Perlas clínicas: síndrome de turner

Síndrome de Turner

Alejandro Román-GonzálezMedicina Interna- Hospital San Vicente Fundación

Fellow Endocrinología Clínica y MetabolismoUniversidad de Antioquia

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endocrinologiaalejoroman.blogspot.com

Historia

• 1930 Otto Ullrich-Alemania• 1938 Henry Turner

FORMAS CONGÉNITAS: S DE TURNER Y VARIANTES

• Causa más frecuente de ausencia de desarrollo sexual por

falla gonadal primaria

• 1 en 2500 nacidos vivos

• Diagnóstico antes de la pubertad (estigmas clásicos).

• 60%: pérdida total de un cromosoma X.

• 20%: Mosaicismo 45X/46XX

• 20%: 46 XX, Delecciones – microdelecciones- anillo

• Clínica variable de acuerdo a ttno cromosómico.

• Amenorrea primaria: Principal síntoma y MC.

• Algunas con función ovárica, desarrollo mamario y

menstruaciones.

• Función ovárica irregular que desaparece rápido.

• Fertilidad muy escasa, embarazo muy excepcional.

• Talla 2-3 DE por debajo del valor de referencia.

Síndrome de Turner

• Inactivación del cromosoma X luego de fertilización

• Haploinsuficiencia de genes normales• Fenomenos de impronta que modifican

expresión genica• Aneuploida y desequilibrio cromosomico

Síndrome de Turner

Disgenesia gonadal

• Diferenciación ovárica normal• 4ta semana: migración células germinales al

ribete gonadal• Semana 18: degeneración prematura de

fóliculos ováricos• Remplazo por tejido conectivos (estria

gonadal)

Síndrome de Turner

El 50-60 % de los casos presenta una pérdida total de un Cr. X: 1. No disyunción meiótica durante la gametogenésis 2. No disyunción meiótica durante la primera división celular del cigoto, constituyendo la monosomia clásica 45X.

Un 20% puede tener cualquiera de los siguientes: 1. Deleción o microdeleción de un fragmento del brazo corto (46XXp-) o del brazo largo (46XXq-). 2. Cromosoma en anillo (46Xr[X]) 3. Isocromosoma (46XiXp) o (46XiXq)

Otro 20 % de casos presenta un mosaicismo, (45X/46XX).

Tipos de síndrome de Turner50-60% de los casos

Perdida total de un cromosoma X por una no disyunción meiótica durante la gametogénesis

Forma clásica: 45X

20% Delección o microdelección de un fragmento del brazo corto o del brazo largo

46XXp-46XXq-

Cromosoma en anillo que se produce cuando se pierden ambos extremos distales del cromosoma y la parte restante se agrupa en torno al centrómero

46Xr(X)

Isocromosoma que resulta de la división transversal del cromosoma y la subsiguiente duplicación del brazo corto o del brazo largo con pérdida de las restantes partes del cromosoma

46XiXp46XiXq

20% Mosaicismo. Dos o mas líneas celulares originadas a partir de un mismo cigoto por fenómeno de no disyunción mitótica y una de ellas tiene como mínimo una anomalía de un cromosoma X

45X46XX

Síndrome de Turner

Lancet 2001; 358: 309–14

Gen SHOX

• Short stature homeobox gene• Determina en parte talla baja y deformidades

esqueleticas• Asociado con otras displasia (lancer, Leri-Weill)• Talla baja idiopática

Presencia de material Y

• Riesgo de gonadoblastoma• Frecuencia del 6% por citogenética• Varia según metodología empleada entre 2-

45%

Síndrome de Turner

Lancet 2001; 358: 309–14

Síndrome de Turner

• 1:2500 ♀

• Hallazgos prenatales:

– Ecografía obstétrica→ edema fetal, ↑ trasluscencia nucal,

higroma quístico, coartación de aorta, anomalías de

corazón izquierdo, braquicefalia, anormalidades renales,

polihidramnios, oligohidramnios, retardo crecimiento.

– Tamizaje materno triple o cuádruple→ α-fetoproteína,

hCG, inhibina A, estriol no conjugado

Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.

• Presentación clínica diversa• Variabilidad fenotípica relacionada con

variedad cromosómica. • Algunas con pocos estigmas turnerianos conamenorrea

primaria como motivo de consulta• Un pequeño porcentaje de pacientes al llegar la pubertad

tienen una función ovárica, aparece desarrollo mamario y menstruaciones.

• En estos casos la fertilidad es muy escasa y el embarazo, aunque posible, es desde luego excepcional.

Síndrome de TurnerManifestaciones clínicas


• Periodo neonatal → 20-30% linfedema y cuello alado

• Implantación baja del pabellón auricular

• Implantación baja de la línea del cabello

• Mandíbula pequeña

• 35% se diagnostican en la evaluación de talla baja

– ↓velocidad de crecimiento <P10 para la edad

• Hipoplasia cavidades cardiacas izquierdas

• Coartación de aorta Fertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.



Coartación de aorta

Dilatación de aorta

Aorta bivalva

Elongación arco aórtico transverso

Compromiso CV

• Riesgo de disección aórtica• Ecocardiografía al diagnóstico, en el momento

de transferir a adultos y cada 5-10 años• ¿Angioresonancia?

Monitoreo CV

• <40% que van a donación de óvulos tiene estudio CV

• 40% reportadas como estudio ecocardiografico normal cuando tenian anomalías que contraindican embarazo

• Una cohorte en Francia solo 38.6% tenian evaluación con Eco y RNM

• RNM es superior para identificar coartación de aorta

International Journal of Cardiology. Volume 173, Issue 2, 1 May 2014, Pages 341–342


Adolescencia:

• Marcada ↑ FSH

• Ausencia de desarrollo mamario a los 13 años

• Pubertad retardada

• Amenorrea primaria/secundaria

• Nevus pigmentado

• Cubitus valgo

• Hipoplasia de las uñas

• Acortamiento de 4º metacarpiano

• Paladar arqueado alto

• Otitis media recurrente

• Sordera neurosensorial

• IQ normal– Patrón cognitivo particular



Human genetics: problems and approaches. 3rd ed. London: Springer- Verlag; 1996.

The Endocrinologist 2005;15: 27–36)

Síndrome de TurnerPerfil neurocognitivo

• Habilidades verbales promedio

• Habilidades no verbales afectadas– Visoespacial, perceptual,

procesamiento, visomotoras– Alteración en función

ejecutiva (*Matemáticas)

• Raro retardo mental (2-4%)– Asociado a cariotipo con

cromosoma en anillo

• Etiología multifactorial de la alteración cognitiva– Corteza parietooccipital que

es la encargada de procesamiento visoespacial es de menor tamaño

– Deficiencia de estrógenos→ influencia en la memoria, velocidad de procesamiento, habilidades motoras

– Defectos visoespaciales por defecto en PAR1 del cromosoma Xp22.3

Indian Pediatr. 2011 Nov 11;48(11):911.

Síndrome de Turner

Lancet 2001; 358: 309–14

Síndrome de TurnerAumento de riesgo de tromboembolismo venoso


Factores hereditarios

Factores adquiridos

Factores ambientales

• Factor V Leiden• Deficiencia antitrombina• Deficiencia proteína C • Deficiencia proteína S • Factor II (protrombina G20210A) • ↑ factores II, VIII, IX, o XI • ↑ fibrinógeno• Resistencia a proteína C activada• Hiperhomocistinuria

• SAF• Cirugía• Obesidad• Malignidades

• Tabaquismo• Inmovilización

prolongada

Am Fam Physician . 2007;76:405-10

Síndrome de Turner

Cuello alado

Tórax en escudo

Pezones ampliamente separados

Cúbito valgo

Nevos pigmentados

Síndrome de Turner

Uñas estrechas e inserción lateral profunda

Síndrome de Turner

Acortamiento del 4º metatarsiano

Síndrome de Turner

Trastornos autoinmunes

• Graves y Hashimoto• Enfermedad celiaca• Enfermedad inflamatoria intestinal• Alopecia areata• Diabetes mellitus


Sistema genitourinario

• 30-40% compromiso urinario• Riñón en herradura• Malrotación y anomalías relacionadas• Más frecuente en monosomia 45,X• Ecografía renal al diagnóstico• ITU e HTA a largo plazo


Trastornos metabólicos

• Obesidad• Intolerancia a carbohidratods• Diabetes mellitus tipo 2• Dislipidemia

Diagnóstico

• Cariotipo convencional– Cariotipo segundo tejido

• Mediciones hormonales:• AMH< 8 pmol/L• Inhibina B indetectable

Am Fam Physician 2007;76:405-10

25%

Síndrome de Turner

Síndrome de Turner

Am Fam Physician 2007;76:405-10

Síndrome de TurnerHormonoterapia

• Niñez– Considerar reemplazo con GH cuando ↓ velocidad de crecimiento– Iniciar monitoria de enfermedades autoinmunes tiroideas

• 8-10 años– Orientación anticipada de inducción de pubertad– AF de trombofilia

• 9-11 años– Realizar LH-FSH y valorar falla ovárica– Considerar realización de hormona antimülleriana y concentraciones

de inhibina B– Carpograma para asegurar que la edad es >8 años (para interpretar

con precisión concentraciones de LH y FSH)


Síndrome de TurnerHormonoterapia

• 12-14 años

– Monoterapia con estrógenos a ↓ dosis (preferible/ vía transdermica)

– Orientación sobre fertilidad y opciones reproductivas

• 13-16 años

– Adicionar progestágenos o con el sangrado

• 17-50 años

– Continuar hormonoterapia cíclica

– Monitorizar glicemia

• 50 años

– Considerar continuación de hormonoterapia con consideración de factores de riesgo (“similar a las♀ en menopausia”)


Tratamiento con GH

• Talla baja en el 95%

• Sin GH talla 20 cms menos que lo normal

• Falla en el crecimiento inicia in utero

• GH: estándar de cuidado actual

• Efecto máximo si se inicia temprano– <4 años

• Talla satisfactoria

• Velocidad de crecimiento <2cms/añoFertil Steril. 2012 Oct;98(4):780-6.

Factores predictores en el KIGS

• Talla al inicio del tratamiento• Respuesta en el primer año• Talla genética• Edad al inicio del tratamiento• Dosis media semanal de GH

Consensos

• Diagnóstico temprano• Tratamiento con talla menor -1.5 DS o vel de

cto menor p25%• Dosis inicial 0.045 mg/kg/día, ajustar hasta

0.065 mg/kg/día• Monitoreo de IGF-1• Pubertad no antes de 12 ni después de 15

EFECTOS ADVERSOS

• Escoliosis

• Deslizamiento de la epífisis femoral

• Hipertensión endocraneana benigna

• Diabetes mellitus

• Insuficiencia adrenal

• Aumento en ECV (SaGhe)J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:167-177 / Horm Res. 2007;68(Suppl 5):41-47.

Controversias

• Estrógenos, GH y talla

• Estrógeno estimula fusión de las epifisis y limita

crecimiento longitudinal

• Mayoría de estudios no han confirmado este postulado

• Chernausek et al= efecto negativo (sin placebo)

• Otros mejoría en talla final con dosis ultra bajas y GH

Controversias

• Oxandrolona

• Esteroide androgenico anabolico no aromatizable derivado

de la testosterona

• Efecto promotor de crecimiento lineal

• Virilización

• Eficacia

• 0.05 mg/kg/día (diagnóstico tardío, retraso, >9 años)

• ¿Estudios?

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