Parte Epidemiológico Semanal (Weekly epidemiological record / Relevé épidémiologique hebdomadaire) 1 de FEBRERO DE 2013, Año 88 N.º 5, 2013, 88, 49–64 http://www.who.int/wer

Índice 49 Vacunas antirrotavíricas Documento de posición de la OMS – enero de 2013

Vacunas antirrotavíricas

Documento de posición de la OMS – enero de 2013

De conformidad con su cometido de brindar orientación a los Estados Miembros en asuntos de política sanitaria, la OMS publica una serie de documentos de posición actualizados regularmente sobre vacunas y combinaciones de vacunas contra enfermedades que afectan a la salud pública internacional. Estos documentos se refieren principalmente al uso de las vacunas en programas de inmunización a gran escala. En ellos se resume la información básica esencial sobre las enfermedades y las vacunas, y al final se enuncia la posición actual de la OMS sobre el uso de estas últimas a nivel mundial.

Los documentos han sido examinados por expertos de la OMS y expertos externos y son analizados y aprobados por el Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico en materia de inmunización (SAGE) de la OMS.1 Los documentos de posición van dirigidos principalmente a los funcionarios nacionales de salud pública y a los directores de los programas de inmunización, pero también pueden ser de interés para los organismos internacionales de financiación, los fabricantes de vacunas, la comunidad médica, los medios de información científica y el público. En http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf se proporciona una descripción del proceso seguido para elaborar los documentos de posición sobre vacunas.

Este documento, que reemplaza al correspondiente documento de posición de la OMS de 2007 y su actualización de 2009, reseña importantes avances en esta materia, especialmente la capacidad que tienen las vacunas antirrotavíricas de reducir aún más la mortalidad mediante la aplicación de calendarios vacunales más flexibles. Todas las recomendaciones de la OMS figuran al final de este documento y son un reflejo de las que ofrece el SAGE. El tema de las vacunas antirrotavíricas ha sido objeto de debate por última vez por parte del SAGE en su reunión de abril de 2012; los datos científicos presentados en dicha ocasión pueden consultarse en el enlace siguiente: http://www.who.int/immunization/sage/previous/en/index.html.

Antecedentes

Epidemiología

Prácticamente todos los niños de 3 a 5 años han sido infectados ya por los rotavirus, que constituyen la principal causa mundial de diarrea grave con deshidratación en los menores de 5 años. En los países de ingresos bajos, la edad mediana para contraer la infección primaria por rotavirus varía entre 6 y 9 meses (el 80% de los casos ocurre en lactantes menores de 1 año), mientras que en los países de ingresos altos a

1 Véase http://www.who.int/immunization/sage/es/index.html

veces el primer episodio no se produce sino hasta los 2–5 años, aunque en su mayoría tiene lugar todavía en la lactancia (el 65% de los casos se registran en los menores de 1 año).2

En la mayor parte de los países de ingresos bajos de Asia y África, la epidemiología de los rotavirus se caracteriza por uno o más períodos de circulación relativamente intensa en comparación con la transmisión de fondo que se registra durante todo el año, mientras que en los países de ingresos altos de clima templado, por lo general se observa una clara estacionalidad invernal. Esta diferencia, así como las diferencias en la disponibilidad de atención sanitaria y la comorbilidad infantil, son responsables de la pronunciada desigualdad que existe entre los países de ingresos bajos y altos en materia de carga de morbilidad por los rotavirus.3

La OMS calcula que, en 2008, hubo cerca de 453 000 (420 000–494 000) muertes de niños asociadas a gastroenteritis por rotavirus (GERV) en todo el mundo (pronto se publicarán estimaciones actualizadas, por parte de la OMS, de la mortalidad mundial atribuida a la GERV). Estos casos mortales constituyeron aproximadamente el 5% de todas las defunciones infantiles y representan una tasa de mortalidad por esta causa específica de 86 muertes por cada 100 000 habitantes menores de 5 años. En torno al 90% de todos los casos mortales asociados a rotavirus se han dado en países de ingresos bajos de África y Asia y guardan relación con una atención sanitaria deficiente. Las tasas nacionales de mortalidad por esta causa específica variaban entre 474/100 000 (Afganistán) y < 1/100 000 (63 países); en 4 países (Afganistán, Burundi, Chad y Somalia) se registraron tasas de mortalidad > 300/100 000.4

En la era prevacunal, de 1986–2000, ingresaban cada año al hospital más de 2 millones de niños a causa de infecciones rotavíricas en todo el mundo.5 En un reciente informe de vigilancia «centinela» de rotavirus efectuada en hospitales de 35 naciones que representaban a las 6 Regiones de la OMS y niveles socioeconómicos diferentes, el 40% en promedio (intervalo: 34%–45%) de las hospitalizaciones por diarrea entre los niños menores de 5 años se atribuyeron a infecciones por rotavirus.6

La presencia universal de infecciones rotavíricas, incluso en entornos que disponen de normas estrictas de higiene, es una prueba de la gran transmisibilidad de estos virus.

El patógeno, la enfermedad y el diagnóstico de laboratorio

El patógeno

Los rotavirus constituyen un género dentro de la familia Reoviridae. El virión comprende una cápside triple y un genoma vírico compuesto de 11 segmentos de ARN bicatenario que codifican 6 proteínas víricas estructurales (VP) y 5 o 6 proteínas no estructurales. Durante el ciclo de multiplicación vírica en células coinfectadas puede producirse un reordenamiento de los 11 segmentos genómicos. La formación de reordenantes es parcialmente responsable de la gran variedad de cepas de rotavirus que existen en la naturaleza; incluso se han identificado reordenantes derivados de cepas animales y humanas. La cápside externa contiene las proteínas víricas VP7 y VP4, que inducen la formación de anticuerpos neutralizantes en el hospedador y por eso se consideran importantes a efectos de la protección inmunitaria. En los rotavirus humanos se han identificado al menos 12 antígenos VP7 diferentes (tipos G) y 15 antígenos VP4 distintos (tipos P). Como la combinación de tipos G y P puede variar de forma independiente, se usa un sistema binomial de tipado para identificar las cepas. En la actualidad, 5 combinaciones G-P (G1P[8], G2P[4], G3P[8], G4P[8] y G9P[8]) son la causa de alrededor del 90% de las infecciones por rotavirus en muchas partes del mundo; el tipo G1P[8] es la combinación de mayor prevalencia. No obstante, datos

2 Sanderson C et al. Global review of rotavirus morbidity and mortality data by age and WHO region. Report to WHO/IVB, 2011

(http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2012/april/Sanderson_et_al_SAGE_April_rotavirus.pdf). 3 Detailed review paper on rotavirus vaccines (presentado en la Reunión del Grupo de Expertos de Asesoramiento Estratégico

sobre inmunización de la OMS [SAGE] en abril de 2009). Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2009. Disponible en: http://www.who.int/immunization/sage/3_Detailed_Review_Paper_on_Rota_Vaccines_17_3_2009.pdf.

4 Estimación de la OMS de enero de 2012: http://www.who.int/immunization_monitoring/burden/rotavirus_estimates/en/index.html

5 Parashar DU et al. Global illness and deaths caused by rotavirus disease in children. Emerging Infectious Diseases, 2003, 9:565–572. 6 Véase el n.º 47, 2008, pp. 421–425.

procedentes de países de Asia y África indican una mayor diversidad de cepas, con diversos tipos de rotavirus en circulación simultánea. Los tipos prevalentes pueden variar de una estación a la siguiente, incluso dentro de la misma zona geográfica. El tipo de rotavirus no suele correlacionarse con la gravedad de la enfermedad. Actualmente, no se conocen marcadores analíticos de la virulencia de los rotavirus.7, 8

Durante el primer episodio de infección rotavírica, los rotavirus son excretados durante varios días en muy alta concentración (> 10¹² partículas/g) en las heces y los vómitos de los individuos infectados. La transmisión se realiza principalmente por vía fecal-bucal, directamente, de una persona a otra o, indirectamente, a través de fómites contaminados.

La enfermedad

Las infecciones por rotavirus afectan principalmente a los enterocitos maduros que se localizan en el ápice de las vellosidades intestinales. La destrucción de estas células reduce la capacidad de absorción de las vellosidades, lo cual provoca diarrea.

El espectro clínico de la infección por rotavirus es amplio y varía desde un reblandecimiento transitorio de las heces a la diarrea grave y vómitos que causan deshidratación, trastornos electrolíticos, choque y muerte. En los casos típicos, después de un período de incubación de 1–3 días, la enfermedad se manifiesta bruscamente, primero con fiebre y vómitos, y luego con una diarrea acuosa explosiva. En ausencia de una reposición suficiente de líquidos puede producirse deshidratación. Se han concebido unos sistemas de puntuación clínica exhaustivos para facilitar la comparación de la gravedad de la enfermedad, especialmente en los ensayos clínicos sobre vacunas. Los síntomas gastrointestinales suelen remitir en un plazo de 3–7 días, pero pueden durar hasta 2–3 semanas. En la mayoría de los casos la recuperación es total, pero la GERV puede ser mortal, especialmente en los menores de 1 año.2, 9, 10

Hasta el día de hoy no se dispone de un tratamiento específico contra los rotavirus. Al igual que sucede con otras diarreas infantiles, la piedra angular del tratamiento es la reposición de líquidos para prevenir la deshidratación, y el tratamiento con cinc, que reduce la intensidad y la duración de la diarrea. Las soluciones de sales de rehidratación oral (SRO) de baja osmolaridad resultan más eficaces para reponer el líquido perdido que las anteriores formulaciones de SRO. Otras medidas terapéuticas durante el episodio diarreico son la alimentación continua, incluido el amamantamiento, y si no se dispone de SRO, el consumo de líquidos adecuados disponibles en el hogar.11

Diagnóstico de laboratorio

El diagnóstico etiológico de la gastroenteritis por rotavirus requiere una confirmación analítica. Existe una variedad de pruebas diagnósticas disponibles comercialmente: los inmunoanálisis enzimáticos para la detección directa de antígenos rotavíricos en muestras de heces son muy utilizados, como lo son las tiras reactivas –menos sensibles, pero rápidas y fáciles de utilizar– y los análisis de aglutinación en látex. La reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), que detecta con extrema sensibilidad pequeñas cantidades de rotavirus presentes en muestras de heces, también se utiliza para la identificación y la diferenciación adicional de cepas.8

Inmunidad protectora

La protección contra la infección por rotavirus es mediada por componentes humorales y celulares del sistema inmunitario. Después de la primera infección, la respuesta serológica se dirige principalmente contra el

7 Hu L et al. Rotavirus non-structural proteins: structure and function. Current Opinion in Virology, 2012, 2:380–388. 8 Manual of rotavirus detection and characterization methods (WHO/IVB/08.17). Ginebra, Organización Mundial de la Salud,

2009. Disponible en: http://www.who.int/nuvi/rotavirus/WHO_IVB_08.17_eng.pdf, consultado en abril de 2013. 9 Gladstone BP et al. Protective effect of natural rotavirus infection in an Indian birth cohort. New England Journal of Medicine,

2011, 365:337–346. 10 Velazquez FR, Matson DO, Calva JJ et al. Rotavirus infection in infants as protection against subsequent infections. New

England Journal of Medicine, 1996, 335:1022–1028. 11 Oral rehydration salts. Production of the new ORS (WHO/FCH/CAH/06.1). Ginebra, OMS/UNICEF, 2006. Disponible en:

http://whqlibdoc.who.int/hq/2006/WHO_FCH_CAH_06.1.pdf , consultado en abril de 2013.

serotipo vírico específico (en otras palabras, la respuesta es homotípica), mientras que una o más infecciones posteriores por rotavirus desencadenan una respuesta inmunoglobulínica más amplia y heterotípica.12

Un estudio en el que se vigilaron 200 lactantes mexicanos desde su nacimiento hasta los 2 años a través de visitas semanales a domicilio y de recogida de heces, permitió detectar, en función de la excreción fecal de virus o de la serología, un total de 316 infecciones por rotavirus, de las cuales el 52% eran primoinfecciones y el 48%, infecciones repetidas. Los niños con una, dos o tres infecciones previas tenían un riesgo progresivamente menor de contraer una infección posterior por rotavirus (riesgo relativo ajustado de 0,62, 0,40 y 0,34, respectivamente) o de diarrea (riesgo relativo ajustado de 0,23, 0,17 y 0,08, respectivamente) que los niños sin infección previa. Las infecciones posteriores fueron significativamente menos graves que las primoinfecciones (p = 0,02) y era más probable que las segundas infecciones las causara otro tipo G (p = 0,05).10 No obstante, un estudio realizado en la India reveló que el riesgo de enfermedad grave persistía tras varias reinfecciones.9

En los pacientes inmunodeprimidos, la infección natural por rotavirus no se asocia regularmente a diarrea grave ni enfermedad sistémica, pero la excreción de virus puede prolongarse. Sin embargo, los individuos con inmunodeficiencia congénita, trasplante de médula ósea o trasplante de órganos sólidos sufren a veces GERV graves, prolongadas e incluso mortales.13 En Sudáfrica, la incidencia estimada de GERV aguda en los individuos con infección por el VIH fue 2,3 veces mayor (intervalo de confianza del 95%: 1,8–2,9) que en los no infectados.14 En cuanto a la gravedad de la enfermedad rotavírica, un estudio realizado en Malawi no arrojó diferencias entre niños hospitalizados aquejados y no aquejados de infección por el VIH, pero de los 29 niños infectados por el VIH y de los 45 niños sin infección por el VIH que completaron al menos 3 semanas de seguimiento, 6 (21%) con infección por el VIH excretaron rotavirus y solo 2 (4%) sin infección por el VIH lo hicieron (riesgo relativo: 4,7 [IC95%: 1,0–21,5], p = 0,05). La excreción de virus no se asoció a diarrea.15

Aunque los correlatos inmunitarios de la protección contra la infección por rotavirus no están completamente definidos, por lo general se cree que las respuestas inmunitarias frente a las proteínas VP4 y VP7 son correlatos importantes. Las respuestas serológicas de anticuerpos IgA antirrotavíricos se han utilizado como una medida de la capacidad inmunógena de todas las vacunas elaboradas con rotavirus vivos atenuados que han sido evaluadas.16

Vacunas antirrotavíricas

Las vacunas disponibles actualmente se administran por vía oral y están constituidas por cepas vivas atenuadas de rotavirus, de origen humano o animal, que se multiplican en el intestino humano. Dos de estas vacunas orales se comercializan internacionalmente: la monovalente (RV1) Rotarix® (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, Bélgica) y la pentavalente (RV5) RotaTeq® (Merck & Co. Inc., West Point, Pensilvania, EE.UU.). En este documento, estas dos vacunas se mencionan como RV1 y RV5, respectivamente. La vacuna de Lanzhou, elaborada a partir de una cepa de rotavirus de cordero por el Instituto Lanzhou de Productos Biomédicos (China), y la Rotavin-M1, fabricada por Polyvac en Vietnam, no están disponibles en el mercado internacional y por eso no se abordarán más aquí.

Existen directrices de la OMS para garantizar la calidad, la seguridad y la eficacia de las vacunas elaboradas con rotavirus vivos atenuados.15

12 Angel J et al. Rotavirus immune responses and correlates of protection. Current Opinion in Virology, 2012, 419-425. 13 Clark HF et al. Rotavirus vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds. Vaccines, 6th ed. Elsevier Saunders, 2013:669-687. 14 Groome MJ et al. Five-year cohort study on the burden of hospitalisation for acute diarrhoeal disease in African HIV-infected

and HIV-uninfected children: potential benefits of rotavirus vaccine. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A173-178. 15 Cunliffe NA et al. Effect of concomitant HIV infection on presentation and outcome of rotavirus gastroenteritis in Malawian

children. Lancet, 2001, 358(9281):550–555. 16 Guidelines to assure the quality, safety and efficacy of live attenuated rotavirus vaccine, Annex 3). Ginebra, Organización

Mundial de la Salud, 2007, OMS, Serie de Informes Técnicos, n.º 941. Disponible en: http://www.who.int/entity/biologicals/publications/trs/areas/vaccines/rotavirus/Annex%203%20rotavirus%20vaccines.pdf , consultado en abril de 2013.

Vacuna monovalente con rotavirus humanos (liofilizada y líquida)

La RV1 es una vacuna oral elaborada con rotavirus vivos, derivada de una cepa G1P[8] que fue aislada de un paciente con gastroenteritis infantil. Esta cepa ha sido objeto de múltiples pases en cultivo de tejidos para atenuar su virulencia, y la cepa vacunal atenuada resultante, RIX4414, se propaga en células Vero. Al principio se preparó como vacuna liofilizada, pero luego se elaboró una formulación líquida, lista para usar, con la misma cepa RIX4414, en dos presentaciones: aplicador oral y tubo comprimible. La vacuna debe conservarse a 2–8 °C protegida de la luz y no debe congelarse. Tiene un período de validez de 3 años. Cada dosis contiene una suspensión de al menos 106,0 partículas vivas y atenuadas de rotavirus G1P[8] humano, que es la dosis infectante mediana en cultivo celular. El volumen es de 1 ml en el caso de la formulación liofilizada, y de 1,5 ml en el de la formulación líquida. La vacuna debe usarse inmediatamente después de su reconstitución (en su forma liofilizada) o de su apertura (en su forma líquida). Si no se usa de inmediato, la RV1 reconstituida puede conservarse ya sea en refrigeración (2–8 °C) o bien a temperatura ambiente inferior a 25 °C, pero debe administrarse en un plazo de 24 horas. Los viales y el aplicador oral de la vacuna carecen de indicadores termosensibles del nivel de exposición al calor (IVV); la presentación en tubo tiene un IVV 14.

Las dos dosis vacunales se administran dejando transcurrir al menos 4 semanas de separación entre ambas. Según el fabricante, la primera dosis debe administrarse a lactantes de por lo menos 6 semanas de vida, y la segunda, antes de las 24 semanas de edad.17, 18 Para conocer la pauta de vacunación recomendada por la OMS, véase más adelante RECOMENDACIONES DE LA OMS.

Vacuna pentavalente con rotavirus reordenantes bovino-humanos

La RV5 es una vacuna oral que contiene 5 cepas rotavíricas reordenantes obtenidas a partir de cepas parentales de origen humano y bovino (WC3). Cuatro de los reordenantes derivados de la cepa bovina WC3 expresan una de las cuatro proteínas VP7 G1, G2, G3 o G4 de las cepas humanas y la proteína VP4 P7[5] de la cepa bovina, mientras que la quinta cepa rotavírica reordenante expresa la proteína VP4 P1A[8] de una cepa humana y la proteína G6 de la cepa parental bovina. Los reordenantes son propagados seguidamente en células Vero mediante técnicas convencionales de cultivo celular.

Cada dosis (2 ml) de la vacuna contiene un título mínimo de aproximadamente 2,0 – 2,8 x 106 unidades infecciosas por reordenante y un máximo de 116 x 106 unidades infecciosas por dosis global. Las cinco cepas de rotavirus reordenantes se suspenden en una solución que contiene un amortiguador del pH y un estabilizador y debe conservarse a 2–8 °C. La RV5 no debe congelarse. Una vez retirada del frigorífico, la vacuna debe utilizarse cuanto antes. Los tubos de vacuna carecen de IVV.

La pauta de vacunación recomendada por el fabricante es de tres dosis orales a la edad de 2, 4 y 6 meses. La primera dosis debe administrarse entre las 6 y 12 semanas de vida, y las dosis siguientes a intervalos de 4–10 semanas. El fabricante recomienda completar el ciclo de administración de las tres dosis antes de las 32 semanas de vida.19 Para conocer la pauta de vacunación recomendada por la OMS, véase más adelante RECOMENDACIONES DE LA OMS.

Eficacia y efectividad de la vacuna antirrotavírica

Una revisión Cochrane reciente20 indica que la RV1 y la RV5 son más eficaces contra la GERV en subregiones con baja o muy baja mortalidad de niños y adultos (véase a continuación la definición de la OMS de los estratos de mortalidad A y B),21 aunque las vacunas son asimismo eficaces en subregiones con

17 Véase http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_tube_product_insert_text_2009.pdf 18 Véase http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/Rotarix_liquid_oral_applicator_product_insert_text_2009.pdf 19 Véase http://www.who.int/entity/immunization_standards/vaccine_quality/RotaTeq_Product_Insert.pdf y

http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 20 Soares-Weiser K et al. Vaccines for preventing rotavirus diarrhoea: vaccines in use. Cochrane Database Systematic Review,

2012, 11:CD008521. 21 Para facilitar los análisis de las causas de mortalidad y la carga de morbilidad, las subregiones de la OMS se han repartido en

estratos (A–E) según los niveles de mortalidad de niños y adultos: Estrato A: mortalidad muy baja de niños y adultos; Estrato B: mortalidad baja de niños y adultos; Estrato C: mortalidad baja de niños y mortalidad elevada de adultos; Estrato D: mortalidad elevada de niños y adultos; Estrato E: mortalidad elevada de niños y mortalidad muy elevada de adultos. Las 9

elevada mortalidad infantil y elevada o muy elevada mortalidad de adultos (estratos D y E de la OMS). 20 Esta revisión Cochrane de 11 ensayos controlados aleatorizados (ECA) de la RV1 y de 6 ECA de la RV5 reveló una protección contra la GERV grave, al cabo de 1 o 2 años de seguimiento, variable entre el 80% y el 90%, con una moderada disminución durante el período de observación en el estrato A, y del 40%–60%, al cabo de 2 años de seguimiento en el estrato E.

No obstante, como la incidencia de enfermedad rotavírica grave es significativamente mayor en los entornos con elevada mortalidad infantil, el número de casos de enfermedad grave y de fallecimientos evitados gracias a las vacunas en esos entornos es probablemente mayor que en los entornos de baja mortalidad, pese a la menor eficacia de la vacuna.3, 22

Una revisión descriptiva de estudios observacionales, procedentes en su mayoría de países de ingresos altos y medios, y una revisión sistemática de estudios observacionales y del impacto procedentes de países industrializados han indicado una reducción notable de la carga de morbilidad a los pocos años de la aplicación de las vacunas y algunos signos de protección colectiva en niños mayores y adultos no vacunados. Los datos sugieren asimismo que la vacunación antirrotavírica ha retrasado el inicio y disminuido la magnitud de las epidemias estacionales en varios países de ingresos altos.23, 24

Estudios observacionales efectuados en México y Brasil con posterioridad a la introducción de la RV1 han revelado una reducción de los decesos relacionados con la diarrea en los lactantes y niños pequeños.25, 26 En México, el descenso estimado de la tasa de mortalidad relacionada con la diarrea era mayor entre los lactantes menores de 11 meses (reducción relativa del 41%; IC95%: 36%–47%). También se apreció una reducción relativa en los niños de 12-23 meses (29%; IC95%: 17%–39%), pero no se observó una reducción significativa en los niños de 24–59 meses (7%; IC95%: 14%–26%).25 En Brasil, un estudio puso de manifiesto que, en comparación con la tasa que cabía esperar en función de las tendencias de la era prevacunal, la tasa de mortalidad relacionada con la diarrea era un 22% (IC95%: 6%–44%) menor que la esperada. La mayor reducción de decesos (22%–28%) se registró entre los menores de 2 años, que presentaban las mayores tasas de vacunación. Por el contrario, la menor reducción de decesos (4%, IC95%: 30%–29%) se apreció entre los niños de 2–4 años, que no cumplían el criterio de edad para ser vacunados durante el período de estudio.26

No se han realizado ECA para estudiar específicamente las diferencias de mortalidad por todas las causas entre diferentes pautas de vacunación o entre los estudios realizados en los diferentes estratos de mortalidad de la OMS.20 Los datos de los estudios de casos y controles indican que la RV1 y la RV5 son más eficaces cuando se administra la serie completa de vacunaciones, aunque es posible lograr un cierto grado de protección después de una serie incompleta. Por ejemplo, la RV5 tiene una efectividad notable contra la GERV antes de finalizar la serie completa de tres dosis.20, 27

No se ha investigado si la RV1 y la RV5 son intercambiables.

subregiones de ingresos bajos o medios incluidas en el modelo son las siguientes: Región de África: D y E; Región de las Américas: B y D; Región de Asia Sudoriental: B y D, Región del Mediterráneo Oriental: B y D; Región del Pacífico Occidental: B. Sírvase consultar la Lista de Estados Miembros por Región de la OMS y estrato de mortalidad en: www.who.int/entity/whr/2003/en/member_states_182-184_en.pdf, consultado en enero de 2013.

22 Gradación de pruebas científicas – Tablas 1–4: Las RV1 y RV5: ¿inducen protección contra la morbimortalidad por rotavirus en los niños pequeños tanto en entornos de mortalidad baja como en entornos de mortalidad elevada? Disponible en:http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_rv5_protection

23 Patel MM et al. Removing the Age Restrictions for Rotavirus Vaccination: A Benefit-Risk Modeling Analysis. PLoS Medicine, 2012, 9: e1001330.

24 Giaquinto C et al. Summary of effectiveness and impact of rotavirus vaccination with the oral pentavalent rotavirus vaccine: a systematic review of the experience in industrialized countries. Human Vaccines, 2011, 7:734–748.

25 Richardson V et al. Effect of rotavirus vaccination on death from childhood diarrhoea in Mexico. New England Journal of Medicine, 2010, 362:299–305.

26 do Carmo GM et al. Decline in diarrhoea mortality and admissions after routine childhood rotavirus immunization in Brazil: a time-series analysis. PLoS Medicine, 2011,8:e1001024

27 Wang FT et al. Effectiveness of an Incomplete RotaTeq® (RV5) Vaccination Regimen in Preventing Rotavirus Gastroenteritis in the United States. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, [Publicación electrónica anticipada a la impresa].

La RV1 y la RV5 tienen una eficacia similar contra la GERV grave en los países en los que cocirculan cepas muy diversas, lo cual sugiere una función importante de la inmunidad protectora heterotípica. No obstante, existen pruebas indirectas de que la inmunidad homotípica también podría desempeñar un papel importante en la protección contra ulteriores infecciones por rotavirus. Es necesario caracterizar las cepas rotavíricas presentes en el medio ambiente después de la vacunación para evitar la selección de cepas de «escape» en la población debido a la presión prolongada que ejerce la inmunidad homotípica.11

Duración de la protección

Los ECA publicados carecen de la potencia necesaria para sacar conclusiones definitivas sobre si la eficacia de la RV1 o la RV5 disminuye o no con el tiempo. En el caso de la RV5, un ECA en el que participaron sujetos procedentes de 11 países reveló una eficacia estimada del 98% (IC del 95%: 88%–100%) contra la forma grave de la enfermedad durante la primera temporada rotavírica y del 88% (IC95%: 49%–99%) durante la segunda temporada.28 Una extensión de ese ensayos puso de manifiesto una reducción sostenida del número de hospitalizaciones por enfermedad rotavírica también 3 años después de la vacunación.29 Los informes de los ECA eran concordantes con respecto a la pequeña disminución de la eficacia de la RV1 contra la forma grave de enfermedad rotavírica durante la segunda temporada de seguimiento: del 83% (IC95%: 67%–92%) al 79% (IC95%: 66%–87%) en América Latina30 y del 96% (IC95%: 90%–99%) al 86% (IC95%: 76%–92%) en Europa.31 Un ECA de la RV1 realizado en tres entornos de ingresos altos en Asia relevó una eficacia sostenida del 100% (95% CI: 67,5%–100%) contra la GERV grave durante el tercer año de vida.32

En cambio, un estudio de la RV5 llevado a cabo en tres países del África subsahariana reveló una eficacia estimada del 39,3% (IC95%: 19,1%–54,7%) contra la GERV grave durante todo el período de seguimiento, con un porcentaje estimado del 64,2% (IC95%: 40,2%–79,4%) durante el primer año posterior a la vacunación y del 19,6% (IC95%: 15,7%–44,4%) en el segundo año posterior a la vacunación.33 En el caso de la RV1, en Sudáfrica, los resultados obtenidos durante el período de seguimiento de la fase de extensión de un ECA no son concluyentes dada la falta de poder del estudio de extensión.34

En la actualidad no se dispone de datos científicos suficientes para hacer una recomendación general sobre la necesidad de administrar una tercera dosis de RV1 en la serie primaria. Un ECA en el que se evaluó directamente la eficacia de la vacuna contra la GERV grave en Sudáfrica y Malawi no indicó ninguna diferencia estadísticamente significativa entre la eficacia de dos y tres dosis de RV1: las cifras fueron del 58,7% (IC95%: 35,7%–74%) y el 63,7%, (IC95%: 42,4%–77,8%), respectivamente.35 No obstante, en niños sudafricanos, la eficacia de dos o tres dosis de RV1 contra la GERV grave a lo largo de dos temporadas rotavíricas consecutivas fue del 32% (p = 0,487) y del 85% (p = 0,006), respectivamente, en comparación con el placebo.34 Asimismo, aunque se observó una reducción significativa de la GERV (de cualquier gravedad) en el grupo tratado con dos dosis (49%; p = 0,007), la reducción fue menor que en el grupo que recibió tres dosis (68%; p < 0,001). Sería conveniente disponer de otros estudios que tuvieran

28 Vesikari T et al. Safety and efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine in preventing rotavirus

gastroenteritis and reducing associated health care resource utilization. The New England Journal of Medicine, 2006, 354:23–33. 29 Vesikari T et al. Efficacy of the pentavalent rotavirus vaccine, RotaTeq®, in Finnish infants up to 3 years of age: the Finnish

Extension Study. European Journal of Pediatrics, 2010, 169: 1379–1386. 30 Linhares AC et al. Efficacy and safety of an oral live attenuated human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis

during the first 2 years of life in Latin American infants: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase III study. Lancet, 2008, 371:1181–1189.

31 Vesikari T et al. Efficacy of human rotavirus vaccine against rotavirus gastroenteritis during the first 2 years of life in European infants: randomised, double-blind controlled study. Lancet. 2007, 24, 370:1757–1763.

32 Phua KB et al. Rotavirus vaccine RIX4414 efficacy sustained during the third year of life: a randomized clinical trial in an Asian population. Vaccine, 2012, 30:4552–4557.

33 Armah GE et al. Efficacy of pentavalent rotavirus vaccine against severe rotavirus gastroenteritis in infants in developing countries in sub-Saharan Africa: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2010, 376:606–614.

34 Madhi SA et al. Efficacy and immunogenicity of 2 or 3 dose rotavirus-vaccine regimen in South African children over two consecutive rotavirus-seasons: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A44-51.

35 Madhi SA et al. Effect of human rotavirus vaccine on severe diarrhoea in African infants. New England Journal of Medicine, 2010, 362:289-298.

el poder suficiente para determinar si la administración de dosis vacunales adicionales presenta un balance favorable de beneficios y riesgos en entornos con elevada mortalidad y si la vacunación parcial también es eficaz contra la diarrea grave por rotavirus.36

Seguridad de las vacunas y precauciones

En una revisión reciente de la eficacia y la seguridad de las vacunas antirrotavíricas actuales, que incluyó 41 ensayos con 186 263 participantes, no se observaron diferencias entre los grupos que recibieron las vacunas y los que recibieron placebo con respecto a acontecimientos que exigieran la interrupción del calendario de vacunación.19

Un ECA realizado en Sudáfrica en el que participaron 100 lactantes VIH-positivos de 6–10 semanas de edad reveló que tres dosis de RV1 eran bien toleradas y generaban una respuesta inmunitaria satisfactoria sin que se agravase el estado inmunitario o la infección por el VIH.37 Del mismo modo, un ECA efectuado en Kenya no reveló diferencias significativas en materia de acontecimientos adversos, graves o no, entre los 88 receptores de la RV5 expuestos al VIH, que fueron vacunados a las 6, 10 y 14 semanas de edad, aproximadamente, y los 89 sujetos que recibieron placebo, también expuestos al VIH.38

Se ha visto que la administración simultánea de la RV1 o RV5 con otras vacunas del programa de inmunización de lactantes, tales como la vacuna combinada contra la difteria, el tétanos y la tos ferina acelular (DTaP), la vacuna con poliovirus inactivados, la vacuna conjugada contra H. influenzae de tipo b, la vacuna contra la hepatitis B o la vacuna antineumocócica conjugada, no interfiere significativamente las respuestas inmunitarias de protección ni el perfil toxicológico de las respectivas vacunas.39, 40 Aunque la vacuna antipoliomielítica oral puede tener un efecto inhibidor de la respuesta inmunitaria a la primera dosis de ambas vacunas antirrotavíricas, esta interferencia no persiste tras la administración de dosis posteriores.41

La lactancia natural y la prematuridad (< 37 semanas de gestación) no parecen menoscabar considerablemente la respuesta a las vacunas antirrotavíricas.20, 42

Las contraindicaciones al uso de las vacunas antirrotavíricas son la hipersensibilidad grave a cualquiera de los componentes vacunales y la inmunodeficiencia significativa, como la inmunodeficiencia combinada grave. La vacunación debe postergarse en caso de gastroenteritis aguda en curso o de enfermedad febril moderada o grave. Habitualmente no se recomienda la administración de estas vacunas a lactantes con antecedentes de intususcepción intestinal o de malformaciones intestinales que los puedan predisponer a la intususcepción.

En 2010 se notificó la contaminación de una RV1 con un ADN completo de circovirus porcino y, posteriormente, también se detectaron pequeñas cantidades de fragmentos de ADN de este virus en lotes a granel de la RV5.43 No se tiene conocimiento de que el circovirus porcino infecte al ser humano o produzca enfermedades en la especie humana. El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas llegó a la conclusión de que, dados los cuantiosos datos clínicos que respaldan tanto la seguridad de la RV1 y la RV5 como los beneficios de la vacunación antirrotavírica en los niños, las ventajas de la

36 Gradación de pruebas científicas – Tablas 5–6: La administración de una tercera dosis de RV1, ¿es superior a la pauta

actualmente recomendada de dos dosis? (Tabla 5); ¿Es la vacunación parcial también eficaz contra la diarrea grave por rotavirus? (Tabla 6). Disponible en :http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_rv1_3rd_dose

37 Steele AD et al. Safety, reactogenicity, and immunogenicity of human rotavirus vaccine RIX4414 in human immunodeficiency virus-positive infants in South Africa. Pediatric Infectious Disease Journal, 2011, 30:125–130.

38 Laserson KF et al. Safety of the pentavalent rotavirus vaccine (PRV), RotaTeq(®), in Kenya, including among HIV-infected and HIV-exposed infants. Vaccine, 2012, 30 Suppl 1:A61–70.

39 Véase http://us.gsk.com/products/assets/us_rotarix.pdf 40 Véase http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/r/rotateq/rotateq_pi.pdf 41 Soares-Weiser K et al. Rotavirus vaccine schedules: a systematic review of safety and efficacy from RCTs and observational

studies of childhood schedules using RV1 and RV5 vaccines. Report to WHO/Initiative for Vaccine Research, 2012. Disponible en: http://www.who.int/immunization/sage/meetings/2012/april/Soares_K_et_al_SAGE_April_rotavirus.pdf, consultado en abril de 2013.

42 Goveia MG et al. Efficacy of pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine based on breastfeeding frequency. The Pediatric Infectious Disease Journal, 2008, 27:656–658.

43 McClenahan SD et al. Molecular and infectivity studies of porcine circovirus in vaccines. Vaccine, 2011,29:4745–4753.

vacunación sobrepasan ampliamente cualquier riesgo actualmente conocido asociado al uso de cualquiera de estas vacunas.44

Riesgo de intususcepción intestinal

La vigilancia posterior a la concesión de la licencia del producto indicó que la vacuna antirrotavírica comercializada antes «RotaShield®» (Wyeth-Lederle) entrañaba un riesgo atribuible de intususcepción intestinal estimado en 1/10 000 vacunados.45 La intususcepción intestinal –una invaginación intestinal que provoca obstrucción– se caracteriza clínicamente por dolor abdominal agudo intermitente, heces sanguinolentas, masa abdominal palpable y vómitos. Esta afección grave y potencialmente mortal se asoció principalmente a la primera de las tres dosis vacunales orales, y el mayor riesgo atribuible se encontró en los lactantes mayores de 3 meses. Los mecanismos patogénicos implicados en la intususcepción intestinal consiguiente a la vacunación antirrotavírica siguen estando mal definidos.

Los ECA realizados hasta el día de hoy carecieron de poder suficiente para descartar que existan riesgos relativos muy pequeños de asociación entre la RV1 o la RV5 y la intususcepción intestinal en períodos de riesgo breves, por ejemplo, en el período de 1–7 días posterior a la administración de la primera dosis.20, 46 No obstante, no se ha detectado un mayor riesgo de intususcepción con la RV1 o la RV5 en dos ECA, cada uno de los cuales incluyó unos 60 000–70 000 lactantes (30 000–35 000 recibieron la vacuna antirrotavírica) y fue diseñado para detectar un riesgo similar al observado con la vacuna RotaShield®.28, 47

Se investigó la posible asociación entre la RV1 y la intususcepción intestinal con los métodos de casos y controles y de series de casos «autocomparativos» (donde cada caso actuaba asimismo como su propio control) tras una inmunización sistemática de lactantes en México y Brasil.48 El estudio incluyó 615 casos (285 en México y 330 en Brasil) y 2050 controles. Tanto el método de la serie de casos autocomparativos (razón de incidencia: 5,3; IC95%: 3,0– 9,3) como el de casos y controles (razón de posibilidades [OR]: 5,8; IC95%: 2,6–13,0) permitieron identificar un mayor riesgo de intususcepción 1–7 días después de la administración de la primera dosis de RV1 entre los lactantes de México. Entre los lactantes de Brasil no se halló ningún riesgo significativo después de la primera dosis, pero el riesgo era entre 1,9 y 2,6 veces mayor 1–7 días después de la administración de la segunda dosis. Se atribuyó a la RV1 un excedente anual combinado de 96 casos de intususcepción intestinal en México (aproximadamente 1 por 51 000 lactantes) y Brasil (aproximadamente 1 por 68 000 lactantes) y de 5 decesos debidos a la intususcepción intestinal.

Durante el período de 2008–2010 se realizó en México un estudio prospectivo de vigilancia activa de la intususcepción intestinal en lactantes después de administrarles la RV1.49 La incidencia relativa de intususcepción intestinal en los 31 días siguientes a la vacunación fue de 1,8 (IC95%: 1,2–2,5; p = 0,001) después de la primera dosis y de 1,1 (IC95%: 0,8–1,5; p = 0,8) después de la segunda dosis. La incidencia relativa de intususcepción intestinal en los 7 días siguientes a la vacunación fue de 6,5 después de la primera dosis (IC95%: 4,2–10,1; p < 0,001) y de 1,3 después de la segunda dosis (IC95%: 0,8–2,1; p = 0,3). El riesgo atribuible en los 7 días posteriores a la administración de la primera dosis vacunal se estimó en 3 a 4 casos adicionales de intususcepción intestinal por 10 000 lactantes vacunados.

En Australia, tanto con la RV1 como con la RV5, se notificó un mayor número de casos observados que de casos esperados de intususcepción intestinal en niños de 1–3 meses de edad. Con la RV1, el riesgo relativo era de 3,5 (IC95%: 0,7–10,1) 1–7 días después de la primera dosis y de 1,5 (IC95%: 0,4–3,9) 1–21

44 Véase n.º 30, 2010, pp. 285–292. 45 Acute intussusception in infants and young children (WHO/V&B/.02.19). Ginebra, Organización Mundial de la Salud, 2002.

Disponible en: http://www.who.int/vaccinesdocuments/DocsPDF06/www640.pdf , consultado en enero de 2013. 46 Buttery JP et al. Intussusception following rotavirus vaccine administration: post-marketing surveillance in the National

Immunization Program in Australia. Vaccine, 2011, 29:3061–3066. 47 Ruiz-Palacios GM et al. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. New England

Journal of Medicine, 2006, 354:11–22. 48 Patel MM et al. Intussusception risk and health benefits of rotavirus vaccination in Mexico and Brazil. New England Journal of

Medicine, 2011, 364:2283–2292. 49 Velázquez FR et al. Postmarketing Surveillance of Intussusception Following Mass Introduction of the monovalent human

Rotavirus Vaccine in Mexico_(UGG)_(EPI PLAN). The Pediatric Infectious Disease Journal, 2012, 31:736–744.

días después de la primera dosis. Los valores correspondientes con la RV5 eran de 5,3 (IC95%: 1,1–15,4) y de 3,5 (IC95%: 1,3–7,6).46

Dos grandes estudios de cohortes con seguimiento activo permitieron evaluar el riesgo de intususcepción intestinal tras la administración de la RV5 en los Estados Unidos. En uno de ellos, que abarcó el período de 2006–2010, se administraron 786 725 dosis de RV5 en total, de las cuales 309 844 eran primeras dosis, a lactantes de 4–34 semanas de edad. Cuando se comparó la incidencia de intususcepción entre los lactantes que recibieron la vacuna antirrotavírica y los lactantes de edad similar que recibieron otras vacunas para lactantes, no se observó que la RV5 presentara un riesgo de intususcepción significativamente mayor que cualquier grupo de comparación después de la administración de alguna dosis, ni durante el período de riesgo de 1–7 días ni durante el período de riesgo de 1-30 días.50 El otro estudio estadounidense, en el que se comparó el riesgo de intususcepción intestinal entre 85 397 vacunados con RV5 y 62 820 vacunados con DTaP, reveló 6 y 5 casos confirmados de intususcepción intestinal, respectivamente, en los 30 días posteriores a la administración de cualquier dosis. El riesgo relativo de intususcepción intestinal era de 0,8 (IC95%: 0,2–3,5).51

Así pues, la vigilancia realizada desde la comercialización de las dos vacunas antirrotavíricas actualmente disponibles reveló que, en ciertas situaciones, pero no siempre, existe un riesgo ligeramente mayor de intususcepción intestinal (cerca de 1–2/100 000 lactantes vacunados) poco después de la primera dosis. Cuando existe, este riesgo es 5–10 veces menor que el observado con la vacuna autorizada antes (RotaShield®), y los beneficios de la vacunación antirrotavírica contra la diarrea grave y la muerte derivada de una infección rotavírica exceden con creces el riesgo de intususcepción intestinal.52

La administración de la primera y la última dosis de RV1 y RV5 a edades diferentes dentro de la franja etaria recomendada no tuvo ningún impacto sobre la incidencia de acontecimientos adversos graves tales como la intususcepción intestinal.53 No se dispone de datos sobre el riesgo de que ocurran tales acontecimientos fuera de la franja etaria recomendada. Existe escasa información sobre la incidencia de casos espontáneos de intususcepción intestinal en situaciones de elevada mortalidad por GERV y tampoco se dispone de datos sobre el riesgo de intususcepción intestinal después de la vacunación antirrotavírica en tales situaciones.

Optimización de los calendarios vacunales

Idealmente, los calendarios de vacunación deberían concebirse para beneficiar a las personas con mayor riesgo de enfermedad grave y de muerte. Tomando como base el conjunto de datos de estudios realizados en 38 poblaciones de las diferentes regiones de la OMS (al menos tres por región), el 1%, 3%, 6%, 8%, 10%, 22% y 32% de los casos de GERV ocurrieron a la edad de 6, 9, 13, 15, 17, 26 y 32 semanas, respectivamente, aunque se aprecia una considerable heterogeneidad entre poblaciones. Los decesos se limitaron únicamente a casos de GERV ocurridos antes de las 32 semanas de vida.2 Aunque en muchas partes del mundo se producen relativamente pocas hospitalizaciones por GERV antes de la primera dosis programada de vacuna antirrotavírica (a la edad de 6–12 semanas), la GERV en niños muy pequeños es más frecuente en entornos de ingresos bajos. Los niños de los hogares más pobres, por lo general rurales, que tienen el mayor riesgo de mortalidad son los que aparentemente presentan la exposición más temprana a rotavirus y el nivel más bajo de protección vacunal.2

Para que su impacto sea máximo, la vacuna antirrotavírica debe administrarse antes de que se produzca una GERV y de que una proporción considerable de la población destinataria haya contraído la infección natural. El impacto de la vacunación antirrotavírica depende de su efectividad, su puntualidad y su

50 Shui IM et al. Risk of intussusception following administration of a pentavalent rotavirus vaccine in US infants. JAMA: the

Journal of the American Medical Association, 2012, 307:598–604. 51 Loughlin J et al. Postmarketing evaluation of the short-term safety of the pentavalent rotavirus vaccine. The Pediatric

Infectious Disease Journal, 2012,31:292–296. 52 Véase n.º 6, 2012, pp. 53–60. 53 Tabla de gradación 7: ¿Se puede administrar la primera dosis de vacuna sin peligro a distintas edades? Disponible en:

http://www.who.int/immunization/position_papers/rotavirus_grad_safe_first_dose_ages

cobertura. En los países en desarrollo, donde la infección natural ocurre a una edad precoz, conviene completar lo antes posible el calendario de inmunización durante la lactancia, aunque ello sea programáticamente difícil.54

Anteriormente, la OMS recomendaba comenzar la vacunación antirrotavírica antes de las 15 semanas de edad, que es cuando la incidencia de casos espontáneos de intususcepción intestinal es supuestamente baja. No obstante, esta política podría excluir de la vacunación a un número considerable de niños, especialmente en los países de ingresos bajos, donde es frecuente que ocurran retrasos en materia de vacunación.

Se usó un modelo para predecir el número de decesos evitados por la vacunación antirrotavírica y el número de decesos por intususcepción intestinal causados por dicha vacunación cuando ésta se administró ya sea según el calendario restringido recomendado antes (inicio a las 15 semanas y finalización a las 32 semanas) o bien según un calendario que permitía la vacunación hasta los 3 años de edad. Los países fueron agrupados con arreglo a los estratos de mortalidad en la niñez de la OMS, y los datos que se tuvieron en cuenta fueron las estimaciones de la mortalidad por rotavirus específicas de cada estrato, la mortalidad por intususcepción intestinal, las tasas de vacunación previstas por semana de edad, la eficacia de la vacuna y el riesgo de intususcepción intestinal asociado a la vacuna.23

El modelo permitió estimar que un calendario restringido podría evitar 155 800 decesos debidos a rotavirus (percentiles 5–95: 83 300–217 700) causando 253 muertes por intususcepción intestinal (76–689). La vacunación sin restricciones de edad podría prevenir 203 000 decesos debidos a rotavirus (102 000–281 500) causando 547 muertes por intususcepción intestinal (237–1160). Así pues, según dicho modelo, la eliminación de las restricciones de edad permitiría evitar 47 200 decesos adicionales debidos a rotavirus (18 700–63 000) y causaría 294 (161–471) muertes adicionales por intususcepción intestinal, con un balance diferencial de beneficios y riesgos igual a 154 decesos evitados por cada muerte causada por la vacuna. Este número adicional de decesos evitados con el calendario sin restricción de edad (en comparación con el calendario restringido) representa un 21%–28% más de niños que podrían reunir las condiciones para recibir la vacuna antirrotavírica. Por consiguiente, en los países de ingresos bajos o medios, las vidas adicionales salvadas mediante la eliminación de las restricciones de edad para recibir la vacuna antirrotavírica sobrepasarán con creces el excedente de muertes por intususcepción intestinal asociadas a la vacuna.22

Costoefectividad de la vacunación contra la infección por rotavirus

Las estimaciones del costo anual por año de vida ajustado por discapacidad evitado y de la proporción (%) de decesos por infección rotavírica evitados mediante la introducción de las vacunas antirrotavíricas varían entre US$ 8 y US$ 87, y entre 32% y 44%, respectivamente, en Afganistán y Bangladesh. En la India, país en el que se registra el mayor número de casos mortales por GERV, las cifras correspondientes eran de US$ 57 y 34%, mientras que en la República Democrática del Congo, Etiopía y Nigeria, dichas cifras variaban entre US$ 19 y US$ 27 y entre 28% y 31%. Las estimaciones se basan en la introducción prevista de la vacunación antirrotavírica en los respectivos programas nacionales de inmunización en los próximos años (2012-2018) y en las previsiones de la cobertura vacunal que entonces cabe esperar de una primera dosis administrada antes de las 15 semanas de edad y de una segunda dosis administrada a las 32 semanas de edad.

Un modelo reciente de costoefectividad en Kenya permitió predecir que, en cifras acumuladas durante los primeros 5 años de vida, los costos ahorrados estimados ascendían a un total de US$ 1 782 761 (costos directos e indirectos) con una cifra asociada de 48 585 AVAD evitados. Se comprobó que la vacunación contra la infección por rotavirus resulta rentable, con independencia de la vacuna utilizada.55

54 Cherian T et al. Rotavirus vaccines in developing countries: the potential impact, implementation challenges, and remaining

questions. Vaccine, 2012: 30 Suppl 1:A3–6. 55 van Hoek AJ et al. (2012) A cost effectiveness and capacity analysis for the introduction of universal rotavirus vaccination in

Kenya: Comparison between Rotarix and RotaTeq Vaccines. PLoS ONE, 2012, 7: e47511.

Se ha propuesto un modelo general para la elaboración de modelos de costoefectividad aplicables a las vacunas antirrotavíricas en los programas de inmunización nacionales.56

Recomendaciones de la OMS

Las vacunas antirrotavíricas deben incluirse en todos los programas de inmunización nacionales y considerarse prioritarias, especialmente en los países con elevadas tasas de letalidad asociadas a la GERV, como los de Asia meridional y sudoriental y del África subsahariana.

El uso de las vacunas antirrotavíricas debe formar parte de una estrategia global de lucha contra las enfermedades diarreicas que incluya la expansión de las medidas de prevención (fomento de la lactancia exclusivamente natural y precoz, lavado de las manos, mejor saneamiento y abastecimiento de agua) y de tratamiento. La OMS y el UNICEF recomiendan administrar a todos los niños soluciones de rehidratación oral (SRO) de baja osmolaridad para prevenir y tratar la deshidratación debida a la diarrea. La leche materna es asimismo un excelente líquido de rehidratación y debe darse junto con las SRO a los lactantes. Además de la restitución de líquidos, es necesario seguir alimentando al niño durante el episodio diarreico. La ingestión de alimentos favorece el paso de líquido del intestino a la circulación sanguínea, lo cual evita la deshidratación y ayuda a mantener el estado nutricional y la capacidad para combatir la infección. Los niños deben recibir asimismo un tratamiento simultáneo con cinc, que reduce la duración y la intensidad de los episodios diarreicos, el volumen de heces y la necesidad de asistencia médica especializada.57, 58 Los planes de introducción de vacunas antirrotavíricas deben tomar en consideración la epidemiología de la enfermedad en función de la edad, la cobertura y la edad real de la persona en el momento de la vacunación, así como una evaluación del impacto y de los riesgos estimados para la salud pública. También es necesario tener en cuenta los análisis de costoefectividad, las cuestiones relacionadas con la asequibilidad de la vacuna, las repercusiones financieras y operativas en el sistema de administración de la inmunización y un examen minucioso de las prácticas vigentes en materia de inmunización.

La introducción de vacunas antirrotavíricas debería acompañarse de medidas que garanticen una cobertura vacunal elevada y la administración oportuna de cada dosis.

Tras una revisión de nuevos datos científicos disponibles sobre la carga de morbimortalidad por rotavirus según la edad y sobre la puntualidad de la vacunación y la seguridad y la efectividad de las diferentes pautas de inmunización, la OMS sigue recomendando que se administre la primera dosis de vacuna antirrotavírica cuanto antes después de las 6 semanas de edad, junto con la vacuna triple contra la difteria, el tétanos y la tos ferina (DTP), para propiciar la protección antes de que se contraiga una infección natural por rotavirus.

Pese a que todavía se prefiere la inmunización precoz, las convencionales restricciones de edad que los fabricantes aplican a la primera y la última dosis de vacunas antirrotavíricas pueden haber impedido la vacunación de muchos niños vulnerables en entornos donde las dosis de DTP se administran tarde (es decir, después de las 15 semanas en el caso de una DTP1, o de las 32 semanas en el caso de la DTP2 o la DTP3). Al permitir que los lactantes reciban la vacuna antirrotavírica junto con la DTP, con independencia del momento de la vacunación, los programas de inmunización podrán llegar a niños previamente excluidos de los beneficios de las vacunas antirrotavíricas. Debido a la distribución etaria característica de la GERV, no se recomienda la vacunación antirrotavírica de los niños mayores de 24 meses de edad.

La RV1 debe administrarse por vía oral en dos dosis al mismo tiempo que la DPT1 y la DPT2, dejando transcurrir un intervalo de por lo menos 4 semanas entre dosis. La RV5 debe administrarse por vía oral en tres dosis, al mismo tiempo que la DTP1, la DTP2 y la DTP3, dejando transcurrir un intervalo de por lo menos 4 semanas entre dosis. Con ambas vacunas, en los lactantes prematuros se deben seguir las pautas de vacunación recomendadas para su edad cronológica.

56 Postma MJ et al. Comparative review of 3 cost-effectiveness models for rotavirus vaccines in national immunization programs;

a generic approach applied to various regions in the world. BMC Medicine, 2011, 9:84. 57 Diarrhoea: why children are still dying and what can be done. Ginebra, OMS/UNICEF, 2009. Disponible en:

http://www.who.int/maternal_child_adolescent/documents/9789241598415/en/index.html, consultado en abril de 2013. 58 Pneumonia and diarrhoea: tackling the deadliest diseases for the world’s poorest children. Nueva York, UNICEF, 2012.

Disponible en: http://www.unicef.org/media/files/UNICEF_P_D_complete_0604.pdf, consultado en abril de 2013.

Las vacunas antirrotavíricas pueden administrarse simultáneamente con otras vacunas en el programa de inmunización del lactante.

Dejando de lado el pequeño riesgo de intususcepción intestinal (aproximadamente 1–2 por cada 100 000 lactantes vacunados), las vacunas antirrotavíricas actuales se consideran seguras y bien toleradas.

Antes de la introducción de la vacuna, hay que proceder a la adecuada planificación y capacitación del personal que se ocupa de la farmacovigilancia. Los países deben concebir una estrategia para comunicar al personal sanitario pertinente que, aunque los beneficios superan los riesgos, persiste un pequeño riesgo de intususcepción intestinal tras la administración de la vacuna antirrotavírica. Los países también deberían cerciorarse de que las personas que cuidan a los niños reciban los consejos necesarios para reconocer los signos de peligro de deshidratación o de intususcepción intestinal que requieren atención médica inmediata.

Dada la incidencia general de intususcepción intestinal natural y el gran número de niños que participan en los programas de inmunización nacional, cabe esperar que ocurran casos fortuitos de intususcepción intestinal tras la administración de una vacuna antirrotavírica. Es importante determinar la incidencia basal de intususcepción intestinal en los centros «centinelas» y recurrir a estudios epidemiológicos, como el método de la serie de casos autocomparativos, para evaluar la seguridad de las vacunas antirrotavíricas.59

Las contraindicaciones para la vacunación antirrotavírica son las reacciones alérgicas graves (p. ej., anafilácticas) consecutivas a una dosis previa y las inmunodeficiencias graves, como la inmunodeficiencia combinada grave. Es necesario tomar precauciones en caso de que existan antecedentes de intususcepción intestinal o de malformaciones intestinales, afección gastrointestinal crónica o enfermedad aguda grave. Se debe postergar la vacunación en caso de gastroenteritis aguda en curso o de enfermedad febril moderada a grave.

Es necesario supervisar el impacto epidemiológico de la vacunación antirrotavírica. Debe realizarse una vigilancia óptima en ciertos países y poblaciones definidas, incluso en entornos con gran mortalidad en la niñez. No obstante, la falta de vigilancia poblacional no debería ser un impedimento para la introducción de la vacuna antirrotavírica.

59 Véase n.º 8, 2011, pp. 61–72.