster presentado por Draganov et al, estudiaron la seguridad de gastrostomía endoscópica percutánea con tubo de extensión yeyunal (PEG-J).

• Este meta-análisis de 4 estudios de fase 3 y una, de etiqueta abierta de extensión en curso, incluidos los datos de seguridad de 395 pacientes con enfermedad de Parkinson con una mediana de exposición de 2,7 años para PEG-J. Eventos adversos (EA) en el 76% de los pacientes y los eventos adversos graves (AAG) se produjo en el 17%, siendo el más común AE y SAE ser complicación de la inserción del dispositivo (los acontecimientos adversos más comunes se muestran en la Tabla 1).

• La mayoría de estos eventos ocurrieron en la primera semana después de PEG-J, y después de ello la tasa de AE y SAE fue menor. Interrupciones por un EA ocurrieron en 19 casos (4,8%). Durante estos ensayos, se produjeron 32 muertes, y los autores revisaron los 2 casos que se consideraron posiblemente relacionados con el tratamiento: un varón de 75 años de edad, con embolia pulmonar anterior murieron a causa de la dilatación intestinal después de 2,9 años de tratamiento y un 66-año- de edad sufrió un paro cardíaco fatal después de 1,3 años de tratamiento, con un SAE anterior de la aspiración después de vomitar, neumonía e insuficiencia respiratoria en las primeras 2 semanas de iniciar el tratamiento.

• Los autores sugieren que la mayoría de los eventos adversos asociados con el PEG-J fueron de leves a moderadas, y que la tasa de abandono baja indicaron satisfacción con el tratamiento y el riesgo aceptable.

• Un análisis post-hoc presentada por Fernández y sus colegas examinaron la eficacia de LCIG para el tratamiento del temblor en reposo en pacientes inscritos en un 12 meses, estudio de etiqueta abierta.

• Los pacientes en este estudio (N = 286) todos tenían EP respuesta a la levodopa avanzado (basado en criterios de la Sociedad de la enfermedad de Parkinson del Reino Unido), y tenía las fluctuaciones motoras severas a pesar del tratamiento optimizado EP.

• Los autores clasifican los pacientes en 3 subgrupos en función de su línea de base temblor de reposo (UPDRS Parte III Pregunta 20) como que no está provisto temblor, temblor leve, o temblor significativo; "En" tiempo con o sin discinesia molesta (TSD) y el tiempo "off" también se incluyeron en la evaluación de la eficacia.

• La mayoría de los pacientes (69%) o bien no tenían ningún temblor, o su temblor fue controlada por el tratamiento con levodopa al inicio del estudio; 13% de los pacientes fue evaluado como teniendo temblor leve, y el 18% tienen temblor significativo. Al final del estudio, el tratamiento LCIG resultó en una disminución del 80% en UPDRS descansando puntuación de temblor en pacientes con temblor línea de base suave, y por 72% en pacientes con temblor significativo línea de base.

• La mayoría de los pacientes (es decir, el 78% de los pacientes con temblor leve, y el 70% de los pacientes con temblor significativo) tuvieron un cambio del 100% del valor basal en la puntuación UPDRS temblor de reposo, mientras que 5 habían empeoramiento de su temblor.

• Los 3 grupos tuvieron una mejoría similar y un cambio significativo respecto al valor basal en el tiempo "on" sin TSD ", en" tiempo con TSD, y el tiempo en "off". Aparte de las limitaciones del estudio abierto y la metodología post-hoc, estos resultados sugieren que LCIG podía controlar temblor en reposo en pacientes con EP avanzada actualmente tratados con levodopa oral.

• Los pacientes no caucásicos son a menudo insuficientemente representadas en los ensayos clínicos, a pesar de que el metabolismo de fármacos, la dosificación y la respuesta al tratamiento puede variar entre los grupos étnicos.

• Un ensayo de fase 3 presentado por Murata et al, ampliarse los datos de eficacia y seguridad para el tratamiento LCIG en pacientes asiáticos con enfermedad de Parkinson avanzada. Este fue un estudio abierto de 12 semanas seguido de una fase de extensión que incluyó a 31 pacientes con respuesta a la levodopa, EP avanzada con fluctuaciones motoras severas y ≥ 3 horas de tiempo en "off" por día.

• La medida principal de eficacia fue el cambio desde la línea base en el tiempo diario de "apagado" (evaluada usando un catalizador de Pd Los síntomas del diario). Todos los pacientes informaron de al menos 1 AE, y todos menos 1 se consideraron relacionados con el tratamiento (Tabla 1).

• Uno de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un AE, y 2 pacientes tenían un SAE posiblemente relacionadas con el tratamiento (grave neumonía por aspiración, torcedura dispositivo, la dislocación del dispositivo y perforación gastrointestinal en 1 caso, y dolor abdominal y estreñimiento moderado en el otro).

• Los pacientes tratados con LCIG tuvieron una disminución significativa en el tiempo "off" en comparación con el valor basal (-4,6 horas/día, p<0,001). Además, Murata et al, informaron de mejoras tanto en el tiempo "on" con o sin TSD. Estos beneficios aparecido por la primera visita de seguimiento de 2 semanas después de iniciar el tratamiento; "En" tiempo sin TSD y beneficios de tiempo "off" fue de estadísticamente significativo durante todo el período de tratamiento.

• La presentación de Oron-Yacobi Zeevi, PhD, DVM, durante la enfermedad de parkinson ensayos clínicos y terapéuticos sesión científica, siempre que el fondo para el desarrollo de un sistema de dosificación continua de levodopa-carbidopa (ND0612), presentado más tarde por Sheila Oren, MD, en los Trastornos del Movimiento Científico Plataforma de sesión. Tanto el Dr. del trabajo del Dr. Oren Yacobi-Zeevi y se basan en formulaciones acuosas de propiedad de levodopa y carbidopa, que se entregan por vía subcutánea a través una bomba que lleva el paciente.

• La presentación del Dr. Yacobi- Zeevi se centró en el estudios preclínicos y farmacocinéticas de carbidopa infusión continua, ND0611. Estos experimentos farmacocinéticos, en su mayoría realizados en modelos porcinos y murinos, se diseñaron para determinar si carbidopa infusión continua podría estabilizar las concentraciones en plasma de levodopa. El grupo del Dr. Yacobi-Zeevi compara las propiedades farmacocinéticas de la levodopa de liberación inmediata por vía oral-carbidopa (L-Coral) solo o con subcutánea, carbidopa infusión continua (ICC) o carbidopa oral adicional (Coral). En comparación con el perfil farmacocinético-L Coral, la adición de ICC o Coral mejorado algunos parámetros farmacocinéticos (por ejemplo, Cmax y t½); sin embargo, la levodopa perfil de pico a través todavía era evidente (si no disminuido en magnitud).

• En ratones, el grupo del Dr. Yacobi-Zeevi mostró que la adición de CCI a L-Coral aumentó la biodisponibilidad de la levodopa en el cerebro, sin alterar CNS dopa-descarboxilasa actividad.

• Estos estudios farmacocinéticos después se realizaron en voluntarios sanos. Mientras que el Dr. Yacobi-Zeevi mostró que la adición de ND0611 mejoró la t½, Cmax, AUC, y el tiempo por encima de 1 mg de concentración en plasma / ml de de liberación controlada inmediata y L-Coral, sólo comentó que ND0611 significativamente la mejora de los niveles de la mañana pila, y las concentraciones mínimas a las 5 horas después de la dosis. La mayor valor de estos estudios parece ser su contribución al desarrollo de ND0612.

• Varios ensayos clínicos de fase temprana de ND0612 fueron revisados por el Dr. Oren, proporcionando una imagen de la farmacocinética alcanzables mediante la infusión de levodopa-carbidopa continua (L-CCI), y preliminar de seguridad y eficacia. ND0612 se está desarrollando en 2 formas- una forma de dosis alta (ND0612H) para suplantar L-Coral para los pacientes con EP grave, y una forma de dosis baja (ND0612L) pretende ser un complemento de la terapia para los pacientes con enfermedad de Parkinson moderada (ver Tabla 2).

• Tanto en la actualidad utilizan una bomba colocada en el cinturón del paciente que proporciona una infusión de 24 horas de levodopa-carbidopa a una velocidad titulable pero en una relación fija; una bomba de estilo parche, similares a los de las inyecciones de insulina, también se está desarrollando para ND0612L, pero la presentación del Dr. Oren se centró en las bombas de la correa.

• El Dr. Oren presentó por primera vez un estudio de fase 1 para encontrar la dosis en 30 voluntarios que demostró una relación dosis-respuesta lineal para ND0612 lo largo de un período de 24 horas. En este estudio, todas las dosis producen concentraciones plasmáticas de levodopa constante dentro de 15 horas de iniciar la infusión, y una tasa de dosis de 240 l / hr (equivalente a ND0612L) dado lugar a una concentración en plasma levadopa de estado estacionario de ~ 500 ng / mL. Este estudio dio lugar a una fase 2, aleatorizado, doble ciego farmacocinético de ND0612L. Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y actualmente tratados con L-Coral (N = 30) fueron inicialmente aleatorizados para recibir placebo o ND0612L durante 2 semanas, después de lo cual 16 pacientes fueron aleatorizados para ND0612L con o sin entacapona en una, de etiqueta abierta, el estudio planificado de antemano extensión. No hubo interrupciones, discinesias, o los efectos adversos psiquiátricos; En general, el perfil de seguridad de ND0612L fue similar a la de la vía oral levodopa, con la excepción de reacciones en el sitio de la inyección local en el grupo de tratamiento. Todos los pacientes tratados con ND0612L desarrollaron nódulos subcutáneos pequeños y asintomáticos en el lugar de la inyección, que se resolvió espontáneamente dentro de 2-3 meses, y se han evitado en los estudios posteriores al girar el sitio de la inyección.

• La concentración plasmática de la levodopa en el grupo de tratamiento ND0612L durante la primera parte de la prueba se estabilizó en 800 ng / ml, aunque todavía había picos transitorios que presumiblemente se correspondían con la dosificación oral.

• En la segunda parte de la prueba, ND0612L produjo plasma notablemente estables concentraciones: en pacientes que reciben ND0612L solo, la concentración de levodopa en plasma se estabilizaron en ~ 550 ng / mL. Adición de entacapona oral aumenta la concentración plasmática media de levodopa a ~ 800 ng / mL.

• La variable principal de eficacia de este ensayo se evaluó mediante análisis de futilidad contra un umbral predefinido de una reducción de 1,6 horas al día en el tiempo "off". En comparación con los pacientes que recibieron placebo, el grupo de tratamiento ND0612 reportó una disminución de 2.13 ± 2.24 horas en el tiempo "off". CGIC, PDQ39 (calidad de vida), y PDSS (calidad del sueño) puntuaciones fueron todos numéricamente mejor en el grupo ND0612 comparación con el grupo placebo.

• El estudio farmacocinético final presentado por el Dr. Oren fue diseñado para probar el efecto de la dosis de carbidopa en aumento, y el efecto de la adición de QID entacapona. Duplicación exposición carbidopa no parecía alterar sustancialmente la biodisponibilidad de la levodopa; Sin embargo, el Dr. Oren centró en el efecto de la adición de entacapona, que aumento de la levodopa en plasma por> 20%. ND0612 está siendo evaluado en un estudio de seguridad a largo plazo, y la fase 3 ensayosse han previsto para el 2016.

Rescate tiempo "Off"• Una de las limitaciones de levodopa oral es el efecto variable de vaciado gástrico, lo que

puede retrasar el inicio de la actividad levodopa. Peter LeWitt, MD, dio una visión general de CVT-301, una formulación de levodopa inhalado experimental destinado a ayudar a los pacientes que sufren de fin de dosis "off" síntomas. CVT-301 ha sido probado en una, doble ciego, estudio de fase 2b aleatorio controlado con placebo para el tratamiento de períodos de "off" en pacientes con enfermedad de Parkinson (N = 86). Después de la selección, los pacientes incluidos 2, períodos secuenciales de 2 semanas de tratamiento, donde recibieron CVT-301 (35 mg / dosis durante el primer período, y 50 mg / dosis en el segundo) o placebo.

• El cambio medio en la escala UPDRS Parte 3 puntuación motora antes de la dosificación (es decir, durante el episodio "off") a la puntuación media de post-dosis a 10-, 20-, 30-, 60- y minutos evaluaciones de seguimiento al final de la segundo periodo de tratamiento fue la variable principal del estudio.

• Al inicio del estudio, los pacientes reportaron 3-4 episodios "off" por día, con un promedio de 5,8 horas "off" (incluyendo el tiempo de la mañana "off"). No hay eventos adversos graves se registraron en el grupo de tratamiento (aunque 2 ocurrieron en el grupo placebo), y discinesia se informó en 1 paciente de cada grupo de tratamiento. Las interrupciones por los EA fueron equilibrados entre los grupos de tratamiento y de placebo (5 a través de los 2 grupos de tratamiento, y 7 en el grupo placebo).

• La espirometría realizada como parte de la evaluación de la seguridad mostró que CVT-301 no alteró la función pulmonar; sin embargo, algunos pacientes habían decolorado esputo, y se observó la tos que era dependiente de la dosis.

• Tanto para las dosis 35 mg y 50 mg, se observó una diferencia clínicamente importante en la puntuación de motor en el primer punto de tiempo, el efecto máximo se produjo después de 30 minutos, y el efecto persistió durante al menos 60 minutos; todas las respuestas fueron estadísticamente significativas en comparación con placebo o comprobar la validez de las puntuaciones de dosis.

• El post-dosis cambio medio fue de aproximadamente una mejora de 10 puntos, y la respuesta fue similar para ambas dosis. Los pacientes utilizado 2,1 dosis por día durante el juicio, y no tenía ninguna dificultad para usar el dispositivo durante los estados "off". Para el final del estudio, el 78% de los pacientes fueron capaces de restaurar el estado "encendido" con CVT-301 50 mg, en comparación con 36% en los pacientes que recibieron placebo. Dos carteles, ambos presentados por Lewitt et al, extendieron los resultados de eficacia de este estudio.

• El primero fue un análisis de la respuesta al tratamiento por sexo, región (Europa o Estados Unidos), Hoehn y la enfermedad Yahr, "off" al inicio del estudio, y discinesia al inicio del estudio, y mostraron que la respuesta no estaba limitado por cualquiera de estos factores (aunque hubo una mayor respuesta numéricamente en mujeres y pacientes con la etapa 2.5 o mayor).

• El IGP-C se utiliza en el segundo cartel para evaluar la satisfacción del paciente con el tratamiento; El 72% de los pacientes que recibieron CVT-301 dijo que el tratamiento mejoró su enfermedad, comparado con el 46% de los pacientes que recibieron placebo.

• Un ensayo multicéntrico de fase 3 está actualmente reclutando pacientes. apomorfina subcutánea es una opción para los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que comienzan a experimentar períodos de "off", mientras que en el tratamiento con levodopa. A pesar de que no altera ni mejorar el efecto de la levodopa, la apomorfina puede ser tan eficaz como la levodopa en la reducción de los síntomas motores.

• Como levodopa, sin embargo, la apomorfina oral tiene una vida media y baja biodisponibilidad corto. Cuando se usa en la EP, la apomorfina se administra como una inyección subcutánea, intermitente para los pacientes que experimentan un episodio de "apagado" durante el tratamiento con levodopa; sin embargo, la necesidad de inyectar apomorfina ha sido una barrera para su aplicación generalizada. APL-130277 es una, tira de la película por vía oral sublingual de disolución está siendo desarrollado para el tratamiento de episodios "off" durante el tratamiento con levodopa.

• Por un lado, parece que hay poco nuevo que decir acerca de la levodopa, durante décadas las base del tratamiento del Parkinson. Por otro lado, seguimos para encontrar mejores maneras de administrar el fármaco para evitar los problemas a largo plazo asociados con su uso. Ambos verdaderos, confiables y formas de acción prolongada de levodopa, así como formas más cortas pero más rápida aparición "puente", serían bienvenidas a nuestro arsenal. Michael H. Pourfar, MD

• Eficacia y seguridad de APL-130277 a partir de un ensayo de fase 2 se informó en 3 carteles durante la AAN. Este ensayo se diseñó como un estudio abierto, no controlado, estudio de búsqueda de dosis, en pacientes con al menos 1 episodio de "apagado" por día y una mañana predicable "off“ el episodio se inscribieron (N = 19). Todos los pacientes fueron tratados previamente con trimethobenzamide comenzando 3 días antes de recibir APL-130277 para prevenir las náuseas relacionadas con apomorfina.

• Los pacientes que se encontraban en un estado "apagado" comenzaron el tratamiento con 10 mg, y en el transcurso del estudio de 3 días, se podrían aumentaron la dosis hasta una dosis máxima de 30 mg. Hauser y sus colegas informaron de que 15/19 pacientes alcanzaron un estado "on", con la media requerida dosis es de 18,4 mg.

• El tiempo de puesta en efecto de APL-130277 fue de 24 minutos, y la media "en" tiempo conseguido fue de 50 minutos; sin embargo, muchos pacientes llegado a un estado de "encendido" en la primera evaluación 15 minutos después de la dosis, y 9/15 pacientes tuvieron respuestas que duran más de 60 minutos. Estos resultados se reflejan en los UPDRS Parte 3 puntuaciones, donde las respuestas clínicamente significativas eran evidentes a los 15 minutos, persistieron durante 60 minutos, y comenzaron a disminuir en el último punto de tiempo de 90 minutos después de la dosis. El Dr. acebo Shill y el cartel colegas extendieron estos hallazgos para mostrar que el efecto del tratamiento fue independiente de la línea de base del paciente características (es decir, de Hoehn y Yahr, número de episodios "off", la edad, el total de la dosis de levodopa, el número de tratamientos EP usada, y año con "off"episodios). Isaacson y colegas concluyeron que APL-130277 fue bien tolerado y que los acontecimientos adversos asociados con el tratamiento fueron los sabe que se producen con el tratamiento dopaminérgico.

• En general, 11/19 (58%) pacientes tuvieron reacciones adversas que se consideraron relacionadas con el tratamiento, pero ninguno de los pacientes interrumpieron debido a un AE. mareos y somnolencia fueron los acontecimientos adversos más comunes, y no se observó relación dosis-respuesta entre cualquiera de los eventos adversos.

• La apomorfina es un potente emético, pero con trimethobenzamide preventiva, se informó de náusea en tan sólo 4 pacientes después de la primera dosis; 1 paciente experimentó vómitos. Las dosis más altas de APL-130277 no se asociaron con una mayor incidencia de náuseas. Varios otros acontecimientos adversos fueron notables por su ausencia: no hay pacientes informaron de irritación de la mucosa oral, y no se observó disquinesia. APL-130277 está siendo probado en un estudio controlado con placebo de fase 3, doble ciego, y un estudio abierto, la seguridad a largo plazo, tolerabilidad y eficacia ensayo de fase 3.

Manejo no farmacológico de los síntomas de la EP• Durante los Trastornos del Movimiento de la enfermedad de Parkinson

Ensayos Clínicos de farmacoterapia Sesión Científica, 2 presentaciones fueron en las intervenciones no farmacológicas para síntomas de la EP. El primero abordó la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) y la segunda estimulación cerebral profunda (DBS).

• La congelación de la marcha (niebla) es una común,desactivación de los síntomas, por lo general asociada con EP avanzada. Los pacientes que experimentan FoG no sólo han disminuido la movilidad y mayor riesgo de caídas, pero la calidad de vida

• y la salud mental puede verse afectada negativamente. también FoG no es del todo un síntoma de motor, y los sistemas límbico y cognitivos también han sido implicados en la patogénesis de la niebla. Hatem Samir Shehata, MD, presentó una actualización de un estudio de 5 Hz rTMS, con un enfoque en "on" niebla. El estudio original evalúa 12 rTMS sesiones dadas durante 4 semanas en pacientes con EP avanzada (N = 43), y esta extensión extendido de que la experiencia de los 34 pacientes que han completado 36 tratamientos durante 9 meses.

• . Los pacientes que previamente habían sido asignados al azar al tratamiento activo o simulada, junto con la participación en un programa de rehabilitación. Como en el estudio de 12 semanas, los pacientes tratados con rTMS continuó teniendo una disminución significativa en los episodios FoG en comparación con el grupo de tratamiento simulado La estimulación cerebral profunda hasundergone muchos refinamientos desde su introducción sobre 2 hace años que. Las mejoras en la tecnología de imágenes, tanto antes como durante la intervención, han hecho que sea más fácil y seguro lugar precisamente electrodos cerebrales en los objetivos deseados. Estos y otros avances técnicos, incluyendo cómo los dispositivos se programan de manera óptima -son pueden evolucionar en los próximos años. Michael H. Pourfar, MD

• El Dr. Shehata no cuantificó este efecto excepto para decir que el hubo una disminución significativa en los episodios de niebla y de la niebla-Q, una medida validada para la evaluación de la niebla. Junto con la disminución de los episodios de niebla, impredecible "off" y las caídas se redujeron, pero no había una disminución significativa en la puntuación motora de la UPDRS Parte 3. El perfil de seguridad para rTMS también era excelente, con la única AE reportado ser leve dolor de cabeza, transitoria. Mateo Brodsky, MD, presentó una visión general de la estimulación cerebral profunda (DBS) focalización del electrodo, y su grupo de experiencia en el uso de tomografía computarizada intraoperatoria (TIC).

• DBS se ha demostrado para producir mejoras duraderas en "on" tiempo sin discinesias, "off", y el temblor de levodopa-resistente, y es una opción para algunos pacientes cuya respuesta a la sustitución de la dopamina terapia está disminuyendo. grabación de microelectrodos (MER) es el estándar de oro para la colocación de los electrodos, y el Dr. Brodsky resumió algunas de las desventajas de este método (véase la Tabla 3). Los riesgos más significativos 2 Dr. Brodsky se describe fueron el riesgo de hemorragia y efectos sobre la fluidez verbal.

• En general, el riesgo de accidente cerebrovascular puede ser tan alto como 5%, con 2,1% de los casos sintomático y 1% causando déficits permanentes o la muerte; aumento del riesgo de accidente cerebrovascular se ha asociado con el aumento de la edad del paciente, la hipertensión comórbida, el número de penetraciones del cerebro, y la trayectoria del electrodo. El Dr. Brodsky pasó a describir la experiencia de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregon con las TIC guiada DBS (aka, dormido DBS). Una serie de 30 pacientes que se sometieron a DBS dormido se comparó con una cohorte histórica de OHSU (N = 34), donde DBS se llevó a cabo por el mismo cirujano, y cuya edad y anota UPDRS basales fueron similares. A los 6 meses posteriores a la cirugía, no hubo diferencias significativas entre las TIC y los grupos de MER en la puntuación UPDRS Parte 3, UPDRS Parte 2 puntuación (actividades de la vida diaria) ", en" tiempo sin discinesia, o PDQ-39 (calidad de la vida en los pacientes con enfermedad de Parkinson). También se compararon dos medidas de fluidez verbal: mientras que la cohorte MER empeoró en tanto medidas, la cohorte TIC tenían un pequeño pero estadísticamente significativa mejora.

• No hubo incidentes de hemorragia o infección en ninguno de los grupos; en la cohorte de las TIC, / se informó 1 infección que no se produjo perioperatorio, y 1 de aire embolia hemorragia venosa. En base a su experiencia preliminar, el grupo de OHSU ha sugerido que las TIC guiada DBS debe desplazar MER excepto en el marco de la investigación.

• Tabla 3. Colocación de electrodos para la estimulación cerebral profunda. • Grabación de microelectrodos alambre de microelectrodos se utiliza para identificar con

precisión las estructuras utilizando patrones característicos de los nervios actividad, y en última instancia, para colocar el electrodo de DBS en la estructura objetivo

• Requiere múltiples penetraciones del cerebro• El paciente debe estar despierto durante el procedimiento y se fija en el marco

estereotáxico• Riesgo de hemorragia (1,9%) e infección de riesgos (0-15%)• Efecto a largo plazo en la fluidez verbal CT intraoperatoria colocación de los electrodos se

basa en la RM extraoperative y confirmación por CT intraoperatoria• No se requiere marco estereotáxico• Se realiza bajo anestesia general• Posibilidad de que los tiempos operatorios más cortos• El riesgo de hemorragia ~ 0,9%

Más allá de Levodopa

• Reemplazo de la dopamina es sólo un aspecto del tratamiento de la EP, y aunque ha sido eficaz no se derive la progresión de la enfermedad. Varios otros enfoques de tratamiento se han actualizado en la AAN, incluyendo los que se dirigió a la posible actividad neuroprotectora de los compuestos experimentales. Ensayos para 2 compuestos aprobados, nilotinib y rasagilina, fueron presentados en AAN, y los resultados de los ensayos de los compuestos en etapas tempranas del desarrollo se resumen en la Tabla 4. La rasagilina es aprobada en la EP y actúa como un inhibidor de la MAO-B para bloquear central de la dopamina metabolismo. También se ha demostrado para reducir el estrés oxidativo, que se esperaría para mejorar la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas y posiblemente tener un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, esto no ha sido aclarado por ensayos clínicos.

• El efecto de rasagilina en la cognición también ha sido objeto de varios pequeños ensayos clínicos, entre ellos uno presentado por Mills et al en la AAN.

• En este estudio, los autores incluyeron 34 pacientes con deterioro cognitivo leve, y les asignaron al azar a placebo o rasagilina (0,5 mg / día durante 2 semanas, seguido de 12 semanas en 1 mg / día). Los pacientes fueron evaluados al inicio y al final del período de tratamiento de 14 semanas usando la Evaluación Cognitiva Montreal (MOCA), que evalúa la orientación de tiempo y lugar, a corto plazo y la memoria de trabajo, la función ejecutiva, y la atención la concentración, el lenguaje y la capacidad visuoespacial.

• A pesar de que el brazo de rasagilina tuvo un cambio pequeño pero significativo de la puntuación MOCA línea de base, el estudio no pudo mostrar una diferencia en las puntuaciones MOCA entre el grupo de tratamiento activo y el grupo placebo. Del mismo modo, otros criterios de valoración secundarios (incluyendo la función motora de la UPDRS Parte 3) no fueron estadísticamente diferentes del placebo. Mientras que el tamaño pequeño ensayo probable que afectó a los resultados de este ensayo, los resultados de un ensayo de 24 semanas que incluyeron 170 pacientes fueron reportados en 2015 octubre, donde rasagilina no mejoró la función cognitiva mediante el MOCA y otra métrica. Nilotinib es un inhibidor selectivo de la BCR-ABL tirosina quinasa, y ya está aprobado para el PD-no, pero para crónica leucemia mielógena.

• Sin embargo, la supresión de ABL puede regular a la baja las vías inflamatorias y de la actividad de la MAO-B, y estimulan la autofagia en modelos PD, que se ha demostrado que aumenta los niveles de dopamina y promover el aclaramiento ɑ-sinucleína. Los experimentos realizados por Charbel Moussa, MD, PhD, trataron de determinar si estas actividades podrían ser demostrados en pacientes tratados con nilotinib.

• Estos experimentos se llevaron a cabo como parte de un pequeño, de etiqueta abierta fase 1 ensayo que incluyó a pacientes con EP etapa tardía (Hoehn y Yahr ≥3) con demencia o demencia con cuerpos de Lewy. Los pacientes (N = 12) fueron asignados al azar al tratamiento con 150 mg o 300 mg por día durante 6 meses. (Para la indicación oncológica, nilotinib se prescribe al 800-1200 mg.) Dr. Moussa encontró evidencia de la inhibición directa de ABL en el LCR, y el aumento de ácido homovanílico sugiere una mejora en las reservas de dopamina centrales. También se identificaron varios biomarcadores de efectos neuroprotectores, tal como la evidencia de disminución de la tensión oxidativa y una disminución en las proteínas indicativos de la muerte celular neuronal. También había una tendencia hacia la disminución de ɑ-sinucleína en el LCR.

• Los criterios de valoración de eficacia y seguridad preliminares de este estudio fueron presentados por Fernando Pagán, MD. Durante el estudio, 3 pacientes requirieron hospitalización por EA. Un paciente de cada grupo de dosis experimentó una infección (neumonía y / o infección del tracto urinario). Además, 1 paciente tenía 2 AA cardíacos (isquemia cardiaca moderada e infarto de miocardio), una posible preocupación ya que nilotinib lleva una caja de alerta de complicaciones cardiacas.

• intervalo QTc fue monitoreado durante todo el juicio, y varios pacientes tuvieron intervalos QTc en el límite superior de lo normal, o superan el rango normal pre-especificado de 350-450 ms. Mejoras con respecto al inicio del estudio fueron vistos en varias medidas de la función motora y cognitiva, y los síntomas no motores (por ejemplo, estreñimiento, incontinencia urinaria e hipotensión ortostática) fueron también mejoraron.

• Las mejoras clínicas observadas ocurrieron a pesar de que el tratamiento con levodopa se redujo durante el transcurso del estudio, pero los síntomas de los pacientes vuelven en el plazo de 3 meses después de suspender el nilotinib. Aunque estos resultados son alentadores, deben ser moderadas por el pequeño tamaño del estudio y el diseño de etiqueta abierta. se planean estudios adicionales de nilotinib para la EP, aunque no se presentaron detalles específicos.

• terapias dopaminérgicas han sido durante mucho tiempo el pilar de nuestro enfoque terapéutico a pesar del conocimiento de larga data de las contribuciones no dopaminérgicos a Parkinson. Es alentador ver así avanzar en enfoques novedosos como los descritos aquí. Dicho esto, hay que mantener un cierto grado de equilibrio en la interpretación de los hallazgos fase preliminar 1. Nos quedaremos en sintonía con lo que está por venir ya que estas y otras terapias alternativas se abren camino a través de ensayos adicionales. Michael H. Pourfar, MD

Tabla 4. Las actualizaciones para compuestos experimentales. Isradipina-Fase 3

• MOA antagonista de los canales de calcio con actividad neuroprotectora propuesta• Diseño de 36 meses ensayo controlado con placebo de pacientes con enfermedad

de Parkinson temprana (N = 336)• Actualizaciones de inscripción completada en octubre el año 2015• 3 pacientes se retiraron del juicio• 1 muerte no relacionada con el fármaco del estudio EPI-743 (ɑ-tocotrienol

quinona / vatiquinone) 2a -FaseMOA • Objetivos enzimas oxidorreductasa para reducir el estrés oxidativo• Diseño de 6 meses ensayo abierto de 200 mg o 400 mg tres veces al día (N = 10)• Actualizaciones observó disminución de glutamina / glutamato en los ganglios

basales, lo que indica EPI-743 está afectando a la vía de destino mostró una mejoría en la función retiniana por el patrón electrorretinograma (Perg) tendencia a la mejoría en la UPDRS Parte 2 y Parte 3 puntuaciones UPDRS en comparación con el valor basal RX4204-Estudio abierto, en fase de búsqueda de dosis 1

Actualizaciones • Retinoide X agonista específico del receptor que promueve la supervivencia y

proliferación de las neuronas y oligodendrocitos mostró una mejoría en la función retiniana por el patrón electrorretinograma (Perg) tendencia a la mejoría en la UPDRS Parte 2 y Parte 3 puntuaciones UPDRS en comparación con el valor basal

• Diseño tratamiento de 30 días con 5 mg, 10 mg o 20 mg / día en pacientes con enfermedad de Parkinson temprana (N = 15)

• Actualizaciones • El tratamiento se suspendió en 20 mg para el grupo leucopenia reversible• Tendencia hacia la UPDRS total y Parte 3 mejora la puntuación en el grupo de

dosis de 5 mg en comparación con el valor basal

Tabla 5. preclínicos Insights para LRRK función.

• Insights preclínicos para funcionar LRRK• LRRK repeticiones ricas en leucina quinasa 2• dominios quinasa catalítico y GTPasa• dominios de interacción proteína-proteína Múltiples• Genética comúnmente asociados con la familiar de aparición tardía PD• causa poco frecuente de enfermedad de Parkinson esporádica• Los polimorfismos asociados con un mayor riesgo de EP• La función normal de crecimiento neurítico, el tráfico de vesículas, y la

autofagia mediada por chaperones• 3 pacientes se retiraron del juicio• 1 muerte no relacionada con el fármaco del estudioPapel en la EP • Desconocido, pero presente con ɑ-sinucleína en los cuerpos

de Lewy Mutant LRRK2 causado acumulación de oligómeros ɑ-sinucleína que podría ser revertido por la activación de chaperone- autophagya mediada

Las neuronas de ratones que expresan LRRK2R1441G No se puede borrar oligómeros ɑ-sinucleína

• El tratamiento con un activador de molécula pequeña de CMA restaurado aclaramiento ɑ-sinucleína

La reducción de la expresión LRRK2 protege a las neuronas de pathologyb ɑ-sinucleína

• Los ratones inoculados con fibrillas ɑ-sinucleína desarrollan déficits motores y progresiva ɑ-sinucleinopatía

• El tratamiento previo con oligonucleótidos antisentido para LRRK2 ratones inoculados protegida contra los déficits motores y la reducción de mal plegada ɑ-sinucleína aPoster presentada por Phillip Ala-Lok Ho, et al. bPoster presentado por Hien Zhao, et al.