poliotrico farmaco

Capitulo 3 58

Capitulo 3. Caracterizacin de los complejos

polielectrolito-frmaco

3.1 Introduccin

El producto de la interaccin entre un PE y un frmaco ionizable, puede dar lugar a la

formacin de complejos. Estos deben ser caracterizados en su estado slido, para

establecer si las uniones de tipo inico estn presentes o no y deben ser evaluados en

dispersin coloidal, para conocer su comportamiento y poderlo relacionar con la

composicin del mismo. Adicionalmente, toda informacin suministrada en esta etapa,

como lo es la determinacin de las propiedades farmacotcnicas en el estado slido o la

solubilidad de los complejos en diferentes condiciones, va a ser de gran utilidad para una

posterior formulacin de un sistema de entrega del frmaco.

En este captulo se presenta la caracterizacin realizada a diferentes composiciones de

complejos formados entre los polielectrolitos (EuE, ERL y ERS), el diclofenac (cido o

sdico, segn el mtodo empleado) y el cido clorhdrico en algunos casos. En un

principio, se muestra la caracterizacin en el estado slido de todos los complejos y a

continuacin, la caracterizacin en dispersin coloidal acuosa para algunos de los

obtenidos con EuE, que fueron los materiales que presentaron mayor afinidad por el

agua. En el estado slido se realizaron los ensayos de IR, DRX, DSC, TGA y se

determinaron algunas propiedades farmacotcnicas como: la forma, la distribucin de

tamao de partcula, la densidad, la voluminosidad, la fluidez, la compresibilidad y los

equilibrios de humedad a diferentes condiciones. En dispersin coloidal, se evaluaron la

solubilidad cualitativa, el aspecto fsico y el pH de las dispersiones, la influencia de la

adicin de sales sobre el pH, la solubilidad cuantitativa de algunos de los complejos y el

porcentaje de frmaco complejado, mediante la determinacin de la distribucin de

especies.

2 Capitulo 3

3.2 Marco terico

Los complejos PE-F se pueden obtener de diferente manera, dependiendo del mtodo

empleado, como se explic en el captulo anterior. Inicialmente, se logra un producto

slido, que puede emplearse como tal o puede ser dispersado en un vehculo a nivel

molecular. La caracterizacin en el estado slido involucra, adems del IR, el DSC y el

DRX (requeridos para establecer la formacin del complejo), la determinacin de las

propiedades farmacotcnicas intrnsecas y derivadas de los materiales, las que son

inherentes a la forma y al tamao de partcula de cada uno (propiedades intrnsecas del

material). En este orden de ideas, se dispone de una informacin valiosa para la etapa de

formulacin, para el escalamiento del proceso de manufactura de un posible producto

basado en ellos, as como para el establecimiento de las condiciones de almacenamiento

tanto del material de partida (complejo) como del producto final.

La formacin de un complejo PE-F, involucra una reaccin de neutralizacin entre el

frmaco y el PE, y es conocida en el campo de la fisicoqumica como una condensacin

de contraiones en soluciones de polielectrolitos (Deserno et al. 2001). Esta se debe a un

balance entre la atraccin electrosttica de un contrain, por la cadena del PE y la

prdida de entropa traslacional del mismo, debido a su localizacin en la vecindad de la

cadena de la macromolcula (Dobrynin and Rubinstein 2005). Esta condensacin

conlleva a un cambio en las caractersticas iniciales del polielectrolito y del contrain

(diclofenac en el presente estudio), presentando un comportamiento que le es propio del

complejo formado y que depender del grado de neutralizacin por parte del contrain,

as como del tipo de contrain involucrado en la reaccin. Adicionalmente, hay factores

externos que tambin pueden afectarlo como son la presencia de sales en el medio, la

variacin en la constante dielctrica, entre otras (Dobrynin and Rubinstein 2005).

Existen diferentes modelos que interpretan las interacciones electrostticas en sistemas

coloidales (Sinko 2006) y que proporcionan las bases para analizar las propiedades de

las dispersiones PE-F en condiciones de equilibrio. Uno de ellos es el propuesto por el

Grupo de Investigacin en Tecnologa Farmacutica de la Universidad Nacional de

Crdoba, obtenido previamente a partir de sistemas dispersos PEF utilizando

carbmero como PE (Vilches et al. 2002; Jimenez Kairuz 2004) y caracterizado por

exhibir valores de potencial electrocintico negativos altos. Para explicar el

comportamiento de estos sistemas, denominados tambin hidrogeles por su viscosidad,

Captulo 3 3

se propuso un modelo para la interaccin PE-F en dispersin acuosa, considerando al

mismo constituido por dos fases interpenetradas: una fase macromolecular y una fase

fluida (Sinko 2006). El modelo propone que en condiciones de equilibrio, la concentracin

de las especies catinicas (H+ y FH+) es mayor en el entorno del PE que en el seno de la

solucin. Esto se da como consecuencia de la atraccin electrosttica, que ejercen las

cargas negativas de la fase macromolecular (complejo PE-F), debido a su alto potencial

electrocintico negativo. La concentracin de OH-, en cambio, es mayor en el seno de la

solucin debido a las fuerzas de repulsin entre las especies cargadas del mismo signo y

a los requerimientos de electroneutralidad propios de esta zona: [FH+] + [H+] = [OH-]. El

modelo, adems, supone que la concentracin de especies neutras es igual en ambos

compartimentos (en el entorno del PE y en el seno de la solucin). De acuerdo con este,

el entorno del PE se caracteriza por un valor de pH menor al del seno de la solucin y por

una alta proporcin de FH+ bajo la forma de pares inicos. La presencia de no

electrolitos, no afecta el equilibrio de la formacin del par inico, mientras que el

agregado de iones al sistema genera intercambios inicos y reagrupamientos de cargas,

provocando la disociacin parcial del mismo (Jimenez Kairuz 2004). Las diferentes

interacciones que pueden ocurrir tanto en el entorno del PE como en el seno de la

solucin son esquematizadas en la figura 3-1.

Figura 3-1: Modelo de distribucin de especies en el equilibrio del sistema (Carbmero-

Frmaco)x (Jimenez Kairuz 2004)

Este tipo de modelo es aplicable a la mayora de los complejos PE-F y aunque la

caracterizacin realizada en este trabajo, para los complejos con Eudragit, no aporta

4 Capitulo 3

todas las herramientas requeridas para revalidarlo, si es una base conceptual muy slida

que puede llegar a explicar los comportamientos encontrados en el presente estudio.

Como se mencion en la introduccin de este trabajo, los complejos son una opcin muy

verstil a la hora de disear sistemas de liberacin controlada, pues es factible

emplearlos en forma slida, semislida o lquida, segn la presentacin del producto final

(Jimenez Kairuz 2004; Ramrez 2006) Por esto es importante caracterizarlos tanto en su

forma slida como en dispersin, pues adems de suministrar la fundamentacin

necesaria para entender los mecanismos de liberacin del frmaco, brindan informacin

valiosa que puede orientar el diseo del producto. Un ejemplo de caracterizacin, es la

determinacin de la solubilidad aparente de los complejos en medios acuosos. De

acuerdo a la literatura (Quinteros et al. 2008; Breda et al. 2009), para varios principios

activos se ha demostrado un aumento de la compatibilidad con el medio y por ende de su

solubilidad, al compararlo con el compuesto sin complejar. Para frmacos muy insolubles

en agua, esto sera una gran ventaja puesto que posibilitara disolver dosis altas,

empleando vehculos acuosos y con la posibilidad adicional de lograr un control en la

liberacin.

3.3 Materiales, equipos y mtodos

3.3.1 Materiales

Diclofenac sdico (DNa), grado farmacutico, donado por Merck; diclofenac cido (D),

obtenido a partir del diclofenac sdico; eudragit E (EuE), eudragit RL (ERL), eudragit

RS (ERS), grado farmacutico, donado por Almapal-Bogot-Colombia; bromuro de

potasio, calidad espectroscpica (Merck); cloruro de calcio (grado farmacutico);

dicromato de sodio (grado farmacutico); sulfato de sodio (grado farmacutico); agua

destilada (conductividad < 2 Scm-1); cloruro de sodio (Carlo Erba Reagents); fosfato

monopotsico (Mallinckrodt Chemicals); cido clorhdrico (Mallinckrodt Chemicals);

acetona (Merck Chemicals); alcohol USP (Empresa de Licores de Cundinamarca);

ciclohexano (Mallinckrodt Chemicals).

Captulo 3 5

3.3.2 Equipos

Bao termostatado Magni Whirl Blue M. Electric Company

Montaje ngulo de reposo

Probetas para la determinacin de la densidad aparente y apisonada

Cmaras de humedad

Termohigrmetro Markson

Balanza sensibilidad 0,01g, OHAUS Adventurer

Potencimetro Thermo Scientific ORION 2STAR

Balanza analitica sensibilidad 0,1mg, Mettler Toledo AG 204

Espectrofotmetro infrarrojo ATI Mattson Genesis Series.

Equipo de difraccin de rayos X Panalytical XPert PRO MPD.

Equipo de calorimetra diferencial de barrido (DSC) acoplado a TGA, Simultaneous

Thermal Analyzer STA (Rheometric Scientific).

Espectrofotmetro UV-VIS Biomate3 Thermo Electrocorporation

Agitador de paleta Janke & Kunkel IKA-WERK.

Plancha de calefaccin y agitacin modelo 401-Ceif

Estufa secado al vaco FISHER SCIENTIFIC

Horno para secado MEMMERT

Prensa hidrulica CARVER LABORATORY PRESS Model C

3.3.3 Mtodos

3.3.3.1 Elaboracin de los complejos y caracterizacin en el estado slido

Teiendo en cuenta las condiciones establecidas para cada mtodo de obtencin (captulo

2), se elaboraron veinte complejos diferentes, empleando los tres PE definidos

anteriormente. Adems de la variacin del PE o del mtodo empleado, se modific la

composicin de los complejos cambiando el porcentaje de neutralizacin con el

diclofenac y en algunos de ellos, adems de la reaccin con el frmaco se emple una

neutralizacin parcial con el HCl. Para ello se consider el valor de los equivalentes de

los grupos amino o amonio por gramo del PE, determinados previamente. Los ensayos

que se presentan a continuacin, fueron realizados para los veinte complejos elaborados.

6 Capitulo 3

Caracterizacin por IR, DSC, TGA y DRX

Se realiz la caracterizacin de los complejos por espectroscopa infrarroja, calorimetra

diferencial de barrido acoplada a termogravimetra y difraccin de rayos X. Las

metodologas empleadas se describieron en el captulo 2.

Determinacin de las propiedades farmacotcnicas

Se realizaron varios ensayos de caracterizacin de los materiales, enfocados a

suministrar informacin til, tanto para el anlisis del proceso de liberacin del frmaco

como para una futura formulacin de un sistema farmacutico. Estas pruebas incluyeron:

la determinacin de la distribucin de tamaos de partcula, su morfologa, las

densidades aparente y apisonada, la voluminosidad, los ndices de Hausner y Carr, la

compresibilidad, el contenido de humedad de cada material y las isotermas de sorcin en

diferentes condiciones de humedad relativa.

- Distribucin de tamao de partcula

Se determin la distribucin de tamao de partcula al diclofenac cido, al diclofenac

sdico y al EuE; para los dems materiales no fue necesario hacerlo por ser un

parmetro controlado, tal como se explica en los resultados. Se emple un microscopio

ptico de luz ordinaria, con un objetivo de 40x, haciendo uso de una escala calibrada

para la lectura. Se realizaron 500 mediciones y con los datos se calcularon los dimetros

estadsticos, segn lo recomendado en la literatura (Sinko 2006) y se elaboraron las

curvas de distribucin de frecuencias correspondientes.

- Evaluacin de la morfologa de las partculas

Se efectu con un microscopio ptico de luz ordinaria, en todos los materiales, tomando

fotografas de las diferentes muestras analizadas.

- Densidad aparente y apisonada

Se determinaron mediante el mtodo de peso constante-volumen variable (Calderon

1981), empleando una probeta certificada de 5 mL. Los materiales fueron pasados por

una malla 40, para eliminar los aglomerados que pudieran estar presentes y transferidos

por cada libre a la probeta previamente tarada, que posteriormente se pes para definir

Captulo 3 7

la cantidad del material procesado. Se tom el dato del volumen inicial para el clculo de

la densidad aparente; posteriormente el sistema se coloc sobre un vibrador por 15

minutos, con una intensidad de 5 en la escala, (condiciones previamente establecidas

para la determinacin de la densidad apisonada), y se registr el dato de volumen

aparente despus del apisonamiento. La densidad fue calculada como la relacin entre el

peso del material y el volumen aparente ocupado en cada caso. Los resultados son el

promedio de diez ensayos con su respectiva desviacin estndar. Con los valores de

densidad se calcularon la voluminosidad, el ndice de Hausner y el ndice de Carr o de

compresibilidad, como se presenta ms adelante.

- Determinacin de la fluidez por el mtodo del ngulo de reposo (Staniforth

2002)

Como se ilustra en la figura 3-2, el material colocado en un embudo, cuyo vstago est a

5 cm de una superficie horizontal, se dej caer libremente y al cono formado se le

determin el dimetro y la altura. Cuando este no flua libremente, el aro que soportaba el

embudo estaba unido a un sistema de vibracin, que forzaba el material a fluir. Con la

misma cantidad (1g) se efectuaron 10 determinaciones, empleando una intensidad de

vibracin de uno en la escala del equipo. El ngulo de reposo se calcul, para cada

medida, empleando la siguiente expresin (ecuacin 3.1):

= tan1 (3.1)

Con los resultados se determin el promedio y la desviacin estndar.

d

Figura 3-2: Esquema del montaje para la determinacin del ngulo de reposo.

8 Capitulo 3

- Compresibilidad (Kaplan and Wolf 1961)

Se evalu empleando una prensa hidrulica y aplicando una presin de dos toneladas y

media, por diez segundos, sobre 200 mg del material reducido a polvo. Para el ensayo se

utilizaron punzones planos de 13 mm de dimetro y a los comprimidos se les caracteriz

en cuanto a la uniformidad de su aspecto fsico, la facilidad de expulsin y la evidencia o

no de laminacin.

- Determinacin del contenido de humedad

Esta prueba se realiz para los diferentes complejos, los polmeros y el frmaco, tanto en

su forma cida como su sal sdica. Para este ensayo se emple el mtodo de peso

constante por prdida por secado, reportado por Callahan et al (Callahan et al. 1982).

Consiste en tomar una muestra del material (aproximadamente un gramo) y llevarlo a

una estufa al vaco a 60C, durante un tiempo de 20 horas, hasta lograr un peso

constante.

Evaluacin del comportamiento, frente a la humedad relativa, de los complejos

como material particulado

Se expusieron muestras previamente pesadas de slido (~100 mg) a una secuencia

creciente de humedades relativas (HR), pesando las mismas a diferentes intervalos de

tiempo hasta alcanzar un peso constante. Para lograr las humedades relativas

requeridas, se emplearon soluciones sobresaturadas de diferentes sales, como se

presenta en la tabla 3-1 (Rowe et al. 2006). Estas soluciones se incluyeron en sistemas

cerrados (cmaras de humedad), que se ubicaron en una cabina de polimetilmetacrilato,

recubierta internamente por un material aislante (poliestireno expoandido), para mantener

la temperatura lo ms constante posible, 18 0,5C.

Los ensayos se realizaron por duplicado. Los datos fueron manejados estadsticamente

para establecer que no existieran diferencias significativas entre las rplicas. Con el valor

promedio en cada caso (prdida o ganancia mxima observada), se realizaron las

grficas de variacin de peso en funcin del tiempo; de humedad en el estado de

equilibrio en funcin del porcentaje de humedad relativa de cada condicin y de velocidad

de sorcin de agua en funcin de la humedad relativa, como se presenta en los

resultados.

Captulo 3 9

Tabla 3-1. Valores de humedad relativa de las soluciones saturadas empleadas

(determinadas experimentalmente).

3.3.3.2 Caracterizacin de los complejos en dispersin coloidal

Las pruebas que se presentan a continuacin fueron realizadas para aquellos complejos

que mostraron mayor afinidad por el medio acuoso. El ensayo de evaluacin cualitativa

de la solubilidad permiti definir esta clasificacin. Es de aclarar, que para la

determinacin de la solubilidad de manera cuantitativa, se evaluaron algunos de los

complejos insolubles en agua, con fines comparativos.

Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos

A un tubo de vidrio con tapa rosca que contena 5 mL de agua, medidos con exactitud, se

agregaron 50 mg del complejo en estudio. Se agit hasta que se dispersara bien el

soluto, dejndolo luego durante una hora a una temperatura de 37 1C, con agitacin

intermitente. Mediante evaluacin visual, los complejos fueron clasificados como soluble

(S), si la dispersin del soluto era completa, sin presentar sedimento; parcialmente

soluble (PS), cuando el solvente presentaba turbidez y se observaba sedimento, o

insoluble (I), si el solvente permaneca transparente con presencia de sedimento.

Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones coloidales

Se seleccionaron aquellos complejos que eran solubles o parcialmente solubles en agua

para su evaluacin. Se prepararon dispersiones de cada uno de ellos al 0,10%, se

observaron sus caractersticas fsicas y se les determin el pH. Para la caracterizacin

fsica se estableci una escala arbitraria, as: +++ cuando se observaba una dispersin

turbia con sedimento y ++ si se apreciaba una dispersin turbia, comparable a la anterior,

sin sedimento, despus de trascurridos 10 minutos.

Solucin saturada HR (%)

Cloruro de Calcio 39

Dicromato de sodio 49

Cloruro de sodio 75

Sulfato de sodio 96

10 Capitulo 3

Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio

A las dispersiones al 0,10 % de los complejos solubles, se les adicion volmenes

crecientes de una solucin de NaCl 5,13 M, considerando el estudio realizado por

Quinteros et al (Quinteros et al. 2008) y se determin el pH posterior a cada adicin. Los

resultados fueron graficados como la variacin del pH en funcin del aumento de

milimoles de NaCl.

Determinacin cuantitativa de la solubilidad.

A un tubo de vidrio provisto de tapa rosca que contena 10 mL, exactamente medidos, del

solvente en estudio, se agreg un exceso del soluto correspondiente. Posteriormente, las

muestras fueron tapadas, termostatadas a 37 1C durante 72 horas y mantenidas con

agitacin manual intermitente. Se cuantific la concentracin total del frmaco disuelto,

mediante espectrofotometra al ultravioleta, (: 275 nm o 281 nm, para el diclofenac cido

o el diclofenac sdico, respectivamente) a partir del sobrenadante de la solucin

saturada, en cada uno de los casos. Se determin la solubilidad del diclofenac cido y se

compar con la solubilidad aparente (expresada en trminos de diclofenac) de los

complejos; adems, a cada una de las soluciones se les determin el pH. Los solventes

empleados, por ser de inters fisiolgico, fueron: agua y solucin de NaCl al 0,9%

(solucin fisiolgica). Los ensayos se realizaron por triplicado, por lo que cada valor de

solubilidad y pH se expresa como el valor promedio con su respectiva desviacin

estndar, como se presenta en los resultados.

Determinacin del porcentaje de frmaco complejado en los materiales PE-F

clasificados como solubles.

Un mtodo sencillo para realizar esta determinacin es el empleo del coeficiente de

reparto (Sinko 2006). Para ello se eligi una fase orgnica que permitiera la transferencia

selectiva del diclofenac libre y no disociado, mientras en la fase acuosa permanecieran

las especies con carga (diclofenac ionizado y el par inico correspondiente al complejo).

El solvente empleado fue el ciclohexano, referenciado en otro trabajo de investigacin

con este mismo objetivo (Quinteros et al. 2008). El procedimiento fue el siguiente: a un

frasco de 20 mL de capacidad con cierre hermtico, se adicion 4 mL exactamente

medidos, de una solucin acuosa del complejo en estudio (EuD50Cl25 o EuD50Cl35) a una

concentracin del 0,20 % referida al polmero y 8 mL de ciclohexano. Se dej equilibrar

Captulo 3 11

durante 6 horas, a 25 C, con agitacin manual peridica. Se midi el pH a la fase

acuosa en un inicio y despus de alcanzado el equilibrio. Se determin la concentracin

de diclofenac en la fase acuosa mediante espectrofotometra UV. Los experimentos se

hicieron por triplicado. A partir de los datos experimentales se calcul el porcentaje de

frmaco complejado, como se explica en los resultados.

3.4 PRESENTACIN Y DISCUSIN DE RESULTADOS

3.4.1 Elaboracin de los complejos.

Se obtuvieron veinte complejos con los tres PE seleccionados, empleando los mtodos

de ES y P, como se presenta a continuacin:

- Con EuE, se elaboraron catorce, empleando el mtodo de ES. En primera instancia

se vari el porcentaje de diclofenac cido que neutraliza al PE as: 25, 35, 50, 75 y

100%, denotados como EuD25, EuD35, EuD50, EuD75 y EuD100 respectivamente. En un

segundo grupo se encuentran los complejos en los que se neutraliz el EuE al 50%

con diclofenac y el 50% restante con porcentajes variables de HCl (10, 12.5, 15, 20,

25 y 35%), denominados: EuD50Cl10, EuD50Cl12.5, EuD50Cl15, EuD50Cl20, EuD50Cl25 y

EuD50Cl35. En un tercer grupo estn los complejos neutralizados con 50 % del HCl y

el porcentaje restante con proporciones variables de diclofenac (25, 35 y 50%),

denominados: EuD25Cl50, EuD35Cl50 y EuD50Cl50. Finalmente est el complejo

EuD75Cl25, necesario para realizar las comparaciones con el EuD75. La mayora de los

complejos elaborados presentan un porcentaje igual o superior al 50% de diclofenac,

considerando la dosis que se requerira en un producto final a base de este frmaco.

- Con ERL, se obtuvieron tres complejos empleando los dos mtodos. Dos por el

mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de diclofenac cido y uno

por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac sdico fue del 100%.

Los complejos fueron denominados: ERLD50ES, ERLD100ES y ERLD100P.

- De manera similar con ERS, se obtuvieron tres complejos empleando los dos

mtodos. Dos por el mtodo de ES, en el que se neutraliz el PE con 50 y 100% de

diclofenac cido y uno por el mtodo de P, en el que la neutralizacin con diclofenac

sdico fue del 100%. Los complejos fueron denominados: ERSD50ES, ERSD100ES y

ERSD100P.

12 Capitulo 3

Se aclara, que con los PE Eudragit RL y RS, no fue posible realizar neutralizaciones con

HCl, puesto que estos polmeros presentan en su cadena sustituciones con grupos de

cloruros de amonios cuaternarios. Por otra parte, no fue posible obtener los complejos

ERLD50P y ERSD50P, al estado slido, debido a que no se pudieron separar del solvente,

ni por filtracin ni por centrifugacin.

3.4.2 Caracterizacin de los complejos en el estado slido

Los resultados que se presentan a continuacin corresponden a los veinte complejos

elaborados.

3.4.2.1 Caracterizacin por IR, DRX, DSC y TGA.

Los resultados de los ensayos realizados se muestran en el anexo D. Los espectros IR,

respaldados por los DRX, demuestran la formacin del complejo en los diferentes

materiales evaluados, como se presenta en las figuras 3-3 y 3-4. Un caso particular se

observa en los DRX de los complejos que estn neutralizados con HCl al 50% (Figuras 3-

5 y 3-6); en ellos se presentan seales, similar a lo ocurrido con los materiales cristalinos

(y a diferencia de lo ocurrido con los dems complejos que son de naturaleza amorfa),

pero no se evidencian las seales propias de los materiales de partida. Este

comportamiento puede deberse a que la alta protonacin que sufre el polmero le

imprime cierto grado de ordenamiento al complejo. Con los resultados del DSC se

present un comportamiento similar al explicado en el captulo anterior, en los que se

evidenci algn tipo de interaccin en la mezcla fsica del polmero y el frmaco,

posiblemente por el efecto del aumento de la temperatura, no constituyndose en una

herramienta confiable para esclarecer la formacin o no del complejo. El anlisis de los

resultados obtenidos a partir del TGA, tambin fue similar al presentado anteriormente,

en los que las prdidas de peso son atribuibles a la humedad del material, con

excepcin de lo ocurrido para el diclofenac en el que se presenta el evento trmico

correspondiente al punto de fusin y por lo tanto, una mayor prdida de peso (Figura 3-

7).

Captulo 3 13

Figura 3-3: Espectros IR de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.

DH: diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE

y DH; EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

14 Capitulo 3

Figura 3-4: Difractogramas de varios complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac.

D: diclofenac cido; Eu: Eudragit E; EuD50-MF: mezcla fsica a partes iguales de EuE y D;

EuD50, EuD50Cl10, EuD50Cl25 y EuD50Cl35: complejos elaborados.

Captulo 3 15

Figura 3-5: Espectros IR de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. DH:

diclofenac cido; EuE: Eudragit E; MF: mezcla fsica de EuE y DH; EuD35, EuD25Cl50,

EuD35Cl50 y EuD50Cl50: complejos elaborados.

16 Capitulo 3

Figura 3-6: Difractogramas de los complejos obtenidos entre Eudragit E y diclofenac. D:

diclofenac cido; EuE: Eudragit E; EuD25-MF y EuD50-MF: mezclas fsicas a partes

iguales de Eu y D; EuD25Cl50, EuD35Cl50y EuD50Cl50: complejos elaborados.

Captulo 3 17

Figura 3-7. Comparacin del comportamiento termogravimtrico del complejo EuD50Cl50

frente a Eudragit E (EuE), diclofenac cido (DH) y su mezcla fsica (MF) a partes

iguales.

3.4.2.2 Determinacin de las propiedades farmacotcnicas

Estas incluyen tanto las propiedades intrnsecas como las derivadas. Las intrnsecas son

las inherentes a la naturaleza del material, a saber, el tamao y la morfologa de las

partculas. Las propiedades derivadas, como su nombre lo indica, dependen de las

primeras, dentro de las que se tienen: densidad global y apisonada, voluminosidad,

compresibilidad, etc. A continuacin se presentan los resultados obtenidos, tanto para los

materiales de partida como para los complejos elaborados.

Materiales de partida

Los resultados de los materiales precursores (frmaco y polmeros) se exponen a

continuacin y los datos primarios se muestran en el anexo E; en una primera parte se

presentan las propiedades intrnsecas: tamao (tabla 3-2) y morfologa (tabla 3-2 y figura

3-8) y en la tabla 3-3 lo correspondiente a las propiedades derivadas. Con relacin al

frmaco, tanto en su forma cida como su sal sdica y al polmero EuE, estos fueron

3,80

3,90

4,00

4,10

4,20

4,30

4,40

4,50

4,60

4,70

4,80

0,00 50,00 100,00 150,00 200,00 250,00

Pe

so (m

g)

Temperatura (C)

Diclo H+

E100

EuD50 MF

EuD50Cl50

DH

Eu

E

18 Capitulo 3

procesados tal como fueron suministrados por el proveedor, mientras ERL y ERS fueron

reducidos en su tamao para lograr la estandarizacin del proceso de obtencin de los

complejos, tal como se explic en el captulo 2.

Tabla 3-2. Propiedades intrnsecas de los materiales precursores.

Figura 3-8a. Diclofenac sdico (10X y 40X)

Figura 3-8b. Diclofenac cido (40X)

Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS

Tamao y distribucin de

tamaos de partcula ()

< 1

(no fue posible

determinarlo por el

mtodo microscpico)

134,24

(75% de las

partculas entre

29,08 - 152,67)

14,48

(75% de las partculas

entre 6,64 - 16,60)

180 - 425 180 - 425

Morfologa

Material muy fino,

pulvurulento

(Fig. 8a).

Material cristalino,

forma acicular

principalmente.

(Fig. 8b)

Forma irregular

(Fig. 8c)

Forma irregular

(Fig. 8d)

Forma irregular

(Fig. 8e)

Captulo 3 19

Figura 3-8c. EuE (10X y 40X)

Figura 3-8d. EuRL (40X y 44X)

Figura 3-8e. EuRS (40X y 44X)

Figura 3-8: Morfologa de las partculas (micrsocopa ptica).

20 Capitulo 3

Tabla 3-3: Propiedades derivadas de los materiales precursores.

Las propiedades mostradas, son importantes para la estandarizacin del proceso de

obtencin de los complejos, pero no tienen relacin alguna con las caractersticas que

van a presentar los complejos elaborados, debido a que los procedimientos empleados

para la preparacin de los mismos, parten de los materiales en dispersin molecular.

Complejos elaborados

A. Propiedades intrnsecas: evaluacin del tamao y la morfologa de las

partculas.

En cuanto al tamao de partcula para todos los complejos se utiliz la fraccin retenida

entre las mallas 40 y 80 (180 - 425 m, de acuerdo a la USP, recordando que los

mtodos de obtencin seguidos, involucraban como paso final la operacin unitaria de

molienda.

La morfologa de los materiales se evalu por observacin microscpica y los resultados

se muestran en la figura 3-9, correspondiendo a las microfotografas de seis de los veinte

ensayos efectuados sobre los productos resultantes. En el anexo E, se muestran las

imgenes para los dems materiales. Como se aprecia, las caractersticas morfolgicas

son similares para todos los complejos, no definindose una nica forma. Al comparar

estos resultados con los obtenidos para los materiales precursores, se observa que no se

Propiedades Compuesto D Na D EuE ERL ERS

Densidad aparente

(g/mL)

0,258 (0,005) 0,238 (0,004) 0,301 (0,011) 0,536 (0,003) 0,534 (0,013)

Densidad apisonada (g/mL)0,306 (0,007) 0,275 (0,002) 0,357 (0,014) 0,599 (0,003) 0,627 (0,001)

Voluminosidad aparente

(mL/g)

3,866 (0,074) 4,208 (0,074) 3,321 (0,124) 1,866 (0,012) 1,873 (0,043)

Voluminosidad apisonada

(mL/g)

3,268 (0,075) 3,638 (0,021) 2,804 (0,106) 1,669 (0,011) 1,594 (0,020)

ndice de Carr 15,47 13,52 15,56 10,53 14,85

ndice de Hausner 1,183 1,157 1,184 1,117 1,175

Fluidez mtodo ngulo de

reposo ()

48,02 (1,914) 50,12 (1,710) 25,64 (1,934) 13,40 (0,224) 12,27 (0,238)

Caractersticas de

compresibilidad

Se adhiere a la matriz,

hay dificultad de

expulsin, el comprimido

formado es de forma

irregular y desprende

polvillo al tacto.


el comprimido

formado se rompe

fcilmente.


hay evidencia de

laminacin y la tableta

queda con rebaba.

Es adherente, se dificulta la

expulsin del comprimido,

la superficie del

comprimido es irregular.

Es menos adherente

que EuE, hay dificultad

en la expulsin del

comprimido formado,

la tableta queda con

rebaba.

Captulo 3 21

evidencian las caractersticas morfolgicas propias del diclofenac y en cambio s se

aprecia gran similitud con los polmeros.

Figura 3-9a: Complejo EuD100 (10X y 40 X)

Figura 3-9b: Complejo EuD25 (10 X y 44 X)

Figura 9c. Complejo EuD50Cl35 (20 X y 44 X)

22 Capitulo 3

Figura 3-9d: Complejo ERLD100 ES (30 X y 44 X)

E

E Figura 3-9e: Complejo ERLD100 P (10 X y 44 X)

Figura 3-9f: ERSD100 ES (10 X y 20 X)

Figura 3-9g: ERSD100 P (10 X y 20 X)

Figura 3-9: Morfologa de algunos de los complejos obtenidos (Microscopa ptica).

Captulo 3 23

B. Propiedades derivadas: densidad, voluminosidad, ndices de Carr y de Hausner,

fluidez y compresibilidad.

- Densidad aparente y apisonada

En la figura 3-10 se presentan de manera comparativa los resultados encontrados para

los diferentes complejos evaluados. Los datos primarios de las determinaciones

experimentales se presentan en el anexo E.

Figura 3-10: Comportamiento de la densidad aparente (izquierda) y apisonada (derecha)

de los diferentes complejos.

Si se comparan de manera general, los valores de densidad para los complejos

derivados del EuE con los correspondientes al diclofenac cido y al polmero (tabla 3-3),

se observa un aumento significativo en el valor de la propiedad evaluada, atribuible a un

mejor acomodamiento de las partculas dado por su cambio en el tamao y en la forma,

respecto a los materiales precursores. Para el caso del diclofenac se pasa de una forma

acicular a una ms de tipo polidrico y el tamao se aumenta de manera importante para

los dos casos. En cuanto a los complejos derivados de ERL y ERS por el mtodo ES, los

valores de la densidad son muy similares al de los polmeros precursores, puesto que el

diclofenac que se encuentra neutralizando al polmero est en muy baja proporcin, lo

que parece no incidir de manera notoria en el resultado. En cambio, con los complejos

ERLD100 P y ERSD100 P, s se observan diferencias significativas (figura 3-10),

posiblemente asociado a la incidencia que el proceso de obtencin de estos complejos

pudo tener sobre algunas de las propiedades intrnsecas (diferentes a la forma y al

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

g/mLg/m

L

24 Capitulo 3

tamao), puesto que de acuerdo a las fotografas mostradas en la figura 3-9, no se

manifiestan variaciones importantes en cuanto a la forma entre los mtodos de

precipitacin (P) y evaporacin del solvente (ES) y el tamao de partcula se mantuvo

controlado dentro de un rango definido para los dos casos.

Al comparar los resultados de la densidad aparente y apisonada, se encuentra que estos

ltimos son mayores a los determinados para la densidad aparente, evidenciando la

efectividad del acomodamiento impartido a las partculas de los materiales al someterlos

a un proceso de vibracin.

Con el fin de evidenciar si existe algn tipo de tendencia entre las propiedades evaluadas

y el grado de neutralizacin en los complejos derivados del EuE, con el diclofenac o con

el cido clorhdrico, se realizaron las grficas que se presentan en las figuras 3-11y 3-12.

Figura 3-11: Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de

neutralizacin del complejo EuE con HCl.

0,5

0,52

0,54

0,56

0,58

0,6

0,62

0,64

0,66

0,68

0 10 20 30 40 50 60

De

nsi

dad

(g/

mL)

Neutralizacin con HCl (%)

Densidad aparente

Densidad apisonada

0,5

0,52

0,54

0,56

0,58

0,6

0,62

0,64

0,66

20 30 40 50 60 70 80 90 100

De

nsi

dad

(g/

mL)

Grado de neutralizacin con D (%)

Densidad aparente sin cloruros

Densidad apisonada sin cloruros

Densidad apisonada cloruro constante

Densidad aparente cloruro constante

Captulo 3 25

Figura 3-12. Relacin entre las densidades aparente y apisonada con el grado de

neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.

De acuerdo con los resultados, no se evidencia una tendencia clara asociada a la

influencia del grado de neutralizacin del PE con el diclofenac o con el HCl sobre las

propiedades medidas, cuando estos factores se consideran de manera independiente

(figuras 3-11 y 3-12). Teniendo en cuenta que los valores correspondientes a la

evaluacin de una misma propiedad no difieren mucho entre ellos y que no se detectan

diferencias estadsticamente significativas al variar el grado de neutralizacin, no se

podra hablar de que se presenta alguna tendencia. Esto es lgico, si se considera que

las propiedades derivadas, como son la densidad aparente y apisonada, dependen en

gran medida del tamao, la forma y la carga superficial de las partculas (propiedades

intrnsecas), aspectos que seran muy parecidos entre los diferentes complejos

evaluados (Florence and Attwood 2006).

De otra parte, si se comparan los valores de densidad entre los complejos neutralizados

con HCl adems de diclofenac y los que slo presentan neutralizacin con el frmaco

(figura 3-12), se observa que se detectan diferencias estadsticamente significativas,

siendo los complejos con HCl los que presentan una menor densidad aparente y una

mayor densidad apisonada, lo que hace suponer que el factor adicional de neutralizacin

del complejo con el HCl tiene incidencia sobre algunas de las propiedades intrnsecas del

material, como podra ser la carga superficial de las partculas, generando repulsin entre

ellas dando como consecuencia un valor ms bajo en la densidad aparente evaluada.

- Voluminosidad aparente y apisonada

Los datos primarios de la voluminosidad, tanto aparente como apisonada, con sus

correspondientes anlisis estadsticos se presentan en el anexo E y el comportamiento

se ilustra en las grficas de las figura 3-13. Las diferencias presentadas con respecto a la

densidad aparente y apisonada, se explican si se recuerda que estas propiedades son

recprocas.

26 Capitulo 3

Figura 3-13: Comportamiento de la voluminosidad aparente (izquierda) y apisonada

(derecha) de los diferentes complejos.

Las figuras 3-14 y 3-15, ilustran acerca de las posibles relaciones que se presentan entre

los valores de estas propiedades y el grado de neutralizacin de los complejos basados

en EuE. Considerando que la densidad y la voluminosidad son propiedades recprocas,

las explicaciones al comportamiento mostrado, seran las mismas dadas anteriormente.

Figura 3-14: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de

neutralizacin del complejo EuE con HCl.

0,000

0,500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

3,500mL/g

0,000

0,500

1,000

1,500

2,000

2,500

3,000

mL/g

1,50

1,60

1,70

1,80

1,90

2,00

2,10

0 10 20 30 40 50 60

Vo

lum

ino

sid

ad (

mL/

g)

Grado de neutralizacin con HCl (%)

Voluminosidad Aparente

Voluminosidad Apisonada

Captulo 3 27

Figura 3-15: Relacin entre las voluminosidades aparente y apisonada con el grado de

neutralizacin del complejo EuE con diclofenac.

- ndices de Carr y de Hausner (Staniforth 2002)

A partir de los valores de voluminosidad y densidad (global y apisonada), se calcularon

los ndices de Carr (tambin llamado de compresibilidad) y de Hausner, mediante las

ecuaciones 3.2 y 3.3.

% =

100 (3. 2)

=

(3.3)

Los resultados correspondientes, se muestran en el anexo E y se ilustran en las grficas

de la figura 3-16.

1,50

1,55

1,60

1,65

1,70

1,75

1,80

1,85

1,90

1,95

2,00

0 20 40 60 80 100 120

Vo

lum

ino

sid

ad (

mL/

g)

Grado de neutralizacin con D (%)

Voluminosidad aparente sin

cloruros

Voluminosidad apisonada sin cloruros

Voluminosidad aparente cloruro

constante

Voluminosidad apisonada cloruro constante

28 Capitulo 3

Figura 3-16: Comportamiento de los ndices de Carr (Izquierda) y de Hausner (derecha)

de los diferentes complejos.

De acuerdo a lo reportado en la literatura (Staniforth 2002), para el ndice de Carr, un

flujo excelente corresponde a valores comprendidos entre el 5 y el 15%, mientras un flujo

bueno est entre 12-16%. Segn la figura 16 la totalidad de materiales evaluados se

encuentran en estas dos categoras. En cuanto al ndice de Hausner, un flujo bueno sera

aquel valor menor a 1,25. De acuerdo a la misma figura, todos los materiales estudiados

presentan este comportamiento.

- Fluidez por el mtodo del ngulo de reposo

Los datos primarios se muestran en el anexo E y su representacin grfica en la figura 3-

17. Se observa que todos los materiales presentaron valores de ngulos menores o

iguales a 25, mostrando tener un buen flujo, de acuerdo a lo referenciado en la literatura

(Staniforth 2002) y al compararlos con los valores del frmaco (tabla 3-3), se evidencia el

mejoramiento en esta propiedad por efecto de la formacin del complejo, en los

diferentes casos, lo que hace a estos materiales aptos para su empleo en una futura

formulacin, en la que se tenga como mtodo de elaboracin la compresin directa,

similar a lo presentado por otros autores (Fernandez-Arvalo et al. 2004; Bermudez et al.

2008). Este cambio favorable en la fluidez est asociado a la variacin en las

propiedades intrnsecas del material, debido al mayor tamao de partcula del complejo

en comparacin al frmaco y una forma ms regular respecto a la de tipo acicular que

presenta el principio activo.

0,000

2,000

4,000

6,000

8,000

10,000

12,000

14,000

16,000

18,000%

0,000

0,200

0,400

0,600

0,800

1,000

1,200

1,400

Captulo 3 29

Figura 3-17: Comportamiento del ngulo de reposo de los diferentes complejos en

comparacin al frmaco y a los PE.

Al relacionar la fluidez por este mtodo con el grado de neutralizacin con el HCl o con el

diclofenac, no se encontr alguna tendencia clara entre dichas variables.

- Compresibilidad

Todos los complejos evaluados fueron directamente compresibles en las condiciones

definidas en la metodologa. No presentaron adherencia a la matriz, dificultad en la

expulsin, ni laminacin. Adicionalmente, los polmeros y el frmaco, tanto en su forma

cida como su sal sdica, fueron evaluados en las mezclas fsicas correspondientes,

elaboradas en las mismas proporciones utilizadas para los complejos. Estas mezclas

fsicas fueron tambin compresibles, pero presentaron problemas como dificultad de

expulsin, adherencia, laminacin, entre otros, como se presenta en la tabla 3-4. Este

comportamiento refleja la ventaja tecnolgica que conlleva la formacin del complejo

frente a la mezcla fsica de los materiales precursores, similar a lo obtenido en otros

estudios (Bermudez, Jimenez-Kairuz et al. 2008).

0

5

10

15

20

25

30Grados

30 Capitulo 3

Tabla 3-4: Aspectos relacionados con la compresibilidad de las mezclas fsicas de los

PEs y el frmaco.

- Determinacin del contenido de humedad

Los resultados correspondientes al promedio de tres determinaciones, con su variacin,

se presentan en la tabla 3-5 y el comportamiento se ilustra en la figura 3-18.

Tabla 3-5: Valores del contenido de humedad para los complejos

Figura 3-18: Contenido de humedad (%) de los complejos

evaluados.

Mezcla

fsica

EuE + D

EuE + DNa

ERS + D

ERS + DNa

ERL + D

ERL + DNa El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

Observaciones

Hay una pequea adherencia a la matriz, se observan los cristales en la superficie y el comprimido tiende a

romperse en los bordes.





El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

El material se adhiere fuertemente a la matriz, hay dificultad de expulsin y evidencia de laminacin.

Complejo

Humedad

promedio

(%)

Desviacin

estndar

EuD100 2,13 0,15

EuD50 3,18 0,12

EuD25 2,23 0,19

EuD25Cl50 11,4 0,41

EuD35Cl50 10,7 0,30

EuD50Cl50 8,62 0,15

EuD50Cl35 7,71 0,25

EuD50Cl25 6,66 0,20

EuD50Cl20 4,94 0,13

EuD50Cl15 4,83 0,13

EuD50cl12,5 4,28 0,23

EuD50Cl10 3,69 0,25

EuD75 5,77 0,21

EuD75Cl25 5,32 0,16

ERLD100 ES 3,16 0,14

ERLD50 ES 1,28 0,19

ERLD100 P 2,80 0,34

ERSD100 ES 1,47 0,15

ERSD50 ES 1,41 0,21

ERSD100 P 1,04 0,10

0,00

2,00

4,00

6,00

8,00

10,00

12,00

14,00%

Captulo 3 31

Los resultados evidencian una tendencia en la variacin del contenido de humedad con

el porcentaje de neutralizacin de Eu con D y con HCl. En la medida que aumenta el

grado de neutralizacin con D o decrece el porcentaje de HCl, el contenido de humedad

disminuye. Esto se relaciona con la afinidad que presenta el complejo por el agua.

Cuando la neutralizacin se da con HCl, los complejos son ms hidroflicos y en la

medida que el porcentaje se hace mayor, el complejo se hace ms afn por el agua. Lo

contrario sucede si se aumenta el contenido de D que est presente. En este ltimo caso,

la presencia del diclofenac como contrain, genera una mayor hidrofobicidad. Esta

explicacin se profundiza un poco ms, cuando se aborde el tema de caracterizacin de

los complejos en dispersin.

3.4.2.3 Evaluacin del comportamiento de los complejos, como

material particulado, frente a la humedad

A partir de los resultados de ganancia o prdida de peso, generados para cada complejo

en las diferentes condiciones, se determin el contenido de humedad en el equilibrio

correspondiente y las velocidades de sorcin de humedad, como se presenta a

continuacin.

Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los diferentes complejos

En las figuras 3-19 y 3-20, se presentan las grficas del contenido de humedad en el

estado de equilibrio para algunos de los materiales evaluados en funcin de la humedad

relativa. En el anexo F se presentan los datos y grficas correspondientes al porcentaje

de ganancia o prdida de humedad, de los veinte complejos.

-4,0

1,0

6,0

11,0

16,0

21,0

26,0

31,0

35 45 55 65 75 85 95

Co

nte

nid

o d

e h

um

ed

ad (

%)

Humedad relativa (%)

EuD50

EuD50Cl10

EuD50Cl12,5

EuD50CL15

EuD50Cl20

EuD50Cl25

EuD50Cl35

EuD50Cl50

32 Capitulo 3

Figura 3-19: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuD50Clx

a 18 1 C.

En la figura 3-19 se muestra el comportamiento de los complejos que presentan

neutralizacin variable con el HCl, manteniendo el diclofenac constante y su relacin con

la humedad relativa. Aunque no se evidencia una tendencia clara con el porcentaje de

neutralizacin con HCl, s se observa que cuando el complejo ha sido neutralizado con

este cido, el material adquiere la capacidad de tomar ms humedad, es decir se hace

ms higroscpico. Es as como el EuD50, logra un mximo de captacin de humedad de

alrededor del 7%, en un ambiente del 96% de HR, mientras el complejo EuD50Cl25,

alcanza un 28% en las mismas condiciones.

La importancia de la realizacin de estos estudios radica en la posibilidad de clasificar los

materiales, de acuerdo a su capacidad para tomar humedad segn el medio en el que se

encuentren (Callahan et al. 1982), como se presenta en el anexo F. Si se considera la

informacin obtenida para los veinte complejos, con el fin de realizar esta clasificacin, se

observa que se tienen materiales no higroscpicos como el complejo EuD75Cl25, con un

mximo de humedad del 5,3%, tomados en la cmara del 96 % y ligeramente

higroscpicos como el EuD25Cl50, al tomar cerca del 36% de humedad, en las mismas

condiciones. Los dems complejos se encuentran clasificados en estas dos categoras.

En la figura 3-20 se presentan los complejos obtenidos a partir de los polmeros ERS y

ERL, por los mtodos de evaporacin del solvente y precipitacin, que se explicaron en

el captulo 2. La mayora se encuentran clasificados en las dos categoras mencionadas

anteriormente, con excepcin de ERSD100 P, que de acuerdo a los parmetros

establecidos sera considerado como moderadamente higroscpico.

-16,0

-6,0

4,0

14,0

24,0

34,0

44,0

35 45 55 65 75 85 95

Co

nte

nid

o d

e h

um

ed

ad (

%)


EuRLD100ES

EuRLD50ES

EuRSD100ES

EuRSD50ES

EuRLD100 P

EuRSD100 P

Captulo 3 33

Figura 3-20: Contenido de humedad en el estado de equilibrio de los complejos EuRLDx

y EuRSDx a 18 1 C.

Velocidad de sorcin de humedad para los diferentes complejos

En las figuras 3-21 y 3-22, se presentan las grficas de velocidad de sorcin de

humedad, en las diferentes condiciones, para los complejos EuD50Clx, EuRLDx y

EURSDx. Cuando el PE es el EuE (figura 3-21), se observa que la neutralizacin con HCl

en el complejo ocasiona un aumento en la velocidad de sorcin. Es as como la ms alta

velocidad alcanzada en los complejos es de 240,58 mg/g*da, para EuD50Cl20, mientras el

complejo EuD25, que no presenta neutralizacin con HCl tuvo una velocidad de 76,45

mg/g*da. En general, las tendencias de las grficas, para el caso de los complejos

neutralizados con HCl, muestran dos grupos: unos con pendientes mayores y por tanto

velocidades mayores como EuD25Cl50, EuD35Cl50, EuD50Cl50, EuD50Cl35, EuD50Cl25 y

EuD50Cl20 y otro con menores velocidades de sorcin como EuD50Cl10, EuD50Cl12.5,

EuD50Cl15 y EuD75Cl25.

De acuerdo a estos resultados, un mayor grado de neutralizacin con HCl y un menor

porcentaje de neutralizacin con el diclofenac, favorecen la higroscopicidad del material.

En el primer caso se incrementa la posibilidad de interaccin del complejo con el agua,

mientras, en el segundo caso, el diclofenac ocasiona una neutralizacin que hace al

complejo ms hidrofbico, debido a su naturaleza qumica

-6,0000

44,0000

94,0000

144,0000

194,0000

30 40 50 60 70 80 90 100

Ve

loci

dad

de

so

rci

n (

mg/

g*d

a)


EuD50

EuD50Cl50

EuD50Cl35

EuD50Cl25

EuD50Cl20

EuD50Cl15

EuD50Cl12,5

EuD50Cl10

34 Capitulo 3

Figura 3-21: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos

EuDxClx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.

Para los complejos con ERL y ERS (figura 3-22), se observa un comportamiento parecido

entre ellos, correspondiente a una baja velocidad de sorcin, propio de materiales poco

higroscpicos con excepcin de lo ocurrido con ERSD100 P.

Figura 3-22: Comportamiento de la velocidad de sorcin de agua de los complejos

EuRLDx y EuRSDx a 18 1C, en funcin de la humedad relativa.

A partir de las grficas de velocidad de sorcin, es posible deducir las condiciones de

almacenamiento de los complejos, pues se seleccionan aquellas en las que el material ni

gane ni pierda humedad. Para los complejos obtenidos con EuE, existe una zona

claramente definida entre 40-50% de humedad relativa que cumple estas caractersticas,

siendo el valor ms adecuado el de 45%. Para los complejos derivados de ERL y ERS,

no hay una zona comn para todos, por lo que se hace necesario especificar el valor

para cada caso.

3.4.3 Caracterizacin de los complejos en dispersin

Como se mencion en la metodologa, a continuacin se presentan los resultados de los

ensayos realizados para aquellos complejos que mostraron mayor afinidad por el agua.

El ensayo de evaluacin cualitativa de la solubilidad permiti efectuar esta clasificacin.

-50

0

50

100

150

200

30 40 50 60 70 80 90 100

Ve

loci

dad

de

so

rci

n (

mg/

g*d

a)


EuRLD100 ES

EuRLD50 ES

EuRSD100 ES

EuRSD50 ES

EuRLD100 P

EuRSD100 P

Captulo 3 35

Es de considerar, que en algunas pruebas no se emplearon todos los complejos solubles

en agua, sino slo algunos a manera de ejemplo y para la determinacin de la solubilidad

de manera cuantitativa, se evaluaron algunos complejos insolubles en este medio, con

fines comparativos.

3.4.3.1 Evaluacin cualitativa de la solubilidad de los complejos

En la tabla 3-6 se presentan los resultados cualitativos del ensayo de solubilidad. Se

observa que en aquellos complejos en los que el PE se neutraliz parcial o totalmente

con el diclofenac el complejo se encuentra clasificado como insoluble (I), pues

visualmente no se aprecia interaccin alguna con el medio. Cuando en el complejo

(especficamente con EuE) se presenta, adems de la interaccin inica con el frmaco,

la neutralizacin parcial con el HCl, el comportamiento cambia a parcialmente soluble

(PS) o a soluble (S).

Los resultados correspondientes a los complejos con el EuE, pueden explicarse teniendo

en cuenta el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en la vecindad

del PE. En lo referente al tipo de molcula, tanto el diclofenac como el cido clorhdrico

son compuestos cidos, siendo el primero de naturaleza dbil y el segundo fuerte. Esta

diferencia ocasiona que posiblemente el grado de protonacin no sea el mismo, puesto

que el HCl al ser un cido fuerte, dona fcilmente su protn mientras el diclofenac cido

lo hace en una menor proporcin (Sinko 2006). En cuanto al tipo de contrain, el tamao

que tienen puede ejercer una influencia importante. En el caso del diclofenac cido el

contrain es el anin de esta molcula, que en tamao supera ampliamente al del HCl,

que corresponde al tomo Cl-. Los dos aspectos mencionados pueden afectar la

densidad de carga de la superficie del complejo, que se presume sera ms positiva

cuando se neutraliza con el HCl que con el diclofenac. Incluso, podra suponerse por lo

explicado anteriormente, que en el caso de la reaccin con el diclofenac, no quedaran

expuestas cargas en la superficie. La presencia de estas cargas favorece la interaccin

con el medio acuoso, reflejado en el aumento en la solubilidad de aquellos complejos

neutralizados con el HCl.

36 Capitulo 3

Tabla 3-6: Evaluacin de la solubilidad cualitativa de los complejos en agua.

I: insoluble, PS: Parcialmente Soluble y S: Soluble

El esquema hipottico de la interaccin que se estara dando al formarse el complejo se

presenta en la figura 3-23.

No. Complejo2 Observacin

1 EuD100 I

2 EuD75 I

3 EuD50 I

4 EuD25 I

5 EuD50Cl10 PS

6 EuD50Cl12,5 PS

7 EuD50Cl15 PS

8 EuD50Cl20 PS

9 EuD50Cl25 S

10 EuD50Cl35 S

11 EuD50Cl50 PS

12 EuD35Cl50 PS

13 EuD25Cl50 PS

14 EuD75Cl25 PS

15 RLD100ES I

16 RLD50ES I

17 RSD100ES I

18 RSD50ES I

19 RLD100P I

20 RSD100P I

Captulo 3 37

Figura 3-23: Esquema hipottico de la formacin de los complejos con EuE.

3.4.3.2 Evaluacin del aspecto fsico y del pH de las dispersiones

De acuerdo al ensayo cualitativo de evaluacin de la solubilidad del numeral anterior, se

seleccionaron los complejos clasificados como solubles y parcialmente solubles para

caracterizarlos fsicamente y determinarles el pH a las dispersiones al 0,1 %. En la tabla

3-7 se resumen los resultados encontrados.

Tabla 3-7: Caractersticas de algunas dispersiones de los complejos

38 Capitulo 3

Los resultados anteriores se presentan en las figuras 3-24 y 3-25. En ellas se observa la

influencia que tiene el porcentaje del EuE neutralizado, con el diclofenac y con el HCl,

sobre el pH, excluyendo al complejo EuD50Cl12.5 que se sale de la tendencia encontrada.

En las grficas se han incluido los valores de pH de las dispersiones EuCl50: 3,3 y EuD50:

6,3, como puntos de inicio.

Complejo pH de la dispersin Aspecto fsico

EuD25Cl50 3,54 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento +++



EuD50Cl12.5 4,81 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++

EuD50Cl15 5,16 0,04 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++

EuD50Cl20 4,97 0,05 Dispersin turbia/presencia de sedimento ++

EuD50Cl25 4,53 0,03 Dispersin translcida/No hay sedimento

EuD50Cl35 3,70 0,08 Dispersin translcida/No hay sedimento



Captulo 3 39

Figura 3-24: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuDxCl50 con el grado de

neutralizacin con D.

Figura 3-25: Variacin en el pH de las dispersiones al 0,1% EuD50Clx con el grado de

neutralizacin con HCl.

Las tendencias de las grficas evidencian la influencia que tiene el grado de

neutralizacin del PE sobre el pH. En la medida que se aumenta el porcentaje de

diclofenac, manteniendo el porcentaje de neutralizacin con el HCl constante (50%), el

3

3,2

3,4

3,6

3,8

4

4,2

0 10 20 30 40 50 60

pH

Neutralizacin con diclofenac (%)

2,5

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

6,5

7,0

0 10 20 30 40 50 60

pH

Neutralizacin con HCl (%)

40 Capitulo 3

pH tiende a aumentar. Lo contrario ocurre cuando se incrementa el porcentaje de HCl

que neutraliza al PE, manteniendo fija la proporcin del diclofenac en el complejo (50%).

No fue posible observar el comportamiento en todo el rango de neutralizacin (0-100%)

debido a la insolubilidad, tanto de los complejos formados en algunas composiciones

como a la del polmero en el agua. Sin embargo, con los resultados obtenidos se

evidencian claramente las tendencias correspondientes a las de una sal (similar a lo

que ocurre con el complejo) al entrar en solucin, pues cuando se aumenta el contenido

de un cido dbil como lo es el diclofenac, hace menos cido el pH al sustraer protones

del medio una vez el complejo empieza a disociar y cuando se incrementa la proporcin

del cido fuerte (HCl), la dispersin se torna ms cida, debido al efecto contrario.

3.4.3.3 Evaluacin del efecto de la adicin del cloruro de sodio

En la figura 3-26, se presenta el efecto de la adicin del cloruro de sodio a la dispersin

del complejo, sobre el pH. Para este ensayo se eligieron los dos complejos clasificados

como solubles: EuD50Cl25 y EuD50Cl35. En la grfica se observa cmo en la medida que

aumenta la concentracin de NaCl, el pH tambin aumenta hasta un punto en el que se

estabiliza. Las dos curvas parten de un pH diferente, debido a la composicin del

complejo como se explic en el numeral anterior. As como se ha encontrado en otros

estudios (Quinteros et al. 2008), la adicin del cloruro de sodio a los complejos EuD50Cl25

y EuD50Cl35, genera un intercambio inico como se presenta en la ecuacin 3.4. La

posibilidad del intercambio se ve favorecida por la naturaleza dbil del diclofenac cido.

En la medida que el equilibrio de la ecuacin 3.4 se desplaza hacia la derecha, la

ecuacin 3.5 favorece la regeneracin del diclofenac cido, para lo que requiere tomar

iones hidronio del medio aumentando en consecuencia el pH.

[EuH+D-Cl- ] + NaCl EuH+Cl- + D- + Na (3.4)

D- + H+ DH (3.5)

Paralelamente se debe considerar el equilibrio asociado al PE, que se presenta en la

ecuacin 3.6 y que en la grfica no exhibe una gran variacin. En presencia del NaCl

Captulo 3 41

(ecuacin 3.7), muestra una interaccin con el in cloruro, contribuyendo de manera

secundaria, a la variacin del pH del medio, aunque no de manera significativa.

Eu + H+ EuH+ (3.6)

EuH+ + NaCl EuH+Cl- + Na+ (3.7)

Los diferentes equilibrios en conjunto influyen en el pH final del medio, sin embargo, es

de aclarar que el presentado en la ecuacin 3.4 es el que afecta en una mayor medida

(Quinteros et al. 2008).

Figura 3-26: Variacin del pH debido al desplazamiento del diclofenac por el intercambio

inico tras la adicin de NaCl.

3.4.3.4 Determinacin cuantitativa de la solubilidad

Para este ensayo se seleccionaron los complejos clasificados previamente como

solubles, EuD50Cl25 y EuD50Cl35; uno parcialmente soluble, EuD50Cl10 y otro insoluble,

EuD50 en el agua. En la figura 3-27, se comparan las solubilidades aparentes de los

complejos evaluados frente a la solubilidad verdadera de D, en agua, SF y buffer pH 6,8,

a 37C.

3,0

3,5

4,0

4,5

5,0

5,5

6,0

0 20 40 60 80 100 120

pH

moles NaCl * 10 -6

EuD50Cl25

EuCl25

EuD50Cl35

EuCl35

42 Capitulo 3

Figura 3-27: Estudio de la solubilidad aparente de los complejos EuD50ClX en agua,

solucin fisiolgica (SF) y buffer pH 6,8 en comparacin de la solubilidad intrnseca del

diclofenac cido (mg/mL).

De manera general, los resultados obtenidos, evidencian el aumento en la solubilidad

aparente (para los complejos) en agua y SF, respecto a la solubilidad intrnseca del

diclofenac, debido a la presencia del frmaco no slo como especie neutra y disociada,

sino tambin haciendo parte de los pares inicos con el PE (Jimenez-Kairuz, Allemandi et

al. 2002; Florence and Attwood 2006; Lankalapalli and Kolapalli 2009). Esto se manifiesta

principalmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, ya que los valores de las

solubilidades aparentes para EuD50 y EuD50Cl10 fueron muy bajos. Tal como se menciona

en estudios previos, la formacin de este tipo de pares inicos se caracteriza por tener un

alto grado de condensacin de contraiones, debido a la interaccin electrosttica

presente entre el macroin y las pequeas molculas de carga contraria (Jimenez-Kairuz,

Allemandi et al. 2002; Lankalapalli and Kolapalli 2009)

Los equilibrios qumicos involucrados para las diferentes especies son los siguientes:

HCl H+ + Cl- (3.8)

DH H+ + D- (3.9)

Eu + H+ EuH+ (3.10)

Eu + DH + HCl EuH+ + D- + Cl- + H+ EuH+ D-Cl- (Equilibrio global) (3.11)

donde Eu representa el polmero sin protonar, EuH+ el polmero protonado, DH el

diclofenac sin disociar, D- el diclofenac disociado y EuH+D-Cl- el complejo PE-F.

0

100

200

300

400

500

600

Diclofenac EuD50 EuD50Cl10 EuD50Cl25 EuD50Cl35

Agua Buffer pH 6.8 Solucin NaCl 0,9%

pKa/pH

pKa/pH

Captulo 3 43

De acuerdo con lo expresado por Quinteros et al (Quinteros et al. 2008), la solubilidad

aparente de un frmaco cido en un complejo podra expresarse en funcin de las

diferentes especies que se encuentran en solucin, de la siguiente manera:

SA = SHA + (A-) + (EuH+A-Cl-) (3.12)

en donde SHA corresponde a la solubilidad intrnseca del diclofenac cido, (A-) a la

concentracin de diclofenac disociado presente y (EuH+A-Cl-) al par inico generado

entre el diclofenac, el cido clorhdrico y el Eudragit E.

Teniendo en cuenta, que a unas condiciones dadas de solvente (composicin, pH) y de

temperatura, la concentracin del frmaco como especie neutra y disociada permanece

constante, el valor del incremento en la solubilidad aparente depender de la

concentracin del par inico que se encuentre en solucin.

Los resultados correspondientes a la solubilidad en agua, que se presentan en la tabla 3-

8, muestran que los complejos EuD50 exhiben solubilidades diferentes al ir variando su

grado de neutralizacin con el HCl. Es as, como a mayor proporcin de cloruros en el

complejo, mayor es la solubilidad aparente encontrada. Un comportamiento contrario se

presenta con el pH, puesto que en la medida que aumenta la proporcin de cloruros este

tiende a disminuir, como una consecuencia del incremento de acidez del complejo.

Tabla 3-8: Resultados de las solubilidades aparentes de los complejos EuD50Clx en agua

y SF.

Diclofenac So (agua)-37C (mg/mL): 0,04

Diclofenac So (SF)-37C (mg/mL): 0,0016

pKa (agua, 25C): 4,5 (Martinez-Pla 2005)

pKa (: 0,15; 25C): 4,4

aSolubilidad aparente del diclofenac en agua, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.

bSolubilidad aparente del diclofenac en SF, al pH correspondiente al de la dispersin del complejo.

D o EuD50Clx

Solubilidad

aparente del

complejo en agua

(mg/mL)

( DV)

I

pH de la

dispersin

del complejo

en agua

( DV)

[D]a

mg/mL

II

I/II

(agua)

Solubilidad

aparente del

complejo en SF

(mg/mL)

( DV)

I

pH de la

dispersin

del complejo

en SF

( DV)

[D]b

mg/mL

II

I/II

(SF)

Diclofenac 2,0730 (0,0210) 6,2 (0,1) 2,073 1,000 0,03510 (0,00051) 5,7 (0,0) 0,035 10,000

EuD50 0,0021 (0,0001) 6,3 (0,1) 2,599 0,001 0,00050 (0,00005) 6,9 (0,1) 0,529 0,0010

EuD50Cl10 3,3290 (0,0350) 5,6 (0,0) 0,551 6,041 0,08701 (0,00090) 6,5 (0,1) 0,212 0,4100

EuD50Cl25 192,10 (2,12) 5,5 (0,1) 0,446 430,6 393,40 (2,82) 6,2 (0,0) 0,107 3674,3

EuD50Cl35 213,30 (2,77) 4,9 (0,0) 0,142 1498 567,40 (3,80) 5,9 (0,1) 0,054 10412

44 Capitulo 3

Los resultados observados para la solubilidad pueden atribuirse al aumento gradual de la

hidrofilicidad del complejo, como ha sido reportado por otros autores (Aguzzi et al. 2002;

Alovero et al. 2003). De acuerdo al anlisis realizado inicialmente, cuando se evalu la

solubilidad cualitativa, el tipo de molcula que neutraliza y el contrain que permanece en

la vecindad del PE son determinantes del comportamiento observado. El mayor grado de

hidrofilicidad, se refleja en la solubilidad aparente del diclofenac cido en los complejos

EuD50Cl25 y EuD50Cl35, puesto que para el primero se alcanzan valores de 431 veces la

solubilidad del diclofenac al mismo pH, mientras que para EuD50Cl35 se obtienen

solubilidades aparentes 1498 veces la del frmaco en estudio en la misma condicin.

Estos resultados, evidencian que la complejacin PE-F con la composicin mencionada,

permite aumentar ampliamente la solubilidad aparente del diclofenac en medios acuosos

(a unas determinadas condiciones de composicin del complejo), lo que podra significar

un cambio de clasificacin en el Sistema de Clasificacin Biofarmacutica, pasando de

una categora II (baja solubilidad, alta permeabilidad) a la I (alta solubilidad, alta

permeabilidad) al modificarse las propiedades fisicoqumicas iniciales del frmaco (Baena

and Ponce DLen 2008; Breda et al. 2009).

La solubilidad aparente obtenida para los complejos, cuando se emplea la solucin

fisiolgica como solvente (solucin de NaCl al 0,9 %), presenta valores mayores a los

mostrados en agua, particularmente para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35. Esta

diferencia puede atribuirse a que el NaCl presente en el solvente genera el equilibrio de

intercambio inico, explicado anteriormente:

EuD50Clx + NaCl EuDyClz + DNa (3.13)

En la tabla 3-7 se aprecia este aumento en el valor de la solubilidad aparente para los

complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, que fue de 3674 y 10412 veces la solubilidad del

diclofenac a las condiciones de pH correspondientes a cada caso, valores mucho

mayores a los presentados en el agua.

De otro lado, una mayor concentracin del DNa en solucin, como consecuencia del

desplazamiento hacia la derecha del equilibrio presentado en la ecuacin 3.13, conlleva

como se inform en un trabajo anterior (Quinteros et al. 2008), a un aumento en el pH si

se compara con el determinado en el medio acuoso (de 6,3 a 6,9; de 5,6 a 6,5; de 5,5 a

6,2 y de 4,9 a 5,9).

Captulo 3 45

Los resultados de la solubilidad presentados por los complejos, cuando el medio solvente

es buffer a pH 6,8, mostraron valores muy bajos en estas condiciones (por lo que no se

presentan los resultados), con excepcin de lo ocurrido con el diclofenac, que exhibe una

mayor solubilidad (8,9 mg/mL) en este medio, en comparacin con el agua y la SF,

puesto que en estas condiciones el frmaco se encuentra ionizado. La explicacin a la

baja solubilidad de los complejos podra estar relacionada con la formacin de complejos

insolubles, producto de la interaccin con los iones fosfato del medio.

3.4.3.4. Determinacin del porcentaje de frmaco complejado

Con el nimo de realizar un estudio ms preciso que permitiera determinar la proporcin

de frmaco que estaba unido al polilelectrolito, se evaluaron los complejos EuD50Cl25 y

EuD50Cl35, en los que se neutraliza el cincuenta por ciento de los grupos amino del PE

con el diclofenac y el porcentaje restante es parcialmente neutralizado con el HCl (en

porcentajes variables 25 y 35 %) que aporta el in cloruro como contrain. Se

seleccionaron estos complejos por ser solubles en agua, aspecto requerido para la

determinacin de la distribucin de las especies, puesto que el mtodo empleado es el

de coeficiente de reparto agua/ciclohexano (Sinko 2006).

Para determinar el porcentaje de distribucin de las especies en el equilibrio (frmaco

formando un par inico con el PE, frmaco libre y frmaco ionizado), inicialmente se

midi el coeficiente de reparto aparente del diclofenac entre una fase acuosa y el

ciclohexano y posteriormente se repiti el mismo procedimiento con el complejo en

estudio. Este mtodo es til para lograr cuantificar de manera independiente cada una de

las especies presentes, basndose en que la nica entidad capaz de transferirse a la

fase orgnica es el frmaco en su forma neutra, en este caso el diclofenac. Las dems

especies, como el frmaco disociado y el complejo PE-F, quedan retenidas en la fase

acuosa. En la figura 3-28, se representan los diferentes equilibrios involucrados

relacionados con el diclofenac.

46 Capitulo 3

Figura 3-28: Representacin de la distribucin de especies, para el diclofenac, en un

sistema lquido bifsico.

Para poder realizar el clculo del porcentaje de frmaco complejado se considera que la

concentracin molar total de D, [DT] en la dispersin, se encuentra distribuida de la

siguiente manera:

[DT] = [DH] + [D-] + [EUH+D-] (3.14)

Esta expresin se ve reflejada en la ecuacin del coeficiente de reparto aparente,

determinada experimentalmente para los complejos PE-F evaluados:

/ =

+ + (3.15)

Donde los subndices o y ac representan a la fase orgnica y acuosa respectivamente.

Para resolver la ecuacin 3.15 es necesario conocer:

- El coeficiente de reparto verdadero del diclofenac en el sistema solvente

estudiado.

Ko/w=Do/Dac (3.16)

DH

DH

[EUH+D-] D-+H+

Ciclohexano

Fase acuosa

KDKa

Ko/w

Captulo 3 47

- El pH de la fase acuosa, una vez alcanzado el equilibrio, para el clculo de la [H*].

Este ltimo valor junto con la constante de ionizacin (Ka) del diclofenac, permite

conocer la relacin entre cido libre y disociado.

= +

(3.17)

- El coeficiente de reparto aparente del complejo en estudio, en el mismo sistema

solvente empleado en la determinacin del coeficiente de reparto verdadero.

Conociendo las concentraciones de las especies neutra y disociada del

diclofenac, obtenidas a partir de las ecuaciones 3.16 y 3.17, es posible calcular el

porcentaje de frmaco complejado de la ecuacin 3.14.

Para calcular el porcentaje de cada una de las especies presentes en el complejo se

determin tanto el coeficiente de reparto verdadero para el diclofenac, como el

coeficiente de reparto aparente para cada uno de los complejos, como se presenta a

continuacin.

En la tabla 3-9 se presentan los datos requeridos para el clculo del coeficiente de

reparto verdadero para el diclofenac. Se muestran los resultados de la concentracin de

diclofenac en cada una de las fases, as como el pH de la fase acuosa antes y despus

de alcanzar el equilibrio.

Tabla 3-9: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases (sistema

agua/ciclohexano).

En la tabla 3-10 se presenta de manera resumida las concentraciones alcanzadas de

diclofenac en cada fase, en el equilibrio de reparto, cuando se parte del complejo PE-F.

Tabla 3-10: Concentracin molar del diclofenac en cada una de las fases partiendo de

los complejos PE-F (sistema agua/ciclohexano).

Concentracin

molar diclofenac

fase orgnica

Concentracin

molar diclofenac

fase acuosa

pH inicial pH final (equilibrio)

1,11 *10-5

1,74 *10-6

3,64 (0,02) 4,07 (0,06)

48 Capitulo 3

Finalmente, a partir de los valores anteriores se realizaron los clculos correspondientes

a las ecuaciones 3.14 a 3.17. En la tabla 3-11, se presentan los resultados que resumen

los porcentajes de frmaco que hacen parte del complejo a manera de par inico, de

frmaco libre y de frmaco ionizado.

Tabla 3-11: Distribucin de especies en los dos complejos evaluados. %HA: porcentaje

de diclofenac como especie cida; % (A-): porcentaje del diclofenac ionizado;

% (EuH+A-): porcentaje de diclofenac que hace parte del complejo.

Los porcentajes mencionados se representan en la figura 3-29. Como se observa, la

mayor proporcin del diclofenac est haciendo parte del complejo, en los dos casos.

Figura 3-29: Comparacin del porcentaje de distribucin de especies para algunos de los

complejos EuD50Clx

Complejo Concentracin molar diclofenac

fase orgnica

Concentracin

molar diclofenac

fase acuosa

EuD50Cl25 2,68 *10-7

1,25*10-5

EuD50Cl35 1,56*10-7

1,26*10-5

Complejo % HA % (A-) % (EuH

+A

-)

EuD50Cl25 3,09 (0,93) 0,70 (0,47) 96,21 (1,40)

EuD50Cl35 1,81 (0,86) 0,41 (0,19) 97,78 (1,05)

0

20

40

60

80

100

120

EuD50Cl25 EuD50Cl35

% HA % (A-) % (EuH+A-)

Captulo 3 49

3.5. CONCLUSIONES

La caracterizacin en el estado slido por IR y DRX, demostr la presencia de

interacciones inicas propias de los complejos PE-F. Los ensayos de DSC no permitieron

establecer con seguridad la formacin o no de los complejos, debido a posibles

interacciones no inicas que se dieron entre el polmero y el frmaco, por efecto de la

temperatura.

La evaluacin de las propiedades farmacotcnicas de los complejos mostr valores de

densidad, voluminosidad, fluidez y compresibilidad diferentes, en comparacin con los

obtenidos para el frmaco libre, tanto en su forma cida como su sal sdica. Es as como

la densidad fue mayor, por consiguiente la voluminosidad menor, para los complejos que

para el frmaco; los resultados de ngulo de reposo fueron mayores para el diclofenac

que para los complejos y la compresibilidad mejor para los complejos respecto al

frmaco libre. Estas caractersticas permitiran un mejor desempeo tecnolgico de los

complejos frente al diclofenac a la hora de formular un producto.

No se evidenci relacin entre el valor de las propiedades farmacotcnicas derivadas

como densidad, voluminosidad y fluidez con el grado de neutralizacin con el diclofenac

o con el HCl, de manera independiente. En los complejos neutralizados con el HCl

adems del diclofenac se presentaron densidades menores y por consiguiente mayores

voluminosidades, en comparacin de aquellos que slo estaban neutralizados con el

frmaco, lo que pudo deberse al incremento en la carga superficial de las partculas.

El comportamiento evidenciado en las isotermas de sorcin, permiti clasificar algunos

complejos evaluados como materiales no higroscpicos y a otros como ligeramente

higroscpicos. La neutralizacin parcial con HCl, le confiri al complejo un mayor grado

de hidrofilicidad y por tanto un aumento en la higroscopicidad, mientras que un

incremento en el grado de neutralizacin con el diclofenac, hizo que la higroscopicidad

del material fuera menor.

A partir de las grficas de velocidad de sorcin, fue posible definir aquellas condiciones

de humedad relativa para almacenamiento ms adecuadas, que fueron de 45% para los

50 Capitulo 3

complejos derivados de EuE y cuando los polmeros fueron ERL y ERS estos valores

fueron particulares para cada uno.

La solubilidad en agua, fue variable segn el tipo de complejo. Aquellos, derivados del

EuE fueron los ms verstiles en este sentido, puesto que presentaron una gama de

comportamientos desde prcticamente insolubles hasta solubles, de acuerdo al grado y

al tipo de neutralizacin presentada. La neutralizacin con cloruros confiri una mayor

hidrofilidad al complejo en comparacin con la neutralizacin con el diclofenac,

reflejndose en mayores valores de solubilidad en el primer caso. Los complejos

resultantes a partir de los polmeros EuRL y EuRS, fueron clasificados como insolubles,

independiente del mtodo de obtencin empleado y del grado de neutralizacin.

La influencia del grado de neutralizacin de los complejos derivados de EuE sobre el pH,

mostr que en la medida que aumentaba el porcentaje de neutralizacin con HCl, el pH

disminua, mientras que cuando se incrementaba el porcentaje de diclofenac, el pH

aumentaba. Este comportamiento se asocia con la naturaleza qumica del contrain que

entra a formar parte del par inico.

El efecto de la adicin de una sal, como el cloruro de sodio, a las dispersiones de los

complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 evidenci una dependencia con el pH, debido al

intercambio inico generado entre el in cloruro y el anin del frmaco, favorecido por la

naturaleza acdica dbil del diclofenac.

Los resultados de la solubilidad cuantitativa mostraron un incremento de la solubilidad

aparente de los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35 en medio acuoso de 431 y 1498 veces

la solubilidad del diclofenac cido. Cuando el medio era SF, el incremento fue de 3674 y

10412 veces, para los complejos EuD50Cl25 y EuD50Cl35, respectivamente. Se formaron

complejos prcticamente insolubles en presencia de los iones fosfato cuando el solvente

fue el buffer pH 6,8.

Los resultados del porcentaje de frmaco complejado, para EuD50Cl25 y EuD50Cl35 por la

metodologa evaluada, mostraron que el diclofenac se encuentra en ms de un 96%,

haciendo parte de los pares inicos.

Capitulo 4 107

Capitulo 4. Estudio de la liberacin del Diclofenac a partir de los complejos PE-F

4.1 Introduccin La liberacin de frmacos a partir de sistemas teraputicos, es un tema de gran inters

en las Ciencias Farmacuticas, ms an cuando se busca disear formas de dosificacin

que liberen de manera controlada un principio activo. En este contexto es importante,

adems de conocer si el sistema que se disea es capaz de controlar esta liberacin,

cules son los pasos que se suceden y los factores que intervienen en este proceso.

El objetivo de este captulo es analizar e interpretar el mecanismo por el que se est

dando la liberacin del diclofenac a partir de los complejos PE-F. Para ello se realizaron

estudios sobre los complejos tanto en dispersin acuosa, como en el estado slido. En

dispersin se estudi la liberacin del diclofenac, empleando las celdas de Franz y en el

estado slido se elaboraron comprimidos, a los que se les evalu el comportamiento de

sorcin de solventes mediante el equipo de Enslin y se les practicaron los ensayos de

disolucin empleando el aparato II segn la USP (USP 32 2009).

4.2 Marco terico El diseo de una forma farmacutica tiene como metas principales, satisfacer los

requerimientos de eficacia, seguridad y confiabilidad, para garantizar la calidad de un

tratamiento frmaco-teraputico. Una de las estrategias con que cuenta la tecnologa

farmacutica para ello, es la modulacin de la liberacin del frmaco en un sitio

especfico o a una velocidad especfica, logrando que este proceso de liberacin a partir

del sistema de entrega, sea el paso limitante de la disponibilidad del frmaco en el

organismo (Jimenez Kairuz 2004). Un estudio completo, que incluya adems de los

ensayos de disolucin del frmaco a partir de la matriz, pruebas que permitan medir el

volumen de solvente que esta toma en funcin del tiempo y la liberacin del frmaco del

complejo estando en dispersin, son herramientas que contribuyen a dar una mayor

explicacin de lo que est ocurriendo a nivel molecular.

Los estudios en dispersin han sido objeto de investigacin por muchos aos y se

fundamentan en la dinmica de liberacin del frmaco desde el vehculo lquido o desde

52 Capitulo 4

sistemas portadores bajo la forma de semislidos. Un mtodo muy simple y reproducible

fue desarrollado para medir la liberacin in vitro de frmacos desde estos sistemas,

utilizando celdas bicompartimentales de difusin, separadas por una membrana sinttica

(Shah et al. 1999). Estos dispositivos son conocidos como celdas de Franz y son

recomendados para la monitorizacin de la liberacin de principios activos desde cremas,

ungentos, hidrogeles y dispersiones en general. La liberacin de frmacos a partir de

los complejos PE-F, en dispersin, requiere de un anlisis desde un nivel molecular

similar al realizado en los estudios de reparto (captulo 3 numeral 3.4.3.4), en el que las

fases orgnica y acuosa son reemplazadas por los medios receptor y donor

respectivamente y la interfase entre ambas, es ocupada por una membrana

semipermeable (de dilisis) cuyo tamao de poro no permite el paso de la

macromolcula. Los estudios en el estado slido, involucran la evaluacin de diferentes

fenmenos relacionados con el comportamiento del comprimido o matriz en el proceso

de liberacin. En la figura 4-1, se presenta un esquema hipottico de las posibles etapas

involucradas en la liberacin del frmaco, a partir de estos sistemas.

Figura 4-1: Etapas involucradas en la liberacin del frmaco (Jimenez-Kairuz et al. 2005)

Frmaco en el

medio de disolucin

Frmaco disuelto

Matriz complejo PE-F

Medio Acuoso

HUMECTACIN

SORCIN

Hidrogel (PE-F)

Disociacin de

Complejo PE-F en dispersin

EROSIN

Disociacin de

pares inicos

pares inicos

Frmaco disuelto

DIFUSIN

LIBERACIN Y

DISOLUCIN SUPERFICIAL

Capitulo 4 53

El primer paso involucrado en el proceso de liberacin, a partir de una matriz, es la

humectacin (desplazamiento de la pelcula de aire que rodea el slido y sustitucin por

el medio de disolucin). El segundo paso conduce a la liberacin y disolucin del frmaco

contenido en la parte superficial del comprimido. El tercero corresponde al proceso de

sorcin del medio de disolucin, en donde la penetracin del fluido promueve la

disolucin de las partculas de frmaco ms internas, acompaado de un proceso de

hidratacin, que en este caso hace referencia al comportamiento inicial que presenta la

matriz polimrica. El proceso de hidratacin puede conducir a la conformacin de una

ma

poliotrico farmaco

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