Pelayo Camps Garcia-quimica Farmacéutica 1

TEXTOS DOCENTS

347

UNIVERSITAT DE BARCELONAU

B

Departament de Farmacologia i Qumica Teraputica

Pelayo Camps GarcaSantiago Vzquez CruzCarmen Escolano Mirn

QUMICA FARMACUTICA ITomo 1

Publicacions i Edicions

UNIVERSITAT DE BARCELONAU

B

TEXTOS DOCENTS

347

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INDICE GENERAL PROLOGO ................................................................................................................................................ 9 Bloque I. INTRODUCCIN .................................................................................................................... 11 Tema 1. Introduccin a la qumica farmacutica ................................................................................... 13

1.1. Objeto de la qumica farmacutica y conceptos bsicos ................................................................. 13 1.2. Nomenclatura de frmacos .............................................................................................................. 14

Tema 2. Introduccin a la sntesis de frmacos enantiomricamente puros: conceptos previos ....... 19

2.1. Enantiotopa y diastereotopa .......................................................................................................... 20 2.2. Estados de transicin enantiomrficos y diastereomrficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si ........ 22 2.3. Adiciones de nuclefilos a compuestos carbonlicos con caras diastereotpicas: Regla de Cram . 26 2.4. Aplicacin de estos conceptos a la interpretacin de transformaciones bioqumicas ..................... 26

Tema 3. Enantimeros y actividad biolgica: enantioselectividad en las interacciones frmaco-receptor ................................................................................................................ 29

3.1. Enantioselectividad en las interacciones frmaco-receptor ............................................................. 29 3.1.1. El distmero da lugar a metabolitos con efectos secundarios ................................................ 30 3.1.2. El distmero no presenta serios efectos secundarios ............................................................. 30 3.1.3. El distmero presenta efectos secundarios indeseables ......................................................... 31 3.1.4. Ambos enantimeros tienen un valor teraputico diferente ................................................... 32 3.1.5. La combinacin de ambos enantimeros presenta ventajas teraputicas .............................. 33 3.1.6. Inversin de quiralidad metablica: cidos -arilpropinicos .............................................. 33

3.2. Enantioselectividad en las interacciones de otros productos bioactivos ......................................... 35 3.2.1. Acidos -ariloxipropinicos (herbicidas) .............................................................................. 35 3.2.2. Insecticidas piretroides ........................................................................................................... 36 3.2.3. Fungicidas .............................................................................................................................. 37 3.2.4. Quiralidad y sentido del gusto ................................................................................................ 38

Tema 4. Sntesis de compuestos enantiopuros: metodologa y ejemplos representativos ................... 39

4.1. Introduccin .................................................................................................................................... 39 4.1.1. Procedimientos para la preparacin de compuestos enantiopuros ........................................ 40

4.2. Separacin de racematos ................................................................................................................. 41 4.2.1. Cristalizacin preferencial ..................................................................................................... 41 4.2.2. Cristalizacin va diasteremeros .......................................................................................... 42 4.2.3. Resolucin cintica ................................................................................................................. 47

4.2.3.1. Resolucin cintica enzimtica ...................................................................................... 47 4.2.3.2 Resolucin cintica qumica ............................................................................................ 51

4.3. Sntesis asimtrica a partir de productos del "pool de quiralidad" .................................................. 53 4.3.1. El compuesto del pool de quiralidad se integra en el producto deseado. Utilizacin de sintones quirales ........................................................................................................ 53 4.3.2. El producto del "pool de quiralidad" no se integra en el producto deseado pudiendo recuperarse: uso de auxiliares quirales en procesos de transferencia de quiralidad ...................... 55

4.4. Sntesis asimtrica cataltica a partir de sustratos proquirales ........................................................ 55

QUMICA FARMACUTICA I. Tomo 1

4

Tema 5. Principios generales de la sntesis de frmacos ........................................................................ 57 5.1. Sntesis total y sntesis parcial ......................................................................................................... 57 5.2. Anlisis retrosinttico. Concepto de sintn ..................................................................................... 58 5.3. Sntesis lineal y sntesis convergente .............................................................................................. 61 5.4. Quimioselectividad, regioselectividad y estereoselectividad .......................................................... 62 5.5. Grupos protectores .......................................................................................................................... 72

5.5.1. Proteccin de grupos carbonilo ............................................................................................. 72 5.5.2. Proteccin de grupos hidroxilo .............................................................................................. 74 5.5.3. Proteccin de grupos amino ................................................................................................... 80

Bloque II. SNTESIS DE FRMACOS ALIFTICOS Y ALIFTICO-AROMTICOS ................ 87 Tema 6. Sntesis de arilalquilaminas, ariletanolaminas, diariloxialquilaminas, ariloxipropanolaminas, cidos -arilacticos, cidos -arilpropinicos, cidos ariloxiisobutricos, cidos ariloxiacticos y compuestos relacionados ....................................... 89

6.1. Sntesis de ariletilaminas ................................................................................................................. 89 6.1.1. Frmacos con estructura de ariletilamina ............................................................................. 89 6.1.2. Dopamina ............................................................................................................................... 93 6.1.3. Anfetamina .............................................................................................................................. 94 6.1.4. Prenilamina, fenfluramina y mebeverina ............................................................................... 96 6.1.5. Anfetaminilo ............................................................................................................................ 96 6.1.6. Clorfentermina ........................................................................................................................ 97 6.1.7. Tranilcipromina ...................................................................................................................... 98 6.1.8. Verapamilo ............................................................................................................................. 99

6.2. Sntesis de frmacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol (ariletanolaminas) ........................ 100 6.2.1. Frmacos con estructura de 1-aril-2-aminoetanol ................................................................. 100 6.2.2. Octopamina ............................................................................................................................ 104 6.2.3. Albuterol ................................................................................................................................. 105 6.2.4. Clorprenalina ......................................................................................................................... 105 6.2.5. Epinefrina ............................................................................................................................... 106 6.2.6. Carbuterol .............................................................................................................................. 106 6.2.7. Metaraminol ........................................................................................................................... 107

6.3. Sntesis de 1-ariloxi-3-amino-2-propanoles (ariloxipropanolaminas) ......................................... 108 6.3.1. Frmacos con estructura de ariloxipropanolamina ............................................................... 108 6.3.2. Enlaces clave en el anlisis retrosinttico de las ariloxipropanolaminas .............................. 111 6.3.3. Propranolol ............................................................................................................................ 112 6.3.4. Bevantolol ............................................................................................................................... 112 6.3.5. (S)-Levobunolol ...................................................................................................................... 113

6.4. Sntesis de 3-arilpropilaminas ......................................................................................................... 115 6.4.1. Metadona ................................................................................................................................ 116 6.4.2. Acetato de metadilo ................................................................................................................ 118 6.4.3. Clorfeniramina ....................................................................................................................... 118 6.4.4. Propoxifeno ............................................................................................................................ 120 6.4.5. Biperideno .............................................................................................................................. 122 6.4.6. Triprolidina ............................................................................................................................ 123 6.4.7. Tolpropamina ......................................................................................................................... 123 6.4.8. Tipepidina ............................................................................................................................... 124

6.5. Sntesis de diarilmetoxialquilaminas ............................................................................................... 125 6.5.1. Doxilamina ............................................................................................................................. 126 6.5.2. Clemastina .............................................................................................................................. 127

6.6. Sntesis de cidos -arilacticos ..................................................................................................... 129 6.6.1. Anlisis retrosinttico de cidos -arilacticos ..................................................................... 131 6.6.2. Alclofenaco ............................................................................................................................. 132 6.6.3. Ibufenaco ................................................................................................................................ 132 6.6.4. Diclofenaco sdico ................................................................................................................. 132 6.6.5. Sntesis de derivados de cidos -arilacticos: bufexamaco y aceclofenaco ......................... 133

NDICE

5

6.7. Sntesis de cidos -arilpropinicos ............................................................................................... 134 6.7.1. Anlisis retrosinttico de cidos -arilpropinicos ............................................................... 136 6.7.2. Ibuprofeno .............................................................................................................................. 136 6.7.3. Fenoprofeno ............................................................................................................................ 138 6.7.4. Naproxeno .............................................................................................................................. 138 6.7.5. Sntesis de derivados de cidos -arilpropinicos: piketoprofeno ........................................ 138

6.8. Frmacos con estructura de cidos 2-ariloxiisobutricos ................................................................ 139 6.8.1. Ciprofibrato ............................................................................................................................ 139 6.8.2. Clinofibrato ............................................................................................................................ 140 6.8.3. Bezafibrato .............................................................................................................................. 141 6.8.4. Sntesis de derivados de los cidos fbricos ............................................................................ 141

6.9. Frmacos con estructura de cidos ariloxiacticos .......................................................................... 142

Bloque III. SNTESIS DE FRMACOS HETEROCCLICOS ........................................................... 143 Tema 7. Sntesis de frmacos que contienen sistemas heterocclicos no aromticos ........................... 145

7.1. Sntesis de frmacos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina .............................................. 145 7.1.1. Frmacos antihistamnicos con estructura de 1,2-diamina y de piperazina .......................... 145 7.1.2. Cloropiramina ........................................................................................................................ 146 7.1.3 Clorciclizina ............................................................................................................................ 148 7.1.4. Cinarizina ............................................................................................................................... 148

7.2. Sntesis de butirofenonas neurolpticas .......................................................................................... 149 7.2.1. Butirofenonas neurolpticas relacionadas con la piperidina ................................................. 149 7.2.2. Benperidol .............................................................................................................................. 150 7.2.3. Droperidol .............................................................................................................................. 152 7.2.4. Trifluperidol ............................................................................................................................ 152 7.2.5. Pipamperona .......................................................................................................................... 153 7.2.6. Spiperona ................................................................................................................................ 154

7.3. Sntesis de analgsicos opioides derivados de la piperidina ........................................................... 155 7.3.1. Analgsicos opioides derivados de la piperidina ................................................................... 155 7.3.2. Alfaprodina ............................................................................................................................. 156 7.3.3. Fentanilo ................................................................................................................................. 157 7.3.4. Lofentanilo .............................................................................................................................. 158 7.3.5. Alfentanilo .............................................................................................................................. 159 7.3.6. Anileridina .............................................................................................................................. 160 7.3.7. Cetobemidona ......................................................................................................................... 161

7.4. Sntesis de otros frmacos piperidnicos ......................................................................................... 162 7.4.1. Otros frmacos piperidnicos ................................................................................................. 162 7.4.2. Bamipina ................................................................................................................................. 165 7.4.3. Bepotastina ............................................................................................................................. 165 7.4.4. Budipina .................................................................................................................................. 168 7.4.5. Difenoxilato ............................................................................................................................ 169 7.4.6. Donepezilo .............................................................................................................................. 171 7.4.7. Fenspirida ............................................................................................................................... 174 7.4.8. Fluspirileno ............................................................................................................................ 175 7.4.9. Levocabastina ......................................................................................................................... 177 7.4.10. Loperamida ........................................................................................................................... 181 7.4.11. Lubeluzol .............................................................................................................................. 182 7.4.12. Penfluridol ............................................................................................................................ 184 7.4.13. Terfenadina ........................................................................................................................... 184 7.4.14. Xaliprodeno .......................................................................................................................... 186

7.5. Sntesis de frmacos relacionados con el cido barbitrico ............................................................ 188 7.5.1. Derivados cclicos de la urea: frmacos derivados del cido barbitrico ............................. 188 7.5.2. Anlisis retrosinttico de barbituratos ................................................................................... 189 7.5.3. Amobarbital ............................................................................................................................ 190 7.5.4. Hexobarbital ........................................................................................................................... 190


6

7.5.5. Fenobarbital ........................................................................................................................... 191 7.5.6. Mefobarbital ........................................................................................................................... 192 7.5.7. Eterobarb ................................................................................................................................ 192 7.5.8. Sntesis de tiobarbituratos: sntesis de tiamilal ...................................................................... 193

7.6. Sntesis de anticonvulsivos no barbituratos .................................................................................... 193 7.6.1. Derivados cclicos de la urea y compuestos relacionados: anticonvulsivos no derivados del cido barbitrico ......................................................................... 193 7.6.2. Sntesis de glutarimidas: sntesis de aminoglutetimida .......................................................... 194 7.6.3. Sntesis de imidazolidin-2,4-dionas: sntesis de fenitona y etotona ..................................... 194 7.6.4. Sntesis de oxazolidin-2,4-dionas: sntesis de trimetadiona ................................................... 195 7.6.5. Sntesis de succinimidas: sntesis de etosuximida .................................................................. 196

7.7. Sntesis de 1,4-dihidropiridinas antihipertensivas ........................................................................... 197 7.7.1. Frmacos con estructura de 1,4-dihidropiridina ................................................................... 197 7.7.2. Nifedipina ............................................................................................................................... 198 7.7.3. Sntesis de 1,4-dihidropiridinas no simtricas: nitrendipina .................................................. 199 7.7.4. Efonidipina ............................................................................................................................. 200

Tema 8. Sntesis de frmacos que contienen sistemas heterocclicos aromticos no condensados ..... 202

8.1. Nitrofuranos .................................................................................................................................... 202 8.1.1. Nitrofuranos antibacterianos representativos ........................................................................ 202 8.1.2. Nifuratel .................................................................................................................................. 203 8.1.3. Nitrofural ................................................................................................................................ 205 8.1.4. Nifurtimox ............................................................................................................................... 205 8.1.5. Nifurzida ................................................................................................................................. 206

8.2. Sntesis de sulfonamidas antibacterianas ........................................................................................ 207 8.2.1. Sulfonamidas representativas ................................................................................................. 207 8.2.2. Sulfaleno ................................................................................................................................. 209 8.2.3. Sulfatiazol ............................................................................................................................... 210 8.2.4. Sulfabenzamida ....................................................................................................................... 210 8.2.5. Sulfaguanidina ........................................................................................................................ 210 8.2.6. Sulfametrol .............................................................................................................................. 210 8.2.7. Sulfasalazina ........................................................................................................................... 211

Tema 9. Sntesis de frmacos heteropolicclicos condensados ............................................................... 213

9.1. Sntesis de antihistamnicos y antipsicticos derivados de la fenotiazina ....................................... 213 9.1.1. Frmacos antihistamnicos y antipsicticos derivados de la fenotiazina ............................... 213 9.1.2. Anlisis retrosinttico de las fenotiazinas .............................................................................. 215 9.1.3. Obtencin de ncleos fenotiaznicos a partir de anilinas ....................................................... 216 9.1.4. Prometazina ............................................................................................................................ 217 9.1.5. Tioridazina .............................................................................................................................. 217 9.1.6. Metoxipromazina .................................................................................................................... 219 9.1.7. Carfenazina ............................................................................................................................ 219

9.2. Sntesis de antipsicticos derivados de tioxanteno ......................................................................... 220 9.2.1. Antipsicticos derivados del tioxanteno ................................................................................. 220 9.2.2. Clorprotixeno .......................................................................................................................... 221 9.2.3. Clopentixol .............................................................................................................................. 223 9.2.4. Flupentixol .............................................................................................................................. 223

9.3. Sntesis de antidepresivos tricclicos ............................................................................................... 224 9.3.1. Antidepresivos tricclicos ........................................................................................................ 224 9.3.2. Loxapina ................................................................................................................................. 226 9.3.3. Doxepina ................................................................................................................................. 229 9.3.4. Dibenzepina ............................................................................................................................ 230 9.3.5. Clozapina ................................................................................................................................ 232 9.3.6. Amitriptilina ............................................................................................................................ 233 9.3.7. Ciproheptadina ....................................................................................................................... 235 9.3.8. Protriptilina ............................................................................................................................ 236 9.3.9. Imipramina ............................................................................................................................. 237

NDICE

7

9.3.10. Desipramina y lofepramina .................................................................................................. 238 9.3.11. Opipramol ............................................................................................................................. 239 9.3.12. Melitraceno ........................................................................................................................... 239 9.3.13. Dimetacrina .......................................................................................................................... 240

9.4. Sntesis de 1,4-benzodiazepinas y compuestos relacionados .......................................................... 240 9.4.1. 1,4-Benzodiazepinas y compuestos relacionados ................................................................... 240 9.4.2. Diazepam ................................................................................................................................ 243 9.4.3. Clordiazepxido ...................................................................................................................... 246 9.4.4. Flunitrazepam ......................................................................................................................... 247 9.4.5. Prazepam ................................................................................................................................ 247 9.4.6. Clorazepato potsico .............................................................................................................. 248 9.4.7. Sntesis de 1,4-benzodiazepinas con un grupo hidroxilo o derivado en C-3: camazepam ..... 249 9.4.8. Triazolam ................................................................................................................................ 250 9.4.9. Sntesis de benzodiazepinas con un anillo fusionado en C-4 y C-5: ketazolam, flutazolam y cloxazolam ................................................................................................. 250

9.5. Quinolinas antispticas y antimalricas .......................................................................................... 252 9.5.1 Frmacos quinolnicos representativos ................................................................................... 252 9.5.2. Sntesis de quinolinas ............................................................................................................. 256

9.5.2.1. Sntesis de Skraup ........................................................................................................... 256 9.5.2.2. Sntesis de Combes y de Conrad-Limpach-Knorr .......................................................... 258

9.5.3. Reactividad de la quinolina .................................................................................................... 259 9.5.4. Amodiaquina ........................................................................................................................... 261 9.5.5. Cloroquina .............................................................................................................................. 262 9.5.6. Primaquina ............................................................................................................................. 263 9.5.7. Clorquinaldol .......................................................................................................................... 264 9.5.8. Clioquinol ............................................................................................................................... 264 9.5.9. Mefloquina .............................................................................................................................. 265 9.5.10. Pefloxazina ........................................................................................................................... 266 9.5.11. cido oxolnico ..................................................................................................................... 268 9.5.12. cido nalidxico .................................................................................................................... 268 9.5.13. Ciprofloxazina ...................................................................................................................... 268 9.5.14. Ofloxazina ............................................................................................................................. 269 9.5.15. Cincocana ............................................................................................................................ 271

Tema 10. Semisntesis de antibiticos -lactmicos ................................................................................ 272

10.1. Frmacos -lactmicos representativos ........................................................................................ 272 10.2. Semisntesis de penicilinas: obtencin de cido 6-aminopenicilnico (6-APA) ........................... 279 10.3. Ampicilina ..................................................................................................................................... 280 10.4. Azidocilina .................................................................................................................................... 280 10.5. Bacampicilina ............................................................................................................................... 280 10.6. Carbenicilina ................................................................................................................................ 281 10.7. Ciclacilina ..................................................................................................................................... 281 10.8. Semisntesis de cefalosporinas ...................................................................................................... 281

10.8.1. Sntesis del cido 7-aminocefalospornico (7-ACA) ............................................................ 281 10.8.2. Sntesis del cido 7-amino-3-desacetoxicefalospornico (7-ADCA) .................................... 282

10.9. Cefadroxil ..................................................................................................................................... 283 10.10. Cefalotina .................................................................................................................................... 283 10.11. Cefaloridina ................................................................................................................................ 283 10.12. Cefazolina ................................................................................................................................... 284 10.13. Semisntesis de cefamicinas ........................................................................................................ 284 10.14. Cefoxitina .................................................................................................................................... 284

BIBLIOGRAFA ....................................................................................................................................... 287 NDICE ANALTICO .............................................................................................................................. 289

Bloque I. INTRODUCCIN

13

Tema 1. Introduccin a la qumica farmacutica

1.1. Objeto de la qumica farmacutica y conceptos bsicos

La qumica farmacutica tiene como objeto el estudio de los frmacos desde el punto de vista qumico y tambin los principios bsicos implicados en el diseo de los mismos, tratando de establecer correlaciones entre la estructura qumica y la actividad biolgica. Segn una comisin especializada de la IUPAC (Intenational Union of Pure and Applied Chemistry), la qumica farmacutica tiene como objetivos el descubrimiento, desarrollo, identificacin e interpretacin del modo de accin de los compuestos biolgicamente activos a nivel molecular. Aunque su principal inters son los frmacos, el inters de la qumica farmacutica no est limitado a los frmacos, sino que incluye todos los compuestos bioactivos en general. La qumica farmacutica tambin trata el estudio, identificacin y sntesis de los productos de metabolizacin de los frmacos y compuestos relacionados.

La qumica farmacutica es una ciencia interdisciplinar situada en la interfase de la qumica orgnica

con ciencias biolgicas como la bioqumica, la farmacologa, la biologa molecular, la farmacognosia, la gentica, la inmunologa, la farmacocintica y la toxicologa, por un lado, y disciplinas qumicas como la qumica fsica, la cristalografa, la espectroscopa y las tcnicas computacionales de modelizacin, anlisis de datos y visualizacin de datos, por otro.

Frmaco o principio activo es una sustancia pura, qumicamente definida, que puede ser obtenida de

fuentes naturales o por sntesis que tiene una actividad biolgica, sea o no utilizada con fines teraputicos o de diagnstico.

En castellano se diferencian los trminos frmaco y droga. El ltimo trmino significa una materia prima de origen vegetal o animal conteniendo uno o ms principios activos que no ha sido manipulada, excepto para conservarla. Dado que la mayor parte de la bibliografa cientfica actual est en ingls, conviene aclarar que el trmino ingls drug incluye tanto a frmaco como a droga. Por otro lado, los trminos ingleses active pharmaceutical ingredient (API) y excipient equivalen, respectivamente, a principio activo y excipiente.

Medicamento es un preparado (inyectable, comprimido, etc.) que contiene uno o varios principios

activos y uno o ms excipientes, que ha sido aprobado oficialmente para su comercializacin una vez superados una serie de controles analticos relativos a su composicin qumica, pureza, etc. y farmacolgico-toxicolgicos relativos a su actividad, posibles efectos secundarios, ausencia de efectos carcinognicos, teratognicos, etc.

En general, los principios activos que tienen estructuras qumicas similares se sintetizan utilizando

secuencias sintticas similares, independientemente de que su actividad farmacolgica sea diferente. Por otro lado, principios activos con similar actividad biolgica pero estructuralmente distintos, normalmente se sintetizarn mediante secuencias sintticas muy diferentes. Teniendo en cuenta lo anterior, desde el punto de vista de la sntesis y reactividad de los frmacos, la clasificacin ms adecuada de los mismos es de tipo estructural. Por el contrario, desde el punto de vista de la actividad farmacolgica, es ms adecuada una clasificacin en funcin de su actividad.

Dado que hay diversas familias de frmacos en las que existe una relacin entre la estructura y la

actividad farmacolgica, aunque en la presente obra usemos una clasificacin estructural, la mayor parte de las familias de frmacos presentan tambin actividad farmacolgica relacionada.

Receptor es una subestructura de un biopolmero (enzima, cido nucleico, canal inico, etc.) cuya

interaccin con una molcula endgena o exgena produce una respuesta biolgica, normalmente como consecuencia de la induccin de una serie de procesos bioqumicos. La mayora de los receptores conocidos se encuentran en las membranas celulares, pero se conocen receptores intracelulares e intranucleares. Muchas veces, los enzimas son receptores de principios activos.


14

El estudio detallado de las interacciones frmaco-receptor y sus consecuencias teraputicas, el diseo de frmacos y las relaciones estructura-actividad se tratarn en la asignatura Qumica Farmacutica II.

1.2. Nomenclatura de frmacos

La mayor parte de los frmacos son compuestos orgnicos, muchos de ellos estructuralmente muy complejos. Los nombres sistemticos de los compuestos orgnicos se establecen por comisiones de expertos bajo la supervisin de la IUPAC. Las normas vigentes de nomenclatura orgnica estn publicadas en el libro Nomenclature of Organic Chemistry. Sections A, B, C, D, E, F and H Pergamon Press, Oxford, 1979; as como en otro texto posterior que no sustituye al citado sino que lo complementa: A Guide to IUPAC Nomenclature of Organic Compounds. (Recommendations 1993), Blackwell Scientific Publications. Oxford, 1993. Adems la edicin electrnica de las reglas de la IUPAC se encuentra en la pgina: http://www.acdlabs.com/iupac/nomenclature y tambin son accesibles en una pgina de la Queen Mary University (Londres, Reino Unido): http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac. Cabe destacar que en los ltimos aos se han desarrollado diversos programas de ordenador que permiten convertir un nombre IUPAC en su estructura y a la inversa (p. ej., ChemBioDraw).

Aunque el conocimiento y manejo correcto de la nomenclatura IUPAC es fundamental para localizar

informacin sobre un frmaco en las revistas peridicas especializadas o en revistas de resmenes, como el Chemical Abstracts, los nombres sistemticos IUPAC son, en general, muy complejos y, por tanto, poco prcticos. Para resolver este problema, los frmacos reciben nombres ms sencillos, el ms usual es la denominacin comn internacional (DCI).

Los nombres IUPAC y DCI son nombres sin propietario y pueden ser utilizados libremente, en contraposicin a los nombres registrados que son los utilizados comercialmente para las especialidades farmacuticas, o los cdigos de fabricantes, que son propiedad de la empresa que produce el medicamento o el frmaco y tiene derechos legales sobre ellos.

Por ejemplo, el donepezilo es el nombre DCI de un frmaco inhibidor del enzima acetilcolinesterasa que se utiliza como nootrpico para mejorar las funciones cognitivas de pacientes de la enfermedad de Alzheimer. Fue desarrollado por la empresa japonesa Eisai.

MeO

MeO

O

Ndonepezilo

Durante la fase de desarrollo, el fabricante le asign el nombre de fabricante E-2020 y el medicamento que lo contiene se comercializa con el nombre registrado de Aricept. El cdigo de fabricante es de gran inters para acceder a la informacin relativa al compuesto en su fase de investigacin y desarrollo antes de que se le asignara la DCI.

Cabe destacar que mientras que los nombres IUPAC, DCI y el cdigo de fabricante corresponden a un principio activo (o frmaco), el nombre registrado corresponde a un medicamento que contiene dicho principio activo, pero tambin excipientes. Por tanto, ocurre con frecuencia que el mismo principio activo se comercializa con diversos nombres registrados porque forma parte de distintos medicamentos en los que puede estar asociado con otros principios activos o con otros excipientes. Estos nombres registrados pueden corresponder a la misma o a diferentes empresas. Por ejemplo, el naproxeno es un antiinflamatorio no esteroidal de la familia de los cidos -arilpropinicos cuya sal sdica recibe los nombres registrados siguientes: Aleve, Anaprox, Antalgin, Apranax, Axer Alfa, Flanax, Gynestrel, Miranax, Naprelan, Primeral, Synflex.


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Las DCI son propuestas por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y si transcurrido un plazo de

tiempo no se presentan objeciones a su uso comn, se transforman en DCI recomendadas, que cada pas adapta a sus usos lingsticos para evitar problemas ortogrficos, de pronunciacin o evitar connotaciones idiomticas negativas.

A diferencia de los nombres registrados, las DCI deben indicar la relacin entre sustancias que pertenecen al mismo grupo farmacolgico, para ello la OMS ha aprobado una serie de partculas, normalmente sufijos, que son caractersticos de cada grupo de sustancias con cierta actividad farmacolgica. A continuacin se incluyen algunos ejemplos.

Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los cidos arilacticos: sufijo aco

Frmacos relacionados con el diazepam: sufijo azepam

Antibiticos derivados del cido cefalospornico: prefijo cef


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Antibiticos derivados del cido 6-aminopenicilnico: sufijo cilina

N

S

O

H HN

CO2H

MeMe

O

NH2

H

HO NS

O

H HN

CO2H

MeMe

O

NH2

H

amoxicilina ampicilina

Antibacterianos derivados del 5-nitrofurfural: prefijo nifur

Bloqueantes -adrenrgicos del grupo del propranolol (antiarrtmicos, antihipertensivos) sufijo olol

Broncodilatadores derivados de fenetilamina: sufijo terol

Neurolpticos del grupo de las butirofenonas: sufijo perona (peridol)


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Antiinflamatorios no esteroidales de la familia de los cidos -arilpropinicos: sufijo profeno

Derivados de quinolina (antimalricos): sufijo quina

Sulfamidas quimioterpicas: prefijo sulfa


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Tema 2. Introduccin a la sntesis de frmacos enantiomricamente puros: conceptos previos

Como se ha comentado en cursos previos de Qumica Orgnica los compuestos de carbono son tridimensionales. La estereoqumica es la parte de la qumica que estudia la disposicin espacial de los tomos que integran las molculas y las propiedades que se derivan de ella.

En la tabla siguiente se recuerdan trminos estereoqumicos que sern de utilidad para la comprensin

de este tema.

Molculas quirales

Una molcula es quiral si ella y su imagen especular no son superponibles.

Centro estereognico

Aunque hay otras posibilidades, en este libro veremos centros estereognicos de dos tipos: a) un doble enlace con sustituyentes diferentes, que pueda originar isomera cis/trans. b) un tomo central unido a sustituyentes diferentes de manera que al intercambiar cualquier pareja de sustituyentes se obtenga un estereoismero del compuesto original. P. ej., un tomo de carbono enlazado a cuatro sustituyentes diferentes es un centro estereognico.

Estereoismeros

Son ismeros que tienen idntica constitucin (conectividad de los tomos), pero que difieren en cmo estos tomos estn dispuestos en el espacio.

Enantimeros

Estereoismeros que guardan la relacin de imgenes especulares no superponibles. Tienen las mismas propiedades fsicas y qumicas, pero difieren en el signo de la rotacin ptica.

Diastereoismeros

Son estereoismeros que no son enantimeros. Tienen distintas propiedades fsicas y qumicas.

Racemato (mezcla racmica)

Es una mezcla equimolecular de dos enantimeros y, por tanto, no tiene actividad ptica. La IUPAC desaconseja el uso del trmino mezcla racmica.


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2.1. Enantiotopa y diastereotopa

Del mismo modo que usamos los trminos enantiomrico y diastereomrico para designar relaciones entre molculas estereoisomricas, puede utilizarse una terminologa similar para establecer relaciones entre partes (tomos o grupos de tomos) de una o varias molculas que se encuentran en alrededores estereoisomricos. Si dos o ms tomos o grupos de tomos de una molcula pueden intercambiarse mediante un giro alrededor de un eje de rotacin Cn (n > 1), para dar una estructura indistinguible de la original, tales grupos son equivalentes por comparacin interna y, por tanto, son indistinguibles en medios aquirales o quirales. Los tomos de hidrgeno en el cloruro de metileno y en el clorometano son equivalentes, al ser interconvertibles a travs de rotaciones alrededor del eje C2 o C3, respectivamente.

Molculas con tomos equivalentes

Pueden existir partes equivalentes de una molcula, aunque sta sea quiral.

Molculas con tomos o grupos de tomos equivalentes (la primera es quiral).

Del mismo modo, las dos caras carbonlicas del formaldehdo son equivalentes, ya que se interconvierten por rotacin alrededor del eje C2 de la molcula, y lo mismo sucede con las caras carbonlicas de la trans-1,5-dimetilbiciclo[3.3.0]octan-3-ona y las caras de los carbonos olefnicos en el etileno. En estos casos, las caras carbonlicas u olefnicas son indistinguibles tanto para reactivos quirales como aquirales.

Un criterio prctico para establecer la equivalencia o no equivalencia de tomos o grupos de tomos

en una molcula consiste en sustituir cada grupo a comparar por un grupo diferente y observar las estructuras resultantes. Si stas son indistinguibles, es decir, pueden superponerse a travs de rotaciones y/o traslaciones, los grupos comparados son equivalentes.

Criterio de sustitucin para comprobar equivalencia de tomos o grupos de tomos

Del mismo modo, cuando se trata de comparar la equivalencia o no equivalencia de las caras de un

centro trigonal determinado, podemos comparar la naturaleza de los productos obtenidos al adicionar a dicho centro un reactivo R por una u otra cara. Por ejemplo, en la reduccin del formaldehdo con LiAlD4 se obtiene el mismo producto independientemente de la cara por la que tenga lugar la adicin del reactivo. Los estados de transicin (ET) correspondientes a la transferencia de deuterio por una u otra cara son equivalentes, como


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lo son los productos finales obtenidos. El mismo resultado se obtendra si en lugar de LiAlD4 utilizramos un reactivo quiral enantiopuro para transferir el D. Los nuevos estados de transicin seguiran siendo equivalentes.

Criterio de adicin para comprobar equivalencia de caras de centros trigonales

Estados de transicin y productos equivalentes en la reaccin de un reactivo quiral por las caras trigonales equivalentes del formaldehdo

Dos o ms partes de una molcula se dice que son enantiotpicas por comparacin interna si pueden intercambiarse slo por una operacin de reflexin (o rotacin / reflexin) y no por simple rotacin alrededor de un eje Cn (n > 1).

Molculas o confrmeros con tomos o grupos de tomos enantiotpicos

Caras carbonlicas enantiotpicas del acetaldehdoMe H

O

H

H

ClBr

OCH2CH3

OCH2CH3

HMe

BromoclorometanoTiene . No tiene Cn.Hidrgenos enantiotpicos.

1,1-DietoxietanoTiene . No tiene Cn.Grupos etoxi enantiotpicos.


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2.2. Estados de transicin enantiomrficos y diastereomrficos. Notaciones pro-R/Pro-S y re/si

Las partes enantiotpicas de una molcula no son distinguibles en medios aquirales pero lo son en medios quirales. La adicin de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonlico del acetaldehdo conduce a dos productos enantiomricos a travs de estados de transicin enantiomrficos.

ET enantiomrficos y productos enantiomricos en la transferencia de deuterio a las caras enantiotpicas del

acetaldehdo por el reactivo aquiral LiAlD4

Como los estados de transicin enantiomrficos son de la misma energa, la reaccin transcurrir en la misma medida por ambos caminos, obtenindose una mezcla equimolar de ambos productos enantiomricos, es decir, se formar un racemato.

En cambio, si el reactivo es quiral, los ET correspondientes a la reaccin por una u otra cara carbonlica del acetaldehdo sern diastereomrficos y por tanto de diferente energa. Los productos de la reaccin pueden ser enantimeros si el reactivo quiral transfiere un resto aquiral o diasteremeros si el reactivo quiral transfiere un resto quiral de configuracin determinada. En ambos casos, como los estados de transicin son diastereomrficos sern de diferente energa y los productos formados a travs de dichos estados de transicin lo harn en diferente proporcin. Las reacciones sern enantioselectivas si los productos formados son enantimeros o diastereoselectivas si los productos formados son diasteremeros.

ET diastereomrficos, productos enantiomricos y reaccin enantioselectiva en la transferencia de deuterio

por una u otra cara enantiotpicas del acetaldehdo por el reactivo quiral LiAlD(OR*)3

HOMe

D Al(OR*)3

Productos enantiomricos,formados en diferente proporcin:Reaccin enantioselectiva

RO* = alcoxido quiral de configuracin definidaET diastereomrficos: de diferente energa

Li H OMe

LiD H OH

Me

D

HOMe

D Al(OR*)3Li

HOMe Li

D

HOHMe

D

Para la reaccin con un reactivo quiral que transfiere un resto quiral de configuracin definida a las caras enantiotpicas de un centro trigonal, como las caras carbonlicas del acetaldehdo, la situacin es la siguiente: a travs de estados de transicin diastereomrficos se forman productos diastereomricos. Como stos se formarn en diferente proporcin, la reaccin ser diastereoselectiva.


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ET diastereomrficos, productos diastereomricos y reaccin diastereoselectiva en la transferencia de un resto alquilo quiral de configuracin definida a las caras enantiotpicas del acetaldehdo por el magnesiano

quiral (R)-R*-MgX

Para saber si dos partes de una molcula son enantiotpicas puede aplicarse el criterio de sustitucin comentado antes. As, la sustitucin de cada uno de los hidrgenos del bromoclorometano por deuterio conduce a dos molculas enantiomricas, en consecuencia, tales hidrgenos son enantiotpicos.

Criterio de sustitucin para comprobar la enantiotopa de tomos o grupos de tomos en una molcula

Anlogamente, como la reduccin del acetaldehdo con LiAlD4 conduce a (R)- y (S)-1-deuteroetanol, segn que el reactivo ataque una u otra cara del carbono carbonlico, tales caras son enantiotpicas.

Notaciones pro-R/pro-S y re/si. Para diferenciar grupos enantiotpicos unidos a un centro proestereognico se usa la terminologa pro-R y pro-S de Hanson. Supongamos la molcula Caabc en la que C es el centro proestereognico y los sustituyentes "a" los grupos enantiotpicos. Uno de los grupos "a" ser el pro-R y el otro el pro-S. Si elevamos arbitrariamente la prioridad de uno de los sustituyentes "a", manteniendo el orden de prioridad respecto de los sustituyentes "b" y "c", y obtenemos un centro estereognico de quiralidad R, decimos que tal sustituyente "a" es el pro-R y a la inversa.

Notaciones pro-R y pro-S de tomos o grupos enantiotpicos

Para diferenciar las caras enantiotpicas de un centro trigonal, Hanson propuso la notacin re/si. Supongamos un centro trigonal Xabc. Establecemos las prioridades de los sustituyentes a, b, c de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold y Prelog. Observamos la molcula por encima o por debajo del plano de la agrupacin trigonal. Si al ir del sustituyente de mayor prioridad al de menor prioridad, el giro es en el sentido de las agujas del reloj, la cara ms prxima al observador es la cara re y si el giro es en sentido contrario a las agujas del reloj, la cara es la si.


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Notaciones re/si de caras carbonlicas enantiotpicas

Cara si Cara re

Me

O

H H

O

Me

A

BB

A

CC

Cuando dos centros trigonales estn unidos mediante un doble enlace C=C, se aplica la nomenclatura re/si a cada uno de ellos, pudiendo no coincidir para la misma cara.

Notaciones re/si de caras olefnicas enantiotpicas

sire

Br

HMe

H

Por comparacin externa, los tomos de hidrgeno y los grupos metilo, etilo e hidroxilo en el (R)- y

(S)-2-butanol, constituyen pares de grupos enantiotpicos, indistinguibles en medios aquirales, pero distinguibles en medios quirales.

Atomos o grupos de tomos enantiotpicos por comparacin externa

Dos o ms partes de una molcula se dice que son diastereotpicas por comparacin interna si, residiendo en alrededores estereoisomricos, no pueden intercambiarse a travs de alguna operacin de simetra. Tambin en este caso, para saber si dos o ms partes de una molcula son diastereotpicas puede aplicarse el criterio de sustitucin. Anlogamente pueden distinguirse las caras diastereotpicas de centros trigonales como compuestos carbonlicos o alquenos.

Criterio de sustitucin para comprobar la diastereotopa de tomos o grupos de tomos en una molcula


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Criterio de adicin para comprobar diastereotopa de caras olefnicas (o carbonlicas)

Caras olefnicas diastereotpicas

Centro estereognico

D2/ Pd-C

Cara reCara si

y/oCara si

Nuevos centros estereognicos

Cara re

Diastereoismeros

H

Br ClH

HH

H

Br ClH

HH

DD

H

Br ClH

DD

HH

S RR S

Las partes diastereotpicas de una molcula son distinguibles tanto en medios quirales como aquirales. As la adicin de un reactivo aquiral a una u otra cara del carbono carbonlico del (S)-2-metilbutanal conduce a productos diastereomricos a travs de ET diastereomrficos, por tanto de diferente energa, formndose ms de uno de los diasteremeros que del otro, siendo la reaccin diastereoselectiva. Por comparacin externa, los grupos metilo de la cis- y trans-1-metilbiciclo[3.3.0]octano-3,7-diona son diastereotpicos y, por tanto, diferenciables en medios o por reactivos aquirales y quirales.

ET diastereomrficos, productos diastereomricos y reaccin diastereoselectiva en la transferencia de deuterio por una u otra cara diastereotpicas del (R)-2-metilbutanal

por parte del reactivo aquiral LiAlD4

D AlD3

D AlD3

DH

OHMeEt

H

D

H OH

MeEt

HLiH

OMeEt

H

LiOMeEt

H

D

LiH O

MeEtH

D

Li

H

OMeEt

H

(R)-2-Metilbutanal (1R,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol

ET diastereomrficos.Diferente energa

Productos diastereomricosReaccin diastereoselectiva

(R)-2-Metilbutanal (1S,2R)-1-Deutero-2-metil-1-butanol

H

Resumiendo:

Relaciones de simetra de tomos, grupos o caras de una molcula, criterios de comprobacin y diferenciabilidad

Atomos, grupos o caras

Relacin de simetra Sustitucin qumica o adicin

Diferenciacin

Equivalentes Intercambiables por rotacin (Cn, n > 1)

No genera ismeros No

Enantiotpicos Intercambiables por reflexin en un plano o rotacin / reflexin

Genera enantimeros Por reactivo quiral enantiopuro o enantioenriquecido

Diastereotpicos No intercambiables Genera diasteremeros Por reactivos quirales y aquirales


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2.3. Adiciones de nuclefilos a compuestos carbonlicos con caras diastereotpicas: Regla de Cram

En las reacciones de adicin de nuclefilos (hidruros, reactivos de Grignard, etc.) a compuestos carbonlicos con un centro estereognico en posicin , las caras diastereotpicas del grupo carbonilo pueden ser diferenciadas por un reactivo aquiral. La proporcin de productos diastereomricos formados a travs de estados de transicin diastereomrficos se ha predicho cualitativamente con modelos empricos basados en las conformaciones ms estables de los productos de partida sobre la base de que el estado de transicin se asemeja a los productos de partida. En todos los casos se considera que el nuclefilo reacciona preferentemente por la cara carbonlica menos impedida. Vase tambin la geometra del estado de transicin propuesta por Felkin.

Estereoqumica en la adicin diastereoselectiva de nuclefilos a las caras diastereotpicas de compuestos carbonlicos

Modelo de Cram: G en anti respecto del oxgeno carbonlico

MinoritarioMayoritario

Nu

G, M, P = tomos o grupos diferentesG = grande, M = mediano, P = pequeoR = H, alquilo.

O

RG

PM

NuR

G

PM

OH

OHR

G

PM

Nu

En el caso de -clorocetonas, se supone un modelo similar al de Cram con los dipolos C-Cl y C=O en disposicin antiperiplanar y el ataque del nuclefilo, como antes, por la cara (menos impedida) donde se encuentra el sustituyente P. 2.4. Aplicacin de estos conceptos a la interpretacin de transformaciones bioqumicas

De la misma manera, el manejo de estos conceptos ha sido muy til para aclarar la estereoselectividad de muchas reacciones enzimticas. As, la fosforilacin de la glicerina por el ATP en presencia de la enzima glicerokinasa da (R)--glicerofosfato exclusivamente. Los dos grupos hidroximetilo de la glicerina son enantiotpicos, por tanto, distinguibles en un medio o por un reactivo quiral. El grupo hidroximetilo que se fosforila es el pro-R.


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Fosforilacin enantioselectiva del grupo hidroximetilo pro-R de la glicerina

Cuando el 1-deuteroacetaldehdo es reducido por NADH en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa se obtiene exclusivamente ()(S)-1-deuteroetanol. Por otro lado, cuando se reduce acetaldehdo con NADD (NADH deuterado), siempre en presencia de la enzima alcohol deshidrogenasa, se obtiene (+)(R)-1-deuteroetanol.

Estructura del NAD+

NAD =

si re

N

NN

NO

HOHHO

H

O

NH2

POO

OHPOO

OHPOO

OHO

HOHHO

H

N

H2H2NOC

En el esquema siguiente se muestra cmo tiene lugar esta reaccin entre acetaldehdo y NADH desde el punto de vista mecanstico y estereoqumico. El NADH es una 1,4-dihidropiridina capaz de transferir un hidruro de la posicin 4 que lo convierte en un catin piridinio (NAD+). Esta reaccin est favorecida por la estabilidad relativa del catin piridinio (aromtico). Como la reaccin es reversible, en sentido inverso, un hidruro es transferido del etanol a un catin piridinio empobrecido en electrones por el sustituyente carboxamido. El ataque ocurre en la posicin 4 que es una de las posiciones especialmente pobres en electrones.

Desde el punto de vista de la estereoqumica, slo el tomo de hidrgeno H1 (pro-R) del NADH es

transferido a la cara re del acetaldehido, de modo que H1 de NADH pasa a ser el hidrgeno pro-R del etanol. En sentido inverso, slo el tomo de hidrgeno pro-R del etanol es transferido al NAD+ por su cara re.

Aspectos estereoqumicos en la reduccin del acetaldehdo por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa

Alcohol deshidrogenasa

_

NADH =

H1 = pro-RH2 = pro-S

pro-R+ NAD

re

si

N

NN

NO

HOHHO

H

O

NH2

POO

OHPOO

OHPOO

OHO

HOHHO

H

N

H2H1H2NOC

C OMeH

HMe OH

H1NADH


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Reduccin enantioselectiva de acetaldehdo por NADD y de 1-deuteroacetaldehdo por NADH catalizado por la enzima alcohol deshidrogenasa

RN

HDH2NOC

C OMeH

Alcohol deshidrogenasa+ NAD

HMe

OH

D

)(S)-1-deuteroetanol

Alcohol deshidrogenasa

RN

HHH2NOC

C OMeD

+ NAD

(+)(R)-1-deuteroetanol

DMe

OH

H

NADD

NADH

NADH

NADD

La hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico catalizado por la enzima fumarasa es una adicin

en anti en la que el hidroxilo se adiciona por la cara si de uno de los carbonos del doble enlace C=C (que son equivalentes) y el hidrgeno se adiciona a la cara re del otro tomo de carbono. En la reaccin inversa se pierde el hidroxilo y el hidrgeno pro-R del metileno.

Estereoqumica de la hidratacin del cido fumrico a cido L-mlico catalizado por la enzima fumarasa

Pelayo Camps Garcia-quimica Farmacéutica 1

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