POTENCIACIÓN DEL EFECTO ANTIDEPRESIVO DE LOS ACIDOS GRASOS OMEGA-3 CON DOSIS

SUBTERAPÉUTICAS DE FLUOXETINACarolina B. ROMAÑUK1,2, Ruben H. MANZO1,2, María E. OLIVERA1,2,

Carlos H. LAINO3

1Unidad de Investigación en Farmacotecnia y Tecnología Farmacéutica, UNITEFA-CONICET.

2Departamento de Farmacia, Facultad de Ciencias Químicas-Universidad Nacional de Córdoba.

3Instituto de Biotecnología, Centro de Investigación e Innovación Tecnológica, CENIIT-Universidad Nacional de La Rioja.

DEPRESIÓN¿Qué es depresión?Es una enfermedad que nos afecta física y mentalmente

en el modo de sentir y pensar. Puede alejarnos de

nuestra familia, amigos, trabajo y estudios.

Síntomas• Angustia, estado de ánimo triste o melancólico.• Sentimiento de desesperanza.• Pérdida de interés en la actividad sexual.• Fatiga, agotamiento.• Dificultad para concentrase y recordar.• Trastornos digestivos.• Insomnio y dolor de cabeza.• Pensamientos suicidas.

Causas• Antecedentes familiares.• Abuso de alcohol y drogas.• Pérdida del trabajo o dificultades en la vida.• Fin de una relación amorosa importante.• Esquemas mentales negativos y baja autoestima. Tratamiento

• Fármacos antidepresivos•Psicoterapia

DiagnósticoPuede afectar a cualquier persona, de cualquier nivel económico y en cualquier edad.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

INNOVADORCONVENCIONAL

Administración de FLUOXETINA. Fármaco

antidepresivo con numerosos efectos adversos,

dependientes de la dosis

Desarrollo de una composición farmacéutica que combina

FLUOXETINA (dosis menor) y ÁCIDOS GRASOS ω3,

contrarrestando los efectos adversos.

FLUOXETINAÁCIDOS GRASOS

ω3FLUOXETINA

PRINCIPALES PROBLEMASDisfunción sexual, anorexia y pérdida de peso, palpitaciones, arritmias, ansiedad, nerviosismo, insomnio, temblores, somnolencia, nauseas, vómitos y diarrea, entre otros.

Desbalance en la relación entre AGω-6 y AGω-3 en la dieta (particularmente relacionado con un déficit de AGω-3) podría estar involucrado en la fisiopatología de diversos desórdenes psiquiátricos, como la depresión.

Por lo tanto, las anormalidades generadas por el déficit de los AGω-3, podrían ser revertidas mediante el tratamiento o suplementación con dichos ácidos grasos.

Desbalance en la relación entre AGω-6 y AGω-3 en la dieta (particularmente relacionado con un déficit de AGω-3) podría estar involucrado en la fisiopatología de diversos desórdenes psiquiátricos, como la depresión.

Por lo tanto, las anormalidades generadas por el déficit de los AGω-3, podrían ser revertidas mediante el tratamiento o suplementación con dichos ácidos grasos.

• eficacia limitada de los antidepresivos • manifestación de los efectos adversos durante el tratamiento• efectos beneficiosos de los AGω-3 a nivel de sistema nervioso

• eficacia limitada de los antidepresivos • manifestación de los efectos adversos durante el tratamiento• efectos beneficiosos de los AGω-3 a nivel de sistema nervioso

HIPÓTESIS

Efectos terapéuticos de FXT y AGω-3 se observan a largo plazo, por lo que el desarrollo de una COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA EN COMBINACIÓN A DOSIS FIJA de ambos resultaría conveniente. FXT-HCl: sustancia cristalina soluble en agua. En consecuencia, la administración conjunta de FXT-HCl y AGω-3 en una única formulación está limitada por la baja solubilidad de FXT-HCl en el aceite.

Hipótesis: la suplementación con AGω-3 permitiría utilizar dosis de FXT menores, lo que potencialmente se manifestaría en una reducción de los efectos adversos.

Hipótesis: la suplementación con AGω-3 permitiría utilizar dosis de FXT menores, lo que potencialmente se manifestaría en una reducción de los efectos adversos.

OBJETIVOS

• Desarrollar una composición farmacéutica constituida por FXT y AGω-3 y evaluar su efecto antidepresivo en modelos animales.

Materiales y Métodos

Compatibilización entre FXT y AGω-3

En un tubo de centrífuga se disolvió FXT-HCl en c.s. de agua

destilada (pH aprox. 5). Posteriormente se agregó NaOH 1 N

en cantidad equimolar y se obtuvo una dispersión blanca

con un valor de pH de 10,5. Esta dispersión se centrifugó

hasta lograr la separación de dos fases: la superior acuosa

límpida y la inferior, constituida por FXT de consistencia

aceitosa/gel opaca, la que fue separada y secada en estufa a

40 ºC hasta peso constante. Este aceite mostró ser

libremente miscible en aceite de salmón marino.

Tratamientos farmacológicos y grupos experimentales

GRUPOS TRATAMIENTOS

G-SalAnimales alimentados con D-SC y tratados con una dosis diaria de solución salina.

G-FXT-HCl

Animales alimentados con D-SC y tratados con solución acuosa de FXT-HCl, por vía oral, en una dosis diaria sub-terapéutica (3 mg/kg/día).

G-Sal-AGω-3

Animales alimentados con D-AGω-3 (720 mg/kg/día) y tratados con una dosis diaria de solución salina.

G-FXT/AGω-3

Animales alimentados con D-SC a los cuales se administró por vía oral una composición farmacéutica FXT/AGω-3 (720 mg/kg/día de AGω-3 más 3 mg/kg/día de FXT).

Materiales y Métodos

Animales y dietas experimentalesSe utilizaron ratas Wistar macho con un peso de 200-386 g, mantenidas en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad con acceso libre a agua y alimento, excepto durante las pruebas. Las ratas fueron alojadas en cajas individuales de polietileno (55 x 38 x 30 cm). Se utilizaron dos dietas, una estándar para los controles (D-SC) y otra suplementada con AGω-3 (D- AGω-3). Ambas contenían todos los nutrientes según las recomendaciones del American Institute of Nutrition.

COMPOSICIÓN D-SC2 D- AGω-32,3

g/ 100 g dietaCaseinato de calcio 200 200Aceite de maíz 50 50Colina 1,5 1,5Mezcla de vitaminas 10 10Mezcla de minerales 35 35Maltodextrina 696,9 696,9AG-ω3 (DHA y EPA)1 ----- 11,93

1La fuente de AGω-3 utilizada fue aceite de salmón marino, el cual aportó un 30% de AGω-3 (EPA = 17% y DHA = 13%). El contenido en ácidos grasos de la dieta estándar y del aceite de salmón marino se determinó por cromatografía gaseosa. DHA: ácido docosahexaenoico; EPA: ácido eicosapentaenoico.

2Ambas dietas se suministraron como comida en forma de polvo en comederos especiales diseñados a tal efecto.

3La incorporación de aceite de salmón marino como suplemento de la dieta, se realizó diariamente y en el momento de ofrecer el recipiente de comida al animal, para evitar su posible deterioro.

Materiales y Métodos

Prueba de Natación Forzada (PNF)

Esta prueba permite evaluar el efecto antidepresivo a través del índice de disminución del tiempo de inmovilidad. Los animales se colocan en un cilindro de acrílico individual lleno de agua y se evalúa cada 5 seg. la conducta predominante en las siguientes 3 categorías: inmovilidad, natación y escalamiento. Los resultados se expresan como el número total de veces que se observa cada comportamiento.

Prueba de Campo Abierto (PCA)

Se utiliza para descartar que el efecto de los tratamientos evaluados con la PNF pudiera atribuirse a modificaciones inespecíficas relacionadas con la actividad locomotora. Se coloca la rata en el centro de un piso negro dividido en cuadrados con líneas blancas, limitados por cuatro paredes negras y se registra el número de cuadrados que la rata atraviesa con sus cuatro patas durante 5 min.

Materiales y Métodos

CONCLUSIONESLa neutralización de FXT-HCl condujo a la compatibilización de FXT con AGω-3 lo que permite la administración por vía oral de una composición farmacéutica FXT/AGω-3 en combinación a dosis fija.

La misma, administrada en dosis de 720 mg/kg/día de AGω-3 y 3 mg/kg/día de FXT (dosis sub-terapéutica), durante 16 días, mostró un efecto anti-depresivo en ratas, superior a lo observado luego del tratamiento con cantidades equivalentes de sus componentes individuales.

Esta composición farmacéutica FXT/AGω-3 podría ser una alternativa más efectiva y segura para el tratamiento de trastornos psiquiátricos (Solicitud de Patente Argentina, INPI: P20120100467).

Muchas Gracias!!