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TEMA 6.

PERCEPCIONES Y REALIDADES EN ELTRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA

EN EL PACIENTE ONCOLÓGICO

Dr. Pere Gascón

CURSO

El reto del paciente anémico: diagnóstico y tratamiento

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Dr. Pere Gascón

Índice1. Patofisiología

2. Epidemiología

3. Clínica

4. Uso actual de las eritropoyetinas recombinantes (ESAs)

5. Seguridad de las Epoetinas (ESAs)

6. Estudios donde el uso de las epoetinas impacta negativamenteen la supervivencia

7. Estudios favorables a la supervivencia

8. Receptores de Eritropoyetina

9. Utilización del hierro endovenoso

10. Guías clínicas sobre el tratamiento de la anemia asociadaal cáncer

11. Bibliografía

Tema 6. Percepciones y realidades en el tratamiento de la anemia ferropénica en el paciente oncológico

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Percepciones y realidades en el tratamiento de la anemia ferropénica en el paciente oncológico

Patofisiología

La anemia constituye la alteración hematológica más frecuente en pacientes con cáncer y puede ser causada por diversos factores o condiciones. Se considera que su incidencia varía de un 20% a un 75% en función de las distintas series publicadas1-4. Su presencia constituye un factor independiente de mal pronóstico3-5 y afecta la Calidad de Vida del paciente (CdV)6,7.

Si bien la anemia ferropénica es predominante en el paciente oncológico, la realidad demuestra que la patología de la anemia en este paciente acostumbra a ser mucho más compleja. Un ejemplo típico de anemia ferropénica, sería el del paciente cuya primera y única manifestación de su cáncer de colon es la presencia de una anemia con eritrocitos microcíticos e hipocrómicos y una ferritina baja. El proceso canceroso comporta un estado inflamatorio crónico, hasta el punto que el cáncer se ha equiparado a una herida que nunca cicatriza8. Este hecho diferencial comporta un enfoque muy distinto en cuanto al diagnóstico y al tratamiento de la anemia asociada al cáncer y al de la anemia inducida por la quimioterapia. En este sentido, los parámetros hematológicos que frecuentemente presentan estos pacientes encajarían dentro de la categoría de la llamada anemia crónica o a la asociada a la inflamación: anemia normocrómica y normocítica por lo general de grado leve o moderado (Hb de 9-12 g/dL en el hombre y de 9-11 g/dL en la mujer), un valor de VCM normal o bajo, eritrocitos de aspecto normal

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o hipocrómicos, número de reticulocitos inapropiadamente bajo, alteraciones del metabolismo del hierro: hierro sérico bajo (hipoferremia), transferrina baja o normal, saturación de la transferrina baja, ferritina normal o elevada y receptor de la transferrina soluble normal.

La eritropoyetina (EPO) se fabrica fundamentalmente en el riñón aunque una pequeña parte también se produce el hígado. De una manera un tanto inesperada el grupo de Johns Hopkins en 1990 detectó en pacientes con cáncer que presentaban anemia, que la mayoría de ellos poseía unos niveles de EPO bajos si se consideraban los niveles de hemoglobina9. En otras palabras, el axis anemia-hipoxia-riñón-producción de EPO estaba alterado. El sistema de retroalimentación era defectuoso. Este hecho sentó las bases futuras de la corrección de la anemia en estos pacientes mediante la administración de las eritropoyetinas recombinantes.

Las causas de una anemia o síndrome ané-mico en un paciente con cáncer (figura 1), como se ha indicado anteriormente, pueden ser múltiples: 1) infiltración de la médula ósea (MO) por

células tumorales, 2) déficits nutricionales (Vit. B12, ácido

fólico, hierro), 3) hemólisis, 4) mielosupresión por la quimioterapia o

radioterapia y, 5) anemia de enfermedad crónica o por in-

flamación1,3,8.

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El cáncer representa, desde el punto de vista biológico, un estado de inflamación crónico8, por lo que su anemia, una vez eliminadas las deficiencias alimentarias (falta de hierro, vitaminas), las pérdidas de sangre o la hemólisis, se ha demostrado que era causada por la liberación de diversas citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-a, Interferón g)10 y de TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand)11 que inhiben la producción de EPO, y a la baja tensión de oxígeno a nivel del riñón. Se piensa que esta especie de “tormenta” de citocinas que experimenta el paciente con cáncer

interviene en la formación de especies reactivas de oxígeno, que ocasionan por una parte una alteración en la afinidad de la eritropoyetina por su receptor, lo que se traduce en una señal anormal de factores de transcripción, y por otra en un daño a las células productoras de eritropoyetina. En los últimos años se ha identificado un péptido, la hepcidina, que actualmente es considerada la principal hormona reguladora del hierro y de la eritropoyesis y, responsable de la anemia asociada al cáncer12-16. Se trata de un péptido pequeño de tan sólo 25 aminoácidos que es inducido

figura 1. Causas de la anemia en el paciente oncológico

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principalmente por el lipopolisacárido (LPS) y la IL-6 y es inhibido por el TNF-a. Se ha observado que una sobre-expresión de hepcidina, ya sea inducida de manera transgénica o constitutiva, causa un estado anémico por deficiencia severa de hierro en ratones17,18. Procesos inflamatorios en ratones que son deficientes en hepcidina no cursan con hipoferremia, un hecho que sugiere un papel pivotal de este péptido en la alteración del tráfico del hierro del organismo a través de una disminución de la absorción duodenal de éste y del bloqueo de la liberación de hierro por los macrófagos. En el paciente con una tumoración maligna se genera un proceso inflamatorio del huésped contra el tumor y viceversa que ocasiona la liberación de IL-6 por parte de las células inflamatorias, en especial del macrófago, que actúa a nivel hepático para inducir la producción y liberación de hepcidina hepática. Se ha observado que la absorción intestinal de hierro varía inversamente con la expresión de la hepcidina hepática. Así, hoy en día, y gracias a esta hormona, podemos comprender la patofisiología de la hemocromatosis hereditaria (HH) y la de la anemia de la inflamación. La hepcidina tiene tres dianas celulares. El enterocito velloso a nivel del duodeno, donde un nivel alto de este péptido bloquea la entrada de hierro en el paciente canceroso, mientras que un nivel bajo, como es el caso de la HH, estimula su absorción. A nivel del macrófago la hepcidina impide la liberación del hierro, con lo cual, y a pesar de existir una médula ósea repleta de hierro, éste se encuentra secuestrado en

las células del sistema reticulo-endotelial, fundamentalmente el macrófago. Se trata pues de un hierro que no se moviliza, está atrapado y por tanto no se transfiere a la médula ósea para la elaboración de los nuevos eritrocitos19-22 (figura 2). Como consecuencia, se da la paradoja de que no existe por definición una deficiencia de hierro, ya que un aspirado medular demostraría una cantidad de hierro normal o incluso aumentada, pero sí que existe un estado de deficiencia funcional de hierro (functional iron deficiency). El hepatocito se convierte por tanto en el sensor biológico de hierro del organismo al regular la producción de hepcidina. Por todos estos motivos no parece estar justificada la administración concomitante de hierro oral con eritropoyetinas recombinantes por su poca absorción en estos pacientes y de ahí que se justifique la administración de hierro por vía endovenosa para proporcionar al organismo hierro soluble y así hacerlo asequible para facilitar su incorporación a los nuevos eritrocitos. Recientemente ha sido comercializada una formulación oral de hierro liposomal (Fisiogen Ferro®) para el tratamiento de la anemia ferropénica que, por su tecnología liposomal, garantiza una elevada absorción y una alta tolerabilidad del hierro. Aparentemente se absorbe a través de las células M del tracto intestinal mediante un proceso de endocitosis, permitiendo la absorción directa del hierro incluido en el interior del liposoma a través de la pared intestinal. Su absorción sería pues independiente de transportadores y de la regulación por hepcidina y se liberaría directamente en el hígado.

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En la anemia asociada a cáncer también está afectada la producción de eritrocitos por factores distintos a la eritropoyetina. Así, el proceso de proliferación y diferenciación de los precursores eritroides (BFU-E y CFU-E) está alterado por el efecto inhibidor de ciertas citocinas (interferón a, b y g, tumor necrosis factor-a, interleucina-1, TRAIL). De todos ellos, el interferón es el de mayor capacidad inhibitoria. Entre los mecanismos postulados de la inhibición se han descrito la apoptosis por una activación de la cascada de caspasas, mediada por la formación de ceramide, la disminución de la expresión de receptores de la EPO en progenitores

eritropoyéticos, producción y función alterada de la propia EPO y expresión reducida de factores pro-hematopoyéticos entre los que destaca el KIT o stem cell factor. Finalmente, también se han descrito efectos tóxicos de ciertas citocinas sobre las células progenitoras eritropoyéticas mediante su acción en mácrofagos del microambiente y la consecuente liberación de radicales libres lábiles como el óxido de nitrógeno (NO) o el anión superóxido19-22.

Podemos concluir que existen tres hechos importantes en la patofisiología de la anemia asociada al cáncer. Estos son:

Figura 2. Patogénesis de la anemia por déficit funcional de hierro

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1) alteraciones de la homeostasis del hierro, 2) deficiente proliferación de los

progenitores eritropoyéticos, y 3) respuesta anormal o pérdida de la

respuesta fisiológica de la producción de EPO frente a niveles bajos de hemoglobina.

Como consecuencia de estos conocimientos podemos hoy en día tratar y corregir la anemia del paciente con cáncer con EPOs recombinantes y justificar la administración de hierro endovenoso.

EPidEmiología

En una revisión prospectiva en 12 centros médicos del Canadá23, se analizó la incidencia de anemia en 616 pacientes con cáncer que recibían quimioterapia. Se observó una baja tasa de anemia para aquellos pacientes afectados de cáncer colorectal (13%) y cáncer de mama (17%), una alta proporción en cáncer de ovario (51%), de pulmón (52%), y en linfomas no-Hodgkin (53%). Para estos tumores, la tasa de transfusiones recibidas era de 4%, 5%, 25%, 28% y 24% respectivamente. Alrededor de un 12% de todos los pacientes desarrollaron una anemia sintomática que requirió el uso de transfusiones sanguíneas. Lógicamente, existe un tipo de anemia iatrogénica que es aquella que inducimos en nuestros enfermos por el simple hecho de administrarles quimioterapia o radioterapia. Así, se ha visto que los niveles de hemoglobina bajan precipitadamente en tratamientos de pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de ovario por contener

platino en sus regímenes de quimioterapia. El grado de anemia se hace más severo conforme avanzan los ciclos de quimioterapia24,25.

Existen muchos estudios cuyos resultados han correlacionado la presencia de anemia con un acortamiento de la vida del paciente. En una revisión exhaustiva realizada por Caro et al. de 60 estudios clínicos26 se constataba el hecho de que a igualdad de patología y de estadiaje de la enfermedad, la presencia de anemia en el momento del diagnóstico es un factor de mal pronóstico asociado a una peor supervivencia. En el estudio destaca el dato que un 65% de todos los pacientes con cáncer, (diversos tipos de cáncer) que manifiestan anemia en el momento del diagnóstico tienen la supervivencia reducida, siendo el cáncer de cabeza y cuello el más afectado con un 75% de reducción. Las razones de este hecho no están demasiado aclaradas pero se cree que pudiera deberse a un efecto de la hipoxia sobre los tejidos. Se sabe hoy en día que en estudios preclínicos la hipoxia se ha relacionado con la inducción de quimio y radioresistencia, con la inestabilidad genética, con la deficiencia en el mecanismo de apoptosis y con la inducción de angiogénesis27,28. Todos estos factores conducirían a una progresión acelerada del tumor conjuntamente con un incremento del índice de metástasis distantes.

En el campo de la radioterapia se ha visto en varios estudios que la anemia influye de manera negativa en la probabilidad de alcanzar una respuesta al tratamiento radioterápico, ya que parece que la eficacia de la misma depende en un alto grado de la oxigenación de los tejidos irradiados. Al disminuir los niveles de

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Hb se ha demostrado que también disminuye la concentración/tensión de oxígeno en los tejidos y con ello se establece un estado de hipoxia tisular27. Esto se ha visto de forma clara en tumores de cabeza y cuello y en cáncer de cérvix. En estos dos tipos de tumores se ha observado una correlación entre la anemia y la tasa de recaídas locales y a distancia, así como de la supervivencia global.

A pesar de los avances conseguidos en el campo terapéutico con respecto al cáncer poco se sabía de la epidemiología de la anemia asociada al cáncer en Europa. Con el fin de evaluar la situación de la prevalencia, incidencia y práctica clínica con respecto a la anemia asociada al cáncer se realizó a principios del año 2002, un estudio pivotal, conocido como estudio ECAS (European Cancer Anemia Survey), que consistió en un estudio prospectivo, objetivo, observacional y epidemiológico a 15.367 pacientes con cáncer seguidos durante 6 meses29. En este extenso estudio participaron alrededor de 750 instituciones y más de 1000 oncólogos. Los resultados de este estudio han proporcionado el banco de datos más importante que se tiene sobre el campo de la anemia asociada al cáncer. La proporción de pacientes con tumor sólido comparado con el cáncer hematológico fue de un 80,1% vs. 19,9% respectivamente. Su distribución fue la siguiente: cáncer de mama (21,7%), cáncer de pulmón (14,4%), cáncer ginecológico (11,5%), cáncer colorectal (17%), cáncer de próstata (6,2%), cáncer de cabeza y cuello (5%), y de los tumores hematológicos: mieloma múltiple (15,6%) y leucemia (4,3%). Los resultados fueron bastante inesperados y así

de observó que la anemia ocurría en un 67% de los más de 15.000 pacientes analizados y que llegaba a más de un 75% en pacientes durante el tratamiento con quimioterapia (Hb <12 g/dL). Se observó también una alta incidencia de anemia en todas las fases de la enfermedad, alcanzando hasta un 48% en enfermedad persistente/recurrente y de un 31% en pacientes en remisión. Otro dato sorprendente es que alrededor de un 60% de estos pacientes con Hbs por debajo de 12 g/dL nunca se trataban29. Hoy en día está más establecida la cultura de la CdV como meta en todo tratamiento oncológico pero este hecho no era así hace 10-15 años. El oncólogo e incluso el propio paciente aceptaban la astenia, el cansancio como algo asociado al cáncer y por tanto representaba como un mal menor de todos los que podían ocurrir a un paciente con cáncer a lo largo de su tratamiento. El concepto de CdV es pues un concepto muy moderno y que no ha podido desarrollarse con plenitud hasta que: 1) los pacientes han vivido lo suficiente como para poder hacer valoraciones de seguimiento y 2) hasta que los oncólogos han aceptado el concepto como muy relevante en la práctica clínica diaria. No existe hoy en día ningún ensayo clínico que no tenga como uno de sus objetivos secundarios el de la CdV.

Mucho se ha avanzado y mucho hemos aprendido en el tratamiento de la anemia asociada al cáncer en los últimos años: desde la llegada de los agentes recombinantes eritropoyéticos hace ahora 25 años para corregir la anemia inducida por la quimioterapia, al conocimiento de la anemia como factor asociado a mal pronóstico o

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a la mejoría de la CdV con su corrección. El desarrollo clínico de estos agentes ha demostrado que son altamente efectivos en:

a) aumentar los niveles de hemoglobina (Hb),

b) disminuir los requerimientos transfu-sionales de los pacientes, y

c) mejorar su CdV.

Una gran cantidad de estudios se han publicado durante todo este tiempo confirmando la efectividad de los distintos agentes eritropoyéticos (epoetina alfa, epoetina beta y la darbepoetina alfa) en el contexto oncológico. En el uso de estos agentes existen dos situaciones que merecen ser estudiadas. En una se demuestra, gracias al estudio ECAS29, que su uso es todavía limitado entre los oncólogos calculándose, como ya se ha mencionado con anterioridad, que alrededor de un 60% de pacientes con anemia asociada al cáncer no se tratan. La otra situación mostraba que por más que mejorábamos nuestros tratamientos de corrección de la anemia con los distintos agentes, nunca llegábamos a mejorar las respuestas por encima del 65-70%, hasta que hemos empezado a utilizar el hierro endovenoso, del que nos ocuparemos más adelante.

En el análisis global de ECAS destaca el apartado del tratamiento escogido por los más de 1000 oncólogos europeos para el tratamiento de la anemia en sus pacientes con cáncer: En un 15% de los pacientes se eligió la transfusión sanguínea y se iniciaba el tratamiento cuando los valores de la Hb estaban por debajo de 8,6 g/dL, la administración de hierro se observó para el 7% de todos los pacientes del estudio con unos niveles de Hb de inicio de 11,1 g/dL ,

y por último se utilizaron los nuevos agentes estimuladores de le eritropoyesis para la corrección de la anemia en un 18% cuando la Hb <9,9 g/dL, Estos resultados se han de observar desde la perspectiva que este estudio se realizó de enero a julio del año 2001 y se hizo un seguimiento de 6 meses finalizándose el estudio en febrero del 2002. Si a eso añadimos que al 60% de pacientes restante con anemia no se les administraba ningún tipo de tratamiento, la conclusión que se puede extraer es que hace 15 años en Europa no se le daba demasiada importancia a la corrección de la anemia y que el uso de las EPO no habían penetrado demasiado en el uso clínico de los oncólogos. Poco a poco el uso de los agentes estimuladores de la eritropoyesis como ahora se les conoce (ESA: erythropoietic stimulating agents) fue en aumento, e incluso se puede afirmar que se hizo un abuso de su uso que ocasionó la aparición de varias publicaciones que cuestionaban la seguridad de este grupo terapéutico. Lo que si podemos afirmar es que tanto por la aparición de los ESAs como por una política mucho más restrictiva por los Bancos de Sangre el uso de transfusiones sanguíneas ha experimentado una importante disminución. Para las eritropoyetinas se ha establecido tanto por la FDA como por la EMA, el inicio del tratamiento para valores de Hb por debajo de 10 g/dL. No olvidemos que por regla general la respuesta hematopoyética suele tardar unas cuatro semanas para aumentar 1 g/dL de Hb y 8 semanas para experimentar un incremento de 2 g/dL con respecto a la Hb basal. De ahí que uso debe restringirse a la anemia del paciente oncológico que recibe quimioterapia, nunca en un caso de anemia aguda.

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ClíniCa

Desde el punto de vista clínico, niveles bajos de Hb originan el llamado síndrome anémico que afecta a todas las esferas de la fisiología y actividad humanas. Así a nivel del sistema nervioso central afecta la función cognitiva y el estado de ánimo negativamente, a nivel del sistema cardiovascular ocasiona taquicardia y debilitamiento general, a nivel del sistema cardiopulmonar ocasiona disnea de esfuerzo y puede llegar en casos serios a descompensación cardíaca, sobre todo si la anemia es de aparición rápida1. La anemia también afecta al sistema gastrointestinal manifestándose como anorexia, indigestión, náusea e irregularidades en los hábitos intestinales. Todos estos síntomas parecen ocurrir por la redirección de la sangre del intestino a órganos mucho más sensibles a la presencia de oxígeno. A nivel de la piel, el síndrome anémico se manifiesta por vasoconstricción cutánea que clínicamente se manifiesta por perfusión reducida con coloración pálida y frialdad de ésta; a nivel de la función renal se observa una perfusión renal reducida y retención de líquidos con la aparición de edema maleolar discreto; a nivel de la función reproductora se observa, en los pacientes con anemia, alteraciones menstruales, pérdida de la libido e incluso impotencia y, finalmente, a nivel del sistema inmunológico, una deficiencia en su funcionamiento.

De todos estos síntomas es el de la astenia el más común en el paciente con cáncer siendo además el que más trastorno le causa ya que se traduce en una importante disminución de la calidad de su vida global.

En un estudio sobre pacientes con cáncer, Curt et al.30 observaron que un 60% de los 198 pacientes estudiados y que sufrían astenia, dolor, náusea o depresión expresaban que la astenia era el síntoma que más les afectaba y alteraba su vida en el día a día. Se ha observado que un tercio de todos los pacientes con cáncer sufren astenia cada día, un 21% casi todos los días y un 14% al menos una vez a la semana. La astenia asociada al cáncer está muy relacionada a la anemia aunque, obviamente, no es el único factor que puede inducirla y es un tipo de astenia constante y que no se elimina con un simple descanso o con una ducha fría. La astenia del paciente canceroso es persistente, constante y no abandona al individuo ni durante día ni la noche. La aparición de anemia en un paciente con cáncer resulta en una disminución de la viscosidad de la sangre y del oxígeno a nivel de la sangre arterial y por consiguiente en hipoxia tisular y aumento de los niveles de lactato. La asociación de acidemia local y acumulación de sustancias vasoactivas, tales como adenosina y bradiquinina, induce vasodilatación con reducción de la resistencia vascular periférica. Se origina una respuesta compensatoria que incluye un corazón hiperquinético y un aumento del gasto cardíaco lo que conduce a un estado de gran sobrecarga cardíaca. Es por ello, que en una anemia crónica se produce un agrandamiento cardíaco como consecuencia de dilatación del corazón e hipertrofia excéntrica. El extenso uso de la quimioterapia y la introducción de tratamientos anticancerosos novedosos tales como la intensidad de dosis o

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también los tratamientos de dosis densa, han situado a la anemia asociada al cáncer como un problema clínico de más amplias repercusiones que en el pasado.

A finales de los años 90 era lógico pensar que una corrección de la anemia podría representar no ya una mejoría de la calidad de vida y de una disminución del uso de transfusiones, sino también un aumento de la eficacia de los tratamientos anticancerosos por varios motivos, entre los que se encuentra la asociación de la anemia con la hipoxia tisular. La corrección de esta hipoxia al elevar los niveles de Hb debería comportar una mayor sensibilidad de los tejidos cancerosos frente a los tratamientos radioterapéuticos en particular y también de los quimioterápicos y por ello aumentar la eficacia de los tratamientos anticancerosos. Otro motivo era aumentar la supervivencia de los pacientes al corregir el factor de mal pronóstico asociado a la anemia inicial. Y por último, otro de los motivos fueron los resultados de la literatura radioterápica que demostraban un mejoramiento del control locoregional y de la supervivencia global en dos tipos de cáncer: el de cabeza y cuello y el de cérvix31-35. Esto originó una multitud de estudios/ensayos clínicos en donde solo se pudo comprobar que el uso de los ESAs para la corrección de la anemia del cáncer en pacientes que reciben quimioterapia suponía una disminución del número de transfusiones sanguíneas y una mejora de la CdV del enfermo. En el pasado, el tratamiento de la anemia y en particular de la anemia asociada al cáncer se limitaba a los casos de pacientes con anemia más severa como consecuencia de los riesgos asociados a las transfusiones de sangre. La accesibilidad de los ESAs ha hecho que el tratamiento de la anemia

moderada sea posible. Multitud de ensayos clínicos realizados en las últimas dos décadas han demostrado que los ESAs son agentes eficaces y bien tolerados con resultados predictivos y aumentos sostenidos de los niveles de Hb, reducción de las transfusiones sanguíneas y mejora de la CdV de los pacientes26-42. Así pues, es hoy en día posible para los oncólogos tratar pacientes anémicos con cáncer con el objetivo de alcanzar unos niveles óptimos de Hb que se consensuan en Hb ≈12 g/dL, entre otras razones, porque se ha demostrado que son los niveles óptimos para alcanzar una máxima CdV41. Una revisión de la literatura nos mostrará una asociación entre alcanzar una Hb de alrededor 12 g/dL con una disminución de la astenia y un mejoramiento de la CdV36-42. No hay duda de la importancia que se da hoy en día a la CdV de nuestros pacientes con cáncer y a la gran contribución a su mejoría que ha representado la corrección de la anemia con los diversos ESAs. La propia EORTC en sus últimas guías43 concluye que los ESAs se deben utilizar para reducir el número de transfusiones y para mejorar la CdV. Estos agentes han disfrutado de un alto perfil de seguridad cuando son utilizados según las indicaciones de su ficha técnica. Sin embargo, como se discutirá más adelante, una serie de resultados negativos con el uso de los ESAs llevaron tanto a la FDA por parte americana como a la EMA por parte europea a emitir un comunicado en el que se advertía de los posibles riesgos de la administración de los ESAs, lo que condujo a un cambio en la documentación la ficha técnica que acompaña al fármaco. Curiosamente, el Instituto británico NICE se acaba de pronunciar a principios del 2015 a favor del empleo de los ESAs siempre que se usen de acuerdo a la ficha técnica.

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Uso aCtUal dE las EritroPoyEtinas recombinantes (esas)

La astenia es la manifestación más común de la anemia en pacientes con cáncer y se asocia con alteraciones físicas, emocionales, psicológicas e incluso sociales importantes. El 90% de los pacientes con cáncer y anemia mencionan que la astenia les previno de llevar una “vida normal”. Cuando se evaluó el impacto de la anemia en la CdV utilizando la escala FACT-An, se encontró una correlación directa entre la CdV y los niveles de Hb. Pacientes con Hb >12 g/dL, mostraban un mejor estado físico (p<0,02) y de “encontrase bien” que aquellos pacientes cuyos niveles de Hb eran <12 g/dL41.

El tratamiento de la anemia asociada al cáncer ha experimentado un gran cambio con la introducción de los ESAs. Estos agentes son muy efectivos en corregir la anemia. Muchísimos estudios se han publicado con respecto a la utilización de los distintos ESAs (epoetin alfa, epoetin beta, and darbepoetin alfa) en distintas situaciones clínicas36-42.

La Epoetina alfa y la epoetina beta comparten los mismos aminoácidos y la misma secuencia que la eritropoyetina endógena humana. La epoetina beta se distingue de la alfa tan solo en la composición de isoformas y en la estructura de sus carbohidratos. La Darbepoetina alfa se desarrolló mutando al gen de la eritropoyetina endógena para conseguir crear dos sitios adicionales de glicosilación y aumentando su proporción de carbohidratos conteniendo ácido siálico. Esta manipulación química permite una mayor protección molecular de cizallamiento enzimático y con ello la molécula es mucho

más estable con una mayor prolongación de su vida media. En relación a las epoetinas alfa y beta, la darbepoetina alfa posee una vida media 3 veces más prolongada in vivo cuando se la administra i.v., lo que le permite una administración trisemanal. Sin embargo presenta 4,3 veces menor afinidad para el receptor de la eritropoyetina. La significancia de estas alteraciones farmacológicas entre las epoetinas alfa y beta y la darbepoetina alfa no se ha traducido en ninguna diferencia clínica.

seguridad de las ePoetinas (esas)

Como se ha mencionado con anterioridad, este año se celebran 25 años del primer estudio de anemia en pacientes con cáncer utilizando la eritropoyetina alfa recombinante. La epoetina alfa fue la primera en ser comercializada y se utiliza para el tratamiento de la anemia asociada al cáncer. Desde entonces, más de 25.000 enfermos han sido incluidos en distintos ensayos clínicos con alguna de los ESAs ya comercializadas. Esta perspectiva histórica nos permite un alto grado de confianza en su utilización. Conocíamos sus efectos adversos ya desde su utilización en enfermos renales, como son la hipertensión, aspecto especialmente relevante en enfermos con esta condición, y el problema de trombosis. Entre las medidas de seguridad que se derivaron de su uso destaca la recomendación de no corregir la anemia más allá de sus niveles fisiológicos, es decir, entre 12 y 13 g/dL.

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En la década de 1990 aparecieron casos aislados de anemia pura de células rojas (APCR) en enfermos con insuficiencia renal crónica, todos ellos tratados con epoetina alfa. Se determinó que esta forma de anemia, muy poco frecuente, estaba causada por la aparición de anticuerpos neutralizantes contra la eritropoyetina44,45. Un total de 175 enfermos tratados con epoetinas desarrollaron APCR a lo largo del periodo comprendido entre enero de 1998 y abril de 2004. Todos ellos afectos de insuficiencia renal crónica44,45. Ninguno de estos casos se produjo en un enfermo oncológico. Tres posibles explicaciones justificarían que la asociación de APCR con el tratamiento con epoetina alfa no sea un problema en esta población: 1) Los enfermos con cáncer tienen en su

mayoría un estado de inmunosupresión, 2) La inmunosupresión es exacerbada por

la propia QT, 3) La inmunosupresión disminuye la

producción de anticuerpos.

De hecho, uno de los tratamientos de la APCR es precisamente la inmunosupresión. Aunque se habló mucho en su día de esta asociación, lo cierto es que la presencia de anticuerpos anti-eritropoyetina es muy común en enfermedades autoinmunes, como el lupus sistémico exantemático, sin que comporten ninguna alteración clínica eritropoyética. Sin embargo, la aparición de anticuerpos con la administración de productos recombinantes no es nueva, y, curiosamente, la menos antigénica de todas es la eritropoyetina sc., con una frecuencia estimada de 1 caso/100.000 enfermos renales, mientras que, por

mencionar tan solo un par de ejemplos, la frecuencia de anticuerpos contra la rHu interleucina 2 es de 1 de cada 10 y la rHu hormona del crecimiento es de 1 de cada 100. Así pues, y por lo que respecta a la APCR en el enfermo oncológico, podemos concluir que nunca ha sido, ni es, un problema por el que la comunidad oncológica deba preocuparse.

EstUdios dondE El Uso dE las EPoEtinas imPaCta nEgativamEntE En la sUPErvivEnCia

Sin embargo en los últimos años han surgido varios estudios que ponen en cuestión esta misma seguridad. De todos ellos, dos son los más conocidos: el estudio BEST (Breast Cancer Erythropoietin Trial)46 y el ENHANCE (Evaluation to treat Head and Neck cancer patients with Erythropoietin)47, y la publicación de sus resultados el año 2003 abrió un debate en torno a un tipo de efectos indeseables totalmente inesperados asociados a su uso, teniendo en cuenta que estos resultados aparecían después de haber tratado a miles de pacientes durante más de 10 años.

En el diseño de estos dos estudios se buscaba una supercorrección de la anemia, con la intención de optimizar los niveles de Hb y restituir la oxigenación del tumor, pensando que de esta manera se podrían conseguir unos datos concluyentes favorables al uso de los ESAs. Aunque a posteriori han

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sido publicados otros estudios, unos con impacto negativo48-50 y otros con impacto neutral51-56, lo cierto es que los dos estudios antes mencionados fueron los que crearon la preocupación, lógica por otra parte, y la posterior polémica en torno al uso y el perfil de seguridad de los ESA.

El estudio BEST estaba diseñado para enfermas con cáncer de mama metastásico (n=939), investigando los efectos prolongados de la epoetina y de mantenimiento en enfermas no anémicas tratadas con quimioterapia (QT). Se administró epoetina a 40.000 U semanales o placebo, en una relación 1:1. El estudio doble ciego se iniciaba cuando la Hb estaba a un nivel de 13 g/dL, o menor, y debía durar un total de 12 meses. El tratamiento, ya con QT u hormonoterapia, se dejaba en manos de los investigadores. Durante el estudio se debían mantener unos niveles de Hb entre 12 y 14 g/dL. El trabajo se interrumpió sin haber finalizado cuando el Comité de Monitorización de Datos detectó un aumento de la mortalidad en el brazo de la epoetina alfa comparado con el brazo placebo (76 vs. 70% basado en Kaplan-Meier; p=0,0117). En un análisis posterior se observó que los enfermos con epoetina alfa recibieron menos dosis de tratamiento y durante menos tiempo. También se observó que las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier se separaban muy al inicio del estudio, con una máxima diferencia ya a los cuatro meses de este. Este patrón de supervivencia no es altamente sugestivo de que sea consecuencia de la administración del factor. Curiosamente, las curvas mostraban convergencia de supervivencia a los 19 meses. Así pues, la diferencia en la

supervivencia a un año la daban los primeros cuatro meses. La causa más común de muerte tanto a los 4 meses como a los 12 fue la progresión de la enfermedad (6 vs. 3%) y los fenómenos tromboembólicos (1 vs. 0,2%). Después de muchos estudios que trataban de esclarecer los hechos, no se ha llegado a ninguna conclusión. Sin embargo, existen ciertos matices que comentar. Observadores independientes constataron que el grupo de enfermos en el brazo de la epoetina poseían más factores adversos, tales como mayor edad, peor performance status (PS), enfermedad más avanzada y mayor riesgo de sufrir enfermedad tromboembólica. El diseño del estudio no contemplaba la definición de la zona metastásica afectada, la definición de respuesta tumoral, la duración ni la dosis de la QT. Por otra parte, una gran proporción de enfermos (45%) no recibió una segunda línea de QT.

Leyland-Jones, principal autor del estudio, concluye, en una carta a Lancet Oncology46, que los hallazgos del estudio no apoyan el uso de la epoetina alfa en enfermos no anémicos, pero que se pueden continuar estudios investigacionales como este, solo que con mejores diseños y con márgenes de seguridad para los enfermos. Finaliza su carta comentando que los beneficios de la epoetina alfa están bien establecidos en sus indicaciones de registro. El segundo estudio que causó la alerta de las agencias reguladoras americana (Food and Drug Administration [FDA]) y europea (Agencia Europea del Medicamento [EMA]) fue el denominado estudio ENHANCE47. Este estudio investigó los efectos del tratamiento con epoetina beta en enfermos con cáncer de cabeza y cuello (n=351) para alcanzar niveles elevados de Hb

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durante el tratamiento con RT. Se evaluaba la supervivencia libre de progresión (SLP) locorregional. La dosis inicial de epoetina beta fue de 300 IU/kg tres veces por semana durante 7-9 semanas, empezando de 10-14 días antes del inicio de la RT. El nivel de Hb a la entrada del estudio era inferior a 12 g/dL para las mujeres e inferior a 13 g/dL para los hombres. Las hipótesis del estudio consistían en comprobar si la elevación de la Hb por la epoetina beta podía aumentar la radiosensibilidad de las células del cáncer de cabeza y cuello, y aumentar, lógicamente, la tasa de respuestas. El objetivo del estudio era alcanzar unos niveles de Hb iguales o superiores a 14 g/dL para las mujeres e igual o superiores a 15 g/dL para los hombres. El estudio se inició con 171 enfermos en el brazo placebo y terminó con 113 evaluables, una pérdida de 58 enfermos (34%), y con 180 en el brazo de la epoetina beta, y acabó con 101 enfermos evaluables, que representa una pérdida de 79 enfermos (44%). Los resultados de este estudio indican que 148 enfermos (82%) que recibieron epoetina beta alcanzaron concentraciones superiores a los 14 g/dL (mujeres) o 15 g/dL (hombres), comparado con 26 (15%) en el brazo placebo. Sin embargo, la SLP locorregional fue peor con el factor que con el placebo (riesgo relativo [RR] ajustado: 1,62; IC 95%: 1,22-2,14; p=0,0008). En cuanto a la progresión locorregional, el RR fue del 1,69 (1,16-2,47; p=0,007) y para la supervivencia global (SG), del 1,39 (1,05-1,84; p=0,02). Tanto este estudio como el BEST tienen en común una utilización de ESA fuera de la indicación de registro. En ambos casos se alcanzaron niveles elevados de Hb que quizá pusieron a los enfermos en riesgo de complicaciones tromboembólicas. Las críticas se podrían

resumir en los siguientes puntos: 1) el trabajo presentó un 39% de violaciones, incluso el propio autor reconoce que un 8,5% de ellas son mayores. Este hecho por sí mismo plantea serias preguntas sobre la calidad y el rigor en la conducción del ensayo por los respectivos investigadores. El estándar aceptado para que un estudio sea considerado metodológicamente válido es de un 15% como máximo, y aquí se alcanza un 39% global, siendo un 8,5% de estas mayores, 1) los enfermos incluidos en la rama investigacional tenían peor pronóstico, 2) el análisis univariante menciona que la epoetina beta se correlaciona con una menor SLP, pero solo en pacientes menores de 60 años, con Hb superior a 11 g/dL, con estadios avanzados o con localización en hipofaringe, 3) había más enfermos fumadores en el brazo de la epoetina (55 vs. 40%) con unos niveles de eritropoyetina endógena muy superiores a los del brazo control, hecho lógico por la presencia de carboxihemoglobina en los fumadores, 4) había más enfermos en estadio avanzado (estadio IV) en el brazo experimental que en el de placebo (85 vs. 70%), 5) las dosis de radiación eran menores de lo que se consideraría estándar, habiendo incluso enfermos que no fueron irradiados 6) el manejo de la anemia no se ajustó a la práctica habitual: epoetina alfa de inicio 60.000 UI/semana y niveles de Hb superiores a 15 g/dL. No está demostrado que niveles de Hb superiores a 15 g/dL sean mejores que 14 g/dL, donde sí está demostrada una correlación con una disminución de la hipoxia del tejido tumoral. La mortalidad del estudio era de un 52% (n=89) en el brazo placebo y de un 61% (n=109) en el brazo de la epoetina beta. Fueron muchos los oncólogos que se

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preguntaron como un estudio con tantos puntos débiles y altamente cuestionables fue publicado en una revista médica de alto impacto.

Tres años más tarde, el mismo grupo de Henke publicó un nuevo artículo57 donde se analizaban las biopsias de los pacientes del estudio original con el fin de detectar o no la presencia de receptores de la EPO en las células cancerosas. Los resultados del estudio muestran que, de 154 de los 157 pacientes aleatorizados, 104 daban positivo y 50 negativo. La SLP fue significativamente peor en aquellos pacientes que habían recibido epoetina beta y que poseían receptores EPO positivos cuando se comparaba con placebo (p<0,01). Por el contrario, la epoetina beta no alteraba el resultado en pacientes con receptores negativos. En el grupo control, aquel que no recibió epoetina beta, los pacientes con receptores positivos también dieron peores resultados si se comparaban con los pacientes negativos. Aunque la diferencia no fue significativa, sí se apreciaba una cierta tendencia. El pequeño número de pacientes quizá haya evitado unos resultados definitivos. Sea como fuere, ante este hecho es lógico plantearse la siguiente hipótesis: ¿constituye la presencia de receptores de EPO en las células tumorales un factor de mal pronóstico, independientemente de si el paciente recibe o no epoetina? Como más adelante describiremos parece que la positividad de receptores EPO fue un artefacto de laboratorio, al utilizar un anticuerpo policlonal, obviamente no específico para el EPO-R como se verá.

EstUdios favorablEs a la sUPErvivEnCia

Es importante resaltar que hay muchos más estudios favorables a los ESA, o al menos de resultados neutros, que estudios negativos. Existen ocho estudios y tres metaanálisis58-63 cuyos resultados son favorables a la supervivencia. Además, también existen otros dos estudios, en este caso prospectivos y aleatorizados, donde el uso de epoetina se asocia a una respuesta y supervivencia favorable o no desfavorable. El primero es el trabajo de Kosmadakis51. En este estudio, realizado en enfermos con tumores gastrointestinales (n=63), se administró epoetina con hierro e.v. (n=31) o placebo y hierro (n=32) durante siete días antes de la cirugía y siete días después de la intervención. El estudio ha demostrado un menor número de complicaciones postoperativas y una mejora en la supervivencia al cabo de un año en el brazo de la epoetina comparado con el grupo control. El segundo estudio, de Blohmer64, se inició en 1999 y fue llevado a cabo por el grupo cooperativo alemán AGO/NOGGO. El estudio analizó a mujeres con cáncer de cérvix que recibían tratamiento secuencial adyuvante con QT-RT y tenía como endpoint final la supervivencia libre de enfermedad transcurridos los primeros cinco años. Otros estudios donde el uso de un ESA sale neutral son: el estudio BRAVE (Breast Cancer Anemia and the Value of Erythropoietin), en cáncer de mama con epoetina beta52, el de Pirker en cáncer de pulmón, utilizando la darbepoetina alfa53,

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y el metaanálisis de Hedenus54. Un hecho importante a considerar lo constituyen los distintos metaanálisis publicados más recientemente55,56,65. En todos ellos se comprueba que no existe riesgo al uso de los ESA si los utilizamos en la anemia inducida por la QT, de acuerdo con su registro de aprobación.

En el reciente Simposio de Cáncer de Mama celebrado en San Antonio (SABCS, Texas, EE.UU.), diciembre de 2014, se presentó una comunicación oral del estudio EPO-ANE-301065. Este estudio cuyo endpoint era el de enfermedad libre de progresión (DFP) y como secundario la supervivencia global (OS), fue exigido a la compañía farmacéutica productora de la epoetina alfa por la FDA-ODAC en el año 2004. Diez años más tarde se han presentado los resultados preliminares. El estudio constaba de dos brazos de 1.050 pacientes con cáncer de mama metastásico cada uno. En uno se administraba QT más epoetina alfa 40.000 U/semana en caso de anemia y en el otro solo QT más tratamiento de soporte. En el endpoint primario de enfermedad libre de progresión (PDF), no se apreciaron diferencias en la media por evaluación del investigador: brazo con epoetina alfa, 7,4 meses (6,9-7,6), o brazo de soporte, 7,4 meses (7,1-7,6) con un hazard ratio (HR) de 1,089 (0,988; 1,200). Los resultados por el comité evaluador externo fueron similares: brazo de epoetina alfa, 7,6 meses (7,4; 8,4), y brazo de soporte, 7,6 meses (7,4; 9,0),

con un HR de 1,028 (0,922-1,14). El TTP para el investigador fue de 7,5 meses (7,4; 7,9) en el brazo de epoetina alfa y de 7,5 meses (7,4; 8,0) en el brazo de soporte, y para el comité externo de 8,0 meses (7,5; 9,2) para el brazo de epoetina alfa y de 8,3 meses (7,4; 9,2), con un HR de 1,033 (0,923; 1,155) para el brazo de soporte.

Por lo que se refiere a la OS, en el corte clínico del estudio los resultados fueron de 17,2 meses (16,1; 18,5) para el brazo de la epoetina alfa y de 17,4 meses (16,0; 18,9) para el brazo del tratamiento de soporte, con un HR de 1,057 (0,949; 1,177). Por lo que se refiere a las transfusiones, tan solo un 5,8% de los pacientes del brazo de la epoetina alfa recibió concentrados de hematíes versus el 11,4% del brazo control (p<0,001). Respecto a los TVE, curiosamente se observaron pocos, un 2,8% en el brazo de la epoetina alfa versus un 1,4% en el brazo del tratamiento de soporte. La conclusión preliminar sobre los resultados de este estudio de más de 10 años es que no se cumplió el objetivo final que se había fijado en 1,15 o inferior. El estudio alcanzó el valor de 1,16 y por tanto no alcanzó el concepto de no inferioridad65. Aunque los resultados no han sido publicados todavía, es posible que ello se realice cuando puedan incluirse alrededor de 350 pacientes más que no se habían evaluado. Habrá que esperar obviamente a la publicación para confirmar o no estos datos preliminares presentados en el pasado congreso de San Antonio.

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rECEPtorEs dE EritroPoyEtina

La presencia de receptores de la eritropoyetina en las células malignas de muchos tumores descrita por Acs, et al.66,67 se basó en la utilización del anticuerpo policlonal C-20. Esta ha sido hasta hace poco una de las hipótesis que se propusieron a la hora de buscar respuestas biológicas a los resultados desfavorables de la utilización de la EPO. Esta podría estimular la proliferación de las células del propio tumor. Después de haber revisado la literatura sobre un papel biológico de la expresión de receptores de la EPO en células tumorales, se puede concluir que, a pesar de un gran número de publicaciones de estudios preclínicos sobre el tema, los datos que aportan no son convincentes ni en cuanto a la estimulación de la proliferación celular tumoral ni a una potencial progresión local o a una facilitación de diseminación metastásica. Si bien la EPO posee un efecto in vitro antiapoptótico y de la estimulación de la angiogénesis68, lo hace a dosis extremadamente altas, no farmacológicas, lo cual no puede extrapolarse a lo que ocurre en el tratamiento a nuestros enfermos. Quizá uno de los experimentos que con más nitidez indica la poca especificidad de los anticuerpos (policlonales) usados para la detección de receptor de eritropoyetina (R-EPO) es el desarrollado por Elliot, et al.69 al obtener ratones KO de R-EPO. El anticuerpo M-20 que detecta la proteína de 59 kD en todas las líneas celulares probadas excepto en la 769-P, y, por tanto, sería el mejor anticuerpo comercial para realizar análisis westerns, da positivo tanto al ratón R-EPO salvaje como al R-EPO–/– (KO). Si este anticuerpo se incuba

con un exceso cinco veces superior del péptido inmunizante M-20p, la positividad desaparece tanto para el ratón salvaje como para el ratón KO, lo que implica que esta es debida a reactividad cruzada a proteínas no R-EPO. Los mismos autores estudiaron el anticuerpo C-20, con el cual se han realizado la mayoría de tinciones en tejidos tumorales, en diversas líneas tumorales conocidas por su expresión de R-EPO: alta, moderada y nula. El anticuerpo C-20 daba positivo en todas, independientemente de la expresión o no de R-EPO. Si estas líneas celulares se preincubaban con el péptido inmunizante C-20p, la positividad del anticuerpo C-20 desaparecía en todas ellas, las mismas que habían dado positivo con anterioridad, de nuevo indicando una reactividad cruzada con proteínas no R-EPO. Así pues, se puede concluir que los anticuerpos comerciales de la compañía Santa Cruz dan positivo a tejidos de ratón KO (que carecen de R-EPO) y a líneas celulares R-EPO negativas, lo que confirmaría su poca especificidad y que su positividad es un artefacto de laboratorio por reactividad cruzada69. En el propio estudio se presenta una importante homología secuencial entre la estructura del R-EPO y la de la HSP70 que explicaría los resultados y contradicciones publicadas hasta la fecha. ¿Qué importancia biológica tiene la presencia de HSP70 en el contexto de la supuesta expresión de R-EPO en tejidos tumorales? En primer lugar, sabemos que la HSP70 es un factor de supervivencia muy importante para células sometidas a estrés. No tan solo se encuentra muy expresado en tumores, sino que su expresión se asocia a

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metástasis y a un mal pronóstico. También se ha asociado a resistencia a tratamientos con QT y RT y al desarrollo de un aumento de tumorigenicidad de células cancerosas en modelos animales. Por todo ello, sería plausible que los resultados aparecidos recientemente que sugerían una correlación entre la expresión de R-EPO, positividad al anticuerpo C-20, con progresión tumoral y una peor supervivencia, hayan correlacionado, de hecho, la expresión de HSP70 con un mal pronóstico, lo que obligaría a un replanteamiento de todas las conclusiones que se extraían de las publicaciones que cuestionaban la seguridad del empleo de las EPO en pacientes con anemia asociada a cáncer. En este sentido, es enriquecedor y refrescante la existencia de cinco publicaciones al respecto70-74. Quizá estemos en un momento en el que finalmente podamos concluir con certeza que no hay expresión de EPO-R en células tumorales. La obtención de un anticuerpo monoclonal (A82) que reconoce al R-EPO75 ha permitido obtener una prueba más que convincente de que no existe expresión de R-EPO en líneas celulares de múltiples tipos de cáncer ni que estas se estimulan mediante la administración de distintas concentraciones de EPO76. Pero, de toda esta información, la más interesante es la obtenida por McCaffery, et al.77 al utilizar tejido fresco de tumores primarios y alguno metastásico procedente de pacientes afectos de una variedad extensa de tumores (> 160 muestras tumorales). Mediante una separación celular previa del tumor, los autores pudieron analizar a nivel individual la presencia o no de R-EPO de los tumores de estos pacientes. Utilizaron un equipo

láser/cell sorter para la identificación de los receptores. Para asegurarse de que con la manipulación de los tejidos para la separación celular no se habían dañado las membranas, los autores utilizaron varios controles para asegurarse de la presencia de receptores de membrana: el receptor del factor de crecimiento (EGFR), hepatocyte growth factor receptor (c-MET-R) y el receptor del factor de crecimiento tipo insulina (IGFR). En 180 tumores humanos no se detectó la presencia de R-EPO en ninguno de los analizados, y sí en cambio la presencia de los receptores control (EGFR, c-MET- R e IGFR). Por si esto no fuera suficiente, los autores se quisieron asegurar de la no existencia de algún receptor de membrana que pudiera unirse a la EPO sin especificidad pero capaz de inducirle proliferación celular. En este sentido, los autores administraron distintas concentraciones de EPO a las células de los distintos tumores, y como control administraron en cultivos paralelos factor de crecimiento epidérmico, receptor del factor de crecimiento del hepatocito y factor de crecimiento tipo insulina. De nuevo se repitió la misma situación, EPO era incapaz de inducir la expresión de los diversos factores de transcripción que origina la activación del R-EPO y sí en cambio la de los controles a través de sus respectivos receptores. No se observó, por otra parte, un aumento de proliferación de las células. Este estudio, de momento en forma de resumen/póster, demuestra que las células de tumores epiteliales no expresan ni receptores funcionales de EPO en la superficie de sus membranas ni tampoco responden o se activan frente a dosis fisiológicas, terapéuticas ni incluso a dosis elevadas

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(300 U/ml) de EPO. A falta de su publicación, todos estos resultados empiezan a mostrarnos una visión más científica de la biología de los ESA en la corrección de la anemia en pacientes con cáncer, y pueden acabar con la incertidumbre por la que ha pasado este campo en los últimos siete años.

UtilizaCión dEl hiErro EndovEnoso

Desde la publicación por Auerbach, et al.78, se han publicado seis estudios más sobre el uso de hierro e.v. con ESA en pacientes con cáncer. De ellos, cinco han demostrado un importante sinergismo en usar hierro e.v. conjuntamente con ESA78-80. Las respuestas son más rápidas y más robustas que las que se observan con el uso único de ESA. Excepto en el caso de la primera publicación por Auerbach, et al.78, donde se mezclaron algunos pacientes con déficit absoluto de hierro, lo cierto es que todos los demás estudios lo han hecho partiendo del concepto de anemia funcional por falta de hierro (functional iron deficiency), es decir, la falta de accesibilidad de hierro a los glóbulos rojos. Esta es una situación común en procesos inflamatorios, siendo el cáncer considerado en gran parte dentro de esta categoría. Una actividad inflamatoria provoca la producción de interleucina 6, que a su vez actúa a nivel hepático induciendo la producción y posterior liberación de hepcidina. Esta proteína inhibe la absorción de hierro oral o alimenticio e inhibe la liberación de hierro por los macrófagos de la médula ósea. En otras palabras, el

hierro no es absorbido a nivel digestivo y es secuestrado a nivel del macrófago, por lo que se da la situación de déficit de hierro, no absoluto pero sí funcional. Esta situación es corregida al administrarlo por vía e.v. Aunque el último estudio por Steensma, et al.80 no muestra ningún beneficio del hierro e.v., varios autores han identificado una serie de problemas en el estudio que explicarían sus resultados negativos. Dos de ellos son de interés discutir: el primero es que la dosis semanal total es inferior a la de todos los otros estudios publicados, y el otro es el gran porcentaje de drop-outs registrado en todo el estudio, pacientes que abandonan el estudio sin acabarlo, y que muy posiblemente explicarían la negatividad de sus resultados al rebajar el tamaño de la muestra a estudiar de manera considerable, lo que podría afectar a la potencia de los análisis estadísticos. En algunas de las guías de uso de los ESA, en particular la de la EORTC43 y la de la NCCN81, se aconseja su utilización concomitante en vista de los datos publicado. Dos recientes publicaciones han demostrado que el uso único de hierro e.v. era suficiente para corregir la anemia inducida por la quimioterapia82,83. De este modo, de confirmarse estos resultados, se demostraría que el hierro soluble, accesible a los eritrocitos en formación en la médula ósea, es fundamental para obtener respuestas hematológicas. Los ESAs aportarían una respuesta más rápida y robusta. No existe un consenso claro sobre la dosis o la frecuencia de administración de hierro e.v, pero en un reciente Simposio Internacional auspiciado por la EORTC celebrado en Madrid84, se consensuó la administración de hasta 1000 mg de una sola vez y por cada ciclo de

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quimioterapia, o sea de manera mensual. A nivel práctico se estableció que hierro endovenoso se podría administrar a los pacientes oncológicos siempre y cuando su ferritina no superase los 800 ng/mL. Fue un consenso de opinión ya que no hay ninguna publicación que refuerce este postulado. Muchos pacientes oncológicos presentan niveles altos de ferritina, que por su condición de proteína reactiva, aumenta en estados inflamatorios y tras haber recibido transfusiones sanguíneas a lo largo del tratamiento. También se aconsejó realizar un seguimiento de los parámetros de hierro plasmático periódicamente mientras tratemos a nuestros pacientes, ya que con la producción de nuevos eritrocitos, el hierro puede disminuir de manera significativa y el paciente necesitar de más soporte de hierro.

gUías ClíniCas sobrE El trata-miEnto dE la anEmia asoCiada al CánCEr

Varias son las guías que a lo largo de los últimos 15 años han ido apareciendo con respecto al uso de los ESA en el paciente con cáncer y anemia. La primera, elaborada conjuntamente por la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y ASH85, más posteriormente la del National Comprehensive Cancer Network (NCCN)81 y ya más recientemente la publicada por la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)43. Las tres guías

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aconsejan la administración de EPO para pacientes con anemia que estén recibiendo QT y que tengan unos niveles de Hb inferiores a 10 g/dL. Sin embargo, las tres guías difieren en algunos aspectos, en particular para aquellos pacientes con niveles de Hb entre 10 y 12 g/dL (Tabla 1). Así, las guías NCCN recomiendan la administración de EPO para valores de entre 10 y 11 g/dL, mientras que las ASH/ASCO recomiendan que, para aquellos pacientes con anemia leve (Hb: 10-12 g/dL), su tratamiento se deje a juicio del médico. Por lo que se refiere a las guías más recientes, las de la EORTC recomiendan que el tratamiento con EPO se inicie de manera temprana, a unos niveles de Hb entre 9 y 11 g/dL. Curiosamente, y por causas de seguridad, en particular la de tromboembolismo, las guías NCCN sugieren un objetivo de corrección de la anemia a un valor de Hb de 12 g/dL, mientras que la EORTC recomienda continuar el tratamiento con EPO mientras los niveles de Hb permanezcan alrededor de los 12 g/dL y los pacientes manifiesten mejoría sintomática. Las guías de la EORTC dan dos razones para justificar la administración de EPO a los pacientes con cáncer y anemia: Reducir las necesidades transfusionales y mejorar su CdV. Como consecuencia de los datos aparecidos en diversas publicaciones en la literatura negativos al uso de los ESA, la FDA emitió una alarma aconsejando que el objetivo de la corrección de la anemia con ESA debe ser de 12 g/dL, evitando pasarse de este valor. Este comunicado y el último Oncology Advisory Committee (ODAC) han provocado una revisión del etiquetado de los ESA en EE.UU. Así, se advierte que los ESA no deben utilizarse en aquellos pacientes en los

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tabla 1. guías internacionales del uso de las Esas en pacientes oncológicos

resumen de las guías internacionales basadas en evidencia para el tratamiento de la anemia inducida por la quimioterapia • Se recomienda que los niveles de Hb se mantengan entre 11 y ~12 g/dL durante el tratamiento eritropoyético

recomendación asCo/ash1 nCCn2 EortC3

Iniciar tratamiento con ESA Hb ≤ 10 g/dL (decisión clínica siHb > 10 - ≤ 12 g/dL)

Hb ≤ 11 g/dLHb 9-11 g/dL (decisión clínica

si Hb ≤ 11,9 g/dL)

Objetivo del tratamiento Mantener Hb a 12 g/dL Mantener entre 10-12 g/dLLa Hb debe permanecer

alrededor de 12 g/dL

1. Rizzo JD, et al. J Clin Oncol. 2008;26:132-149. 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Available at: http://www.nccn.org. Accessed May 28, 2008. 3. Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2004;40:2201-2216.

que el tratamiento mielosupresor se de con intención de curación. Los ESA deben usarse en aquellos casos en los que la transfusión de sangre no sea una opción. El tratamiento con ESA en pacientes que reciben QT debe iniciarse cuando la Hb sea igual o inferior a 10 g/dL, excepto cuando el paciente no pueda tolerar el grado de anemia por sufrir comorbilidades. Si la Hb excede los 12 g/dL, el uso de ESA debe pararse de manera temporal hasta que los niveles de Hb se acerquen a niveles con riesgo a tener que decidir por una transfusión sanguínea. Al poco tiempo de salir publicadas las nuevas recomendaciones de la FDA, la EMA publicó un comunicado en el que sugiere que el tratamiento de elección o preferido para la anemia asociada al cáncer debe ser el de la transfusión sanguínea. Este comunicado de la EMA, totalmente inesperado por la comunidad oncológica, por ir en contra de todos los consensos médicos y la política de los propios bancos de sangre, ha sido recibido con una verdadera avalancha de

críticas, por lo que se entiende que es inducir a la mala práctica médica.

Por el momento, parece lógico seguir las recomendaciones de las principales sociedades profesionales, que aconsejan adherirse a las indicaciones de registro de los diferentes ESA, evitando superar la barrera de los 12 g/dL de Hb, o de la propia EORTC, que aconseja corregir la anemia hasta alcanzar niveles de Hb alrededor de los 12 g/dL como una precaución de seguridad. Las guías ASCO/ASH aconsejan iniciar la corrección de la anemia cuando los valores de la Hb bajan de 10 g/dL. Sin embargo, las guías de la NCCN aconsejan iniciar la corrección para valores de la Hb inferiores a 11 g/dL y la guía de la EORTC entre 9 y 11 g/dL, en función de la sintomatología del paciente. Tanto las guías de la EORTC como las de la NCCN aconsejan el uso de hierro endovenoso de manera concomitante al uso de los ESAs para obtener respuestas hematológicas más rápidas y robustas.

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