ESTREÑIMIENTO Constipación Intestinal Intestinal Angel y Lilly Sanchez.
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PAPEL DEL EJE CEREBRO-INTESTINAL EN
LA SALUD y LA ENFERMEDAD
Javier Santos, MD, PhdGrupo de Neuro-inmuno-gastroenterología
Unidad de investigación de Enfermedades Digestivas Institut de Recerca Vall d´Hebron
Servicio de Gastroenterología Hospital Vall d´Hebron Universitad Autònoma de Barcelona
• “Come poco, cena más poco; que la salud de todo el cuerpo se fragua en la oficina del estómago.”
Miguel de Cervantes• “Muchas veces, una cena ligera, un sueño tranquilo y
una mañana serena envalentonaron hasta el heroísmo a un hombre que, con un estómago pesado, pocas horas de sueño y una mañana lluviosa, habría sido un cobarde.” Edmund Burke
GALTBRAIN
ENS
25 MARCH 2005 VOL 307 SCIENCE www.sciencemag.org
medweb.bham.ac.uk/.../ Teaching/GIT/ENS1.gif BRAIN-GUT INTERFACE
Epithelium
1.5 T Food/Year
Epithelial cellsEnteroendocrine cells
M cellsGoblet cellsStem cells
MyofibroblastsExtracellular matrix
Area 400 m2
Junctional complex
Permeable < 2Kda
LA BARRERA INTESTINAL
LaminaPropria
Epithelium
80% Plasma cellsLymph = Spleen
MCs, Eos, DC, M…
Area 400 m2
Permeable < 2Kda
1.5 T Food/Year
EL SISTEMA INMUNE INTESTINAL
ENS
LaminaPropria
Epithelium
80% Plasma cellsLymph = Spleen
MCs, Eos, DC, M…
100 M Neurons-Sensory-Motor
-Interneurons
Area 400 m2
Permeable < 2Kda
EL CEREBRO INTESTINAL
ENS
Laminapropria
Epithelium
Gut lumen
80% Plasma cellsLymph = Spleen
MCs, Eos, DC, M…
100 M Neurons-Sensory
-Motor-Interneurons
> 1000 Sp. bacteria1200 Sp. phages
Virus
Area 400 m2
Permeable < 2Kda
LA FLORA INTESTINAL
Holzer P, et al. J Physiol Pharmacol 2001, 52, 4, 505—521
Extrinsic Innervation of the Gut
Vagal & Spinal afferents & efferents
-Energy and fluid homeostasis-Sensation of discomfort and pain
-Taste buds-Release neuropeptides
Peptidergic innervation of GALT
Bueno, L Gut 2000;47:63iv-65iv
• Substance P
• Somatostatin
• Opioids• VIP• Neurokinin
A• CGRP• NPY• CRH
Mast cells: Integral players of cell-neural circuitry
• 1) Direct and functional innervationby peptidergic and vagal afferents.
• 2) Express receptors for endocrine and paracrine messengers contained in those associated nerve endings.
NE α, β2 SP NK1NGF TrkA, p75His H2CRH CRH1,2SS ?NT ?VIP VIPR1PGE2 EP2,3,4
DIRECT EVIDENCE INDIRECT EVIDENCE
Ach muscarinicOpioids ??NPYCGRP
Mast cells: Integral players of cell-neural circuitry
Mast cells: Integral players of cell-neural circuitry
• 3) Activated by molecules relased upon nerve stimulation.
Suzuki et al;J Immunol 1999, Biol Pharm Bull 2005;28: 155
Mast cells: Integral players of cell-neural circuitry
• 4) Synthethise, store, metabolize and release molecules that modulate neuralresponses.
Cytokines SCF, TNF-α, NGF, TGFβ1, GM-CSF, IFNγ, IFNα/β, MCP-1RANTES,, I-309, MIP-1α, bFGF, lymphothactin, IL-1αendothelin, PDGF-AB, VEGF, PD-ECGF, relaxin,IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-10, 1L-12, IL-13.
Amines: histamine, 5-HTNeutral Proteases: tryptases, chymasesProteoglycans: heparin, chondroitin sulfateAcid hydrolases: β-hexosaminidase, β-glucuronidase,
β-D-galactosidase, Arylsulfatase A.Lipid mediators: eicosanoids, acetylated phospholipids (PAF..)Others: Cathepsin G, Carboxypeptidase, NO & Oxygen radicals,
VIP, acetylcholinesterase
Mast cells: effector & sensory cells
Postganglionic sympatheticnerve terminal
Peptidergic/Vagalafferents
SPCRH
Hist, 5-HT, tryptaseNGF
NE
Other cellsBlood
vessels
MechanicalChemical
Toxins
CytokinesChemokines
Adhesion moleculesNO, Growth factors
AminesOthers
AlergensSuperallergens
THE MAST CELL-EOSINOPHIL AXIS
Bischoff CS, Gebhardt T. Immune Mechanisms in Inflammatory Bowel Disease, 2006
JEJUNAL MAST CELLS IN IBS
*
Healthy D-IBS0
1
2
3
4
Fold
-cha
nge
*
Healthy D-IBS0
1
2
3
4
Fold
-cha
nge
Tryptase mRNA
Carboxypepetidase A3 mRNA
Guilarte et al Gut, 2007
Mast cell counts
Tryptase release
*
*
GASES, DISTENSIÓN ABDOMINAL Y FLATULENCIA
“La soberbia no es grandeza sino hinchazón; y
lo que está hinchado parece grande pero no está
sano."San Agustín
“I tell you, we are here on Earth to fart around, and don't let anybody tell you
different.”Kurt Vonnegut, Jr.
“A nadie le huelen sus pedos, ni sus hijos le parecen feos".
En condiciones normales expulsamos
de 0.5 a 2 litros diarios de gas en forma,
fundamentalmente,de ventosidades, y en menor cuantía como…
0
600
*patients
healthy subjects
0 120
GAS HANDLING IN PATIENTS WITH BLOATING
Gas retained(infusedminus
evacuated),ml
Gas infusion,min
Diaphragm
8
12
µV
µV
12
90 60gas infusion, min
Anterior wall
Abdominal accommodation in healthy subjects
µV
20
12
Diaphragm
Anterior wall12
7
µV
0 60gas infusion, min
Abdominal accommodation in patients
with bloating
correct
somatic
response
reduce gut contents
enhance gut handling
improve gut tolerance
ABDOMINAL BLOATING :TREATMENT OPTIONS
-5
0
5
Flatulence Distension BorborigmiBloating Comfort/discomfortPain
basal diet low-residue diet
Reduce gut content: EFFECT OF DIET
10
0
ELEVADA COMORBILIDAD
Gastroenterology 2002;1140. Am J Gastroenterol 2009;104:Suppl 1
• Ansiedad, Depresión, Somatización, Hipocondría, PTSD. • Fibromialgia• Síndrome de fatiga crónica• Trastornos de la articulación témporo-mandibular • Cefalea migrañosa o tensional• Dolor pélvico crónico• Síndrome de dolor miofascial• Cistitis intersticial• Sensibilidad química múltiple• Síndrome de piernas inquietas• Dispepsia no ulcerosa, disquinesia biliar, reflujo • Alergia e intolerancia alimentaria• Dermatitis, psoriasis• Esclerosis múltiple,…
COMORBILIDAD• En estos pacientes:
– Los síntomas de son más severos y difíciles de tratar.
– Disminuye la calidad de vida – Aumenta el uso de recursos sanitarios y
sociales.– Crece el absentismo laboral y disminuye
la productividad.– Se multiplica la repercusión económica.
Whitehead WE, Palsson O, Jones KR. Gastroenterol 2002;1140-1156.
AGRADECIMIENTOSMaria Vicario, PhD
Mar Guilarte, MD, PhD student
Carmen Alonso, MD, PhD student
Cristina Martinez, PhD student
Beatriz Lobo, MD, PhD student
Ana González, PhD
Meritxell Guilá, PhD student
Marc Pigrau, MD, PhD student
María Antolín, PhD
Montse Casellas, technician
Milagros Gallart, technician
Josefina Heredia, administrative
Fernando Azpiroz, MD, PhD
NEURONEURO--IMMUNOIMMUNO--GASTROENTEROLOGY: UNRAVELING INTESTINAL INFLAMMATIONGASTROENTEROLOGY: UNRAVELING INTESTINAL INFLAMMATION
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GENOMICS, PROTEOMICSMETABONOMICS
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