UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN ANTONIO ABAD DEL CUSCO

FACULTAD DE CIENCIAS FÍSICAS, QUÍMICAS, MATEMÁTICAS, FARMACIA E INFORMÁTICA

CARRERA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

FÁRMACOS QUE MODIFICAN LA ACCIÓN DE LA ACETILCOLINA

CURSO: FARMACOQUÍMICA

DOCENTE: KARINA VERA FERCHAU

ALUMNAS: COLQUE ARCE GABY PEÑAFIEL CAMACHO LUZ STEPHANIE VARGAS QUISPITUPA ROSSMERY

Cusco noviembre del 2012

SINAPSIS

NEUROTRANSMISORES

GENERACION Y PROPAGACION DE MENSAJES DONDE LA NEURONA PRESINAPTICA INFLUENCIA LA ACTIVIDAD DE LA NEURONA POST SINAPTICA

MOLECULAS SIMPLES CON ELEVADA FLEXIBILIDAD, TIENE AFINIDAD POR DISTINTOS RECEPTORES• Modulación de procesos bioquímicos en la

sinapsis utilizando receptores

NEUROTRANSMISORES Y SINAPSIS

PROCESOS BIOQUIMICOS

EN LA SINAPSIS

•LOS NEUROTRANSMISORES PRESENTAN: • Una ruta de biosíntesis propia• Un sistema de almacenamiento• Mecanismos específicos de liberación • Receptores presinapticos y postsinapticos específicos

• Mecanismos específicos de recaptacion• El neurotransmisor liberado queda expuesto a procesos metabólicos

SIMPATICO

ACETIL COLINA (en ganglios del sistema nervioso autónomo)

NORADRENALINA (NA) – en las células efectoras

PARASIMPATICO

ACETILCOLINA (ACh) – En ganglios y células efectoras

SINAPSIS COLINERGICASinapsis nicotínica

• Acetil colina membrana post sináptica

permeabilidad a Na+ , K+ y Ca+

despolarizacion de la membrana

post sináptica

MUSCARINICOS M1.- SNC, en neuronas periféricas y células parietales gástricas M2.- corazón y terminaciones presinapticas de las neuronas periféricas y centrales.M3.- Estimulan las secreciones glandulares y contracción del musculo liso visceral.M4 y M5 .- Se localizan en el sistema nervioso central.

NICOTINICOS Receptores musculares.-

En la unión neuromuscular esquelética

Ganglionares.- En los ganglios simpáticos y parasimpáticos

SNC.- En el encéfalo

RECEPTORES COLINERGICOS

difracción de rayos Xcálculos teóricos de orbitales moleculares

resonancia magnética nuclear (RMN)

Conformación mas estable es la sinclinal

o de gauche

FLEXIBILIDAD CONFORMACIONAL

DE LA ACETIL COLINA

FÁRMACOS AGONISTAS

SOBRE LOS

RECEPTORES

MUSCARÍNICOS

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

ACETILCOLINA

A) MODIFICACIONES MOLECULARES DE LA ACETILCOLINA

MODIFICACIONES DE LA

SAL DE AMONIO

MODIFICACIONES DEL PUENTE DE

ETILENO

MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA

ACETILCOLINA

MODIFICACIONES DE LA SAL DE AMONIO

HA CONDUCID

O HA RESULTADO

S NEGATIVOS

CH3 Sustituyentes + voluminosos

Propiedades antagonistas

AsSSe

Condujo a compuest

os muy poco

activos

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

MODIFICACIONES DEL PUENTE

DE ETILENO

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

O

CH3 O

CH3

CH3

N+ CH3

Compuestos inactivos

Acetilcolina

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

CH3

α

β

CH3

Análogo con selectividad a

receptores nicotínicos

Sin actividad terapeutica

Análogo con

selectividad

muscarínica

RESISTENCIA A LA HIDROLOSIS

METACOLINA

acetilcolinesterasa acetilcolinestera

sa

O

CH3

OH

CH3

CH3

N+

CH3

acetilcolinesterasa

acetilcolina

metacolina

CH3O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3Impedimento esteárico

CH3O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

ACETILCOLINA

METACOLINA

H

OH

CH3 O

N+

CH3

CH3

CH3

CH3O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

MUSCARINA

METACOLINA

MODIFICAIONES DEL GRUPO ACILOXI

ACETILCOLINA

CARBACOL

O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

O

NH2 O

CH3

CH3

N+

CH3

--CS-O (tioester)-CO-NH-(amida)

-CO-(cetona)-O- (eter)

-S-(tioeter)

INACTIVOS

FORMAS RESONANTE

S DE LA FUNCIÓN

CARBAMATO

BETANECOL

CH3O

NH2 O

CH3

CH3

N+

CH3

O

NH2 O

CH3

CH3

N+

CH3

EFECTOS ESTÉRICOS

EFECTOS ELECTRÓNICOS

METACOLINA

CARBACOL

CH3O

CH3 O

CH3

CH3

N+

CH3

B) MUSCARÍNICOS DERIVADOS DE OTROS MODELOS

FÁRMACOS INHIBIDORES

DE LA ACETILCOLINESTERASA

(COLINERGICOS “INDIRECTOS”)

MODELO DEL CENTRO ACTIVO POSTULADO PARA LA ENZIMA ACETILCOLINESTERASA

MECANISMO DE HIDROLISIS POSTULADO PARA LA ACETILCOLINESTERASA

INHIBIDORES REVERSIBLES

H

H

N

O

N

CH3

N

CH3

CH3

O

CH3

FISOSTIGMINA

EL NITROGENO 1 DESEMPEÑA UN PAPEL EQUIVALENTE AL DE LA SAL

DE AMONIO

EL GRUPO CARBAMATO ESCENCIAL PARA LA ACTIVIDAD (INDUCE

CARBAMOILACIÓN)

BROMURO DE NEOSTIGMINA

BROMURO DE PIRIDOSTIGMINA

CARBARIL

ANÁLOGOS DE

FISOSTIGMINA

CON EL OBJETIVO DE REDUCIR LOS EFECTOS

SECUNDARIOS

PARA EL TRATAMINETO DE MIASTENIA GRAVIS

INHIBIDORES DE LA ACCIÓN

CENTRALH

H

N

O

N

CH3

N

CH3

CH3

O

CH3

FISOSTIGMINA

PARA EL TRATAMIENTO PALIATIVO DEL ALZHEIMER

POR SU MAYOR LIPOFILIA, QUE LAS CABEZAS DE SERIE

INHIBIDORES IRREVERSIBLES

EL ENLACE OXÍGENO-FOSFORO

FORMADO ES MUY FUERTE

LOS INSECTICIDAS SON EJEMPLO DE INHIBIDORES IRREVERSIBLES

POSEEN UN BUEN NUCLEOFUGO, DE ESTOS SOLO EL ECOTIPATO PRESENTA ACTIVIDAD TERAPEUTICA, USADO PARA EL TRATAMIENTO

DEL GLAUCOMA

REGENERACIÓN DEL CENTRO ACTIVO DE LA ACETILCOLINESTERASA POR LA PRALIDOXIMA

REQUIERE LA

RUPTURA DE A UN ENLACE

OXIGENO-FOSFORO

SE REQUERE UN NUCLEÓFILO EXTERNO

LOS FOSFATOS ORGÁNICOS SE HIDROLIZAN CON HIDROXILAMINA

SE USA LA PRALIDOXIMA EN REEMPLAZO DE LA HIDROXILAMINA

EN CONCLUSIÓN SE REGENERÓ EL CENTRO ACTIVO

ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS

ANTAGONISTASSon de tipo reversible competitivo, muestran elevada afinidad pero su actividad intrínseca es nula

Alcaloides derivados del tropano

Atropinaforma racémica de la (S)-(-) hiosciamina

Atroscinaforma racémica de la (S)-(-) escopolamina

NCH3

8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

RELACIÓN ESTRUCTURAL ENTRE LA ATROPINA Y LA ACETILCOLINA

La estructura del tropano no parece esencial para la acción antimuscarínica

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos

Al impedir la unión de la acetilcolina sobre sus receptores, su aplicación terapéutica se basa en aprovechar las consecuencias derivadas del bloqueo del sistema parasimpático.

Los antagonistas M2 se emplean como:

Antiespasmódicos (reducción del tono vagal)

Antiácidos y antiulcerosos (reducen las secreciones gástricas)

Oftalmología (midriasis, para fondo de ojo)

Tratamiento de Parkinson (a nivel del SNC)

Antimuscarínicos M2

Incorporan una zona accesoria de elevado volumen en las proximidades del grupo éster.

Pueden presentar sustituyentes voluminosos sobre el átomo de N, lo que pone de manifiesto la presencia de zonas complementarias hidrófobas.

O

O

NR5

R4

R6

R1

R3R2

OH

R2R1

NR4

R3

R5R2

R1

NR4

R3

R5O

NH2+ + +

ÉSTERES DE AMINOALQUILO

AMINOPROPANOLES AMINOAMIDAS

Antimuscarínicos M3

Se utilizan para el tratamiento de la incontinencia urinaria

tolterodina

KRP-197

YM-905solifemacina

ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS

ANTAGONISTAS

El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular fue el cloruro de tubocurarina

La acción bloqueadora radica en la presencia de dos centros catiónicos separados por una distancia de 1.4 nm.

ESTA DISTANCIA PERMITE EL ANCLAJE DE LA MOLÉCULA SOBRE UNO DE LOS LUGARES DE

UNIÓN DE LA ACETILCOLINA Y SOBRE UNA ZONA ACCESORIA EN LA QUE PRESENTE UN RESIDUO

DE CISTEÍNA.

El diseño de sales de amonio dobles que incorporan la “distancia curarizante” ha conducido a bloqueadores de los receptores nicotínicos de la unión neuromuscular

Son empleados como coadyuvantes en la anestesia general, para producir relajación de la musculatura esquelética.

Según su modo de acción pueden ser:

Despolarizantes (leptocurares)Dan lugar a una inhibición de tipo no competitivaEl suxametonio es el único con aplicación terapéutica.

Suxametonio

No despolarizantes (paquicurares)

Dan lugar a una inhibición de tipo competitivaSon estructuras de gran tamaño, entre ellos el atracurio y el bromuro de pancuronio

Atracurio

Combina caracteristicas estructurales de suxametonio y tubocurarina.Se considera un fármaco blando

La modificación de la longitud del espaciador ha conducido a la obtención de bloqueadores con alta selectividad frente a los receptores nicotínicos ganglionares

El espaciador es más corto. La distancia nicotínica para este tipo de receptores es de 0.7 nm. Estos compuestos reciben el nombre de ganglioplégicos.

Fueron usados como antihipertensivos, pero por sus efectos secundarios se han dejado de utilizar (producen un bloqueo de todo el sistema vegetativo).

N+

N+

2 X-

hexametonio

N+

X

N+2 X-

X= CH2 pentametonioX= S tiametonioX= NCH3 azametonio

A veces el triunfador No es el que se afana por exportar mucho, sino el que todavía se importa a sí

mismo.

GRACIAS