Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la...
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Neurotransmisores
• Pequeñas moléculas liberadas a la hendidura sináptica por la neurona presináptica y que causan un cambio en el potencial de la membrana de la neurona postsináptica
• Este cambio puede ser depolarizacióno hyperpolarización de la membrana postsináptica
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• Acetilcolina• Aminas Biogénicas
• Moléculas formadas por un AA que pierde un grupo carboxilo (COOH) o Hidroxilo (OH).
• Amino Ácidos• Neuropéptidos• Otros
• ATP, Adenosines
Clases de NT
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Aminas Biogénicas
• Monoaminas–Catecholamines
•EPI, NE, & DOPA–Serotonin (5-HT)–Histamine
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Amino Ácidos
• Excitatory AA–Glutamate (Glu)–Aspartate (Asp)
• Inhibitory AA–GABA
• Gamma Amino Butiric Acid–Glycine (Gly)
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Neuropéptidos• Angiotensin II• Bradykinin (BK)• Cholecystokinin (CCK)• Gastrin (G)• Enkephalin• Dynorphin• Endothelin (ET)• Nitric Oxide (NO)
• Endothelial Derived Relaxing Factor (EDRF)
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Neuropéptidos (Cont)
• Prostanoids• Prostaglandins• Prostacyclin• Thromboxane
• Substance P (SP) • Neurokinins A & B (NKA & NKB)
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Otros NT• Vasopressin
• Antidiuretic Hormone (ADH)• Atrial Natriuretic Peptide (ANP o ANF)• Bombesin• Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP)• Corticotrophin Releasing Factor (CRF)• Ganalin• Leukotriene (LT)• Luteinising Hormone Releasing Hormone
(LHRH)
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• Melatonin• Neuropeptide Y (NPY)• Neurotensin (NT)• Oxytocin• Human Pancreatic Polypeptide (hPP)• Peptide YY• Platelet Aggregating Factor (PAF)• Somastostatin (SS – SRIF)• Taurine• Thyrotropin Releasing Hormone (TRH)• Vasoactive Intestinal Polypeptide (VIP)• Leptin• Orexins A & B
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Receptores• Proteínas de la membrana que poseen un
lugar extracelular que se enlaza el NT y sufre un cambio en conformación.
• Cambio en conformación abre o cierra un canal para el paso de iones
• Cholinergic Receptors (ACH)– Muscarínicos & Nicotínicos
• Adrenergic Receptors (NE & EPI)– α1 & α2 β1 & β2
• La acción de un NT dependerá a cualreceptor se enlace y donde esté localizado el mismo.
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• Agonista– Droga que tiene afinidad para un receptor
y al enlazarse a este provoca un efecto biológico observable
• Antagonista– Droga que tiene afinidad para un receptor
y al enlazarse a este inhibe o bloquea la acción del agonista, pero está desprovisto de actividad biológica intrínseca
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• Antagonista Competitivo– Droga que se enlaza al mismo receptor que el
agonista y su acción es completamente reversible al aumentar la concentración del agonista.
– Drogas están en equilibrio dinámico
• Antagonista No-Competitivo– Droga que se enlaza al mismo receptor que el
agonista y al enlazarse a este inhibe o bloquea la acción del agonista irreversiblemente.
– Este se enlaza en el mismo lugar del agonista en el receptor en la mayoría de los casos.
– El antagonista tiene mayor afinidad de enlace que el agonista
– Drogas no están en equilibrio dinámico
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Acetylcholine
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Acetilcolina
• Precursores:• Choline y Acetyl- CoA
• Síntesis• Choline Acetyl Trasferase
• Metabolizada• Acetylcholinestarese (ACHE)
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Acetylcholine (ACH)• NT mayormente excitador• Receptores
– Muscarinicos (M1-M5)• Muscarine – Zeta Amonita Muscaria
– Nicotinicos• Nicotina – Planta de tabaco
• Es el NT en:– ANS – División Simpatética
• NT Neurona Preganglionica– Receptores Nicotínicos
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– ANS – División Parasimpatética• NT Neurona Preganglionica
–Receptores Nicotínicos• NT Neurona Postganglionica
–Receptores Muscarínicos
– Sistema Nervioso Somático• Unión Neuromuscular (NMJ)• Receptores Nicotínicos
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Nicotinic Receptor Actions
Location Agonist Antagonist
AutonomicGanglia
Activates SNS post-ganglionicfibers then PNS post-ganglionicfibers
Blocks activation of SNS pos-t ganglionicfibers then PNS fibers (treathypertension)
NeuromuscularJunction
Skeletal musclecontraction (used to intensifymuscle contractions in myesthenia gravis; as neuromuscular blockingagents)
Causes musclerelaxation/paralysis
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Muscarinic Receptor ActionsLocation Agonist Antagonist
GI SmoothMuscle
Increases GI tone and motility(treat Constipation)
Decreases GI toneand motility (treatdiarrhea)
Urinary bladdersmooth muscle
Increase urinary tone andmotility (Treat urine retention)
Decrease urinarytone and motility
Heart Decreases heart rate Increases heartrate (treatbradycardia)
Blood Vessels Decreases blood pressure Increases bloodpressure
Sweat Glands Increases sweating Decreases sweating
Salivary Glands Increases salivation Decreasessalivation
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ACH PoisoningProduce un efecto parasimpatético general
• ↓ HR • Disminuye la fuerza y razón de contracción
• ↓ BP• Dilatación de vasos sanguineos
• Constricción vías respiratorias• ↑Actividad Gastrointestinal• Vómito• Diarrea• ↑Secreciones digestivas
• Pepsina, HCl, Mucus, Saliva
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• Hay un paso constante “leakage” de ACH a la hendidura sináptica.
• ACHE esta presente en grandes cantidades en el cuerpo.
• Está presente en RBC, Fluido Extracelular, Tejidos, Plasma
• La acción de los autoreceptoresdisminuyen la migración de las vesículas reduciendo así la cantidad de ACH liberada a la sinapsis.
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• Choline– Es activamente reabsorbido a la neurona
presináptica– Utilizado como sustrato para la formación de ACH
• Hemicholinium– Inhibe la reabsorción de choline– Disminuye los niveles de ACH en los terminales
nerviosos• β Bungarotoxin
– Black Widow Spider Venom– Promueve la liberación de ACH
• Botulimum Toxin– Impide la liberación de ACH– Causa parálisis
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• Choline Acetyltransferase– No hay inhibidor conocido
• Acetylcholinesterase (ACHE)– Enzima que degrada la ACH– En grandes cantidades en la sinapsis
• Acetylcholinesterase (ACHE) Inhibitors– Physostigmine
• Reversible Inhibition– Diisopropyl Fluorophosphadate (DFP)
• Irreversible Inhibition– Parathion
• Organophosphates - Insecticides– Sarin
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Anticholinesterases• Inhibe la acción de ACHE
• Causa un ↑ de ACH en las sinapses debido a que inhibe el metabolismo de ACH
• Organophosphates• Se enlazan irreversiblemente a ACHE
• Parathion– Desarrollado durante la WWII– Ingrediente activo en insecticidas– Malathion & Diazinon
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Muscarinic Receptors
Agonista AntagonistaMuscarine Atropine
Methylcholine ScopolaminePilocarpine Pirenzepine
TelenzepineHimbacine
TropicamideSolanine
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Acetyl β Methylcholine
• Muscarinic Agonist• Selectivo para el tracto GI• Utilizado para tratar Paralytic Ileus
luego de cirugía• Pequeñas dosis son utilizadas para
estimular el sistema GI• Efecto Negativo – Detener latidos del
corazón
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Pilocarpine• Muscarinic Agonist• Utilizado en gotas para tratar
glaucoma• Glaucoma
– ↑ en la presión intraocular debido a la dilatación de la pupila
• Pilocarpine– Causa constricción de la pupila
liberando la presión intraocular
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Atropine• Muscarinic Antagonist• Sintético• Extracto de “Deadly Night
Shade”• Bloquea la acción de la
división parasimpatética• Mayor expresión de la
división simpatética• Utilizado para contrarrestar
los efectos de agentes nerviosos
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AtropineEfectos• Dilatación de la pupila• ↑ en la presión intraocular –Glaucoma• ↓ Secreción Saliva• ↓ Secreción Tracto GI• ↓ Secreción urinaria• Dilata las vías aéreas
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Nerve Agents
Name First Made(Year)
Lethal DoseBreathing (mg*min/m3)
Lethal DoseSkin (mg)
Tabun (GA) 1936 150-400 1,000-1,700
Sarin (GB) 1938 75-100 1,000-1,700
Soman (GD) 1944 35-50 50-100
VX 1952 10 6-10
There are several less common nerve agents: GE, GF, VE, VG and VM
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Symptoms of Nerve Agent Poisoning
• Los agentes nerviosos atacan todas las sinapses que utlizanACH como NT
• Esto significa que ambos el CNS y SNP se afectan.• Sintomas de envenenamiento con un agente nervioso
incluyen:
Neuromuscular Effects Autonomic NervousSystem Effects
Central NervousSystem Effects
• Twitching• Weakness• Paralysis• Respiratory failure
• Reduced Vision• Small pupil size• Drooling• Sweating• Diarrhea• Nausea • Abdominal pain• Vomiting
• Headache• Convulsions• Coma • Respiratory arrest• Confusion• Slurred speech• Depression• Respiratory
depression
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Scopolamine• Muscarinic Antagonist• Utilizado previo a la
administración de anestesia general
• Secreciones del tracto GI
• ↓ Salivación• ↓ Mucus de vías aéreas• Utilizado en remedios
para prevenir vómito, diarrea, y “Motion Sickness”
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• Scopolamine Butylbromide
Anticholinergic agent with the action of atropine. It is used as contrast medium of pancreas, bile duct and gastrointestinal tract and for the treatment of spasm, andcolic of gastrointestinal tract, kidney andbiliary tract
• Scopolamine HydrobromideAnticholinergic agent with the action of atropineplus sedative effect. It is used before general anesthesia and for the treatment of motionsickness, Parkinson's disease, psychosis (maniatype) and organophosphorus poisoning.
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Nicotinic Receptors
Agonista AntagonistaNicotina Curare
SuccinylcholineHexamethoniumDecamethoniumα - Bungarotoxin
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Curare• Nicotinic Antagonist• Relajador muscular• Bloquea los receptores nicotínicos en
la NMJ “Skeletal Muscle”• Usado durante cirugía para relajar los
músculos para poder tener mejor acceso a los órganos internos
• Usado en fracturas de hueso para ayudar a poner el hueso en su lugar
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Decamethonium• Nicotinic Antagonist• Bloqueador muscular poderoso• Actúa a nivel de NMJ
Hexamethonium•Nicotinic Antagonist•Actúa a nivel de ganglio•Utilizado para ↓ BP
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Succinylcholine• Nicotine antagonist• 2 moléculas de ACH juntas• Relajador muscular durante anestesia• Es un substrato para ACHE• Metabolizado lentamente• Puede detener el sistema respiratorio• Utilizado para detectar portadores del
gen de “Malignant Hyperthermia”en cerdos
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Catecholamines
DOPANE
EPI
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Glándula Adrenal
• Parte del ANS – SD• Enervada por neuronas
pregangliónicas simpatéticas• Catecholaminas son producidas en la
médula por las “Chromaffin Cells”• Estas células son equivalentes a la
neurona postsináptica
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Síntesis Enzimática• α Methyltyrosine– Inhibidor Competitivo– Blocks - Tyrosine hydroxylase
• FLA 63– Blocks - Dopamine β Hydroxylase
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Almacenamiento• Reserpine & Tetrabenazine• Interfieren con el mecanismo de reabsorción
y almacenamiento de los gránulos de aminas• Causan depleción de NE• Destruyen las vesículas• No son selectivos• Reserpine
– Efecto de larga duración• Tetrabenazine
– Efecto de corta duración
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Liberación
• Amphetamines• Causa un aumento en la liberación neta
de NE• Probablemente el mecanismo por el
cual causa una liberación es por su habilidad de bloquear efectivamente el mecanismo de reabsorción
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Interacción con Receptores• Autoreceptores α2 presinápticos• α-receptores Postsinápticos
– Clonidine– Phenoxybenzamine– Phentolamine
• Autoreceptores son transportadores responsables de la regulación de la cantidad de liberación de NT como tambien de cuanto tiempo estos permanecen activos en la sinapsis.
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Metabolismo de Catecolaminas
• MAO– Monoamine Oxidase– Pargiline
• Inhibe a MAO
• COMT– Cathechol-O-Methyl-Transferase– Tropolone
• Inhibe a COMT
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NE & EPI Metabolites
• VMAVanillymandelic Acid
• MHPG3-Methoxy-4-Hydroxyphenylglycol
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Desipramine• Inhibe el mecanismo de reabsorción• Reuptake Blocker• Antidepressant DrugPargyline• MAO Inhibitor• Antidepressant Drug
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Receptor Agonista Antagonista
α EPI & NE PhentolaminePhenoxybenzamine
α1 MethoxaminePheylephrine
Prazosin
α2 Clonidine Yohimbine
β Isoproterenol Propranolol
β1 MethaproterenolTerbutaline
PractololMetaprololAtenolol
β2 SalbutamolProcaterol
Butoxamine
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Isoproterenol• Agonista universal de receptores β• Agonista de receptores β1 & β2
• No Selectivo
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Terbutaline & Albuterol• Agonista selectivo para receptores β2• Utilizado en drogas contra el asma• Excita receptores β2• Causa dilatación de vías aéreas• Administrado al sistema respiratorio
directamente• Aplicado por inhalación “Mist Pump”• Brethine® – Terbutaline• Ventolin® - Albuterol
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Ephedrine• Agonista Adrenergico no Selectivo• EPI Sintético • Estimula el ANS-SNS• Utilizado en drogas contra alergias, catarros, y asma• Excita receptores α & β• Dilata vías aéreas (β2)• Utilizado como “Bronchi dilator”• Utilizado como descongestionante• ↓ Secrecion de mucus• Causa Vasoconstricción (α1)
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Phenoxybenzamine&
Phentolamine
•Antagonistas universales de receptores α•Ambos receptores α1 & α2•No Selectivos
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Prazosin
• Antagonista adrenérgico• Bloquea selectivamente receptores α1
• Utilizado en drogas para controlar la BP
• Bloquea los receptores α1 en los vasossanguineos causando vasodilatación
• ↓ resistencia vascular » ↓ BP
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Yohimbine
• Antagonista Adrenérgico• Bloquea selectivamente los
autoreceptores α2
• ↑ [NE] en la sinapsis
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Beta BlockersAntagonistas de receptores β
Propranolol• Universal β Blocker• Bloquea ambos receptores β1 & β2
• Causa:• ↓ HR• ↓BP• Cierra vías aéreas• ↑ Actividad del tracto GI
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Atenolol• Specific β1 blocker• Cardioespecífico• ↓ HR• Utilizado en drogas para tratar desordenes
cardiacos• Arritmias
– Ritmo del corazón es interrumpido • Taquicardias
– Latidos irregulares
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Dopamine (Dopa)
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Dopamina
• Agonistas• Apomorphine
– Actúa en receptores de DOPA Pre y Post Sinápticos
• Antagonistas– Perphenazine– Haloperidol
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Dopamine Metabolites
• DOPAC3,4-Dihydroxyphenylacetic Acid
• HVAHomovanillic Acid
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Cocaina• Estimulante poderoso del CNS• Estimula el SNS• Inhibe el PSNS• Bloquea “Dopa Transporters”• Bloquea la reabsorción de Dopa• ↑ [Dopa] en la sinapsis• Detiene el tracto GI
• Usuarios tienen severos problemas de estreñimiento
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Receptor Agonista Antagonista
Dopa ApomorphineBromocryptine
Haloperidol
D1
D2 Quinpirole SulpirideDomperidone
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CNS Stimulation / Dopamine
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CNS Depression / Dopamine
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Serotonin• Precursores:
• Tryptophan• 5-Hydroxytryptophan (5-HTP)
• Síntesis• Tryptophan Hydroxylase• 5-HTP Decarboxylase
• Metabolizada• Monoamine Oxidase (MAO)
• Metabolito• 5-Hidroxyindoleacetic Acid (5-HIAA)
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![Page 85: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/85.jpg)
CNS Serotonin Systems
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Serotonina
• NT que surge de estímulo emocional del “limbic system”
• Compuesto orgánico formado de TRP• Presente en tejidos animal y humano
particularmente en:– Cerebro– Suero– Membranas mucosas gástricas
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• Envuelto en:– Vasoconstricción– Estimulación del músculo liso– Transmisión de impulsos entre neuronas– Regulación de procesos corporales cíclicos
• Bajos niveles de 5-HT están asociados con depresión
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• Almacenado en gránulos en las “Enterochromaffin cells”
• Liberado a la circulación • Almacenado en grandes cantidades por
las plaquetas (poseen un mecanismo de reabsorción de 5-HT)
• En trauma o lesión– Plaquetas se agregan y liberan 5-HT– Causando vasoconstricción– Previene sangrado– Ayuda a controlar sangrado local
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Possible sites where antidepressant drugs act on serotonergic neurons
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• Specific Serotonergic Reuptake Inhibitor• SSRI• Impide la reabsorción de 5-HT• ↑ [5-HT] sinaptica• Antidepressant• ↓ efectos secundarios que MAO-I
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Histamine
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Histamine Synthesis
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Histamine• Precursores:
• Histidine• Síntesis
• Histidine Decarboxylase• Metabolizada
• Histamine-N-Methyl Transferase• Histaminase
• Metabolitos• Methylhistamine• Imidazole acetic Acid (IAA)
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Histamine Metabolism
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Receptores• Tres subtipos: H1, H2, & H3• Receptores H1• Presentes en el músculo liso de intestinos,
bronquios y vasos sanguíneos• Receptores H2
– Células parietales del estomago– Sistema vascular – CNS
• Receptores H3– Cerebro– Periferia– Regulan la liberación de histamina
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• Histamina es producida y liberada por “mast cells” de la cavidad peritoneal y tejidos conectivos
• Respuestas importantes mediadas por Histamina– Anafilaxis y alergias debido a
interacciones anticuerpo / antígeno
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Efectos Biológicos• Vasoconstricción• Restringe el flujo sanguíneo causando hinchazón• ↑ BP de los capilares• ↑ Permeabilidad de capilares• Bajo la acción de Histamina las células endoteliales
de los capilares se contraen aumentando los espacios intracelulares
• Estos espacios dejan escapar fluidos del torrente sanguíneo a tejidos cercanos causando hinchazón
• Proteínas del plasma como albúmina también escapan.
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Otros Efectos
• Bronquiocostricción (H1)• ↑ (HCl) Secreción de acido gastrico (H2)• ↓ HR (H2)• Contracciones uterinas
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Receptor Agonista Antagonista
H Quipazine Methysergide
H12-Thiazolyl-ethylamine
2-Methylhistamine
AstemizoleDyphenhydramineTriplelennamine
MepyramineTriprolidine
ChlorpheniraminePyrilamine
H2Dimaprit
Impromidine
MetiamideCimetidineRanitidineFamotidineTiotinidine
H3 (R)-α-Methylhistamine Thioperamide
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H2 BlockersCompetitive antagonists
RanitidineCimetidineFanotidine
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• La acción de antagonistas es H1principalmente en el músculo liso de los bronquios e intestinos
• Pueden ocurrir efectos a nivel del CNS• Efecto depresivo del CNS• Se han desarrollado antagonistas H1 con
penetración reducida al CNS• Limitando los efectos secundarios como
adormecimiento “drowsiness”• Pueden ocasionar arritmias• Astemizole – antagonista H1 con baja
actividad CNS
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Antihistamines• Controlan alergias• Forma de respuesta inflamatoria• Señales de inflamación
– Enrojecimiento• Cambio en la vasculatura
– Hinchazón• Cambios en permeabilidad vascular
– Picor• Debido a la liberación de PG y Histamina
– Impedimento funcional• Pérdida de funcionalidad debido a inflamación severa
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Histamine H1 receptor(competitive) antagonists
• Antagonizan los efectos inflamatorios de histamina
• Relajan el músculo liso• ↓ Permeabilidad Capilar• ↓ Dolor• ↓ Picazon• ↓ Secreciones
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• Diphenhydramine• Benadryl
– Antihistamina original– Powerful CNS depressant– Sedante
• Terfenadine• Seldane
– Nueva generación de antihistaminas
– Menor probabilidad de deprimir el CNS
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“Mast Cells”
• Cargadas con granulos de Histamina• Importante en alergias• Anticuerpos contra antígenos (Ex. Pollen)
se enlazan a receptores específicos en las “mast cells”
• Dos anticuerpos adyacentes inician la liberación de histamina
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Liberación de Histamina
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Bradikinin
• Causa contracción lenta del músculo liso• Agente inflamatorio potente• Productor de dolor• Es 10 X mas potente que Histamina
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GABA• Gamma Amino Butyric Acid• Amino Ácido• NT Inhibitorio• Es el mayor NT inhibidor en el CNS • GABA se enlaza al receptor causando la
apertura de canales de Cl-• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarizacion de la membrana• ↑ RMP• Causa inhibición del CNS
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1. Synthesis of GABA from glutamine(catalyzed by glutamic aciddecarboxylase)
2. Transport and storage of GABA3. Release of GABA by exocytosis4. Binding to a GABA-A receptor
blocked by bicucylline (B), picrotoxin, or strychnine (S), whichare coupled to a chloride channel; the GABA receptor also has a sitefor binding of benzodiazepines, such as valium (V)
5. Binding to presynaptic receptors6. Reuptake in presynaptic terminal,
and uptake by glia7. Ttansamination of GABA to a-
ketoglutarate (catalyzed by GABA transaminase, GABA-T, regenerating glutamate andglutamine; glial glutamine thenreenters the neuron.
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Tranquilizantes• Sedantes o Calmantes• Causan depresión del CNS• La mayoría son agonistas de GABA• Actúan en lugares de enlace en los
receptores de GABA• Utilizados previo a cirugía (Ansiedad)• Controlar nerviosismo• Benzodiazepines & Barbiturates
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Benzodiazepines• Sedantes del CNS• Agonistas de GABA• Actúan en receptores GABA• Causan la apertura de canales de Cl-• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarización de la membrana • ↑ RMP• La membrana es estabilizada haciendo mas
difícil el excitarla y ocasionar un AP• Ejemplo: Valium®
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Barbiturates• Utilizados como anestésicos• Actúan en receptores GABA• Causan la apertura de canales de Cl-
• Aumenta la [Intracelular de Cl-]• Resulta en hiperpolarización de la membrana • ↑ RMP• La membrana es estabilizada haciendo mas
difícil el excitarla y ocasionar un AP
![Page 126: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/126.jpg)
Glutamic Acid (GLU)• NT excitatorio• Inducen un EPSP• Receptores:• Kainate• NMDA – Ca, Na, & K• AMPA – Na & K• MSG – Monosodium Glutamate• Fuente de GLU
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![Page 128: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/128.jpg)
• Glu no se enlaza al receptor NMDA si Glyno esta presente
• Mg – Bloquea el receptor NMDA• Impide paso de iones por el canal• Este bloqueo es removido únicamente
cuando la célula efectora es depolarizadaparcialmente (EPSP)
![Page 129: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/129.jpg)
Strokes• Como consecuencia de:
– Coagulo– Ruptura vaso sanguíneo
• Isquemia o Hipoxia– Falta de O2 en una parte del cerebro Hipoxia– Resulta en liberación excesiva de GLU– Glu sobreexcita las células y resulta su
muerte
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Hipoxia↓
Glu↓
NMDA↓
Ca++
↓
Fuerte Impulso excitador↓
Células desprovistas de O2↓
El estrés adicional de tener que transmitir impulsos mas rápido exhausta y mata las células
Glu Overexitation Cascade
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• Pacientes con “strokes” son tratados con antagonistas de receptores NMDA
• Impedir la acción de GLU• Tratar de detener la cascada de sobre
excitación
![Page 132: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/132.jpg)
Nitric Oxide (NO)
![Page 133: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/133.jpg)
NO Synthase (NOS) Nitratos & Nitritos
![Page 134: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/134.jpg)
Nitric Oxide (NO)• NO es un gas el cual se el cual pasa a través de
las membranas celulares fácil y rápidamente• No hay receptores envueltos• Juega un papel importante en un sinnúmero de
mecanismos en el cuerpo y cerebro• Tiene un “half-life” corto ≈ 2-4 segundos• Es un importante regulador del sistema
cardiovascular• En particular en el control de BP
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• 1977 Se descubrió que ciertas drogas utilizadas para dilatar los vasos sanguíneos y tratar ataques al corazón, liberaban NO
• 1986 – Luego de una serie de experiementos se descubrió que NO era lo que se conocia como el EDRF.
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Experimentos (EDRF)Remover la células endoteliales de los vasos sanguíneos
↓ACH↓
Ningún efecto
ACH↓
Contracción del músculo liso
↓Vasoconstricción
Los receptores de ACH no se encontraban el elmúsculo liso y sino en las células endoteliales de los vasos sanguíneosMediador: Transmitía el mensaje - EDRF
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EDRF
• Endothelium Derived Relaxing Factor• NO• Es liberado desde las células endoteliales
al músculo liso• ↑ [Intracelular de cGMP]• Activación de enzimas mediante cGMP
causan el relajamiento de las células del músculo liso
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![Page 139: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/139.jpg)
Stretching or receptor activation of the endothelial lining of blood vessels induces the endothelial cells to produce 'endothelium-derived relating factor' (EDRF), which was shown by Moncada and colleagues to be NO. NO diffuses into the smooth muscle cells activating a second messenger system (cGMP) which relaxes the vessel walls causing vasodilation or relaxation.
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NO • NO influencia un amplio rango de funciones
fisiológicas• Entre estas, aparenta ayudar en los
mecanismos que conllevan a la memoria y la erección del pene
• Coagulación– Inhibe la agregación y adhesión de plaquetas– Inhibe la adhesión de neutrófilos a plaquetas y al
endotelio vascular– Mediante la producción de cGMPSistema inmunológico– NO generado por células inmunológicas– Envuelto en mecanismos de defensa y macrófagos
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• Inducción de apoptosis– Programmed cell death
• Mutación y rotura de DNA• Varios investigadores han indicado que
ciertos desórdenes del cerebro pueden iniciar la sobreproducción de NO
• El exceso de NO causa la muerte de neuronas
• NO participa en el daño celular que ocurre en varias enfermedades neurológicas como Parkinson y “Strokes”
![Page 142: Pequeñas moléculas liberadas a la en el potencial de la …academic.uprm.edu/hsantiago/Neurotransmisores.pdf · • Acetilcolina • Aminas ... – Utilizado como sustrato para](https://reader030.fdocuments.es/reader030/viewer/2022021807/5bd56f4d09d3f24b3e8b93d8/html5/thumbnails/142.jpg)
Enfermedades Cardiacas• Enfermedad de Coronarias del Corazón• Coronarias
– Primeras arterias de salir de la aorta– Suplen sangre al corazón
• Arteriosclerosis– Inflamación de los vasos sanguíneos &
deposito de grasa que ocluden el lumen de las arterias
– ↑ Resistencia Vascular ≈ ↑ BP
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Nitroglicerina
• Vasodilatador• Arterias coronarias• ↑ Liberación de EDRF ≈ NO• ↑ cGMP• Dilata los vasos sanguíneos• ↓ Resistencia vascular y BP
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Viagra• Compuesto activo: Sildenafil• Descubierto por accidente• Compuesto trabaja selectivamente y mas eficientemente
en el sistema reproductor masculino• Utilizado para tratar impotencia “Erectile Disfunction”• Bloquea la enzima PDE-5• Causa un aumento de cGMP• Al bloquear esta enzima cGMP causa acumulación de
cGMP• Resulta en vasodilatación de los vasos sanguíneos del
pene• Contraindicaciones: Puede causar dilatación masiva de
las coronarias y vasos sanguíneos del corazón
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Nitric Oxide Synthase (NOS)
• Inhibidores NOA• ↓ la producción de NO• Causa vasoconstricción• ↑ BP
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• The excitatory amino acid NT Glu (green) is released at the synaptic cleft and diffuses across the cleft to activate NMDA receptors, which open a Ca++ channel.
• Calcium binds rapidly to calmodulin and calcium-calmodulin transiently activates neuronal nitric oxide synthase (NOS) to produce nitric oxide and citrulline.
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